KR20040063112A - 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제 및 글루코사민을이용한 통증 및 염증의 치료 및 예방을 위한 조성물 - Google Patents

Abstract

통증, 염증 또는 염증-관련 장애의 치료, 예방 또는 억제를 필요로 하는 대상에서 통증, 염증 또는 염증-관련 장애를 치료, 예방 또는 억제하는 방법은, 글루코사민 및 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제 또는 그것의 프로드러그로 대상을 치료하며, 여기서, 글루코사민의 양 및 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제의 양 또는 그것의 프로드러그는 함께 통증 또는 염증을 억제하는 치료 또는 예방에 효과적인 양의 조성물을 구성한다. 또한, 글루코사민 및 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제를 포함하는 조성물 및 약제학적 조성물이 개시되어 있다.

Description

시클로옥시게나제-2 선택성 억제제 및 글루코사민을 이용한 통증 및 염증의 치료 및 예방을 위한 조성물{COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT AND PREVENTION OF PAIN AND INFLAMMATION WITH A CYCLOOXYGENASE-2 SELECTIVE INHIBITOR AND GLUCOSAMINE}

염증은 신체가 조직 손상과 감염에 반응한다는 증거이다. 비록 염증의 복잡한 메카니즘이 완전히 밝혀지지는 않았으나, 염증은 면역반응과 밀접한 관련이 있고, 대상의 통증 및 발열과 관련있다는 것이 알려져 있다.

프로스타글란딘은 다른 중요한 비염증 관련 작용을 조절할 뿐 아니라, 염증의 중요한 매개체로 알려져 있다. 프로스타글란딘의 생성 및 활성의 조절은 항염증제 개발분야에서 공통의 목표가 되어 왔다. 그러나, 염증과정과 관련된 프로스타글란딘 유도의 통증 및 부종을 감소시키는 작용을 하는 일반적인 비스테로이드계 항염증제(NSAIDs)는, 또한 염증과정과는 관련없는 다른 프로스타글란딘-조절 과정에영향을 미치며, 때로는 반대의 작용을 한다. 많은 일반적인 NSAIDs를 높은 투여량으로 사용하면, 이들의 치료적 잠재력을 제한하는 심각한 부작용을 낳을 수 있다.

많은 일반적인 NSAIDs에 기인하는 메카니즘은, 프로스타글란딘 합성경로에서 첫번째 단계인 아라키돈산(arachidonic acid)의 전환을 촉매화하는 시클로옥시게나제를 저해하므로써, 프로스타글란딘의 합성을 조절하는 것이다. 최근에는 2종의 시클로옥시게나제가 이러한 전환에 관여한다는 것이 밝혀졌다. 이들 효소를 시클로옥시게나제-1(Cox-1) 및 시클로옥시게나제-2(Cox-2)라 한다. Needleman, P. 등,J. Rheumatol., 24, Suppl. 49:6~8(1997) 참조. Fu, J. Y., 등,J. Biol. Chem., 265(28):16737~40(1990) 참조.

Cox-1은 프로스타글란딘과 관련된 많은 비염증성 조절작용에 관여하는, 비조건적으로 생성되는 효소로 밝혀졌다. 반면, Cox-2는 염증과정에서 중요하게 작용하는 유도성 효소이다. 염증은 Cox-2의 진통유발을 야기하고, 그 결과 말초신경계의 통각수용기(nociceptor)를 자극하고, 국소 통증 과민성을 일으키는 프로스타노이드(prostanoid)의 방출을 초래한다. 예로써, Samad, T.A. 등,Nature, 410(6827):471~5(2001) 참조. 많은 일반적인 NSAIDs는 현재 Cox-1와 Cox-2 모두의 억제제로 알려져 있다. 따라서, 충분히 높은 양으로 투여시, 이들 NSAIDs는 Cox-2의 작용으로 인한 염증 뿐 아니라, Cox-1의 유익한 작용에도 영향을 미친다.

최근, 선택적으로 시클로옥시게나제-2를 저해하는 화합물들이 발견되었다. 이들 화합물은 Cox-1의 활성보다 훨씬 더 많은 정도로 Cox-2의 활성을 선택적으로 저해한다. 이 신규의 Cox-2 선택성 억제제는 Cox-1의 저해와 관련된 해로운 부작용을 피하는 한편, 염증을 예방 또는 감소시키는 능력을 포함하는 이점을 제공하리라 여겨진다. 따라서 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제는, 특히 관절염의 통증 및 염증 조절과 같이 장기간의 투여가 필요한 대상의 치료에 사용하는 데에 큰 가능성을 보여주었다. 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제를 확인하는데 있어서, 추가적인 정보는 다음과 같은 참고문헌에서 발견될 수 있다:(1)Buttgereit, F. 등,Am. J. Med., 110(3 Suppl.1):13~9(2001); (2)Osiri, M. 등,Arthritis Care Res., 12(5):351~62(1999); (3)Buttar, N.S. 등,Mayo Clin. Proc., 75(10):1027~38(2000); (4)Wollheim, F.A.,Current Opin. Rheumatol., 13:193~201(2001); (5)미국특허 제5,434,178호(1,3,5-트리치환된 피라졸 화합물); (6)제5,476,944호(시클릭 페놀 티오에테르의 유도체); (7)제5,643,933호(치환된 설포닐페닐헤테로사이클); 제5,859,257호(이속사졸(isoxazol) 화합물); (8)제5,932,598호(벤젠설폰아미드를 함유하는 Cox-2 억제제의 프로드러그); (9)제6,156,781호(치환된 피라졸일 벤젠설폰아미드); 및 (10)제6,110,960호(디하이드로벤조피란 및 관련된 화합물).

염증치료를 위한 신규의 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제의 확인, 효능 및 부작용은 보고된 바 있다. 참조문헌은 다음을 포함한다: (1)Hillson, J. L. 등,Expert Opin. Pharmacother., 1(5):1053~66(2000), (로페콕시브(rofecoxib), 비옥스(Vioxx^®), 머크사제(Merck & Co., Inc.)); (2)Everts, B. 등,Clin. Rheumatol., 19(5):331~43(2000), (셀레콕시브(celecoxib), Celebrex^®, Pharmacia Corporation,및 로페콕시브(rofecoxib)); (3)Jamali, F.,J.Pharm.Pharm.Sci., 4(1):1-6(2001), (셀레콕시브); (4)미국특허 제5,521,207호 및 제5,760,068호(치환된 피라졸일 벤젠설폰아미드); (5)Davis, N.M. 등,Clinical Genetics, Abstr. at http://www.mmhc.com/cg/articles/CG0006/davies.html(멜록시캄(meloxicam), 셀레콕시브(celecoxib), 발데콕시브(valdecoxib), 패러콕시브(parecoxib), 데라콕시브(deracoxib) 및 로페콕시브(rofecoxib); (6)http://www.celebrex.com(셀레콕시브); (7)http://www.docguide.com/dg.nsf/PrintPrint/F1F8DDD2D8B009408525698F00742187,5/9/2001(에토리콕시브(etoricoxib), MK-663, 머크사제); (8)Saag, K. 등,Arch. Fam. Med., 9(10);1124~34(2000), (로페콕시브); (9)국제특허공보번호 WO 00/24719호(ABT 963, Abbott Laboratories).

비록 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제가 최근 염증의 치료 및 예방, 특히 관절염 치료와 관련된 분야에서 많은 연구의 대상이 되고 있지만, 또한 다른 화합물들이 항염증 적용에 유용한 것으로 보고되어 왔다. 예를 들면, 글루코사민이 골관절염의 치료에 유익하다는 보고가 있었다. 예로써, Walker-Bone, K. 등,BMJ 322:673(2001) 참조.J. Immunol., 166(8):5155~60(2001)에서 Shikhman, A.R.등에 의해 N-아세틸글루코사민은 인간의 연골세포(chondrocytes)의 일-1베타-매개의 작용을 저해하여 항염증작용을 낳는 것으로 보고되었다. Rubin, B. R. 등은Adv. Chitin Sci.,4(EUCHIS'99):266~269(2000)에서 글루코사민의 지속적인 방출소스로서 N-아세틸-D-글루코사민의 사용을 보고하였다. 또한, 글루코사민은 편두통예방(Russell, A. L. 등,Med. Hypotheses, 55(3):195~198(2000)), 시각장애의 치료(Head, K.,Altern. Med. Rev., 6(2):141~166(2001)) 및 소아만성염증내장질환의 치료(Salvatore, S. 등,Aliment Pharmacol. Ther., 14:1567~1579(2000))에 유용하다는 보고가 있었다.

골관절염 진행에 있어서 글루코사민 설페이트의 장기적인 영향은 Reginster, J. Y. 등에 의해Lancet, 357~251~6(2001)에서 보고되었다. 이들은 무릎 골관절염을 지닌 환자군이 1500mg/1일의 글루코사민 설페이트를 투여받을시 3년내에 중요한 정도의 관절-공간의 손실이 없음을 밝혀냈다. 이러한 발견을 통해 글루코사민 설페이트가 골관절염에 있어서 질병완화제일 수 있다는 해석이 가능하였다. McAlindon T.,Lancet, 357(9252):247~8에 의한 보고는 글루코사민과 같은 영양공급이 골관절염을 위한 중요한 치료효과를 가질 수 있다는 가능성을 수용해야한다는 것을 제안하였다.

또한, 글루코사민과 다른 물질과의 조합은 관절염과 염증의 치료에 유용하다는 보고가 있었다. WO 00/74696호에서, Zhong 등은 관절염과 같은 관절조직의 염증 또는 퇴행과 관련된 질병의 증상을 완화하기 위하여, 글루코사민, 및Tripterygium wilfordii,Ligustrum lucidum및Erycibe schmidtii로부터 선택된 적어도 하나의 중국의 약초의 사용에 대하여 논의하였다. 상기 발표는Ligustrum lucidum과Tripterygium wilfordii모두가 Cox-2 효소활성에 영향을 미칠 수 있다는 것을 암시한다. 그러나,Ligustrum lucidum추출물의 효소저해 화합물인 영지산(triterpenoids), 어솔릭산(ursolic acid) 및 올렌산(oleanic acid)은, 실제로는 Cox-1 보다 Cox-2를 더 선택적으로 저해하지는 않는다고 알려져 있다. 예를 들면, Ringbom, T. 등,J. Nat. Prod., 61(10):1212~1215(1998) 참조. 더욱이,Tripterygium wilfordii의 추출물은 일차적으로 Cox-2 효소의 활성을 저해한다기보다는, Cox-2 mRNA의 발현을 억제하므로써 작용한다고 알려져 있다. Tao, X. 등,Arthritis Rheum., 41(1):130~138(1998) 참조.

표지된 글루코사민은 프로테오글리칸 대사의 측정을 위한 방법에서 한 성분으로 널리 사용되어 왔다. 예를 들면, 새롭게 합성된 프로테오글리칸의 대사에 있어서 멜록시캄(meloxicam), 아세클로페낙(aceclofenac) 및 디클로페낙(diclofenac)의 효과와 골관절염 연골 외부이식에 있어서 히알루로난(hyaluronan)의 효과는, 외부이식대상에게 NSAIDs의 각각을 생체외(in vitro) 투여하므로써, Blot 등,Br. J. Pharmacol., 131(7):1413-1421(2000)에 의해 연구되었다. 글루코사민의 유사한 용도가 Sasaki, T. 등,J. Appl. Physiol., 66(2):764~70(1989)에 의해 보고된 바 있다.

비록 과거 몇년 동안 관절염 및 다른 염증관련 장애에 의해 야기되는 통증 및 염증의 치료 및 예방이 매우 많이 진보되었지만, 여전히 통증 및 염증을 예방 및/또는 치료하는 향상된 방법 및 조성물, 특히 생리적으로 허용가능한 투여량으로 이러한 적용에 효능이 있으며, 생리적 영향에 있어서 선택적인 방법 및 조성물에 대한 필요성이 남아있다.

본 발명은 통증 및 염증의 치료 및 예방을 위한 방법 및 이러한 치료를 위한 조성물, 및 특히 이러한 치료 및 예방을 필요로 하는 대상에 있어서 통증 및 염증의 치료 및 예방을 위한 방법과 이러한 방법에 유용한 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제를 포함하는 조성물에 관한 것이다.

발명의 요약

간단히 말하면, 본 발명은 글루코사민 및 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제 또는 그것의 프로드러그를 대상(subject)에게 투여하는 것을 포함하는, 이러한 통증, 염증 또는 염증-관련 장애의 치료, 예방 또는 억제를 필요로 하는 대상에서 통증, 염증 또는 염증-관련 장애의 치료, 예방 또는 억제를 위한 새로운 방법에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 치료학적으로 효과적인 투여량의 글루코사민 및 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그를 대상에게 투여하는 것을 포함하는 방법인, 염증성분을 갖는 장애의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상에서 염증성분을 갖는 장애의 치료 또는 예방을 위한 새로운 방법에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 글루코사민 및 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제 또는 그것의 프로드러그를 포함하는 통증, 염증 또는 염증-관련 장애의 치료, 예방 또는 억제를 위한 새로운 조성물에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 글루코사민; 시클로옥시게나제-2 특이성 억제제 또는 그의 프로드러그; 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 새로운 약제학적 조성물에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 통증, 염증 또는 염증-관련 장애의 치료, 예방 또는 억제의 사용에 적합한 새로운 키트(kit)에 관한 것이며, 상기 키트는 글루코사민을 포함하는 첫번째 투여형태와, 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제 또는 그것의 프로드러그를 포함하는 두번째 투여형태를, 통증, 염증 또는 염증-관련 장애의 치료, 예방 또는 억제를 위해 치료학적으로 유효량의 상기 화합물들을 함유하는 양으로 포함한다.

또한, 본 발명은 대상에서 시클로옥시게나제-2 매개의 장애를 치료 또는 예방하는 새로운 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 치료학적으로 유효량의 글루코사민, 및 상기한 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제들 중 어느 하나를 포함하는 치료학적 조성물로, 상기 장애를 갖거나 상기 장애에 민감한 대상을 치료하는 것을 포함하는 방법이다.

통증 및/또는 염증을 예방 및/또는 치료하는 향상된 방법과 조성물, 및 생리적으로 허용가능한 투여량으로 이러한 적용에 효과적인 방법과 조성물, 및 이들의 생리적 영향에 있어서 선택적인 방법과 조성물의 제공을 포함하는, 몇몇 이점이 본 발명에 의하여 얻어질 수 있다.

바람직한 구체예의 상세한 설명

본 발명에 따르면, 글루코사민 및 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제를 포함하는 조합물로 대상을 치료하므로써, 통증, 염증 또는 염증-관련 장애의 예방 또는 치료를 필요로 하는 대상에서 그러한 장애를 예방 및/또는 치료할 수 있다. 상기 치료에 사용되는 글루코사민의 양 및 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제의 양은, 이들이 통증 또는 염증을 억제하는 치료 또는 예방에 유효량을 구성하도록 선택될 수 있다.

글루코사민 및 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제의 조합물로 대상을 치료하는 새로운 방법은, 통증 및 염증을 예방 및 완화하고, 염증과 관련된 장애를 예방또는 치료하기 위한 안전하고 효과적인 방법을 제공한다. 치료받은 대상에서 이러한 방법 및 조성물은 통증 및 염증을 예방 및/또는 완화하기 위해 효과적인 것 이외에, 또한 안정성, 취급용이성, 조제의 용이, 부작용 없음, 준비 또는 투여의 용이 등과 같은 바람직한 특성을 제공할 수 있다.

새로운 방법 및 조성물은 글루코사민 및 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제의 사용을 포함한다.

본 발명에 유용한 글루코사민은 글루코사민의 어느 소스로부터 얻을 수 있다. 글루코사민은 2-아미노-2-디옥시글루코즈이고, 일반적으로 키틴, 세포막 및 뮤코다당류(mucopolysaccharides)(예:연골성분)에서 발견되는 아미노당이다. 글루코사민은 천연물질에서 분리 및 정제될 수 있고, 시판되는 것을 이용할 수 있고, 또는 약제학적으로 허용가능한 글루코사민의 합성에 적합하다면 어느 방법에 의하여도 합성될 수 있다. 글루코사민의 유용한 소스는 다음을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다:글루코사민; 염산, 요오드산, 황산, 인산 또는 다른 약제학적으로 허용가능한 산의 글루코사민 염; 글루코사민-2-설페이트; 글루코사민-3-설페이트; 글루코사민-6-설페이트; 글루코사민-2,3-디설페이트; 글루코사민-2,6-디설페이트; 글루코사민-3,6-디설페이트; 글루코사민-3,4,6-트리설페이트; 글루코사민 펜타아세테이트; 글루코사민-1-포스페이트; 글루코사민-6-포스페이트; N-아세틸글루코사민-6-포스페이트; N-아세틸글루코사민-1-포스페이트; N-아세틸-D-글루코사민; 및 우리딘 디포스페이트(UDP)-N-아세틸글루코사민. 바람직한 글루코사민의 소스는 D(+)-글루코사민, 글루코사민 설페이트, 글루코사민 하이드로요오다이드, 글루코사민 하이드로클로라이드 및 N-아세틸 글루코사민을 포함한다.

또한, 글루코사민은 글루코사민 또는 글루코사민의 유도체를 포함하는 키틴, 히아루로닉산, 헤파린 및 케라토설페이트의 가수분해 산물 및 다른 유도체로부터 글루코사민을 분리 및 정제하므로써 제공될 수 있다. 글루코사민은 또한 상기한 물질중 두개 또는 그 이상의 혼합물을 포함할 수 있다. 본 발명에 유용한 바람직한 형태의 글루코사민은 실질적으로 정제된 D-글루코사민을 포함한다. 이러한 정제된 D-글루코사민의 하나의 소스는 시그마사(Sigma-Aldrich, St.Louis. MO)에서 시판하는 D(+)-글루코사민이 있다.

여기서, "정제된"이라는 용어는 부분적으로 정제된 및/또는 완전히 정제된 것이라는 의미이다. 따라서, "정제된 조성물"이란 부분적으로 정제되거나 완전히 정제된 것일 수 있다. 예를 들면, 천연물 유래의 글루코사민 또는 천연 유래의 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제의 추출물은 부분적으로 정제되거나 완전히 정제된 것일 수 있다. 이러한 물질은 또한 합성된 것일 수 있다.

본 발명의 방법에 유용한 글루코사민은 약제학적으로 허용가능한 순도 및 품질의 것일 수 있다.

본 발명의 구체예에서, 글루코사민은 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제와 조합된다. 하기의 조건을 만족시키는 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제 또는 그것의 프로드러그 중 어느 것도 본 발명의 방법에 사용될 수 있다.

본 발명의 조합물의 또다른 성분은 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제이다. "시클로옥시게나제-2 선택성 억제제" 또는 "Cox-2 선택성 억제제"라는 용어는 여기서 서로 바꿔 사용할 수 있고, 시클로옥시게나제-1 보다 시클로옥시게나제-2를 선택적으로 저해하는 화합물을 의미하며, 또한, 이들 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다.

실제로 Cox-2 억제제의 선택성은 시험이 수행되는 조건과 시험되는 억제제에 따라 다르다. 그러나 본 명세서의 목적을 이루기 위하여, Cox-2 억제제의 선택성은 Cox-1의 저해에 대한 생체외(in vitro) 또는 생체내(in vivo) IC₅₀값을 Cox-2의 저해에 대한 IC₅₀값으로 나눈 비율(Cox-1 IC₅₀/Cox-2 IC₅₀)로서 측정될 수 있다.

Cox-2 선택성 억제제는 Cox-2 IC₅₀에 대한 Cox-1 IC₅₀의 비율이 1보다 큰 억제제이면 어떤 것도 좋다. 바람직한 구체예에서, 이 비율은 2보다 크고, 더욱 바람직하게는 5보다 크고, 훨씬 바람직하게는 10보다 크고, 훨씬 더 바람직하게는 50보다 크고, 가장 바람직하게는 100보다 큰 것이다.

여기에서 사용되는 바와 같이, "IC₅₀"이라는 용어는 시클로옥시게나제의 활성을 50% 저해하는 데에 필요한 화합물의 농도를 의미한다. 본 발명의 바람직한 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제는 시클로옥시게나제-2 IC₅₀가 약 1μM보다 더 적은 값을 갖는 것이며, 더욱 바람직하게는 0.5μM보다 더 적은 경우이고, 아주 더 바람직하게는 약 0.2μM보다 적은 경우이다. 바람직한 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제는 시클로옥시게나제-1 IC₅₀값이 약 1μM보다 더 큰 값을 가지며, 더욱 바람직하게는 약 20μM보다 더 큰 경우이다. 이러한 바람직한 선택성은 일반적인 NSAID-유도의 부작용의 발생을 감소시키는 능력을 나타낼 수 있다.

또한, 본 발명의 범위내에는 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제의 프로드러그로 작용하는 화합물이 포함된다. 여기서 사용되는 바와 같이, Cox-2 선택성 억제제에 관하여 "프로드러그"라는 용어는 대상의 신체내에서 대사적으로 또는 단순한 화학적 과정에 의해, 활성이 있는 Cox-2 선택성 억제제로 전환될 수 있는 화학적 화합물을 의미한다. Cox-2 선택성 억제제에 대한 프로드러그의 한 예는 패러콕시브(parecoxib)이며, 이는 트리시클릭 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제인 발레콕시브(valecoxib)의 치료학적으로 효과적인 프로드러그이다. 바람직한 Cox-2 선택성 억제제의 프로드러그의 한 예는 패러콕시브 소듐이다. 한 부류의 Cox-2 억제제의 프로드러그는 미국특허 제5,932,598호에 설명되어 있다.

예를 들면, 본 발명의 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제는 구조식 B-1(CAS 등록번호 71125-38-7)의 Cox-2 선택성 억제제인 멜록시캄, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그일 수 있다.

본 발명의 또 다른 구체예에서, 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제는 구조식 B-2(CAS 등록번호 179382-91-3)의 Cox-2 선택성 억제제인 RS 57067, 6-[[5-(4-클로로벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2일]메틸]-3(2H)-피리다지논, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그일 수 있다.

본 발명의 또 다른 구체예에서, 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제는 치환된 벤조피란 또는 치환된 벤조피란 유사체인 크로멘(chromene)/크로만(chroman) 구조군의 것이고, 더욱 바람직하게는, 하기의 일반식 Ⅰ, Ⅱ, Ⅲ, Ⅳ, Ⅴ 및 Ⅵ의 구조를 갖고, 예시적으로 표 1에 나타낸 구조를 가지나, 이에 한정되지 않는 화합물 중의 어느 하나의 구조를 갖는 치환된 벤조티오피란, 디하이드로퀴놀린 또는 디하이드로나프탈렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들의 부분입체 이성질체(diastereomers), 거울상 이성질체(enantiomers), 라세미체(racemates), 호변이성체(tautomers), 염, 에스테르, 아미드 및 그것의 프로드러그를 포함한다.

본 발명의 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제로서 작용할 수 있는 물질은 미국특허 제6,271,253호에 설명된 치환 벤조피란 유도체를 포함한다. 이러한 화합물류는 하기의 일반식 Ⅰ에 의해 정의되고, 또는 그것의 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염이 포함된다:

Ⅰ

여기서,

X¹은 0, S, CR ^C R ^b 및 NR ^a 로부터 선택되고;

R ^a 는 하이드리도, C₁~C₃-알킬, (임의적으로 치환된 페닐)-C₁~C₃-알킬, 아실 및 카르복시-C₁~C₆-알킬로부터 선택되고;

각각의 R ^b 및 R ^C 는 하이드리도, C₁~C₃-알킬, 페닐-C₁~C₃-알킬, C₁~C₃-퍼플루오로알킬, 클로로, C₁~C₆-알킬티오, C₁~C₆-알콕시, 니트로, 시아노 및 시아노-C₁~C₃-알킬로부터 독립적으로 선택되고; 또는

CR ^b R ^c 는 3~6 멤버의 시클로알킬 고리를 형성하고;

R¹은 카르복실, 아미노카르보닐, C₁~C₆-알킬설포닐아미노카르보닐 및 C₁~C₆-알콕시카르보닐로부터 선택되고;

R²는 하이드리도, 페닐, 티에닐, C₁~C₆-알킬 및 C₂~C₆-알케닐로부터 선택되고;

R³은 C₁~C₃-퍼플루오로알킬, 클로로, C₁~C₆-알킬티오, C₁~C₆-알콕시, 니트로, 시아노 및 시아노-C₁~C₃-알킬로부터 선택되고;

R⁴는 하이드리도, 할로, C₁~C₆-알킬, C₂~C₆-알케닐, C₂~C₆-알키닐, 할로-C₂~C₆-알키닐, 아릴-C₁~C₃-알킬, 아릴-C₂~C₆-알키닐, 아릴-C₂~C₆-알케닐, C₁~C₆-알콕시, 메틸렌디옥시, C₁~C₆-알킬티오, C₁~C₆-알킬설피닐, 아릴옥시, 아릴티오, 아릴설피닐, 헤테로아릴옥시, C₁~C₆-알콕시-C₁~C₆-알킬, 아릴-C₁~C₆-알킬옥시, 헤테로아릴-C₁~C₆-알킬옥시, 아릴-C₁~C₆-알콕시-C₁~C₆-알킬, C₁~C₆-할로알킬, C₁~C₆-할로알콕시, C₁~C₆-할로알킬티오, C₁~C₆-할로알킬설피닐, C₁~C₆-할로알킬설포닐, C₁~C₃-(할로알킬-C₁~C₃-히드록시알킬), C₁~C₆-히드록시알킬, 히드록시이미노-C₁~C₆-알킬, C₁~C₆-알킬아미노, 아릴아미노, 아릴-C₁~C₆-알킬아미노, 헤테로아릴아미노, 헤테로아릴-C₁~C₆-알킬아미노, 니트로, 시아노, 아미노, 아미노설포닐, C₁~C₆-알킬아미노설포닐, 아릴아미노설포닐, 헤테로아릴아미노설포닐, 아릴-C₁~C₆-알킬아미노설포닐, 헤테로아릴-C₁~C₆-알킬아미노설포닐, 헤테로시크릴설포닐, C₁~C₆-알킬설포닐, 아릴-C₁~C₆-알킬설포닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 아릴-C₁~C₆-알킬카르보닐, 헤테로아릴-C₁~C₆-알킬카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 아릴카르보닐, 아미노카르보닐, C₁~C₆-알콕시카르보닐, 포밀, C₁~C₆-할로알킬카르보닐 및 C₁~C₆-알킬카르보닐로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 그 이상의 라디칼이고; 그리고

A고리 원자들인 A¹, A², A³및 A⁴는 A¹, A², A³및 A⁴중의 적어도 2개는 탄소인 조건하에 탄소와 질소로부터 독립적으로 선택되고; 또는

R⁴는 고리 A와 함께 나프틸, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐 및 디벤조푸릴로부터 선택되는 라디칼을 형성한다.

본 발명의 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제로서 작용할 수 있는 또 다른 류의 벤조피란 유도체는 하기의 일반식 Ⅱ의 구조를 갖거나, 그것의 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염이다:

Ⅱ

여기서,

X²는 0, S, CR ^C R ^b 및 NR ^a 로부터 선택되고;

R ^a 는 하이드리도, C₁~C₃-알킬, (임의적으로 치환된 페닐)-C₁~C₃-알킬, 알킬설포닐, 페닐설포닐, 벤질설포닐, 아실 및 카르복시-C₁~C₆-알킬로부터 선택되고;

각각의 R ^b 및 R ^C 는 하이드리도, C₁~C₃-알킬, 페닐-C₁~C₃-알킬, C₁~C₃-퍼플루오로알킬, 클로로, C₁~C₆-알킬티오, C₁~C₆-알콕시, 니트로, 시아노 및 시아노-C₁~C₃-알킬로부터 독립적으로 선택되고; 또는

CR ^c R ^b 는 시클로프로필 고리를 형성하고;

R⁵는 카르복실, 아미노카르보닐, C₁~C₆-알킬설포닐아미노카르보닐 및 C₁~C₆-알콕시카르보닐로부터 선택되고;

R⁶은 하이드리로, 페닐, 티에닐, C₂~C₆-알키닐 및 C₂~C₆-알케닐로부터 선택되고;

R⁷은 C₁~C₃-퍼플루오로알킬, 클로로, C₁~C₆-알킬티오, C₁~C₆-알콕시, 니트로, 시아노 및 시아노-C₁~C₃-알킬로부터 선택되고;

R⁸은 하이드리도, 할로, C₁~C₆-알킬, C₂~C₆-알케닐, C₂~C₆-알키닐, 할로-C₂~C₆-알키닐, 아릴-C₁~C₃-알킬, 아릴-C₂~C₆-알키닐, 아릴-C₂~C₆-알케닐, C₁~C₆-알콕시, 메틸렌디옥시, C₁~C₆-알킬티오, C₁~C₆-알킬설피닐, -O(CF₂)₂O-, 아릴옥시, 아릴티오, 아릴설피닐, 헤테로아릴옥시, C₁~C₆-알콕시-C₁~C₆-알킬, 아릴-C₁~C₆-알킬옥시, 헤테로아릴-C₁~C₆-알킬옥시, 아릴-C₁~C₆-알콕시-C₁~C₆-알킬, C₁~C₆-할로알킬, C₁~C₆-할로알콕시, C₁~C₆-할로알킬티오, C₁~C₆-할로알킬설피닐, C₁~C₆-할로알킬설포닐, C₁~C₃-(할로알킬-C₁~C₃-히드록시알킬), C₁~C₆-히드록시알킬, 히드록시이미노-C₁~C₆-알킬, C₁~C₆-알킬아미노, 아릴아미노, 아릴-C₁~C₆-알킬아미노, 헤테로아릴아미노, 헤테로아릴-C₁~C₆-알킬아미노, 니트로, 시아노, 아미노, 아미노설포닐, C₁~C₆-알킬아미노설포닐,아릴아미노설포닐, 헤테로아릴아미노설포닐, 아릴-C₁~C₆-알킬아미노설포닐, 헤테로아릴-C₁~C₆-알킬아미노설포닐, 헤테로시크릴설포닐, C₁~C₆-알킬설포닐, 아릴-C₁~C₆-알킬설포닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 아릴-C₁~C₆-알킬카르보닐, 헤테로아릴-C₁~C₆-알킬카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 아릴카르보닐, 아미노카르보닐, C₁~C₆-알콕시카르보닐, 포밀, C₁~C₆-할로알킬카르보닐 및 C₁~C₆-알킬카르보닐로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 그 이상의 라디칼이고; 그리고

D고리 원자들인 D¹, D², D³및 D⁴는 D¹, D², D³및 D⁴중의 적어도 2개는 탄소인 조건하에 탄소와 질소로부터 독립적으로 선택되고; 또는

R⁸는 고리 D와 함께 나프틸, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐 및 디벤조푸릴로부터 선택되는 라디칼을 형성한다.

본 발명의 실시에 유용한 다른 벤조피란 Cox-2 선택성 억제제는 미국특허 제6,034,256호 및 제6,077,850호에 설명되어 있다. 이러한 화합물은 하기의 일반식 Ⅲ의 구조를 갖거나, 그것의 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염이고; 그리고 그것의 부분입체 이성질체, 거울상 이성질체, 라세미체, 호변이성체, 염, 에스테르, 아미드 및 프로드러그들을 포함한다:

Ⅲ

여기서, X³는 O 또는 S 또는 NR^a로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R^a는 알킬기이고;

R⁹는 H 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R¹⁰은 카르복실, 아미노카르보닐, 알킬설포닐아미노카르보닐 및 알콕시카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R¹¹은 할로알킬, 알킬, 아랄킬, 시클로알킬, 및 알킬티오, 니트로 및 알킬설포닐로부터 선택된 하나이상의 라디칼들로 임의로 치환된 아릴기로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R¹²는 H, 할로, 알킬, 아랄킬, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아랄킬옥시, 헤테로아랄킬옥시, 할로알킬, 할로알콕시, 알킬아미노, 아릴아미노, 아랄킬아미노, 헤테로아릴아미노, 헤테로아릴알킬아미노, 니트로, 아미노, 아미노설포닐, 알킬아미노설포닐, 아릴아미노설포닐, 헤테로아릴아미노설포닐, 아랄킬아미노설포닐, 헤테로아랄킬아미노설포닐, 헤테로시클로설포닐, 알킬설포닐, 히드록시아릴카르보닐, 니트로아릴, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 아랄킬카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 아릴카르보닐, 아미노카르보닐 및 알킬카르보닐로부터 선택된 하나 이상의 라티칼들로 이루어진 군으로부터 선택되고;

또는 R¹²는 고리 E와 함께 나프틸 라디칼을 형성한다.

본 발명에 있어서 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제로서 유용한 관련있는 화합물류는 하기의 일반식 Ⅳ 및 Ⅴ의 구조를 갖거나, 그것의 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염이다:

Ⅳ

여기서, X⁴는 O 또는 S 또는 NR^a로부터 선택되고;

R^a는 알킬이고;

R¹³은 카르복실, 아미노카르보닐, 알킬설포닐아미노카르보닐 및 알콕시카르보닐로부터 선택되고;

R¹⁴는 할로알킬, 알킬, 아랄킬, 시클로알킬, 및 알킬티오, 니트로 및 알킬설포닐로부터 선택된 하나 이상의 라디칼들로 임의로 치환된 아릴기로부터 선택되고; 그리고

R¹⁵는 하이드리도, 할로, 알킬, 아랄킬, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아랄킬옥시, 헤테로아랄킬옥시, 할로알킬, 할로알콕시, 알킬아미노, 아랄아미노, 아랄킬아미노, 헤테로아릴아미노, 헤테로아릴알킬아미노, 니트로, 아미노, 아미노설포닐, 알킬아미노설포닐, 아릴아미노설포닐, 헤테로아릴아미노설포닐, 아랄킬 아미노설포닐, 헤테로아랄킬아미노설포닐, 헤테로시클로설포닐, 알킬설포닐, 임의로치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 아릴킬카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 아릴카르보닐, 아미노카르보닐 및 알킬카르보닐로부터 선택된 하나 이상의 라디칼이고; 또는

R¹⁵는 고리 G와 함께 나프틸 라디칼을 형성한다.

일반식 Ⅴ의 구조는 다음과 같다:

Ⅴ

여기서, X⁵는 O 또는 S 또는 NR^b로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R^b는 알킬이고;

R¹⁶은 카르복실, 아미노카르보닐, 알킬설포닐아미노카르보닐 및 알콕시카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R¹⁷은 할로알킬, 알킬, 아랄킬, 시클로알킬 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기에서 할로알킬, 알킬, 아랄킬, 시클로알킬 및 아릴 각각은 독립적으로 알킬티오, 니트로 및 알킬설포닐로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 라디칼들로 임의로 치환되고; 그리고

R¹⁸은 하이드리도, 할로, 알킬, 아랄킬, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아랄킬옥시, 헤테로아랄킬옥시, 할로알킬, 할로알콕시, 알킬아미노, 아릴아미노, 아랄킬아미노, 헤테로아릴아미노, 헤테로아릴알킬아미노, 니트로, 아미노, 아미노설포닐, 알킬아미노설포닐, 아릴아미노설포닐, 헤테로아릴아미노설포닐, 아랄킬아미노설포닐, 헤테로아랄킬아미노설포닐, 헤테로시클로설포닐, 알킬설포닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 아랄킬카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 아릴카르보닐, 아미노카르보닐 및 알킬카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 라디칼이고; 또는

R¹⁸은 고리 A와 함께 나프틸 라디칼을 형성한다.

또한, 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제는 일반식 Ⅴ의 화합물, 그것의 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염일 수 있고, 여기서:

X⁵는 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R¹⁶은 카르복실, 저급 알킬, 저급 아랄킬 및 저급 알콕시카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R¹⁷은 저급 할로알킬, 저급 시클로알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그리고

R¹⁸은 하이드리도, 할로, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 할로알킬, 저급 할로알콕시, 저급 알킬아미노, 니트로, 아미노, 아미노설포닐, 저급 알킬아미노설포닐, 5-멤버의 헤테로아릴알킬아미노설포닐, 6-멤버의 헤테로아릴알킬아미노설포닐, 저급 아랄킬아미노설포닐, 5-멤버의 질소-함유 헤테로시클로설포닐, 6-멤버의 질소-함유 헤테로시클로설포닐, 저급 알킬설포닐, 임의로 치환된 페닐, 저급 아랄킬카르보닐 및 저급 알킬카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 라디칼들이고;

또는 R¹⁸은 고리 A와 함께 나프틸 라디칼을 형성한다.

또한, 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제는 일반식 Ⅴ의 화합물, 그것의 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염일 수 있고, 여기서:

X⁵는 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R¹⁶은 카르복실이고;

R¹⁷은 저급 할로알킬이고; 그리고

R¹⁸은 하이드리도, 할로, 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 할로알콕시, 저급 알킬아미노, 아미노, 아미노설포닐, 저급 알킬아미노설포닐, 5-멤버의 헤테로아릴 알킬아미노설포닐, 6-멤버의 헤테로아릴알킬아미노설포닐, 저급 아랄킬아미노설포닐, 저급 알킬설포닐, 6-멤버의 질소-함유 헤테로시클로설포닐, 임의로 치환된 페닐, 저급 아랄킬카르보닐 및 저급 알킬카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 라디칼들이고; 또는

R¹⁸은 고리 A와 함께 나프틸 라디칼을 형성한다.

또한, 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제는 일반식 Ⅴ의 화합물, 그것의 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염일 수 있고, 여기서:

X⁵는 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R¹⁶은 카르복실, 저급 알킬, 저급 아랄킬 및 저급 알콕시카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R¹⁷은 플루오로메틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 펜타플루오로에틸, 헵타플루오로프로필, 디플루오로에틸, 디플루오로프로필, 디클로로에틸, 디클로로프로필, 디플루오로메틸 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그리고

R¹⁸은 하이드리도, 클로로, 플루오로, 브로모, 요오도, 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸, 부틸, 이소부틸, 펜틸, 헥실, 메톡시, 에톡시, 이소프로필옥시, t-부틸옥시, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아미노, N,N-디메틸아미노, N,N-디에틸아미노, N-페닐메틸아미노설포닐, N-페닐에틸아미노설포닐, N-(2-푸릴메틸)아미노설포닐, 니트로, N,N-디메틸아미노설포닐, 아미노설포닐, N-메틸아미노설포닐, N-에틸설포닐, 2,2-디메틸에틸아미노설포닐, N,N-디메틸아미노설포닐, N-(2-메틸프로필)아미노설포닐, N-모폴리노설포닐, 메틸설포닐, 벤질카르보닐, 2,2-디메틸프로필카르보닐, 페닐아세틸 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 라디칼들이거나; 또는

R¹⁸은 고리 A와 함께 나프틸 라디칼을 형성한다.

또한, 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제는 일반식 Ⅴ의 화합물, 그것의 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염일 수 있고, 여기서:

X⁵는 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R¹⁶은 카르복실, 저급 알킬, 저급 아랄킬 및 저급 알콕시카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R¹⁷은 트리플루오로메틸 및 펜타플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그리고

R¹⁸은 하이드리도, 클로로, 플루오로, 브로모, 요오도, 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, N-페닐메틸아미노설포닐, N-페닐에틸아미노설포닐, N-(2-푸릴메틸)아미노설포닐, N,N-디메틸아미노설포닐, N-메틸아미노설포닐, N-(2,2-디메틸에틸)아미노설포닐, 디메틸아미노설포닐, 2-메틸프로필아미노설포닐, N-모폴리노설포닐, 메틸설포닐, 벤질카르보닐 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 라디칼들이거나;

또는 R¹⁸은 고리 A와 함께 나프틸 라디칼을 형성한다.

또한, 본 발명의 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제는 일반식 Ⅵ의 구조를 갖는 화합물, 그것의 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염이다:

Ⅵ

여기서;

X⁶는 O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R¹⁹는 저급 할로알킬이고;

R²⁰은 하이드리도 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R²¹은 하이드리도, 할로, 저급 알킬, 저급 할로알콕시, 저급 알콕시, 저급 아랄킬카르보닐, 저급 디알킬아미노설포닐, 저급 알킬아미노설포닐, 저급 아랄킬 아미노설포닐, 저급 헤테로아랄킬아미노설포닐, 5-멤버의 질소-함유 헤테로시클로 설포닐 및 6-멤버의 질소-함유 헤테로시클로설포닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R²²는 하이드리도, 저급 알킬, 할로, 저급 알콕시 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R²³은 하이드리도, 할로, 저급 알킬, 저급 알콕시 및 아릴로 이루어진 군으로 부터 선택된다.

또한, 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제는 일반식 Ⅵ의 구조를 갖는 화합물, 그것의 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염일 수 있고, 여기서:

X⁶는 O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R¹⁹는 트리플루오로메틸 및 펜타플루오로에틸로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R²⁰은 하이드리도, 클로로 및 플루오로로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R²¹은 하이드리도, 클로로, 브로모, 플루오로, 요오도, 메틸, t-부틸, 트리플루오로메톡시, 메톡시, 벤질카르보닐, 디메틸아미노설포닐, 이소프로필아미노설포닐, 메틸아미노설포닐, 벤질아미노설포닐, 페닐에틸아미노설포닐, 메틸프로필 아미노설포닐, 메틸설포닐 및 모폴리노설포닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R²²는 하이드리도, 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸, 클로로, 메톡시, 디에틸 아미노 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그리고

R²³은 하이드리도, 클로로, 브로모, 플루오로, 메틸, 에틸, t-부틸, 메톡시 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.

표 1. 크로멘 Cox-2 선택성 억제제의 예

시클로옥시게나제-2 선택성 억제제로 유용한 특이성 화합물, 그것의 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염의 예들은 다음을 포함하나, 이에 한정되지 않는다:

a1) 8-아세틸-3-(4-플루오로페닐)-2-(4-메틸설포닐)페닐-이미다조(1,2-a)피리딘;

a2) 5,5-디메틸-4-(4-메틸설포닐)페닐-3-페닐-2(5H)-푸라논;

a3) 5-(4-플루오로페닐)-1-[4-(메틸설포닐)페닐]-3-(트리플루오로메틸)피라졸;

a4) 4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-1-페닐-3-(트리플루오로메틸)피라졸;

a5) 4-(5-(4-플루오로페닐)-3-(4-메톡시설포닐)페닐)-1H-피라졸-1-일)벤젠설폰아미드;

a6) 4-(3,5-비스(4-메틸페닐)-1H-피라졸-1-일)벤젠설폰아미드;

a7) 4-(5-(4-클로로페닐)-3-페닐-1H-피라졸-1-일)벤젠설폰아미드;

a8) 4-(3,5-비스(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-1-일)벤젠설폰아미드;

a9) 4-(5-(4-클로로페닐)-3-(4-메틸페닐)-1H-피라졸-1-일)벤젠설폰아미드;

a10) 4-(5-(4-클로로페닐)-3-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-1-일)벤젠설폰아미드;

b1) 4-(5-(4-클로로페닐)-3-(5-클로로-2-티에닐)-1H-피라졸-1-일)벤젠설폰아미드;

b2) 4-(4-클로로-3,5-디페닐-1H-피라졸-1-일)벤젠설폰아미드;

b3) 4-[5-(4-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠설폰아미드;

b4) 4-[5-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠설폰아미드;

b5) 4-[5-(4-플루오로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠설폰아미드;

b6) 4-[5-(4-메톡시페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠설폰아미드;

b7) 4-[5-(4-클로로페닐)-3-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠설폰아미드;

b8) 4-[5-(4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠설폰아미드;

b9) 4-[4-클로로-5-(4-클로로페닐)-3(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠설폰아미드;

b10) 4-[3-디플루오로메틸)-5-(4-메틸페닐)-1H-피라졸-1-일]벤젠설폰아미드;

c1) 4-[3-(디플루오로메틸)-5-페닐-1H-피라졸-1-일]벤젠설폰아미드;

c2) 4-[3-(디플루오로메틸)-5-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-1-일]벤젠설폰아미드;

c3) 4-[3-시아노-5-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일]벤젠설폰아미드;

c4) 4-[3-(디플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1H-피라졸-1-일] 벤젠설폰아미드;

c5) 4-[5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일] 벤젠설폰아미드;

c6) 4-[4-클로로-5-페닐-1H-피라졸-1-일]벤설폰아미드;

c7) 4-[5-(4-클로로페닐)-3-(히드록시메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠설폰아미드;

c8) 4-[5-(4-(클로로페닐)-3-(히드록시메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠설폰아미드;

c9) 5-(4-플루오로페닐)-6-[4-(메틸설포닐)페닐]스피로[2.4]헵트-5-엔;

c10) 4-[6-(4-플루오로페닐)스피로[2.4]헵트-5-엔-5-일]벤젠 설폰아미드;

d1) 6-(4-플루오로페닐)-7-[4-(메틸설포닐)페닐]스피로[3.4]옥트-6-엔;

d2) 5-[3-클로로-4-메톡시페닐)-6-[4-[메틸설포닐)페닐]스피로[2.4]헵트-5-엔;

d3) 4-[6-(3-클로로-4-메톡시페닐)스피로[2.4]헵트-5-엔-5-일]벤젠설폰아미드;

d4) 5-[3,5-디클로로-4-메톡시페닐)-6-[4-[메틸설포닐)페닐]스피로[2.4]헵트-5-엔;

d5) 5-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-[4-(메틸설포닐)페닐]스피로[2.4]헵트-5-엔;

d6) 4-[6-(3,4-디클로로페닐)스피로[2.4]헵트-5-엔-5-일]벤젠설폰아미드;

d7) 2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4-(4-플루오로페닐)-5-(4-메틸설포닐페닐)티아졸;

d8) 2-(2-클로로페닐)-4-(4-플루오로페닐)-5-(4-메틸설포닐페닐)티아졸;

d9) 5-(4-플루오로페닐)-4-(4-메틸설포닐페닐)-2-메틸티아졸;

d10) 4-(4-플루오로페닐)-5-(4-메틸설포닐페닐)-2-트리플루오로메틸티아졸;

e1) 4-(4-플루오로페닐)-5-(4-메틸설포닐페닐)-2-(2-티에닐)티아졸;

e2) 4-(4-플루오로페닐)-5-(4-메틸설포닐페닐)-2-벤질아미노티아졸;

e3) 4-(4-플루오로페닐)-5-(4-메틸설포닐페닐)-2-(1-프로필아미노)티아졸;

e4) 2-[(3,5-디클로페녹시)메틸]-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]티아졸;

e5) 5-(4-플루오로페닐)-4-(4-메틸설포닐페닐)-2-트리플루오로메틸티아졸;

e6) 1-메틸설포닐-4-[1,1-디메틸-4-(4-플루오로페닐)시클로펜타-2,4-디엔-3-일]벤젠;

e7) 4-[4-(4-플루오로페닐)-1,1-디메틸시클로펜타-2,4-디엔-3-일]벤젠설폰아미드;

e8) 5-(4-플루오로페닐)-6-[4-(메틸설포닐)페닐]스피로[2.4]헵타-4,6-디엔;

e9) 4-[6-(4-플루오로페닐)스피로[2.4]헵타-4,6-디엔-5-일]벤젠설폰아미드;

e10) 6-(4-플루오로페닐)-2-메톡시-5[4-(메틸설포닐)페닐]-피리딘-3-카르보니트릴;

f1) 2-브로모-6-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]피리딘-3-카르보니트릴;

f2) 6-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-2-페닐-피리딘-3-카르보니트릴;

f3) 4-[2-(4-메틸피리딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]벤젠 설폰아미드;

f4) 4-[2-(5-메틸피리딘-3-일)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]벤젠 설폰아미드;

f5) 4-[2-(2-메틸피리딘-3-일)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]벤젠 설폰아미드;

f6) 3-[1-(4-(메틸설포닐)페닐]-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일]피리딘;

f7) 2-[1-(4-(메틸설포닐)페닐-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일]피리딘;

f8) 2-메틸-4-[1-(4-(메틸설포닐)페닐-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일]피리딘;

f9) 2-메틸-6-[1-(4-(메틸설포닐)페닐-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일]피리딘;

f10) 4-[2-(6-메틸피리딘-3-일)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]벤젠설폰아미드;

g1) 2-(3,4-디플루오로페닐)-1-[4-(메틸설포닐)페닐]-4(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸;

g2) 4-[2-(4-메틸페닐)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]벤젠설폰아미드;

g3) 2-(4-클로로페닐)-1-[4-(메틸설포닐)페닐]-4-메틸-1H-이미다졸;

g4) 2-(4-클로로페닐)-1-[4-(메틸설포닐)페닐]-4-페닐-1H-이미다졸;

g5) 2-(4-클로로페닐)-4-(4-플루오로페닐)-1-[4-(메틸설포닐)페닐]-1H-이미다졸;

g6) 2-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1-[4-(메틸설포닐)페닐]-4-(트리플루오로 메틸)-1H-이미다졸;

g7) 1-[4-(메틸설포닐)페닐]-2-페닐-4-트리플루오로메틸-1H-이미다졸;

g8) 2-[4-(메틸페닐)-1-[4-(메틸설포닐)페닐]-4-트리플루오로메틸-1H-이미다졸;

g9) 4-[2-(3-클로로-4-메틸페닐)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]벤젠설폰아미드;

g10) 2-(3-플루오로-5-메틸페닐)-1-[4-(메틸설포닐)페닐]-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸;

h1) 4-[2-(3-플루오로-5-메틸페닐)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]벤젠설폰아미드;

h2) 2-(3-메틸페닐)-1-[4-(메틸설포닐)페닐]-4-트리플루오로메틸-1H-이미다졸;

h3) 4-[2-(3-메틸페닐)-4-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-1-일]벤젠설폰아미드;

h4) 1-[4-메틸설포닐)페닐]-2-(3-클로로페닐)-4-트리플루오로메틸-1H-이미다졸;

h5) 4-[2-(3-클로로페닐)-4-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-1-일]벤젠설폰아미드;

h6) 4-[2-페닐-4-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-1-일]벤젠설폰아미드;

h7) 4-[2-메톡시-3-클로로페닐)-4-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-1-일]벤젠설폰아미드;

h8) 1-알릴-4-(4-플루오로페닐)-3-[4-(메틸설포닐)페닐]-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸;

h10) 4-[1-에틸-4-(4-플루오로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일]벤젠설폰아미드;

i1) N-페닐-[4-(4-플루오로페닐)-3-[4-(메틸설포닐)페닐]-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]아세트아미드;

i2) 에틸[4-(4-플루오로페닐)-3-[4-(메틸설포닐)페닐]-5-(트리플루오로메틸)

-1H-피라졸-1-일]아세테이트;

i3) 4-(4-플루오로페닐)-3-[4-(메틸설포닐)페닐]-1-(2-페닐에틸)-1H-피라졸;

i4) 4-(4-플루오로페닐)-3-[4-(메틸설포닐)페닐]-1-(2-페닐에틸)-5-(트리플루오로메틸)피라졸;

i5) 1-에틸-4-(4-플루오로페닐)-3-[4-(메틸설포닐)페닐]-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸;

i6) 5-(4-플루오로페닐)-4-(4-메틸설포닐페닐)-2-트리플루오로메틸-1H-이미다졸;

i7) 4-[4-(메틸설포닐)페닐]-5-(2-티오페닐)-2-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸;

i8) 5-(4-플루오로페닐)-2-메톡시-4-[4-(메틸설포닐)페닐]-6-(트리플루오로에틸)피리딘;

i9) 2-에톡시-5-(4-플루오로페닐)-4-[4-(메틸설포닐)페닐]-6-(트리플루오로메틸)피리딘;

i10) 5-(4-플루오로페닐)-4-[4-(메틸설포닐)페닐]-2-(2-프로피닐옥시)-6-(트리플루오로메틸)피리딘;

j1) 2-브로모-5-(4-플루오로페닐)-4-[4-(메틸설포닐)페닐]-6-(트리플루오로메틸)피리딘;

j2) 4-[2-(3-클로로-4-메톡시페닐)-4,5-디플루오로페닐]벤젠설폰아미드;

j3) 1-(4-플루오로페닐)-2-[4-(메틸설포닐)페닐]벤젠;

j4) 5-디플루오로메틸-4-(4-메틸설포닐페닐)-3-페닐리속사졸;

j5) 4-[3-에틸-5-페닐리속사졸-4-일]벤젠설폰아미드;

j6) 4-[5-디플루오로메틸-3-페닐리속사졸-4-일]벤젠설폰아미드;

j7) 4-[5-히드록시메틸-3-페닐리속사졸-4-일]벤젠설폰아미드,

j8) 4-[5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일]벤젠설폰아미드;

j9) 1-[2-(4-플루오로페닐)시클로펜텐-1-일]-4-(메틸설포닐)벤젠;

j10) 1-[2-(4-플루오로-2-메틸페닐)시클로펜텐-1-일]-4-(메틸설포닐)벤젠;

k1) 1-[2-(4-클로로페닐)시클로펜텐-1-일]-4-(메틸설포닐)벤젠;

k2) 1-[2-(2,4-디클로로페닐)시클로펜텐-1-일]-4-(메틸설포닐)벤젠;

k3) 1-[2-(4-트리플루오로메틸페닐)시클로펜텐-1-일]-4-(메틸설포닐)벤젠;

k4) 1-[2-(4-메틸티오페닐)시클로펜텐-1-일]-4-(메틸설포닐)벤젠;

k5) 1-[2-(4-플루오로페닐)-4,4-디메틸시클로펜텐-1-일]-4-(메틸설포닐)벤젠;

k6) 4-[2-(4-플루오로페닐)-4,4-디메틸시클로펜텐-1-일]벤젠설폰아미드;

k7) 1-[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로펜텐-1-일]-4-(메틸설포닐)벤젠;

k8) 4-[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로펜텐-1-일]벤젠설폰아미드;

k9) 4-[2-(4-플루오로페닐)시클로펜텐-1-일]벤젠설폰아미드;

k10) 4-[2-(4-클로로페닐)시클로펜텐-1-일]벤젠설폰아미드;

l1) 1-[2-(4-메톡시페닐)시클로펜텐-1-일]-4-(메틸설포닐)벤젠;

l2) 1-[2-(2,3-디플루오로페닐)시클로펜텐-1-일]-4-(메틸설포닐)벤젠;

l3) 4-[2-(3-플루오로-4-메톡시페닐)시클로펜텐-1-일]벤젠설폰아미드;

l4) 1-[2-(3-클로로-4-메톡시페닐)시클로펜텐-1-일]-4-(메틸설포닐)벤젠;

l5) 4-[2-(3-클로로-4-플루오로페닐)시클로펜텐-1-일]벤젠설폰아미드;

l6) 4-[2-(2-메틸피리딘-5-일)시클로펜텐-1-일]벤젠설폰아미드;

l7) 에틸 2-[4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]옥사졸-2-일]-2-벤질-아세테이트;

l8) 2-[4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]옥사졸-2-일]아세트산;

l9) 2-(tert-부틸)-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]옥사졸;

l10) 4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-2-페닐옥사졸;

m1) 4-(4-플루오로페닐)-2-메틸-5-[4-(메틸설포닐)페닐]옥사졸;

및

m2) 4-[5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2-트리플루오로메틸-4-옥사졸릴]벤젠설폰아미드;

m3) 6-클로로-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;

m4) 6-클로로-7-메틸-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;

m5) 8-(1-메틸에틸)-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;

m6) 6-클로로-7-(1,1-디메틸에틸)-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;

m7) 6-클로로-8-(1-메틸에틸)-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;

m8) 2-트리플루오로메틸-3H-나프토피란-3-카르복실산;

m9) 7-(1,1-디메틸에틸)-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;

m10) 6-브로모-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;

n1) 8-클로로-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;

n2) 6-트리플루오로메톡시-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;

n3) 5,7-디클로로-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;

n4) 8-페닐-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;

n5) 7,8-디메틸-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;

n6) 6,8-비스(디메틸에틸)-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;

n7) 7-(1-메틸에틸)-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;

n8) 7-페닐-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;

n9) 6-클로로-7-에틸-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;

n10) 6-클로로-8-에틸-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;

o1) 6-클로로-7-페닐-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;

o2) 6,7-디클로로-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;

o3) 6,8-디클로로-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;

o4) 2-트리플루오로메틸-3H-나프토[2,1-b]피란-3-카르복실산;

o5) 6-클로로-8-메틸-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;

o6) 8-클로로-6-메틸-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;

o7) 8-클로로-6-메톡시-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;

o8) 6-브로모-8-클로로-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;

o9) 8-브로모-6-플루오로-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;

o10) 8-브로모-6-메틸-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;

p1) 8-브로모-5-플루오로-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;

p2) 6-클로로-8-플루오로-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;

p3) 6-브로모-8-메톡시-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;

p4) 6-[[(페닐메틸)아미노]설포닐]-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;

p5) 6-[(디메틸아미노)설포닐]-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;

p6) 6-[(메틸아미노)설포닐]-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;

p7) 6-[(4-모폴리노)설포닐]-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;

p8) 6-[(1,1-디메틸에틸)아미노설포닐]-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;

p9) 6-[(2-메틸프로필)아미노설포닐]-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;

p10) 6-메틸설포닐-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;

q1) 8-클로로-6-[[(페닐메틸)아미노]설포닐-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;

q2) 6-페닐아세틸-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;

q3) 6,8-디브로모-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;

q4) 8-클로로-5,6-디메틸-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;

q5) 6,8-디클로로-(S)-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;

q6) 6-벤질설포닐-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;

q7) 6-[[N-(2-푸릴메틸)아미노]설포닐]-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;

q8) 6-[[N-(2-페닐에틸)아미노]설포닐]-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;

q9) 6-요오도-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;

q10) 7-(1,1-디메틸에틸)-2-펜타플루오로에틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;

r1) 5,5-디메틸-3-(3-플루오로페닐)-4-(4-메틸-설포닐-2(5H)-플루라논;

r2) 6-클로로-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조티오피란-3-카르복실산;

r3) 4-[5-(4-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠설폰아미드;

r4) 4-[5-(4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠설폰아미드;

r5) 4-[5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-3-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠설폰아미드;

r6) 3-[1-[4-메틸설포닐)페닐]-4-트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일]피리딘;

r7) 2-메틸-5-[1-[4-메틸설포닐)페닐]-4-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-2-일]피리딘;

r8) 4-[2-(5-메틸피리딘-3-일)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]벤젠설폰아미드;

r9) 4-[5-메틸-3-페닐리속사졸-4-일]벤젠설폰아미드;

r10) 4-[5-히드록시메틸-3-페닐리속사졸-4-일]벤젠설폰아미드;

s1) [2-트리플루오로메틸-5-(3,4-디플루오로페닐)-4-옥사졸일]벤젠설폰아미드;

s2) 4-[2-메틸-4-페닐-5-옥사졸일]벤젠설폰아미드; 또는

s3) 4-[5-(3-플루오로-4-메톡시페닐-2-트리플루오로메틸)-4-옥사졸일]벤젠설폰아미드.

본 발명의 좀 더 바람직한 구체예에서, 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제는 일반식 Ⅶ의 구조로 나타낸 트리시클릭 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제의 류 또는 그것의 프로드러그로부터 선택될 수 있다:

Ⅶ

여기서:

Z¹은 부분적으로 불포화 되거나 또는 불포화된 헤테로시클릴 및 부분적으로 불포화되거나 또는 불포화된 카르보시클릭 고리로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R²⁴는 헤테로시클릴, 시클로알킬, 시클로알케닐 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, R²⁴는 알킬, 할로알킬, 시아노, 카르복실, 알콕시카르보닐, 히드록실, 히드록시알킬, 할로알콕시, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 니트로, 알콕시알킬, 알킬설피닐, 할로, 알콕시 및 알킬티오로부터 선택된 하나 이상의 라디칼들로 치환가능한 위치에서 임의로 치환되고;

R²⁵는 메틸 또는 아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그리고

R²⁶은 H, 할로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 옥소, 시아노, 카르복실, 시아노알킬, 헤테로시클릴옥시, 알킬옥시, 알킬티오, 알킬카르보닐, 시클로알킬, 아릴, 할로알킬, 헤테로시클릴, 시클로알케닐, 아랄킬, 헤테로시클릴알킬, 아실, 알킬티오, 히드록시알킬, 알콕시카르보닐, 아릴카르보닐, 아랄킬카르보닐, 아르알케닐, 알콕시알킬,아릴티오알킬, 아릴옥시알킬, 아랄킬티오알킬, 아르알콕시알킬, 알콕시아르알콕시알킬, 알콕시카르보닐알킬, 아미노카르보닐, 아미노카르보닐알킬, 알킬아미노카르보닐, N-아릴아미노카르보닐, N-알킬-N-아릴아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐알킬, 카르복시알킬, 알킬아미노, N-아릴아미노, N-아랄킬아미노, N-알킬-아랄킬아미노, N-알킬-N-아릴아미노, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, N-아릴아미노알킬, N-아랄킬아미노알킬, N-알킬-N-아랄킬아미노알킬, N-알킬-N-아릴아미노알킬, 아릴옥시, 아르알콕시, 아릴티오, 아랄킬티오, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 아미노설포닐, 알킬아미노설포닐, N-아릴아미노설포닐, 아릴설포닐, N-알킬-N-아릴아미노설포닐.

본 발명의 좀 더 바람직한 구체예에서, 상기 일반식 Ⅶ로 표시되는 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제는 표 2에 예시된 화합물의 군 또는 그것의 프로드러그로부터 선택되며, 여기에는 셀레콕시브(B-18), 발데콕시브(B-19), 데라콕시브(B-20), 로페콕시브(B-21), 에토리콕시브(MK-663;B-22), JTE-522를 포함한다.

상기한 Cox-2 선택성 억제제의 선택된 예들에 대한 추가정보는 다음을 참조할 수 있다:셀레콕시브(CAS RN 169590-42-5, C-2779, SC-58653 및 미국특허 제5,466,823호); 데라콕시브(CAS RN 169590-41-4); 로페콕시브(CAS RN 162011-90-7); 화합물 B-24(미국특허 제5,840,924호); 화합물 B-26(WO 00/25779호); 및 에토리콕시브(CAS RN 202409-33-4, MK-663, SC-86218 및 WO 98/03484호).

표 2. 트리시클릭 Cox-2 선택성 억제제의 예

본 발명의 좀 더 바람직한 구체예에서, Cox-2 선택성 억제제는 셀레콕시브,로페콕시브 및 에토리콕시브로 이루어진 군으부터 선택된다.

본 발명의 좀 더 바람직한 구체예에서, 트리사이클릭 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제인 발데콕시브(미국특허 제5,633,272호 참조), B-19의 치료적으로 유효한 프로드러그이며, B-24에 나타낸 구조를 갖는 패러콕시브(미국특허 제5,932,598호 참조)는 시클로옥시게나제 억제제의 소스로서 유용하게 적용할 수 있다.

패러콕시브의 바람직한 형태는 소듐 패러콕시브이다.

본 발명의 다른 구체예에서, 국제공보번호 WO 00/24719호에 이미 설명된 구조식 B-25를 갖는 화합물 ABT-963은, 유용하게 적용될 수 있는 다른 트리시클릭 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제이다.

본 발명의 다른 구체예에서, 일반식 Ⅷ로 표시되는 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제는 페닐아세트산 유도체 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제 류로부터 선택될 수 있다:

여기서:

R²⁷은 메틸, 에틸 또는 프로필이고;

R²⁸은 클로로 또는 플루오로이고;

R²⁹는 수소, 플루오로 또는 메틸이고;

R³⁰은 수소, 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시 또는 히드록시이고;

R³¹은 수소, 플루오로 또는 메틸이고;

R³²는, R²⁷이 에틸이고, R³⁰이 H일때, R²⁸, R²⁹, R³⁰과 R³¹모두가 플루오로인 것은 아니라는 조건하에, 클로로, 플루오로, 트리플루오로메틸, 메틸 또는 에틸이다.

WO 99/11605호에 설명된 페닐아세트산 유래의 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제는 일반식 Ⅷ에 나타낸 구조를 갖는 화합물이고,

여기서:

R²⁷은 에틸이고;

R²⁸과 R³⁰은 클로로이고;

R²⁹와 R³¹은 수소이고; 그리고

R³²는 메틸이다.

또 다른 페닐아세트산 유래의 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제는 일반식 Ⅷ에 나타낸 구조를 갖는 화합물이고,

여기서:

R²⁷은 프로필이고;

R²⁸과 R²⁸은 클로로이고;

R²⁹와 R³¹은 메틸이고; 그리고

R³²는 에틸이다.

WO 제02/20090호에 설명된 또 다른 페닐아세트산 유래의 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제는 COX-189(또는 루미라콕시브)라 하며, CAS 등록번호 제220991-20-8호를 가지며, 일반식 Ⅷ에 나타낸 구조를 갖는 화합물이고,

여기서:

R²⁷은 메틸이고;

R²⁸은 플루오로이고;

R³²은 클로로이고; 그리고

R²⁹, R³⁰및 R³¹은 수소이다.

일반식 Ⅷ에 나타낸 것과 유사한 구조를 갖는 화합물은 본 발명의 Cox-2 선택성 억제제로서 작용될 수 있고, 이는 미국특허 제6,310,099호, 제6,291,523호 및 제5,958,978호에 설명되어 있다.

본 발명에서 적용될 수 있는 다른 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제는 일반식 Ⅸ에 나타낸 구조를 가지며, 여기서 J기는 카르보사이클 또는 헤테로사이클이다. 바람직한 구체예는 다음의 구조를 갖는다:

Ⅸ

여기서,

X는 O이고; J는 1-페닐이고; R³³은 2-NHSO₂CH₃이고; R³⁴는 4-NO₂이고; R³⁵기는 존재하지 않고(님술라이드); 그리고

X는 O이고; J는 1-옥소-인덴-5-일이고; R³³은 2-F이고: R³⁴는 4-F이고; R³⁵는 6-NHSO₂CH₃이고(플로술라이드); 그리고

X는 O이고; J는 시클로헥실이고; R³³은 2-NHSO₂CH₃이고; R³⁴는 5-NO₂이고; R³⁵기는 존재하지 않고(NS-398); 그리고

X는 S이고; J는 1-옥소-인덴-5-일이고; R³³은 2-F이고; R³⁴는 4-F이고; R³⁵는 6-N^--SO₂CH₃·Na⁺이고(L-745337); 그리고

X는 S이고; J는 티오펜-2-일이고; R³³은 4-F이고; R³⁴기는 존재하지 않고; R³⁵는 5-NHSO₂CH₃이고(RWJ-63556); 그리고

X는 O이고; J는 2-옥소-5(R)-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에틸)푸란-(5H)-3-일이고; R³³은 3-F이고; R³⁴는 4-F이고; R³⁵는 4-(p-SO₂CH₃)C₆H₄이다(L-784512).

일반식 B-26에 나타낸 구조를 갖는, Cox-2 선택성 억제제 N-(2-시클로헥실옥시니트로페닐)메탄 설폰아미드(NS-398, CAS RN 123653-11-2)에 대한 다른 정보는, 예를 들면 Yoshimi, N. 등의Japanese J. Cancer Res., 90(4):406~412(1999); Falgueyret, J.-P. 등의Science Spectra에 설명되어 있고, http://www.gbhap.com/Science_-Spectra/20-1-article.htm(06/06/2001); 및 lwata,K. 등의Jpn. J. Pharmacol., 75(2):191~194(1997)에서 이용가능하다.

개의 염증 모델에서, 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제인 RWJ 63556의 항염증 활성의 평가는 Kirchner 등의J Pharmacol Exp Ther 282,1094~1101(1997)에서 설명되어 있다.

본 발명에 있어서 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제로서 작용할 수 있는 물질들은 미국특허 제6,180,651호에 설명된 디아릴메틸리덴푸란 유도체를 포함한다. 상기 디아릴메틸리덴푸란 유도체는 다음의 일반식 X의 구조를 갖거나, 그것의 이성질체 또는 프로드러그 형태이다.

여기에서:

고리 T 및 M은 독립적으로

페닐 라디칼,

나프틸 라디칼,

1~4개 헤테로 원자를 포함하고, 5~6 멤버를 포함하는 헤테로사이클로부터 유도된 라디칼, 또는

3~7개 탄소원자를 갖는 포화된 하이드로카본 고리로부터 유도된 라디칼이고;

Q¹, Q², L¹또는 L²치환기들의 적어도 하나는

-S(O)_n-R기(여기에서 n은 0, 1 또는 2의 정수, 그리고 R은 1~6개의 탄소원자를 갖는 저급 알킬 라디칼 또는 1~6개 탄소원자들을 갖는 저급 할로알킬 라디칼), 또는 -SO₂NH₂기이고; 그리고 파라 위치에 위치해 있고,

다른 것들은 독립적으로

수소원자,

할로겐 원자,

1~6개 탄소원자들을 갖는 저급 알킬 라디칼,

트리플루오로메틸 라디칼, 또는

1~6개 탄소원자들을 갖는 저급 O-알킬 라디칼이고, 또는

Q¹및 Q²또는 L¹및 L²는 메틸렌디옥시기이고; 그리고

R³⁶, R³⁷, R³⁸및 R³⁹는 독립적으로

수소원자,

할로겐원자,

1~6개 탄소원자들을 갖는 저급 알킬 라디칼,

1~6개 탄소원자들을 갖는 저급 할로알킬 라디칼, 또는

페닐, 나프틸, 티에닐, 푸릴 및 피리딜로 이루어진 군으로부터 선택된 방향족 라디칼이고; 또는,

R³⁶, R³⁷또는 R³⁸, R³⁹는 산소원자이고, 또는

R³⁶, R³⁷또는 R³⁸, R³⁹는 이들이 부착되어 있는 탄소원자와 함께, 3~7개 탄소원자들을 갖는 포화된 하이드로카본 고리를 형성한다.

본 발명에 있어서 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제로서 작용할 수 있는, 상기 화합물들의 패밀리에 포함되는 특정 물질들은 N-(2-시클로헥실옥시니트로페닐)메탄설폰아미드 및 (E)-4-[(4-메틸페닐)(테트라하이드로-2-옥소-3-푸라닐리덴)메틸]벤젠설폰아미드를 포함한다.

본 발명에 있어서 유용한 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제들은 다부페론(Pfizer), CS-502(Sankyo), LAS 34475(Almirall Profesfarma), LAS 34555(Almirall Profesfarma), S-33516(Servier), SD 8381(Parmacia, 미국특허 제 6,034,256호에 기재됨), BMS-347070(Bristol Myers Squibb, 미국특허 제 6,180,651에 기재됨), MK-966(Merck), L-783003(Merck), T-614(Toyama), D-1367(Chiroscience), L-748731(Merck), CT3(Atlantic Pharmaceutical), CGP-28238(Novartis), BF-389(Biofor/Scherer), GR-253035(Glaxo Wellcome), 6-디옥소-9H-퓨린-8-일-신나믹산(Glaxo Wellcome) 및 S-2474(Shionogi)를 포함한다.

상기 언급된 S-33516에 관한 정보는 http://www.current-drugs.com/NEWS/Inflam1.htm, 10/04/2001에서,Current Drugs Headline News에서 발견될 수 있고, 여기에서 S-33516은 시클로옥시게나제-1 및 시클로옥시게나제-2에 대해서 IC₅₀값이 각각 0.1mM과 0.001mM인 테트라히드로이소인드 유도체로 보고되어 있다. 인간의 전체 혈액에서, S-33516은 ED₅₀=0.39mg/kg을 갖는다고 보고되었다.

시클로옥시게나제-2 선택성 억제제로서의 작용할 수 있는 화합물들은 미국특허 제 6,395,724호에 기재되어 있는 바와 같이, 하나 이상의 링커들에 공유결합으로 부착되어 있는 2~10개 리간드들을 함유하는 다중결합 화합물들을 포함한다.

시클로옥시게나제-2 억제제들로서 작용할 수 있는 화합물들은 미국특허 제 6,077,868호에 기재되어 있는 공액 리놀산을 포함한다.

본 발명의 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제로서 작용할 수 있는 물질들은 미국특허 제 5,994,381호 및 제 6,362,209호에 기재되어 있는 헤테로시클릭 방향족 옥사졸 화합물들을 포함한다. 그러한 헤테로시클릭 방향족 옥사졸 화합물들은 하기 일반식 XI의 구조를 갖거나, 이들의 약제학적으로 허용가능한 염이다:

여기에서:

Z²는 산소원자;

R⁴⁰과 R⁴¹중의 하나는 하기 일반식의 기이고

여기에서:

R⁴³은 저급 알킬, 아미노 또는 저급 알킬아미노이고; 그리고

R⁴⁴, R⁴⁵, R⁴⁶및 R⁴⁷은 같거나 또는 다르고, 각각 수소원자, 할로겐 원자, 저급 알킬, 저급 알콕시, 트리플루오로메틸, 히드록시 또는 아미노이고, R⁴⁴, R⁴⁵, R⁴⁶및 R⁴⁷의 적어도 하나는 수소원자가 아니고, 다른 하나는 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릭기 또는 임의로 치환된 아릴이고; 그리고

R³⁰은 저급 알킬 또는 할로겐화 저급 알킬이다.

본 발명의 방법과 조성물들에 유용한 Cox-2 선택성 억제제들은 미국특허 제 6,080,876호 및 제 6,132,292호에 기재되어 있고, 다음의 일반식 XII의 구조를 갖는 화합물들을 포함할 수 있다:

여기에서:

Z³은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되고:

(a) 선형 또는 분지형 C_1~6알킬,

(b) 선형 또는 분지형 C_1~6알콕시,

(c) 비치환, 모노-, 디- 또는 트리-치환된 페닐 또는 나프틸, 여기에서 치환기들은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되고:

(1) 수소,

(2) 할로,

(3) C_1~3알콕시,

(4) CN,

(5) C_1~3플루오로알킬,

(6) C_1~3알킬,

(7) -CO₂H;

R⁴⁸은 NH₂와 CH₃로 이루어진 군으로부터 선택되고,

R⁴⁹는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되고:

비치환 또는 C_3~6시클로알킬로 치환된 C_1~6알킬, 및 C_3~6시클로알킬;

R⁵⁰은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되고:

비치환 또는 하나, 둘 또는 세개의 플루오로 원자들로 치환된 C_1~6알킬 및 C_3~6시클로알킬;

R⁴⁹와 R⁵⁰은 동일하지 않다.

시클로옥시게나제-2 선택성 억제제로서 작용할 수 있는 물질들은 미국특허 제 6,369,275호, 제 6,127,545호, 제 6,130,334호, 제 6,204,387호, 제 6,071,936호, 제 6,001,843호 및 제 6,040,450호에 기재되어 있는, 다음의 일반식 XIII의 구조를 갖는 피리딘류를 포함한다:

여기에서:

R⁵¹은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되고:

(a) CH₃,

(b) NH₂,

(c) NHC(O)CF₃,

(d) NHCH₃;

Z⁴는 모노-, 디-, 또는 트리치환된 페닐 또는 피리디닐(또는 이것의 N-산화물)이고,

여기에서, 치환기들은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되고:

R⁵³, R⁵⁴, R⁵⁵, R⁵⁶, R⁵⁷, R⁵⁸, R⁵⁹, R⁶⁰, R⁶¹, R⁶², R⁶³은 각각 독립하여 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되고:

(a) 수소, 및

(b) C_1~6알킬;

또는 R⁵⁴및 R⁵⁵, R⁵⁸및 R⁵⁹또는 R⁶¹및 R⁶²는 이들이 부착되어 있는 원자들과 함께 3, 4, 5, 6 또는 7원자의 포화된 모노시클릭 고리를 형성한다.

본 발명의 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제로서 작용할 수 있는 물질들은 미국특허 제 6,340, 694호에 기술되어 있는 디아릴벤조피란 유도체들을 포함한다. 그러한 디아릴벤조피란 유도체들은 하기 일반식 XIV의 구조를 갖는다:

여기에서:

X⁸은 산소원자 또는 황원자이고;

서로 같거나 다른 R⁶⁴및 R⁶⁵는 독립적으로 수소원자, 할로겐원자, C₁~C₆저급 알킬기, 트리플루오로메틸기, 알콕시기, 히드록시기, 니트로기, 니트릴기 또는 카르복실기이고;

R⁶⁶은 일반식:S(O)_nR⁶⁸의 기이고, 여기에서 n은 0~2의 정수이고, R⁶⁸은 수소원자, C₁~C₆저급 알킬기, 또는 일반식:NR⁶⁹R⁷⁰의 기이고, 여기에서 서로 같거나 다른 R⁶⁹와 R⁷⁰은 독립적으로 수소원자, 또는 C₁~C₆저급 알킬기이고; 그리고

R⁶⁷은 옥사졸일, 벤조[b]티에닐, 푸라닐, 티에닐, 나프틸, 티아졸일, 인돌일, 피롤일, 벤조푸라닐, 피라졸일, C₁~C₆저급 알킬기로 치환된 피라졸일, 인다닐, 피라지닐, 또는 다음의 구조로 표시되는 치환기이다:

여기에서:

서로 같거나 다른 R⁷¹~R⁷⁵는, 독립적으로 수소원자, 할로겐원자, C₁~C₆저급 알킬기, 트리플루오로메틸기, 알콕시기, 히드록시기, 히드록시알킬기, 니트로기, 일반식:S(O)_nR⁶⁸의 기, 일반식:NR⁶⁹R⁷⁰의 기, 트리플루오로메톡시기, 니트릴기, 카르복실기, 아세틸기 또는 포밀기이고,

여기에서 n, R⁶⁸, R⁶⁹및 R⁷⁰은 상기 R⁶⁶에서 정의된 것과 같은 의미를 가지며; 그리고

R⁷⁶은 수소원자, 할로겐원자, C₁~C₆저급 알킬기, 트리플루오로메틸기, 알콕시기, 히드록시, 트리플루오로메톡시기, 카르복실기 또는 아세틸기이다.

본 발명의 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제로서 작용할 수 있는 물질들은 미국특허 제 6,376,519호에 기재된 1-(4-설파밀아릴)-3-치환-5-아릴-2-피라졸린을 포함한다. 그러한 1-(4-설파밀아릴)-3-치환-5-아릴-2-피라졸린은 하기 일반식 XV의 구조를 갖는다:

여기에서:

X⁹는 C₁~C₆트리할로메틸, 바람직하게는 트리플루오로메틸; C₁~C₆알킬; 및 다음 일반식 XVI의 임의로 치환된 또는 이치환된 페닐기이고:

여기에서:

R⁷⁷및 R⁷⁸은 수소, 할로겐, 바람직하게는, 염소, 플루오로 및 브롬; 히드록실; 니트로; C₁~C₆알킬, 바람직하게는 C₁~C₃알킬; C₁~C₆알콕시, 바람직하게는 C₁~C₃알콕시; 카르복시; C₁~C₆트리할로알킬, 바람직하게는 트리할로메틸, 가장 바람직하게는 트리플루오로메틸; 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;

Z⁵는 치환된 아릴 및 비치환 아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.

본 발명의 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제로서 작용할 수 있는 물질들은 미국특허 제 6,153,787호에 기재되어 있는 헤테로사이클을 포함한다. 그러한 헤테로사이클은 아래에 나타난 일반식 XVII 및 XVIII의 구조를 갖는다:

여기에서:

R⁷⁹는 모노-, 디- 또는 트리-치환된 C_1~12알킬, 또는 비치환 또는 모노-, 디- 또는 트리-치환된 선형 또는 분지형 C_2~10알케닐, 또는 비치환 또는 모노-, 디- 또는 트리-치환된 선형 또는 분지형 C_2~10알키닐, 또는 비치환 또는 모노-, 디- 또는 트리-치환된 C_3~12시클로알케닐, 또는 비치환 또는 모노-, 디- 또는 트리-치환된 C_5~12시클로알키닐이고, 여기에서 치환기는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되고:

(a) F, Cl, Br, 및 I로부터 선택된 할로,

(b) OH,

(c) CF₃,

(d) C_3~6시클로알킬,

(e) =O,

(f) 디옥소란,

(g) CN; 그리고

R⁸⁰은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되고:

(a) CH₃,

(b) NH₂,

(c) NHC(O)CF₃,

(d) NHCH₃;

R⁸¹및 R⁸²는 다음으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고:

(a) 수소,

(b) C_1~10알킬;

또는 R⁸¹및 R⁸²는 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 3, 4, 5, 6 또는 7원자의 포화된 모노시클릭 탄소 고리를 형성한다.

일반식 XVIII은 다음과 같다:

X¹⁰은 플루오로 또는 클로로이다.

본 발명의 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제로서 작용할 수 있는 물질들은 미국특허 제 6,046,217호에 기재된 2,3,5-트리치환 피리딘을 포함한다. 그러한 피리딘류는 아래에 나타난 일반식 XIX의 구조를 갖거나, 또는 이들의 약제학적으로허용가능한 염이다:

여기에서:

X¹¹은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:

또는 R⁸⁵및 R⁸⁹, 또는 R⁸⁹및 R⁹⁰은 이들이 부착되어 있는 원자들과 함께 3, 4, 5, 6 또는 7원자의 카르보시클릭 고리를 형성하거나, 또는 R⁸⁵및 R⁸⁷은 연결되어 결합을 형성한다.

일반식 XIX의 Cox-2 선택성 억제제의 하나의 바람직한 실시형태는 X가 결합인 것이다.

일반식 XIX의 Cox-2 선택성 억제제의 다른 바람직한 실시형태는 X가 O인 것이다.

일반식 XIX의 Cox-2 선택성 억제제의 다른 바람직한 실시형태는 X가 S인 것이다.

일반식 XIX의 Cox-2 선택성 억제제의 다른 바람직한 실시형태는 R⁸³이 CH₃인 것이다.

일반식 XIX의 Cox-2 선택성 억제제의 다른 바람직한 실시형태는 R⁸⁴가 할로 또는 C_1~6플루오로알킬인 것이다.

본 발명의 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제로서 작용할 수 있는 물질들은 미국특허 제 6,329,421호에 기재된 디아릴 비시클릭 헤테로사이클을 포함한다. 그러한 디아릴 비시클릭 헤테로사이클류는 아래에 나타낸 일반식 XX의 구조를 갖거나, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염이다.

여기에서:

(d) 모노- 또는 디-치환된 헤테로아릴, 여기에서 헤테로아릴은 5원자의 모노시클릭 방향족 고리이고, 상기 고리는 S, O, 또는 N인 하나의 헤테로원자 및 임의로 1, 2, 또는 3개의 부가적인 N 원자를 가지며; 또는 헤테로아릴은 6원자의 모노시클릭 고리이고, 상기 고리는 N인 하나의 헤테로 원자 및 임의로 1, 2, 3, 또는 4개의 부가적인 N 원자를 가지고; 상기 치환기들은 다음으로 이루어진 군으로부터선택되고:

(e) (d)의 벤조 접합 유사체를 포함하는 벤조헤테로아릴;

R¹⁰¹및 R¹⁰²는 -A⁵=A⁶-A⁷=A⁸-의 어느 위치에 있는 치환기들이고, 다음으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고:

여기에서 상기 치환기는 알킬사슬에 위치하고, 상기 치환기는 C_1~3알킬이고, 그리고 Q³는 Q⁴, CO₂H, C(R¹⁰³)(R¹⁰⁴)OH이고, Q⁴는 CO₂, -C_1~4알킬, 테트라졸일-5-일, 또는 C(R¹⁰³)R¹⁰⁴)O-C_1~4알킬이고;

R¹⁰³, R¹⁰⁴및 R¹⁰⁵는 각각 독립적으로 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되고:

(a) 수소,

(b) C_1~6알킬; 또는

R¹⁰³및 R¹⁰⁴는 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 3, 4, 5, 6 또는 7원자의 포화된 모노시클릭 탄소 고리를 형성하고, 또는 같은 탄소에 있는 두개의 R¹⁰⁵기들은 3, 4, 5, 6 또는 7원자의 포화된 모노시클릭 탄소 고리를 형성하고;

R¹⁰⁶은 수소 또는 C_1~6알킬이고;

R¹⁰⁷는 수소, C_1~6알킬 또는 아릴이고;

X⁷는 O, S, NR¹⁰⁷, CO, C(R¹⁰⁷)₂, C(R¹⁰⁷)(OH), -C(R¹⁰⁷)=C(R¹⁰⁷)-; -C(R¹⁰⁷)=N-; -N=C(R¹⁰⁷)-이다.

시클로옥시게나제-2 선택성 억제제로서 작용할 수 있는 화합물들은 미국특허 제 6,239,137호에 기재된 5-아미노 염들 또는 치환된 아미노 1,2,3-트리아졸 화합물을 포함한다. 이 염들은 다음의 일반식 XXI의 화합물류의 하나이다:

여기에서:

R¹⁰⁸은 다음과 같다:

여기에서:

p는 0~2이고; m은 0~4이고; 그리고 n은 0~5이고; X¹³은 O, S, SO, SO₂, CO, CHCN, CH₂또는 C=NR¹¹³이고, 여기에서 R¹¹³은 수소, 저급알킬, 히드록시, 저급알콕시, 아미노, 저급알킬아미노, 디저급알킬아미노 또는 시아노이고; 그리고, R¹¹¹및 R¹¹²는 독립적으로 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, 저급알카노일, 니트로, 저급알킬, 저급알콕시, 카르복시, 저급카르발콕시, 트리플루오로메톡시, 아세트아미도, 저급알킬티오, 저급알킬설피닐, 저급알킬설포닐, 트리클로로비닐, 트리플루오로메틸티오, 트리플루오로메틸설피닐, 또는 트리플루오로메틸설포닐이고; R¹⁰⁹는 아미노, 모노 또는 디저급알킬 아미노, 아세트아미도, 아세트이미도, 우레이도, 포름아미도, 포름아미도 또는 구아니디노이고; 그리고 R¹¹⁰은 카르바모일, 시아노, 카르바조일, 아미디노 또는 N-히드록시카르바모일이고; 여기에서 저급알킬기, 저급알콕시기 및 저급알카노일기는 1~3개의 탄소원자를 포함한다.

본 발명의 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제로서 작용할 수 있는 물질들은 미국특허 제 6,136,831호에 기재된 피라졸 유도체를 포함한다. 그러한 피라졸 유도체들은 다음의 일반식 XXII의 구조를 갖거나 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염이다:

여기에서:

R¹¹⁴는 수소 또는 할로겐이고, R¹¹⁵및 R¹¹⁶은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 히드록시 또는 저급 알카노일옥시이고;

R¹¹⁷은 저급 할로알킬 또는 저급 알킬이고;

X¹⁴는 황, 산소 또는 NH이고; 그리고

Z⁶은 저급 알킬티오, 저급 알킬설포닐 또는 설파모일이다.

본 발명의 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제로서 작용할 수 있는 물질들은 미국특허 제 6,297,282호에 기재된 벤조설폰아미드의 치환된 유도체들을 포함한다. 그러한 벤조설폰아미드 유도체들은 아래에 나타낸 일반식 XXIII의 구조를 갖거나이들의 약제학적으로 허용가능한 염이다:

여기에서:

X¹⁵는 산소, 황 또는 NH를 나타내고;

R¹¹⁸은 임의로 모노-치환된 또는 폴리치환된 또는 할로겐, 알콕시, 옥소 또는 시아노로 혼합 치환된 임의로 불포화된 알킬기 또는 알킬옥시알킬기, 임의로 모노- 또는 폴리치환된 또는 할로겐, 알킬, CF₃, 시아노 또는 알콕시로 혼합 치환된 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기이고;

R¹¹⁹및 R¹²⁰은 서로 독립적이고, 수소, 임의로 폴리플루오르화된 알킬기, 아랄킬, 아릴 또는 헤테로아릴기 또는 (CH₂)_n-X¹⁶기이고; 또는

R¹¹⁹및 R¹²⁰은 N-원자와 함께, 3~7멤버의, 하나 이상의 헤테로원자들 N, O 또는 S를 갖는 포화된, 부분불포화 또는 완전 불포화된 헤테로사이클을 나타내고, 이것은 옥소, 알킬, 알킬아릴 또는 아릴기, 또는 (CH₂)_n-X¹⁶기로 임의로 치환될 수 있고;

n은 0~6의 수를 나타내고;

R¹²³은 직쇄 또는 분지된 1~10개의 C원자를 갖는 알킬기, 시클로알킬기, 알킬카르복실기, 아릴기, 아랄킬기, 임의로 모노치환된 또는 폴리치환된 또는 할로겐 또는 알콕시로 혼합 치환된 헤테로아릴 또는 헤테로아랄킬기를 나타내고;

R¹²⁴는 할로겐, 히드록시, 또는 할로겐,

또는 폴리플루오로알킬기로 임의로 모노치환되거나 또는 폴리치환될 수 있는 1~6개의 C원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬, 알콕시, 아실옥시 또는 알킬옥시카르보닐기를 나타내고,

서로 독립적인 R¹²¹및 R¹²²는 수소, 알킬, 아랄킬 또는 아릴기를 나타내고;

m은 0~2의 전체 수를 나타낸다.

본 발명의 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제로서 작용할 수 있는 물질들은미국특허 제 6,239,173호에 기재된 3-페닐-4-(4(메틸설포닐)페닐)-2-(5H)-푸라논을 포함한다. 그러한 3-페닐-4-(4(메틸설포닐)페닐)-2-(5H)-푸라논은 아래에 나타낸 일반식 XXIV의 구조를 갖거나 이들의 약제학적으로 허용가능한 염이다:

여기에서:

X¹⁷-Y¹-Z⁷-은, 사이드 b가 이중결합이고, 사이드 a 및 c가 단일결합일때, 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되고:

그리고

X¹⁷-Y¹-Z⁷-은, 사이드 a 및 c가 이중결합이고, 사이드 b가 단일결합일때, 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되고:

R¹²⁶은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되고;

(a) C_1~6알킬,

(b) C₃, C₄, C₅, C₆및 C₇, 시클로알킬,

(c) 모노-, 디- 또는 트리-치환된 페닐 또는 나프틸,

여기에서 치환기는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되고:

(d) 모노-, 디- 또는 트리-치환된 헤테로아릴, 여기에서 헤테로아릴은 5원자의 모노시클릭 방향족 고리이고, 상기 고리는 S, O, 또는 N인 하나의 헤테로 원자, 및 임의로 1, 2, 또는 3개의 부가적인 N 원자를 가지며; 또는 헤테로아릴은 6원자의 모노시클릭 고리이고, 상기 고리는 N인 하나의 헤테로 원자, 및 임의로 1, 2, 3, 또는 4개의 부가적인 N원자들을 갖고; 상기 치환기들은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되고:

(e) (d)의 벤조 접합 유사체를 포함하는 벤조헤테로아릴;

R¹²⁷은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되고:

여기에서 상기 치환기는 알킬상에 위치하고, 상기 치환기는 C_1~3알킬이고;

(h) -Q⁵;

R¹²⁸및 R^128'는 다음으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고:

(h) 다음의 것으로 임의로 치환되고:

여기에서, 상기 치환기는 알킬상에 위치하고, 상기 치환기는 C_1~3알킬이고, 그리고

R¹²⁹, R^129', R¹³⁰, R¹³¹및 R¹³²는 다음으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고:

(a) 수소,

(b) C_1~6알킬;

또는 R¹²⁹및 R¹³⁰또는 R¹³¹및 R¹³²는 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 3, 4, 5, 6 또는 7원자의 포화된 모노시클릭 탄소 고리를 형성하고;

본 발명의 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제로서 작용할 수 있는 물질들은 미국특허 제 6,303,628호에 기재된 비시클릭카르보닐 인돌 화합물을 포함한다. 그러한 비시클릭카르보닐 인돌 화합물은 아래에 나타난 일반식 XXV의 구조를 갖거나 이들의 약제학적으로 허용가능한 염이다:

여기에서

Z¹⁰및 Y²는 -CH₂-. O, S 및 -N-R¹³³으로부터 독립적으로 선택되고;

m은 1, 2 또는 3이고;

q 및 r은 독립적으로 0, 1 또는 2이고;

X¹⁸은 할로겐, C_1~4알킬, 할로-치환된 C_1~4알킬, 히드록시, C_1~4알콕시, 할로-치환된 C_1~4알콕시, C_1~4알킬티오, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디-(C_1~4알킬)아미노 및 시아노로부터 독립적으로 선택되고;

n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;

L³은 산소 또는 황이고;

R¹³³은 수소 또는 C_1~4알킬이고;

R¹³⁴는 히드록시, C_1~6알킬, 할로-치환된 C_1~4알킬, C_1~6알콕시, 할로-치환된 C_1~6알콕시, C_3~7시클로알콕시, C_1~4알킬(C_3~7시클로알콕시), -NR¹³⁶R¹³⁷, C_1~4알킬페닐-O- 또는 페닐-O-, 상기 페닐은 할로겐, C_1~4알킬, 히드록시, C_1~4알콕시 및 니트로 중에서 독립적으로 선택된 1~5의 치환기로 임의로 치환되고;

R¹³⁵는 C_1~6알킬 또는 할로-치환된 C_1~6알킬; 그리고

R¹³⁶및 R¹³⁷은 할로겐, C_1~6알킬 및 할로-치환된 C_1~6알킬로부터 독립적으로 선택된다.

본 발명의 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제로서 작용할 수 있는 물질들은 미국특허 제 6,310,079호에 기재된 벤즈이미다졸 화합물을 포함한다. 그러한 벤즈이미다졸 화합물은 아래에 나타난 일반식 XXVI의 구조를 갖거나 또는 이것의 약제학적으로 허용가능한 염이다:

여기에서:

A¹⁰은 O, S 및 N으로부터 선택된 하나의 헤테로 원자를 가지며, 상기 헤테로 원자에 부가하여 임의로 1~3개의 N원자(들)을 포함하는 5-멤버의 모노시클릭 방향족 고리로부터 선택된 헤테로아릴이거나, 또는 하나의 N원자를 가지며, 상기 N원자에 부가하여 1~4개의 N원자(들)을 임의로 포함하는 6-멤버의 모노시클릭 방향족 고리이고; 그리고 상기 헤테로아릴은 헤테로아릴 고리에 있는 탄소 원자를 통하여 벤즈이미다졸상의 질소 원자와 연결되어 있고;

X²⁰은 할로, C₁~C₄알킬, 히드록시, C₁~C₄알콕시, 할로-치환된 C₁~C₄알킬, 히드록시-치환된 C₁~C₄알킬, (C₁~C₄알콕시)C₁~C₄알킬, 할로-치환된 C₁~C₄알콕시, 아미노, N-(C₁~C₄알킬)아미노, N,N-디(C₁~C₄알킬)아미노, [N-(C₁~C₄알킬)아미노]C₁~C₄알킬, [N,N-디(C₁~C₄알킬)아미노]C₁~C₄알킬, N-(C₁~C₄알카노일)아미노, N-(C₁~C₄알킬)(C₁~C₄알카노일)아미노, N-[(C₁~C₄알킬)설포닐]아미노,N[[(할로-치환된 C₁~C₄알킬)설포닐]아미노, C₁~C₄알카노일, 카르복시, (C₁~C₄알콕시)카르보닐, 카바모일, [N-(C₁~C₄알킬)아미노]카르보닐, [N,N-디(C₁~C₄알킬)아미노]카르보닐, 시아노, 니트로, 메르캅토, (C₁~C₄알킬)티오, (C₁~C₄알킬)설피닐, (C₁~C₄알킬)설포닐, 아미노설포닐, [N-(C₁~C₄알킬)아미노]설포닐 및 [N,N-디(C₁~C₄알킬)아미노]설포닐로부터 독립적으로 선택되고;

X²¹은 할로, C₁~C₄알킬, 히드록시, C₁~C₄알콕시, 할로-치환된 C₁~C₄알킬, 히드록시-치환된 C₁~C₄알킬, (C₁~C₄알콕시)C₁~C₄알킬, 할로-치환된 C₁~C₄알콕시, 아미노, N-(C₁~C₄알킬)아미노, N,N-디(C₁~C₄알킬)아미노, [N-(C₁~C₄알킬)아미노]C₁~C₄알킬, [N,N-디(C₁~C₄알킬)아미노]C₁~C₄알킬, N-(C₁~C₄알카노일)아미노, N-(C₁~C₄알킬)-N-(C₁~C₄알카노일)아미노, N-[(C₁~C₄알킬)설포닐]아미노, N[(할로-치환된 C₁~C₄알킬)설포닐]아미노, C₁~C₄알카노일, 카르복시, (C₁~C₄알콕시)카르보닐, 카바모일, [N-(C₁~C₄알킬)아미노]카르보닐, [N,N-디(C₁~C₄알킬)아미노]카르보닐, N-카르보모일아미노, 시아노, 니트로, 메르캅토, (C₁~C₄알킬)티오, (C₁~C₄알킬)설피닐, (C₁~C₄알킬)설포닐, 아미노설포닐, [N-(C₁~C₄알킬)아미노]설포닐 및 [N,N-디(C₁~C₄알킬)아미노]설포닐로부터 독립적으로 선택되고;

R¹³⁸은 다음으로부터 선택되고:

수소,

1~3개의 치환기(들)로 임의로 치환된, 직쇄 또는 분지된 C₁~C₄알킬(여기에서 상기 치환기들은 할로, 히드록시, C₁~C₄알콕시, 아미노, N(C₁~C₄알킬)아미노 및 N,N-디(C₁~C₄알킬)아미노로부터 독립적으로 선택된다),

1~3개의 치환기(들)로 임의로 치환된, C₃~C₈시클로알킬(여기에서 상기 치환기들은 할로, C₁~C₄알킬, 히드록시, C₁~C₄알콕시, 아미노, N(C₁~C₄알킬)아미노 및 N,N-디(C₁~C₄알킬)아미노로부터 독립적으로 선택된다),

1~3개의 치환기(들)로 임의로 치환된, C₄~C₈시클로알케닐(여기에서 상기 치환기들은 할로, C₁~C₄알킬, 히드록시, C₁~C₄알콕시, 아미노, N(C₁~C₄알킬)아미노 및 N,N-디(C₁~C₄알킬)아미노로부터 독립적으로 선택된다),

1~3개의 치환기(들)로 임의로 치환된 페닐(여기에서 상기 치환기들은 할로, C₁~C₄알킬, 히드록시, C₁~C₄알콕시, 할로-치환된 C₁~C₄알킬, 히드록시-치환된 C₁~C₄알킬, (C₁~C₄알콕시)C₁~C₄알킬, 할로-치환된 C₁~C₄알콕시, 아미노, N-(C₁~C₄알킬)아미노, N,N-디(C₁~C₄알킬)아미노, [N-(C₁~C₄알킬)아미노]C₁~C₄알킬, [N,N-디(C₁~C₄알킬)아미노]C₁~C₄알킬, N-(C₁~C₄알카노일)아미노, N-[C₁~C₄알킬)(C₁~C₄알카노일)아미노, N-[(C₁~C₄알킬)설포닐]아미노, N[(할로-치환된 C₁~C₄알킬)설포닐]아미노, C₁~C₄알카노일, 카르복시, (C₁~C₄알콕시)카르보닐, 카르보모일, [N-(C₁~C₄알킬)아미노]카르보닐, [N,N-디(C₁~C₄알킬)아미노]카르보닐, 시아노, 니트로, 메르캅토, (C₁~C₄알킬)티오, (C₁~C₄알킬)설피닐, (C₁~C₄알킬)설포닐, 아미노설포닐, [N-(C₁~C₄알킬)아미노]설포닐 및 [N,N-디(C₁~C₄알킬)아미노]설포닐로부터 독립적으로 선택된다), 및

다음으로부터 선택되고, X²⁰으로부터 선택된 1~3개의 치환기(들)로 임의로 치환된 헤테로아릴:

O, S 및 N으로부터 선택된 하나의 헤테로 원자를 갖고, 상기 헤테로 원자에 부가하여 1~3개의 N원자(들)을 임의로 포함하는 5-멤버의 모노시클릭 방향족 고리; 또는 하나의 N원자를 가지고, 상기 N원자에 부가하여 1~4개의 N원자(들)을 임의로포함하는 6-멤버의 모노시클릭 방향족 고리;

R¹³⁹및 R¹⁴⁰은 다음에서 독립적으로 선택되고:

수소,

할로,

C₁~C₄알킬,

1~3개의 치환기(들)로 임의로 치환된 페닐(여기에서 상기 치환기들은 할로,C₁~C₄알킬, 히드록시, C₁~C₄알콕시, 아미노, N-(C₁~C₄알킬)아미노 및 N,N-디(C₁~C₄알킬)아미노로부터 독립적으로 선택된다),

또는 R¹³⁸및 R¹³⁹는 이들이 부착되어 있는 탄소원자와 함께 C₃~C₇시클로알킬 고리를 형성할 수 있고;

m은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고; 그리고

n은 0, 1, 2, 3 또는 4이다.

본 발명의 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제로서 작용할 수 있는 물질들은 미국특허 제 6,300,363호에 기재된 인돌 화합물을 포함한다. 그러한 인돌 화합물들은 아래에 나타난 하기 일반식 XXVII의 구조를 갖거나, 이것의 약제학적으로 허용가능한 염이다.

여기에서:

L⁴는 산소 또는 황이고;

Y³은 직접 결합 또는 C₁~C₄알킬리덴이고;

Q⁶은 다음과 같고:

(a) C₁~C₆알킬 또는 할로-치환된 C₁~C₆알킬, 상기 알킬은 히드록시, C₁~C₄알콕시, 아미노 및 모노- 또는 디-(C₁~C₄알킬)아미노로부터 독립적으로 선택된 최대 3개의 치환기들로 임의로 치환되고,

(b) 히드록시, C₁~C₄알킬 및 C₁~C₄알콕시로부터 독립적으로 선택된 최대 3개의 치환기들로 임의로 치환된 C₃~C₇시클로알킬,

(c) 페닐 또는 나프틸, 상기 페닐 또는 나프틸은 다음으로부터 독립적으로 선택된 최대 4개의 치환기들로 임의로 치환되고:

(c-1) 할로, C₁~C₄알킬, 할로-치환된 C₁~C₄알킬, 히드록시, C₁~C₄알콕시, 할로-치환된 C₁~C₄,

상기 페닐은 할로, C_1~4알킬, CF₃, 히드록시, OR¹⁴³, S(O)_mR¹⁴³, 아미노, 모노- 또는 디-(C_1~4알킬)아미노 및 CN으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 2개의 치환기들로 임의로 치환되고;

(d) 5원자의 모노시클릭 방향족기, 상기 방향족기는 O, S 및 N으로부터 선택되는 하나의 헤테로원자를 갖고, 상기 헤테로원자에 부가하여 최대 3개의 N원자들을 임의로 포함하고, 상기 방향족기는 다음으로부터 독립적으로 선택되는 최대 3개의 치환기들로 치환되고:

(d-1) 할로, C_1~4알킬, 할로-치환된 C_1~4알킬, 히드록시, C_1~4알콕시, 할로-치환된 C_1~4알콕시, C_1~4알킬-OH,

페닐, 및 모노-, 디- 또는 트리-치환된 페닐, 여기에서 상기 치환기는 할로, CF₃, C_1~4알킬, 히드록시, C_1~4알콕시, OCF₃, SR¹⁴³, SO₂CH₃SO₂NH₂, 아미노, C_1~4알킬아미노 및 NHSO₂R¹⁴³으로부터 독립적으로 선택되고;

(e) 6원자의 모노시클릭 방향족기, 상기 방향족기는 N인 하나의 헤테로원자를 가지고, 상기 헤테로원자에 부가하여 최대 3개의 원자들을 임의로 포함하고, 상기 방향족기는 상기 군(d-1)으로부터 독립적으로 선택된 최대 3개의 치환기들로 치환되고;

R¹⁴¹은 수소, 또는 히드록시, OR¹⁴³, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디-(C_1~4알킬)아미노, CO₂H, CO₂(C_1~4알킬), CONH₂, CONH(C_1~4알킬) 및 CON(C_1~4알킬)₂로부터 독립적으로 선택된 치환기들로 임의로 치환된 C_1~4알킬이고;

R¹⁴²는

(a) 수소,

(b) C_1~4알킬,

(c) C(O)R¹⁴⁵이고,

여기에서 R¹⁴⁵는 다음으로부터 선택되고:

(c-1) C_1~22알킬 또는 C_2~22알케닐, 상기 알킬 또는 알케닐은 다음으로부터 독립적으로 선택된 최대 4개의 치환기들로 임의로 치환되고:

(c-2) C_1~22알킬 또는 C_2~22알케닐, 상기 알킬 또는 알케닐은 5~45개의 할로겐 원자들로 임의로 치환되고,

(c-3) -Y⁵-C_3~7시클로알킬 또는 -Y⁵-C_3~7시클로알케닐, 상기 시클로알킬 또는 시클로알케닐은 다음에서 독립적으로 선택된 최대 3개의 치환기들로 임의로 치환되고:

(c-3-1) C_1~4알킬, 히드록시, OR¹⁴³, S(O)_mR¹⁴³, 아미노, 모노- 또는 디-(C_1~4알킬)아미노, CONH₂, CONH(C_1~4알킬) 및 CON(C_1~4알킬)₂,

(c-4) 페닐 또는 나프틸, 상기 페닐 또는 나프틸은 다음으로부터 독립적으로 선택된 최대 7개(바람직하게는 7개)의 치환기들로 임의로 치환되고:

(c-4-1) 할로, C_1~8알킬, C_1~4알킬-OH, 히드록시, C_1~8알콕시, 할로-치환된 C_1~8알킬, 할로-치환된 C_1~8알콕시, CN, 니트로, S(O)_mR¹⁴³, SO₂NH₂, SO₂NH(C_1~4알킬), SO₂N(C_1~4알킬)₂, 아미노, C_1~4알킬아미노, 디-(C_1~4알킬)아미노, CONH₂, CONH(C_1~4알킬), CON(C_1~4알킬)₂, OC(O)R¹⁴³, 및 할로, C_1~4알킬, 히드록시, OCH₃, CF₃, OCF₃, CN, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디-(C_1~4알킬)아미노, CO₂H, CO₂(C_1~4알킬) 및 CONH₂로부터 독립적으로 선택된 최대 3개의 치환기들로 임의로 치환된 페닐,

(c-5) 상기 (d) 및 (e)에서 정의된 모노시클릭 방향족기, 상기 방향족기는 다음으로부터 독립적으로 선택된 최대 3개의 치환기들로 임의로 치환되고:

(c-5-1) 할로, C_1~8알킬, C_1~4알킬-OH, 히드록시, C_1~8알콕시, CF₃, OCF₃, CN, 니트로, S(O)_mR¹⁴³, 아미노, 모노- 또는 디-(C_1~4알킬)아미노, CONH₂, CONH(C_1~4알킬), CON(C_1~4알킬)₂, CO₂H 및 CO₂(C_1~4알킬), 및 -Y-페닐이고, 상기 페닐은 할로겐, C_1~4알킬, 히드록시, C_1~4알콕시, CF₃, OCF₃, CN, 니트로, S(O)_mR¹⁴³, 아미노, 모노- 또는 디-(C_1~4알킬)아미노, CO₂H, CO₂(C_1~4알킬), CONH₂, CONH(C_1~4알킬) 및 CON(C_1~4알킬)₂로부터 독립적으로 선택된 최대 3개의 치환기들로 임의로 치환되고,

(c-6) 다음의 일반식의 기:

X²²는 할로, C_1~4알킬, 히드록시, C_1~4알콕시, 할로-치환된 C_1~4알콕시, S(O)_mR¹⁴³, 아미노, 모노- 또는 디-(C_1~4알킬)아미노, NHSO₂R¹⁴³, 니트로, 할로-치환된 C_1~4알킬, CN, CO₂H, CO₂(C_1~4알킬), C_1~4알킬-OH, C_1~4알킬OR¹⁴³, CONH₂, CONH(C_1~4알킬) 또는 CON(C_1~4알킬)₂이고;

R¹⁴³은 C_1~4알킬 또는 할로-치환된 C_1~4알킬이고;

m은 0, 1 또는 2이고; n은 0, 1, 2 또는 3이고, p는 1, 2, 3, 4 또는 5이고; q는 2 또는 3이고; Z¹¹은 산소, 황 또는 NR¹⁴⁴이고; 그리고

R¹⁴⁴는 수소, C_1~6알킬, 할로-치환된 C_1~4알킬 또는 -Y⁵-페닐이고, 상기 페닐은 할로, C_1~4알킬, 히드록시, C_1~4알콕시, S(O)_mR¹⁴³, 아미노, 모노- 또는 디-(C_1~4알킬)아미노, CF₃, OCF₃, CN 및 니트로로부터 독립적으로 선택된 최대 2개의 치환기들로 임의로 치환되고;

X²²가 수소일때 일반식 -Y⁵-Q기가 메틸이나 에틸이 아니라면;

L⁴는 산소이고;

R¹⁴¹은 수소이고; 그리고

R¹⁴²는 아세틸이다.

본 발명의 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제로서 작용할 수 있는 물질들은 미국특허 제 6,077,869호에 기술된 아릴 페닐히드라지드를 포함한다. 그러한 아릴 페닐히드라지드는 하기 일반식 XXⅧ의 구조를 갖고:

여기에서:

X²³및 Y⁶은 수소, 할로겐, 알킬, 니트로, 아미노 또는 히드록시, 메톡시 및 메틸설포닐과 같은 작용기를 포함하는 다른 산소 및 황으로부터 선택된다.

본 발명의 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제로서 작용할 수 있는 물질들은 미국특허 제 6,140,515호에 기술된 2-아릴옥시, 4-아릴푸란-2-온을 포함한다. 그러한 2-아릴옥시, 4-아릴푸란-2-온은 하기 일반식 XXIX의 구조를 갖거나 또는 이것의 약제학적 염이다:

여기에서:

R¹⁴⁶은 SCH₃, -S(O₂)CH₃및 -S(O₂)NH₂로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R¹⁴⁷은 OR¹⁵⁰, 모노 또는 디-치환된 페닐 또는 피리딜로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기에서 치환기들은 메틸, 클로로 및 F로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R¹⁵⁰은 비치환 또는 모노- 또는 디-치환된 페닐 또는 피리딜이고, 여기에서 치환기들은 메틸, 클로로 및 F로 이루어진 군으로부터 선택되고,

R¹⁴⁸은 H, 또는 F, Cl 또는 Br의 1~3개의 기로 임의로 치환된 C_1~4알킬이고;그리고

R¹⁴⁹는, R¹⁴⁸및 R¹⁴⁹가 같지 않는 조건하에, H, 또는 F, Cl 또는 Br의 1~3개의 기로 임의로 치환된 C_1~4알킬이다.

본 발명의 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제로서 작용할 수 있는 물질들은 미국특허 제 5,994,379호에 기재된 비스아릴 화합물들을 포함한다. 그러한 비스아릴 화합물들은 하기 일반식 XXX의 구조를 갖거나 또는 이것의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 호변이성체(tautomer)이다:

여기에서:

Z¹³은 C 또는 N이고;

Z¹³이 N일때, R¹⁵¹은 H 또는 부존재를 나타내거나, 또는 하기 기재된 R¹⁵²와 결합된 것을 나타내고:

Z¹³이 C일때, R¹⁵¹은 H를 나타내고, R¹⁵²는 다음의 특징을 갖는 성분이고:

(a) 0~2개의 이중결합을 포함하는 3~4개 원자들의 성형 사슬이고, 이것은 에너지론적으로 안정한 트랜소이드 구조를 채택할 수 있고, 만약 이중결합이 존재한다면, 결합은 트랜스 구조이고,

(b) 고리 A에 직접 결합한 친유성 또는 비-친유성인 원자를 제외하고는 친유성이고,

(c) 약 15°내에서 고리 A에 평면인 에너지론적으로 안정한 구조가 존재하고;

또는 R¹⁵¹및 R¹⁵²는 함께, 고리 A에 결합된 5- 또는 6-멤버의 방향족 또는 비-방향족 고리 D를 나타내고, 상기 고리 D는 O, S 및 N으로부터 선택된 0~3개의 헤테로원자들을 포함하고;

상기 고리 D는 친유성 또는 비친유성인 고리 A에 직접 결합한 원자들을 제외하고는 친유성이고, 상기 고리 D는 약 15°내에서 고리 A에 평면인 에너지적으로 안정한 구조를 갖고;

또한, 상기 고리 D는 다음의 기들로 이루어진 군으로부터 선택된 1R^a기로 더 치환되어 있고; C_1~2알킬, -OC_1~2알킬, -NHC_1~2알킬, -N(C_1~2알킬)₂, -C(O)C_1~2알킬, -S-C_1~2알킬 및 -C(S)C_1~2알킬;

Y⁷은 N, CH 또는 C-OC_1~3알킬을 나타내고, Z¹³이 N일때, Y⁷은 또한 카르보닐기를 나타낼 수 있고;

R¹⁵³은 H, Br, Cl 또는 F를 나타내고; 그리고

R¹⁵⁴는 H 또는 CH₃을 나타낸다.

본 발명의 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제로서 작용할 수 있는 물질은 미국특허 제6,028,202호에 설명된 1,5-디아릴피라졸을 포함한다. 이러한 1,5-디아릴피라졸은 하기의 일반식 XXXⅠ의 구조를 갖거나, 이것의 약제학적으로 허용가능한 염이다:

여기서:

R¹⁵⁵, R¹⁵⁶, R¹⁵⁷및 R¹⁵⁸은 수소, C_1~5알킬, C_1~5알콕시, 페닐, 할로, 히드록시, C_1~5알킬설포닐, C_1~5알킬티오, 트리할로C_1~5알킬, 아미노, 니트로 및 2-퀴놀리닐메톡시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;

R¹⁵⁹는 수소, C_1~5알킬, 트리할로C_1~5알킬, 페닐, 페닐 치환기가 할로겐, C_1~5알콕시, 트리할로C_1~5알킬 또는 니트로인 치환된 페닐이거나, 또는 R¹⁵⁹는 고리 멤버의 적어도 하나가 질소, 황 또는 산소인 5~7 고리 멤버의 헤테로아릴이고;

R¹⁶⁰은 수소, C_1~5알킬, 페닐C_1~5알킬, 페닐 치환기가 할로겐, C_1~5알콕시, 트리할로C_1~5알킬 또는 니트로인 치환된 페닐C_1~5알킬이거나, 또는 R¹⁶⁰은 C_1~5알콕시카르보닐, 페녹시카르보닐, 페닐 치환기가 할로겐, C_1~5알콕시, 트리할로C_1~5알킬 또는 니트로인 치환된 페녹시카르보닐이고;

R¹⁶¹은 C_1~10알킬, 치환기가 할로겐, 트리할로C_1~5알킬, C_1~5알콕시, 카르복시, C_1~5알콕시카르보닐, 아미노, C_1~5알킬아미노, 디C_1~5알킬아미노, 디C_1~5알킬아미노C_1~5알킬아미노, C_1~5알킬아미노C_1~5알킬아미노, 또는 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 또는 황인 4~8 고리 원자를 포함하는 헤테로사이클이고, 여기서 상기 헤테로사이클은 임의적으로 C_1~5알킬로 치환될 수 있고; 또는 R¹⁶¹은 페닐 또는 페닐 치환기가하나 이상의 C_1~5알킬, 할로겐, C_1~5알콕시, 트리할로C_1~5알킬 또는 니트로인 치환된 페닐이거나, 또는 R¹⁶¹은 하나 이상의 원자가 질소, 산소 또는 황인 5~7 고리 원자를 갖는 헤테로아릴, 하나 이상의 5~7 멤버의 방향족 고리가 헤테로아릴과 접합된 접합(fuse) 헤테로아릴이고; 또는

R¹⁶¹은 NR¹⁶³R¹⁶⁴이고, 여기서 R¹⁶³및 R¹⁶⁴는 수소 및 C_1~5알킬로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 R¹⁶³및 R¹⁶⁴는 도시된 질소와 함께 5~7 고리 멤버의 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고, 여기서 하나 이상의 고리 멤버는 질소, 황 또는 산소이고, 상기 헤테로아릴 고리는 임의적으로 C_1~5알킬로 치환될 수 있고;

R¹⁶²는 수소, C_1~5알킬, 니트로, 아미노 및 할로겐이다.

본 발명의 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제로서 작용할 수 있는 물질은 미국특허 제6,040,320호에 설명된 2-치환된 이미다졸을 포함한다. 이러한 2-치환된 이미다졸은 하기의 일반식 XXXⅡ의 구조를 갖거나, 이것의 약제학적으로 허용가능한 염이다:

여기서:

R¹⁶⁴는 페닐, 5~6 고리 원자를 포함하는 헤테로아릴, 또는 치환된 페닐이고(여기서, 상기 치환기는 C_1~5알킬, 할로겐, 니트로, 트리플루오로메틸 및 니트릴로 이루어진 군 중 하나 이상의 멤버로부터 독립적으로 선택된다);

R¹⁶⁵는 페닐, 5~6 고리 원자를 포함하는 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴(여기서, 상기 치환기는 C_1~5알킬 및 할로겐으로 이루어진 군 중 하나 이상의 멤버로부터 독립적으로 선택된다);

또는 치환된 페닐이고(여기서, 상기 치환기는 C_1~5알킬, 할로겐, 니트로, 트리플루오로메틸 및 니트릴로 이루어진 군 중 하나 이상의 멤버로부터 독립적으로 선택된다);

R¹⁶⁶은 수소, SEM, C_1~5알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 아릴C_1~5알콕시카르보닐, 아릴C_1~5알킬, 프탈이미도C_1~5알킬, 아미노C_1~5알킬, 디아미노C_1~5알킬, 숙신이미도C_1~5알킬, C_1~5알킬카르보닐, 아릴카르보닐, C_1~5알킬카르보닐C_1~5알킬, 아릴옥시카르보닐C_1~5알킬, 5~6 고리 원자를 포함하는 헤테로아릴C_1~5알킬, 또는 치환된 아릴C_1~5알킬이고;

여기서, 아릴 치환기는 C_1~5알킬, C_1~5알콕시, 할로겐, 아미노, C_1~5알킬아미노, 디C_1~5알킬아미노로 이루어진 군 중 하나 이상의 멤버로부터 독립적으로 선택되고;

R¹⁶⁷은 (A¹¹) _n -(CH¹⁶⁵) _q -X²⁴여기서:

A¹¹은 황 또는 카르보닐이고;

n은 0 또는 1이고;

q는 0~9이고;

X²⁴는 수소, 히드록시, 할로겐, 비닐, 에티닐, C_1~5알킬, C_3~7시클로알킬, C_1~5알콕시, 페녹시, 페닐, 아릴C_1~5알킬, 아미노, C_1~5알킬아미노, 니트릴, 프탈이미도, 아미도, 페닐카르보닐, C_1~5알킬아미노카르보닐, 페닐아미노카르보닐, 아릴C_1~5알킬아미노카르보닐, C_1~5알킬티오, C_1~5알킬설포닐, 페닐설포닐,

설포닐 치환기가 C_1~5알킬, 페닐, 아라C_1~5알킬, 티에닐, 푸라닐 및 나프틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환된 설폰아미도,

치환기가 플루오르, 브롬, 염소 및 요오드로 이루어진 군 중 하나 이상의 멤버로부터 독립적으로 선택되는 치환된 비닐,

치환기가 플루오르, 브롬, 염소 및 요오드로 이루어진 군 중 하나 이상의 멤버로부터 독립적으로 선택되는 치환된 에티닐,

치환기가 하나 이상의 C_1~5알콕시, 트리할로알킬, 프탈이미도 및 아미노로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환된 C_1~5알킬,

페닐 치환기가 C_1~5알킬, 할로겐 및 C_1~5알콕시로 이루어진 군 중 하나 이상의 멤버로부터 독립적으로 선택되는 치환된 페닐,

페닐 치환기가 C_1~5알킬, 할로겐 및 C_1~5알콕시로 이루어진 군 중 하나 이상의 멤버로부터 독립적으로 선택되는 치환된 페녹시,

알킬 치환기가 프탈이미도 및 아미노로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환된 C_1~5알콕시,

알킬 치환기가 히드록시인 치환된 아릴C_1~5알킬,

페닐 치환기가 C_1~5알킬, 할로겐 및 C_1~5알콕시로 이루어진 군 중 하나 이상의 멤버로부터 독립적으로 선택되는 치환된 아릴C_1~5알킬,

카르보닐 치환기가 C_1~5알킬, 페닐, 아릴C_1~5알킬, 티에닐, 푸라닐 및 나프틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환된 아미도,

페닐 치환기가 C_1~5알킬, 할로겐 및 C_1~5알콕시로 이루어진 군 중 하나 이상의 멤버로부터 독립적으로 선택되는 치환된 페닐카르보닐,

알킬 치환기가 히드록시 및 프탈이미도로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환된 C_1~5알킬티오,

알킬 치환기가 히드록시 및 프탈이미도로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환된 C_1~5알킬설포닐,

페닐 치환기가 브롬, 플루오르, 염소, C_1~5알콕시 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군 중 하나 이상의 멤버로부터 독립적으로 선택되는 치환된 페닐설포닐로이루어진 군으로부터 선택되는 것이며, 다음의 조건을 가진다:

만약 A¹¹이 황이고 X²⁴가 수소, C_1~5알킬아미노카르보닐, 페닐아미노카르보닐, 아릴C_1~5알킬아미노카르보닐, C_1~5알킬설포닐 또는 페닐설포닐 이외의 것이라면, q는 1과 같거나 1보다 커야 하고;

만약 A¹¹이 황이고 q가 1이라면, X²⁴는 C_1~2알킬일 수 없고;

만약 A¹¹이 카르보닐이고 q가 0이라면, X²⁴는 비닐, 에티닐, C_1~5알킬아미노카르보닐, 페닐아미노카르보닐, 아릴C_1~5알킬아미노카르보닐, C_1~5알킬설포닐 또는 페닐 설포닐일 수 없고;

만약 A¹¹이 카르보닐이고 q가 0이고 X²⁴가 수소라면, R¹⁶⁶은 SEM(2-(트리메틸실일)에톡시메틸)이 아니고;

만약 n이 0이고 q가 0이라면, X²⁴는 수소일 수 없다.

본 발명의 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제로서 작용할 수 있는 물질은 미국특허 제6,083,969호에 설명된 1,3- 및 2,3-디아릴시클로알카노 및 시클로알케노피라졸을 포함한다. 이러한 1,3- 및 2,3-디아릴피라졸 화합물은 하기의 일반식 XXXⅢ 및 XXXⅣ의 구조를 갖거나, 이것의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르 및프로드러그 형태이다:

여기서:

R¹⁶⁸및 R¹⁶⁹는 수소, 할로겐, (C₁~C₆)알킬, (C₁~C₆)알콕시, 니트로, 아미노, 히드록시, 트리플루오로, -S(C₁~C₆)알킬, -SO(C₁~C₆)알킬 및 -SO₂(C₁~C₆)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 것이고; 그리고 접합된 부분 M은 다음의 일반식을 갖는, 임의적으로 치환된 시클로헥실 및 시클로헵틸 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 기이다:

여기서:

R¹⁷⁰은 수소, 할로겐, 히드록시 및 카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;

또는 R¹⁷⁰및 R¹⁷¹은 함께 -OCOCH₂-, -ONH(CH₃)COCH₂-, -OCOCH.dbd. 및 -O-로 이루어진 군으로부터 선택된 성분을 형성하고;

R¹⁷¹및 R¹⁷²는 수소, 할로겐, 히드록시, 카르보닐, 아미노, (C₁~C₆)알킬, (C₁~C₆)알콕시,

디(C₁~C₆)알킬 및 디(C₁~C₆)알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;

R¹⁷³은 수소, 할로겐, 히드록시 및 카르보닐, 아미노, (C₁~C₆)알킬, (C₁~C₆)알콕시, 및 카르복시페닐기에 있는 치환기가 할로겐, 히드록시, 아미노, (C₁~C₆)알킬 및 (C₁~C₆)알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는, 임의적으로 치환된 카르복시페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;

또는 R¹⁷²및 R¹⁷³은 함께 -O- 및

로 이루어진 군으로부터 선택된 성분을 형성하고;

R¹⁷⁴는 수소, OH, -OCOCH₃, -COCH₃및 (C₁~C₆)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그리고

R¹⁷⁵는 수소, OH, -OCOCH₃, -COCH₃, (C₁~C₆)알킬, -CONH₂및 -SO₂CH₃로 이루어진 군으로부터 선택되고;

만약 M이 시클로헥실기라면, R¹⁷⁰내지 R¹⁷³은 모두가 수소일 수는 없다는 조건을 갖는다.

본 발명의 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제로서 작용할 수 있는 물질은 미국특허 제6,306,890호에 설명된 인돌알카놀 유래의 에스테르 및 인돌알킬아미드 유래의 신규한 아미드를 포함한다. 이러한 화합물은 하기의 일반식 XXXⅤ로 나타낸 구조를 갖는다:

여기서:

R¹⁷⁶은 C₁~C₆알킬, C₁~C₆분지 알킬, C₄~C₈시클로알킬, C₁~C₆히드록시알킬, 분지 C₁~C₆히드록시알킬, 히드록시 치환 C₄~C₈아릴, 1차, 2차 또는 3차의 C₁~C₆알킬아미노, 1차, 2차 또는 3차의 분지 C₁~C₆알킬아미노, 1차, 2차 또는 3차의 C₄~C₈아릴아미노, C₁~C₆알킬카르복실산, 분지 C₁~C₆알킬카르복실산, C₁~C₆알킬에스테르, 분지 C₁~C₆알킬에스테르, C₄~C₈아릴, C₄~C₈아릴카르복실산, C₄~C₈아릴에스테르, C₄~C₈아릴 치환 C₁~C₆알킬, 고리에 O, N 또는 S를 갖는 C₄~C₈헤테로시클릭 알킬 또는 아릴, 고리에 O, N 또는 S를 갖는 알킬-치환 또는 아릴-치환 C₄~C₈헤테로시클릭 알킬 또는 아릴, 또는 할로가 클로로, 브로모, 플루오로 또는 요오도인 이들의 할로-치환형이고;

R¹⁷⁷은 C₁~C₆알킬, C₁~C₆분지 알킬, C₄~C₈시클로알킬, C₄~C₈아릴, C₄~C₈아릴-치환 C₁~C₆알킬, C₁~C₆알콕시, C₁~C₆분지 알콕시, C₄~C₈아릴옥시 또는 이들의 할로-치환형이거나, 또는 R¹⁷⁷은 할로가 클로로, 브로모, 플루오로 또는 요오도인 할로이고;

R¹⁷⁸은 수소, C₁~C₆알킬, C₁~C₆분지 알킬이고;

R¹⁷⁹는 C₁~C₆알킬, C₄~C₈아로일, C₄~C₈아릴, 고리에 O, N 또는 S를 갖는 C₄~C₈헤테로시클릭 알킬 또는 아릴, C₄~C₈아릴-치환 C₁~C₆알킬, 고리에 O, N 또는 S를 갖는 알킬-치환 또는 아릴-치환 C₄~C₈헤테로시클릭 알킬 또는 아릴, 알킬-치환 C₄~C₈아로일, 알킬-치환 C₄~C₈아릴, 또는 할로가 클로로, 브로모, 플루오로 또는 요오도인 이들의 할로-치환형이고;

n은 1, 2, 3 또는 4이고; 그리고

X²⁵는 O, NH 또는 N-R¹⁸⁰이고, 여기서 R¹⁸⁰은 C₁~C₆알킬 또는 C₁~C₆분지 알킬이다.

본 발명의 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제로서 작용할 수 있는 물질은 미국특허 제6,307,047호에 설명된 피리다지논 화합물을 포함한다. 이러한 피리다지논화합물은 하기의 일반식 XXXⅥ의 구조를 갖거나, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 프로드러그이다:

여기서:

X²⁶은 O, S, -NR¹⁸⁵, -NOR^a및 -NNR^bR^c로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R¹⁸⁵는 알케닐, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 시클로알케닐, 시클로알케닐알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릭 및 헤테로시클릭 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R^a, R^b및 R^c는 알킬, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬 및 시클로알킬알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R¹⁸¹은 알케닐, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시이미노알콕시, 알킬, 알킬카르보닐알킬, 알킬설포닐알킬, 알키닐, 아릴, 아릴알케닐, 아릴알콕시, 아릴알킬, 아릴알키닐, 아릴할로알킬, 아릴히드록시알킬, 아릴옥시, 아릴옥시할로알킬, 아릴옥시히드록시알킬, 아릴카르보닐알킬, 카르복시알킬, 시아노알킬, 시클로알케닐, 시클로알케닐알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알킬리덴알킬, 할로알케닐, 할로알콕시히드록시알킬, 할로알킬, 할로알키닐, 헤테로시클릭 및 헤테로시클릭알콕시, 헤테로시클릭 알킬, 헤테로시클릭 옥시, 히드록시알킬, 히드록시이미노알콕시,

로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R¹⁸⁶은 수소, 알케닐, 알킬, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 시클로알케닐, 시클로알킬, 할로알케닐, 할로알킬, 할로알키닐, 헤테로시클릭 및 헤테로시클릭 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R¹⁸⁷은 알케닐렌, 알킬렌, 할로-치환 알케닐렌, 할로-치환 알킬렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R¹⁸⁸은 수소, 알케닐, 알킬, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 할로알킬, 헤테로시클릭 및 헤테로시클릭 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R^d및 R^e는 수소, 알케닐, 알킬, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 시클로알케닐, 시클로알킬, 할로알킬, 헤테로시클릭 및 헤테로시클릭 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

X^26'은 할로겐이고;

m은 0~5의 정수이고; 그리고

n은 0~10의 정수이고; 그리고

p는 0~10의 정수이고; 그리고

R¹⁸², R¹⁸³또는 R¹⁸⁴는 수소, 알케닐, 알콕시알킬, 알콕시이미노알콕시, 알콕시이미노알킬, 알킬, 알키닐, 알킬카르보닐알콕시, 알킬카르보닐아미노, 알킬카르보닐아미노알킬, 아미노알콕시, 아미노알킬카르보닐옥시알콕시, 아미노카르보닐알킬, 아릴, 아릴알케닐, 아릴알킬, 아릴알키닐, 카르복시알킬카르보닐옥시알콕시, 시아노, 시클로알케닐, 시클로알킬, 시클로알킬리덴알킬, 할로알케닐옥시, 할로알콕시, 할로알킬, 할로겐, 헤테로시클릭, 히드록시알콕시, 히드록시이미노알콕시, 히드록시이미노알킬, 머캅토알콕시, 니트로, 포스폰아토알콕시, Y⁸및 Z¹⁴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;

R¹⁸², R¹⁸³또는 R¹⁸⁴중 하나는 Z¹⁴이어야 하고, 또한 R¹⁸², R¹⁸³또는 R¹⁸⁴중 하나만 Z¹⁴이고; Z¹⁴는

로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이라는 조건을 갖는다:

여기서,

X²⁷은 S(O)₂, S(O)(NR¹⁹¹), S(O), Se(O)₂, P(O)(OR¹⁹²) 및 P(O)(NR¹⁹³R¹⁹⁴)로 이루어진 군으로부터 선택되고;

X²⁸은 수소, 알케닐, 알킬, 알키닐 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R¹⁹⁰은 알케닐, 알콕시, 알킬, 알킬아미노, 알킬카르보닐아미노, 알키닐, 아미노, 시클로알케닐, 시클로알킬, 디알킬아미노, -NHNH₂및 -NCHN(R¹⁹¹)R¹⁹²로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R¹⁹¹, R¹⁹², R¹⁹³및 R¹⁹⁴는 수소, 알킬 및 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 또는 R¹⁹³및 R¹⁹⁴는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 O, S 및 NR¹⁹⁸로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 3~6 멤버의 고리를 형성하고;

Y⁸은 -OR¹⁹⁵, -SR¹⁹⁵, -C(R¹⁹⁷)(R¹⁹⁸)R¹⁹⁵, -C(O)R¹⁹⁵, -C(O)OR¹⁹⁵, -N(R¹⁹⁷)C(O)R¹⁹⁵, -NC(R¹⁹⁷)R¹⁹⁵및 -N(R¹⁹⁷)R¹⁹⁵로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R¹⁹⁵는 수소, 알케닐, 알콕시알킬, 알킬, 알킬티오알킬, 알키닐, 시클로알케닐, 시클로알케닐알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭 알킬, 히드록시알킬 및 NR¹⁹⁹R²⁰⁰으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그리고

R¹⁹⁷, R¹⁹⁸, R¹⁹⁹및 R²⁰⁰은 수소, 알케닐, 알콕시, 알킬, 시클로알케닐, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로시클릭 및 헤테로시클릭 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.

본 발명의 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제로서 작용할 수 있는 물질은 미국특허 제6,004,948호에 설명된 벤조설폰아미드 유도체를 포함한다. 이러한 벤조설폰아미드 유도체는 하기의 일반식 XXXⅦ의 구조를 갖거나, 그것의 약제학적으로 허용가능한 염이다:

여기서:

A¹²는 산소, 황 또는 NH를 나타내고;

R²⁰¹은 할로겐, 알킬, CF₃또는 알콕시에 의해 임의적으로 모노- 또는 폴리 치환된 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기를 나타내고;

D⁵는 일반식 XXXⅧ 또는 XXXⅨ의 기를 나타낸다:

R²⁰²및 R²⁰³은 각각 독립적으로 수소, 임의적으로 폴리플루오르화된 알킬 라디칼, 아랄킬, 아릴, 헤테로아릴 라디칼 또는 라디칼(CH₂)_n-X²⁹를 나타내고; 또는 R²⁰²및 R²⁰³은 N-원자와 함께 하나 이상의 헤테로 원자 N, O 또는 S를 갖는 3~7- 멤버의, 포화된, 부분적으로 또는 전체적으로 불포화된 헤테로사이클을 나타내고, 상기 헤테로사이클은 임의적으로 옥소, 알킬, 알킬아릴, 아릴 기 또는 (CH₂)_n-X²⁹기로 치환될 수 있고, R^202'는 수소, 임의적으로 폴리플루오르화된 알킬기, 아랄킬, 아릴, 헤테로아릴 기 또는 (CH₂)_n-X²⁹기를 나타내고,

여기서: X²⁹는 할로겐, NO₂, -OR²⁰⁴, -COR²⁰⁴, -CO₂R²⁰⁴, -OCO₂R²⁰⁴, -CN, -CONR²⁰⁴OR²⁰⁵, -CONR²⁰⁴R²⁰⁵, -SR²⁰⁴, -S(O)R²⁰⁴, -S(O)₂R²⁰⁴, -NR²⁰⁴R²⁰⁵, -NHC(O)R²⁰⁴, -NHS(O)₂R²⁰⁴를 나타내고; Z¹⁵는 -CH₂-, -CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH₂-, -CH₂-CH=CH-, -CH=CH-CH₂-, -CH₂-CO-, -CO-CH₂-, -NHCO-, -CONH-, -NHCH₂-, -CH₂NH-, -N=CH-, -NHCH-, -CH₂-CH₂-NH-, -CH=CH-, >N-R²⁰³, >C=O, >S(O)_m를 나타내고;

R²⁰⁴및 R²⁰⁵는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아랄킬 또는 아릴을 나타내고;

n은 0~6의 정수를 나타내고;

R²⁰⁶은 임의적으로 할로겐 또는 알콕시로 모노- 또는 폴리 치환될 수 있는 직쇄 또는 분지의 C_1~4-알킬이거나, 또는 R²⁰⁶은 CF₃를 나타내고;

m은 0~2의 정수를 나타내고;

만약 R²⁰⁶이 CF₃를 나타낸다면, A¹²는 0를 나타내지 않는다는 조건을 갖는다.

본 발명의 방법 및 조성물에 유용한 Cox-2 선택성 억제제는 미국특허 제6,169,188호, 제6,020,343호 및 제5,981,576호((메틸설포닐)페닐 푸라논); 미국특허 제6,222,048호(디아릴-2-(5H)-푸라논); 미국특허 제6,057,319호(3,4-디아릴-2-히드록시-2,5-디하이드로푸란); 미국특허 제6,046,236호(카르보시클릭 설폰아미드); 미국특허 제6,002,014호 및 제5,945,539호(옥사졸 유도체); 및 미국특허 제6,359,182호(C-니트로소 화합물)에 설명된 화합물들을 포함한다.

본 발명에서 유용한 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제는 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제가 약제학적으로 허용가능한 한, 어떤 소스에 의해서도 제공될 수 있다. 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제는 천연소스로부터 분리 및 정제되거나, 또는 합성될 수 있다. 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제는 약제학적 제품으로 사용하기 위해 시판되는 통상적인 품질 및 순도의 것이어야 한다.

본 발명의 방법에서는, 통증, 염증 또는 염증-관련 장애의 예방 또는 치료를 필요로 하는 대상을 일정량의 글루코사민 및 일정량의 Cox-2 선택성 억제제로 치료하고, 여기서 일정량의 글루코사민은 일정량의 Cox-2 선택성 억제제와 함께 투여시, 통증 또는 염증을 억제하기 위한 치료 또는 예방 유효량을 구성하기에 충분한 조합물의 투여량 또는 양으로 제공된다.

여기서, "유효량"이란 당업자, 공지기술의 사용 및 유사한 조건하에 얻어진 결과를 관찰하므로써 쉽게 결정되는, 환자에게 투여되는 투여량 또는 유효량, 및 대상에게 투여되는 빈도를 의미한다.

환자에게 투여되는 투여량 또는 유효량, 및 대상에게 투여되는 빈도는 당업자, 공지기술의 사용 및 유사한 조건하에 얻어진 결과를 관찰하므로써 쉽게 결정될 수 있다. 유효량 또는 투여량을 결정하는 데에 있어서, 사용된 화합물의 잠재력 및 작용지속성; 치료받는 환자의 성, 나이, 체중, 일반적인 건강 및 개인의 반응성 및 다른 관련된 환경 뿐 아니라, 치료되는 질병의 성질 및 심각도를 포함하나, 이에 한정되지는 않는 많은 요인들이 참석한 진단자에 의해 고려된다.

"치료적으로-유효한"이란 전형적으로 대체 치료와 관련된 반대의 부작용을 피하는 한편, 장애의 심각성을 예방 또는 향상시키기 위한 치료제의 능력을 가리킨다.

당업자는, 투여량이 또한 Goodman & Goldman'sThe Pharmacological Basis of Therapeutics, 제9판(1996), 부록 II, pp.1707~1711의 지침으로부터 결정될 수 있다는 것을 알 것이다.

본 발명의 방법에서, 새로운 치료방법에 사용되는 글루코사민의 양은, 바람직하게는 대상의 체중 kg 및 1일당 약 0.1 내지 약 500mg(mg/day·kg), 더 바람직하게는 약 0.5 내지 약 100mg/day·kg, 좀 더 바람직하게는 약 1 내지 약 50mg/day·kg, 훨씬 더 바람직하게는 약 5 내지 약 35mg/day·kg, 가장 바람직하게는 약 15 내지 약 25mg/day·kg이다.

본 발명의 방법에서 사용되는 Cox-2 선택성 억제제의 양은 글루코사민과 함께 투여시, 통증 또는 염증을 억제하기 위한 치료 또는 예방 유효량의 조합물로 구성하기에 충분한 양으로 제공될 수 있다. 본 발명의 방법에서, 새로운 치료방법에서 사용되는 Cox-2 선택성 억제제의 양은 바람직하게는 약 0.01 내지 약 100mg/day·kg, 더 바람직하게는 약 1 내지 약 50mg/day·kg, 좀 더 바람직하게는 약 1 내지 약 20mg/day·kg이다.

Cox-2 선택성 억제제가 로페콕시브를 포함할 때, 사용되는 양은 약 0.15 내지 약 1.0mg/day·kg인 것이 바람직하고, 약 0.18 내지 약 0.4mg/day·kg인 것이 좀 더 바람직하다.

Cox-2 선택성 억제제가 에토리콕시브를 포함할 때, 사용되는 양은 약 0.5 내지 약 5mg/day·kg인 것이 바람직하고, 약 0.8 내지 약 4mg/day·kg인 것이 좀 더바람직하다.

Cox-2 선택성 억제제가 셀레콕시브를 포함할 때, 사용되는 양은 약 1 내지 약 10mg/day·kg인 것이 바람직하고, 약 1.4 내지 약 8.6mg/day·kg인 것이 좀 더 바람직하고, 약 2 내지 약 3mg/day·kg인 것이 훨씬 더 바람직하다.

본 발명의 방법 및 주제 조성물에서, 글루코사민은 Cox-2 선택성 억제제와 함께, 또는 조합하여 투여된다. 대상에게 투여되는, Cox-2 선택성 억제제의 양에 대한 글루코사민의 양의 중량 비율은 약 0.1:1 내지 약 500:1인 것이 바람직하고, 약 1:1 내지 약 100:1인 것이 좀 더 바람직하고, 약 2:1 내지 약 10:1인 것이 훨씬 더 바람직하다.

글루코사민 및 Cox-2 선택성 억제제의 조합물은 본 발명의 범위내에 있다고 여겨지는 새로운 치료 조성물의 형태로 공급될 수 있다. 치료 조성물에 있어서, 각 성분의 상대적 양은 다양할 수 있고, 상기한 바와 같을 수 있다. 상기한 글루코사민 및 Cox-2 선택성 억제제는 상기 두 성분의 각각의 바람직한 양이, 예를 들면 단일 캡슐과 같은 단일 투여, 또는 최대 4, 또는 4 이상의 단일 투여형태들로 공급될 수 있도록 하는 치료 조성물로 제공될 수 있다.

새로운 조성물이 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께 공급될 때, 약제학적 조성물이 형성된다. 본 발명의 약제학적 조성물은 통증, 염증 및/또는 염증-관련 장애의 예방 또는 치료에 적합한 조성물이다. 상기 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용가능한 담체, 및 글루코사민과 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제로부터 선택된 조합물을 포함한다. 약제학적으로 허용가능한 담체는 생리식염수, 링거액, 인산염용액 또는 완충액, 완충된 식염수, 및 다른 공지의 담체를 포함하나, 이에 한정되지는 않는다. 또한, 약제학적 조성물은 안정제, 산화방지제, 착색제 및 희석제를 포함할 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 담체 및 첨가제는 약제학적 화합물로부터 부작용이 최소화되고, 화합물의 성능이 없어지지 않으며, 치료가 효능이 없는 정도로 저해받지 않도록 선택된다.

"약리적으로 유효량"이란 연구자 또는 임상학자에 의해 발견되고 있는, 조직, 계, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 이끌 수 있는 약 또는 약제의 양을 의미한다. 이 양은 치료학적 유효량일 수 있다.

여기서 "약제학적으로 허용가능"이란 약제품으로 사용하기 적합하다는 것을 의미하도록 여기에서 사용된다. 약제학적으로 허용가능한 양이온은 금속이온 및 유기이온을 포함한다. 더 바람직한 금속이온은 적당한 알칼리 금속염, 알칼리 토금속염 및 다른 생리적으로 허용가능한 금속이온을 포함하나, 이에 한정되지는 않는다. 이온의 예로는 보통의 이온가를 갖는 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 및 아연이 있다. 바람직한 유기이온은 일부는 트리메틸아민, 디에틸아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민(N-메틸글루카민) 및 프로카인을 포함하는, 수소이온화된 3차 아민 및 4차 암모늄 양이온을 포함한다. 약제학적으로 허용가능한 산의 예는 염산, 요오드산, 브롬산, 인산, 황산, 메탄술폰산, 아세트산, 포름산, 타타르산, 말레산, 말릭산, 시트르산, 이소시트르산, 숙신산, 젖산, 글루콘산, 글루쿠론산, 피루브산, 옥살아세트산, 푸말산, 프로피온산, 아스파르트산, 글루탐산, 벤조산 등을 포함하나, 이에 한정되지는 않는다.

또한, 본 발명의 조합물에는 글루코사민 및 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제 모두의 이성질체 형태, 호변이성체, 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 약제학적으로 허용가능한 염의 예에는 포름산, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 글루콘산, 젖산, 말릭산, 타타르산, 시트르산, 아스코르브산, 글루쿠론산, 말레산, 푸말산, 피루브산, 아스파르트산, 글루탐산, 벤조산, 안스라닐릭산, 메실릭산, 스테아르산, 살리시클릭산, p-히드록시벤조산, 페닐아세트산, 만델릭산, 엠본산(파모익산), 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, 판토텐산, 톨루엔술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 설파닐산, 시클로헥실아미노술폰산, 알겐산, β-히드록시부틸산, 갈락타르산 및 갈락투론산이 있다.

본 발명의 화합물의 적당한 약제학적으로 허용가능한 염기부가염은 금속이온염 및 유기이온염을 포함한다. 더 바람직한 금속이온염은 적당한 알칼리금속(그룹 Ia)염, 알칼리토금속(그룹 IIa)염 및 다른 생리적으로 허용가능한 금속이온을 포함하나, 이에 한정되지는 않는다. 이들 염들은 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 및 아연의 이온으로부터 만들어질 수 있다. 바람직한 유기염들은 일부는 트리메틸아민, 디에틸아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민(N-메틸글루카민) 및 프로카인을 포함하는 3차 아민 및 4차 암모늄염으로부터 만들어질 수 있다. 상기 염들은 모두 당업자에 의해 통상적인 수단으로 본 발명의 대응하는 화합물로부터 제조될 수 있다.

본 발명의 방법 및 조합물은 통증 및 두통의 치료에 있어서 진통제 또는 열의 치료를 위한 해열제로서 사용되는 것과 같이, 대상에서 통증 및/또는 염증의 예방, 억제 및 치료, 및 염증-관련 장애의 치료에 유용하나, 이에 한정되지는 않는다. 예를 들면, 본 발명의 조합물은 류마티스성 관절염, 척추 관절병, 통풍 관절염, 골 관절염, 전신 낭창 및 아동 관절염을 포함하나 이에 한정되지 않는, 관절염을 치료하는 데에 유용할 수 있다.

본 발명의 이러한 조합물은 천식, 기관지염, 월경통, 힘줄염, 윤활낭염, 결합조직 상처 또는 장애, 및 마른비늘증, 습진, 화상, 피부염과 같은 피부 관련 상태의 치료에 유용할 수 있다.

또한, 본 발명의 이러한 조합물은 염증성 내장질병, 위궤양, 위 수두, 크론질병, 위염, 과민성 내장 증후군, 궤양성 대장염과 같은 위장상태의 치료, 및 직장결장암과 같은 암의 예방 또는 치료에 유용할 수 있다. 본 발명의 조합물은 포진 단순 감염, HIV, 폐동맥 부종, 신장결석, 작은 상해, 상처 치유, 질염, 칸디다증, 허리 척추병, 허리 척추관절증, 혈관 질병, 편두통, 후미두통, 고암두통, 치통, 동맥주위 결정증, 갑상선염, 무력성 빈혈증, 호즈킨병, 경화종, 류마티스성 열병, 타입Ⅰ 당뇨병, 근무력증, 다중경화증, 사르코이드증, 신증후군, 베세트 증후군, 다발근육염, 치은염, 감각과민증, 상처 후 생기는 종창, 심근허혈 등과 같은 질병 또는 상태에서 염증을 치료하는 데에 유용할 수 있다.

또한, 신규한 조합을 갖는 조성물은 망막염, 망막 질병, 결막염, 포도막염, 안구눈부심증과 같은 눈병 및 눈조직에 대한 급성 상처의 치료에 유용할 수 있다.

또한, 조성물은 바이러스 감염 및 낭섬유증과 관련된 것과 같은 폐염증의 치료에 유용할 수 있다.

또한, 조성물은 알츠하이머병을 포함하는 겉질치매와 같은 중추신경계장애의 치료에 유용할 수 있다.

또한, 본 발명의 조성물은 관절염의 치료를 위한 것과 같이, 항염증제로서 유용할 수 있다.

여기서, "통증, 염증 또는 염증-관련 장애" 및 "시클로옥시게나제-2 매개성 장애"란 상기한 각 증상 또는 질병을 포함하는 의미이나, 이에 한정되지는 않는다.

본 발명의 방법은 대상에서 시클로옥시게나제-2 매개성 장애의 치료 및/또는 예방을 포함하며, 상기 방법은 약제학적으로 유효량의 글루코사민 및 본 명세서에 설명된 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제 중 어느 화합물 또는 그것의 염으로 구성된 조합물로, 장애를 갖거나 장애에 민감한 대상을 치료하는 것을 포함한다. 상기 방법은 시클로옥시게나제-2 매개성 장애가 염증, 관절염, 통증 또는 열병인 경우에 유용한다.

"치료하는 것"이란 증상을 완화시키고, 일시적 또는 영구적으로 원인을 제거하고, 증상의 출현을 예방 또는 늦추는 것을 의미한다. "치료"란 상기한 질병 또는 장애 중 어느 것과 관련된, 다만 이에 한정되지 않는, 통증 및/또는 염증의 완화, 그 원인의 제거 또는 예방을 포함한다. 이들 조합물은 인간의 치료에 유용한 것 이외에, 말, 개, 고양이, 쥐, 마우스, 양, 돼지 등을 포함하는 포유류의 치료에도 유용하다.

치료를 위한 "대상"이란 용어는 통증, 염증 및/또는 알려진 염증-관련 장애중 어느 하나의 예방을 필요로 하거나, 또는 통증, 염증 및/또는 알려진 염증-관련 장애 중 어느 하나를 갖는 인간 또는 동물을 포함하는 의미이다. 상기 대상은 전형적으로는 인간대상이다.

본 발명의 방법을 위한 대상은 인간 또는 동물이며, 바람직하게는 통증, 염증 및/또는 염증-관련 장애의 예방 및/또는 치료를 필요로 하는 대상이다. 상기 대상은 상기한 바와 같이 통증 및/또는 염증, 또는 염증-관련 장애로 위험에 처한 인간대상일 수 있다. 상기 대상은 유전적 성질, 주거 습관, 음식, 장애 유발 물질에의 노출, 병원성 물질 등 때문에 위험에 처한 대상일 수 있다.

약제학적 조성물은 경구(장관내)로, 그리고 비경구(장관외)로 투여될 수 있다. 비경구 투여는 피하, 근육내, 외피내, 유선내, 혈관내 투여 및 다른 공지의 투여방법을 포함한다. 경구 투여는 용액, 정제, 지속적 방출 캡슐, 장용 코팅 캡슐 및 시럽을 포함한다. 투여시, 약제조성물은 체온 또는 체온 근처의 온도일 수 있다.

시클로옥시게나제-2 억제제 및 글루코사민의 사용을 설명하는 데에 있어서,

"조합치료", "공동-투여", "투여" 또는 "공동-치료"란 약조합물의 유익한 효과를 제공할 수 있는 치료에서 연속적으로 각 물질을 투여하는 것을 포함하는 의미이며, 실제로는 이들 활성물질의 고정된 비율을 갖는 단일 캡슐 또는 단일투여도구, 또는 각 물질에 대해 다중의, 별도의 캡슐 또는 투여도구와 같은 실질적으로 동시 투여방법으로 이들 물질을 공동-투여한다는 의미이며, 여기서 별도의 캡슐 또는 투여도구는 동시에 투여되거나, 또는 그 조합물의 성분물질 모두로부터 유익한 효과를 얻기에 충분한 시간내에 투여될 수 있다.

"약제학적으로 유효한" 및 "치료, 예방 또는 억제에 유효한"이란 대체 치료와 관련되어 전형적으로 발생하는 반대의 부작용을 피하는 한편, 염증의 심각성 및 각 약제 자체의 치료에 대한 빈도를 개선하고자, 조합치료의 사용을 위해 각 약제의 양을 한정한다는 의미이다.

비록, 본 발명의 조합물이 글루코사민 성분 및 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제 성분을 각 성분의 유효한 시간내에 투여하는 것을 포함하지만, 각 성분 모두를 동시에 투여하는 것이 바람직하고, 각 성분 모두를 단일 투여의 형태로 투여하는 것이 좀 더 바람직하다.

특히, 본 발명의 조합물은 예를 들면 정제, 코팅된 정제, 당과(dragee), 트로키, 로젠즈(lozenges), 수성 또는 유성 현탁액, 분산가능 분말 또는 과립, 유화액, 단단한 캡슐 또는 부드러운 캡슐, 또는 시럽 또는 엘릭사르(elixir)로서 경구로 투여될 수 있다. 경구투여를 위한 조성물은 약제학적 조성물의 제조에 관한 당해 기술분야에서 공지된 방법에 따라 제조될 수 있고, 상기 조성물은 약제학적으로 세련되고 맛있는 제조물을 제공하기 위해 향미제(sweetening agent), 감미제, 색소, 보존제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 물질을 함유할 수 있다.

정제는 정제의 제조에 적합한 비독성의 약제학적으로 허용가능한 부형제와 함께 혼합물 형태로 활성성분을 포함한다. 이들 부형제는, 예를 들면, 칼슘카보네이트, 소듐 카보네이트, 락토즈, 칼슘포스페이트 또는 소듐포스페이트와 같은 불활성 희석제; 옥수수 녹말 또는 알긴산과 같은 과립제 또는 분산제; 녹말, 젤라틴 또는 아카시아와 같은 결합제, 및 마그네슘스테아레이트, 스테아르산 또는 운모와 같은 윤활제일 수 있다. 정제는 코팅이 안되어 있을 수도 있고, 소화관내에서 분산 및 흡수를 지연시키고, 따라서 장시간 동안 지속적인 작용을 제공하기 위해 알려진 기술에 의해 코팅되어 있을 수도 있다. 예를 들면, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 시간 지연 물질이 사용될 수 있다.

또한, 경구사용을 위한 제제는 활성성분이 불활성 고체희석제, 예를 들면 칼슘카보네이트, 칼슘포스페이트 또는 카올린과 함께 혼합되어 있는 단단한 젤라틴 캡슐이거나, 또는 활성성분이 물, 또는 땅콩기름, 액체파라핀 또는 올리브유와 같은 오일용매로써, 또는 이와 함께 혼합되어 제공되는 부드러운 젤라틴 캡슐로 제공될 수 있다.

수성 현탁액은 수성 현탁액의 제조에 적합한 첨가제가 함께 혼합된 혼합물의 형태로 활성물질을 포함하도록 제조될 수 있다. 이러한 첨가제는 현탁제이며, 예로써 소듐 카르복시메틸셀룰로즈, 메틸셀룰로즈, 히드록시프로필메틸-셀룰로즈, 소듐 알기네이트, 폴리비닐피롤리돈 검, 트라가칸스(tragacanth) 및 검 아카시아가 있으며; 분산제 또는 습윤제(wetting agent)는 천연발생의 포스파타이드(예:레시틴), 또는 알킬렌옥사이드와 지방산(예:폴리옥시에틸렌 스테아레이트)의 응축제품, 또는 에틸렌옥사이드와 장쇄 지방족 알코올(예:헵타데카에틸렌옥시세탄올)의 응축제품, 또는 에틸렌옥사이드와, 지방산과 헥시톨(예:폴리옥시에틸렌 솔비톨 모노올레이트) 유래의 부분에스테르의 응축제품, 또는 에틸렌옥사이드와, 지방산과 헥시톨무수물(예:폴리옥시에틸렌 솔비탄 모노올레이트) 유래의 부분에스테르의 응축제품일 수 있다.

또한, 수성 현탁액은 에틸 또는 n-프로필-p-히드록시벤조에이트와 같은 하나 또는 그 이상의 보존제, 하나 또는 그 이상의 착색제, 하나 또는 그 이상의 향미제, 또는 설탕 또는 사카린과 같은 하나 또는 그 이상의 감미제를 포함할 수 있다.

유성 현탁액은 활성성분을 오메가-3지방산, 또는 땅콩오일(arachis oil), 올리브오일, 들깨오일 또는 코코넛오일과 같은 식물성오일, 또는 액체 파라핀과 같은 미네랄오일에 현탁시키므로써 조제될 수 있다. 유성 현탁액은 밀랍(beeswax), 경파라핀 또는 세틸알콜과 같은 증점제(thickening agent)를 포함할 수 있다.

상기한 향미제 및 감미제는 풍미를 좋게 하기 위하여 첨가될 수 있다. 이들 조성물은 아스코르브산과 같은 산화방지제를 첨가하므로써 보존될 수 있다.

물의 첨가에 의한 수성 현탁액의 제조에 적합한 분산 분말 또는 과립은 분산제 또는 습윤제, 현탁제 및 하나 또는 그 이상의 방부제가 함께 혼합된 혼합물의 형태로 제공된다. 적당한 분산제, 습윤제 및 현탁제는 상기한 바와 같다. 향미제, 감미제 또는 색소와 같은 추가의 첨가제가 존재할 수 있다.

새로운 조합물을 함유하는 시럼 또는 엘릭사르는 글리세롤, 솔비톨 또는 설탕과 같은 감미제와 함께 조제될 수 있다. 또한, 이러한 조제는 점활제(demulcent), 방부제, 감미제 및 색소를 포함할 수 있다.

또한, 본 발명의 조합물은 경구, 피하, 혈관내, 근육내, 흉골내로 투여되거나, 무균의 주입가능한 수성 또는 유성 현탁액의 형태로 주입기술에 의해 투여될수 있다. 이러한 현탁액은 상기한 습윤제 및 현탁제 또는 다른 허용가능한 물질을 적당히 분산시켜 사용하는 공지의 기술에 따라 조제될 수 있다. 무균의 주입가능한 제조물은 비독성의, 경구투여가 허용가능한 희석제 또는 용매의 무균의 주입가능한 용액(예: 1,3-부탄디올의 용액) 또는 현탁액일 수 있다. 적용할 수 있는 허용가능한 운반체 및 용매 중에는 물, 링거용액, 등장 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 무균의, 불휘발성 오일(fixed oil)이 용매 또는 현탁 매체로서 통상적으로 적용될 수 있다. 이러한 목적을 위하여, 합성 모노- 또는 디글리세라이드를 포함하는 어떠한 블랜드의 불휘발성 오일을 적용할 수 있다. 또한, n-3 폴리불포화 지방산이 주입액의 제조에 사용될 수 있다.

또한, 본 발명의 조합물은 분무를 위해 에어로졸 또는 용액의 형태로 흡입하거나, 또는 직장투여를 위해 약과 적당한 비자극의 첨가제(보통의 온도에서는 고체이나 직장온도에서는 액체이고, 따라서 직장에서 녹아 약을 방출하는)를 혼합하므로써 제조된 좌약의 형태로 투여될 수 있다. 이러한 물질로는 코코아버터와 폴리-에틸렌글리콜이 있다.

또한, 새로운 조성물은 크림, 연고, 젤리, 세안약(collyrium), 용액 또는 현탁액의 형태로 국소적으로 투여될 수 있다.

하루 투여량은 넓은 제한범위내에서 다양할 수 있고, 각 특별한 경우에 개인이 필요로 하는 것에 맞출 수 있다. 비록, 바람직한 것으로 밝혀진 제한이라도 적절하다면 초과될 수 있으나, 일반적으로 성인에게 투여시, 적당한 하루 투여량은 상기한 바와 같다. 하루 투여량은 단일 또는 나누어서 투여될 수 있다.

다양한 전달시스템은 예로써, 캡슐, 정제 및 젤라틴캡슐을 포함한다.

또한, 본 발명은 상기한 치료, 예방 또는 억제하는 방법을 수행할 때 사용하기에 적합한 키트를 포함한다. 하나의 구체예에서, 키트는, 본 발명의 방법을 수행하는 데에 적합한 양으로, 상기한 하나 또는 그 이상의 형태로 글루코사민을 함유하는 첫번째 투여형태와, 상기한 하나 또는 그 이상의 형태로 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제 또는 그것의 프로드러그를 함유하는 두번째 투여형태를 포함한다. 바람직하게는, 첫번째 투여형태 및 두번째 투여형태는 모두 통증, 염증 또는 염증-관련 장애의 치료, 예방 또는 억제를 위한, 약제학적으로 유효량의 화합물을 포함한다.

다음의 실시예는 본 발명의 구체예를 설명한다. 여기에 개시한 바와 같이 명세서 또는 본 발명의 실시를 고려하면, 본 청구항의 범위내에 있는 다른 구체예들은 당업자에게 자명할 것이다. 실시예의 다음에 기재된 청구항에 나타난 본 발명의 범위 및 기술사상에 비추어, 명세서는 실시예와 함께 단지 하나의 예에 불과하다. 실시예에서, 모든 퍼센트는 다른 설명이 없으면 중량기준이다.

비교예 1

다음의 예는 셀레콕시브의 제조를 나타낸다.

단계 1: 1-(4-메틸페닐)-4,4,4-트리플루오로부탄-1,3-디온의 제조.

미국특허 제5,760,068호에 개시된 바와 같이, 4'-메틸아세토페논(5.26g, 39.2mmol)을 아르곤하에서 25㎖의 메탄올에 녹이고, 메탄올(25%)에 용해되어 있는12㎖(52.5mmol)의 소듐메톡사이드를 첨가하였다. 이 혼합물을 5분 동안 교반하고, 5.5㎖(46.2mmol)의 에틸 트리플루오로아세테이트를 첨가하였다. 24시간 동안 환류시킨 후, 이 혼합물을 실온까지 식히고 농축시켰다. 100㎖의 10% HCl을 첨가하고, 이 혼합물을 75㎖의 에틸아세테이트로 4회 추출하였다. 이 추출물을 황산마그네슘(MgSO₄) 하에서 건조, 여과 및 농축시켜, 더이상의 정제를 수행하지 않은 8.47g(94%)의 갈색오일을 얻었다.

단계 2: 4-[5-(4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠설폰아미드의 제조.

75㎖의 100% 에탄올에 용해되어 있는 단계 1에서 얻은 디온(4.14g, 18.0mmol)에, 4.26g(19.0mmol)의 4-설폰아미도페닐히드라진 히드로클로라이드를 첨가하였다. 이 반응물을 아르곤 하에서 24시간 동안 환류시켰다. 실온까지 식히고, 여과한 후, 이 반응혼합물을 농축시켜 6.13g의 오렌지색 고체를 얻었다. 이 고체를 메틸렌 클로라이드/헥산으로부터 재결정화시켜, 녹는점(mp)이 157~159℃이고; C₁₇H₁₄N₃O₂SF₃: C,53.54;H,3.70;N,11.02의 계산된 조성을 갖는 3.11g(8.2mmol, 46%)의 담황색 고체 산물을 얻었다. 분석에 의해 밝혀진 조성물은 다음과 같았다: C,53.17;H,3.81;N,10.90.

실시예 2

다음은 셀레브렉스(celebrex)와 글루코사민의 다양한 소스를 함유하는 조합물과, 상기 조합물을 함유하는 약제학적 조성물의 제조에 관한 설명이다.

본 발명의 조성물은 상기 두 화합물을 분해하기에 충분한 전단(shear) 또는 온도의 실질적인 발생 없이 분말을 잘 혼합하기에 적합한 실험실용 분쇄기 또는 혼합장치로, 글루코사민(1500g, 시그마제의 D(+)-글루코사민 하이드로클로라이드로 구입가능) 및 4-[5-(4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠설폰아미드(200g, 비교예 1에서 제조된 것을 사용하거나, 파마시아사로부터 구입가능)를 서로 혼합하므로써 형성될 수 있다. 혼합 후, 셀레콕시브와 글루코사민의 조합물은 약 1000명분의 단일 투여단위를 생산하기에 충분한 조성물로 형성되었다.

원한다면, 약제조성물을 형성하기 위하여, 고체담체 또는 다른 물질이 치료 조성물과 상호 혼합될 수 있고, 상기 약제조성물은, 예를 들면, 통상적인 캡슐제조도구를 이용하여 인간소비용 캡슐로 제조될 수 있으며, 이때 각 캡슐은 1500mg의 글루코사민과 200mg의 셀레콕시브를 함유한다.

또는, 글루코사민과 셀레콕시브는 보통의 식염수 용액과 같은 액체담체에 녹여, 인간소비용 약제조성물을 제조할 수 있다. 인간용 액체 약제조성물의 단일 투여량은 1500mg의 글루코사민과 200mg의 셀레콕시브를 제공하기에 충분한 부피이다.

시클로옥시게나제-2 선택성 억제제 중 어느 것과 상기한 글루코사민 소스중 어느 것의 조합물을 포함하는 치료 및 약제조성물도 유사한 방법으로 제조될 수 있다.

실시예 3

다음은 글루코사민과 셀레콕시브 조성물의 생물학적 효능을 평가하는 방법에 관한 설명이다.

글루코사민과 셀레콕시브를 함유하는 조성물은 실시예 2에서 설명한 바대로 제조하였다. 조성물의 생물학적 효능은 쥐의 카라기난 발 부종 시험(rat carrageenan foot pad edema test)과 쥐의 카라기난 유도 진통 시험(rat carrageenan-induced analgesia test)에 의해 결정하였다.

쥐의 카라기난 발 부종 시험

카라기난 발 부종 시험은 Winter 등, (Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 111, 544(1962))에 의해 설명된 물질, 시약, 방법으로 수행되었다. 각 군에서 가능한 한 평균 체중이 유사한 수컷쥐(Male Sprague-Dawley rat)들을 선택하였다. 쥐들은 시험 전 16시간 이상 동안 자유롭게 물을 먹을 수 있도록 하면서 금식시켰다. 쥐들을 0.5% 메틸셀룰로즈와 0.025% 계면활성제를 함유하는 담체, 또는 이들을 함유하지 않는 담체에 현탁시킨 화합물(1㎖)로 경구 투여하였다. 1시간 후에, 카라기난/무균 0.9% 식염수로 이루어진 1% 용액 0.1㎖를 한쪽 발바닥(subplantar)에 주입하였고, 주입된 발의 부피를 디지털 표시기와 압력 전달기에 연결된 이동 체적변화유량계(plethysmometer)로 측정하였다. 카라기난을 주입한지 3시간 후에, 발의 부피를 다시 측정하였다. 약으로 처리한 동물군에서 평균 발의 부종을 위약(placebo)으로 처리한 대조군의 것과 비교하여, 부종의 억제 퍼센트를 결정하였다(Otterness와 Bliven, Laboratory Models for Testing NSAIDs, inNon-steroidal Anti-inflammatory Drugs,(J. Lombardino, ed. 1985). 억제 퍼센트는 상기 과정에서 결정된 대조군 발 부피로부터 감소된 퍼센트를 나타낸다. 데이터는 글루코사민과 셀레콕시브의 조합물이 유효한 항염증 작용을 제공한다는 것을 보여주는 것으로 생각할 수 있다.

쥐의 카라기난-유도 진통 시험

쥐의 카라기난을 사용한 진통 시험은 Hargreaves 등, (Pain, 32, 77(1988))에 의해 설명된 물질, 시약, 방법으로 수행되었다. 수컷쥐(Male Sprague-Dawley rat)들을 상기한 카라기난 발 부종 시험과 같이 시험하였다. 카라기난을 주입한지 3시간 후에, 쥐들을 방사열 소스로서 고강도의 램프(바닥 아래에 위치가능)를 갖는 투명바닥이 있는 특수 PLEXIGLAS^®콘테이너에 놓았다. 처음 20분 후, 주입된 발 또는 반대편의 비주입된 발에 열자극을 개시시켰다. 발바닥을 뒤로 빼는 것에 의해 빛이 차단되면, 광전기셀이 램프와 타이머를 끈다. 그 다음, 쥐가 자신의 발을 뒤로 뺄 때까지의 시간을 측정하였다. 대조군과 약처리군에 대한 발을 뒤로 빼는 잠복기(초)를 측정하여, 과진통으로 인해 발을 뒤로 빼는 것이 억제되는 퍼센트를 결정하였다. 결과들은 글루코사민과 셀레콕시브의 조합물이 유효한 진통 작용을 제공한다는 것을 보여주는 것으로 생각할 수 있다.

실시예 4

다음은 쥐에서 콜라겐 유도의 관절염을 치료하기 위한 글루코사민과 셀레콕시브 조성물의 생물학적 효능에 관한 설명이다.

글루코사민과 셀레콕시브를 함유하는 조성물은 실시예 2에서 설명한 바대로 제조하였다. 조성물의 생물학적 효능은 쥐에서 콜라겐 유도의 관절염의 유도 및 평가에 의해 결정하였다.

관절염은 [J.Stuart,Annual Rev. Immunol., 2, 199(1984)]에 설명된 바와같이, 8~12주 나이의 수컷 DBA/1 쥐의 꼬리 기저부에 0일째에, CFA(Complete Freunds adjuvant)(시그마사제) 형태의 50㎍의 콜라겐(chick-type II)(CII)으로 주입하므로써 유도하였다. 화합물은 0.5% 메틸셀룰로즈(시그마사제)와 0.025% 트윈 20(시그마사제)의 현탁액으로서 준비하였다. 시클로옥시게나제-2 억제제(비교예 1에서 설명된 셀레콕시브)와 글루코사민(시그마사에서 구입가능)은 실시예 2에서 설명한 바와 같이 치료조성물로서 단독 또는 조합하여 투여하였다. 비관절염 동물에 콜라겐 주입 후 20일째에 시작하여 55일 째의 마지막 평가일까지 매일 계속해서, 위관영양법(gavage)으로 0.1㎖의 부피의 화합물을 투여하였다. 21일째 되는 날, 동물에 IFA(Incomplete Freunds adjuvant) 형태의 콜라겐(CII) 50㎍을 주입하였다. 관절염의 발생 및 심각도(severity)에 대해, 상기 동물을 56일째까지 매주 수회 연속적으로 평가하였다. 관절염 대상으로서, 발이 붉게 되거나 부어오른 동물을 세었다. 심각도의 측정은 P.Wooley 등,Trans. Proc., 15, 180(1983)에 설명된 바와 같이, 각 발에 대해 0~3의 스코어(최고 스코어는 마우스당 12임)를 사용하여 수행하였다. 관절염이 관찰된 동물에서 관절염의 발생 및 심각도를 측정하였다. 관절염의 발생은 발 또는 발가락에서 부종 또는 붉은기를 관찰하므로써 전체 레벨로 결정하였다. 심각도는 다음의 가이드라인에 따라 측정하였다. 간단히 말하면, 부종 또는 붉은기가 없는 4개의 정상 발바닥을 보이는 동물은 스코어 0으로 하였다. 발 또는 발가락에서 부종 또는 붉은기를 보이면 스코어 1로 하였다. 발전체가 전체적으로 부어오르거나 변형(deformity)이 있으면 스코어 2로 하였다. 관절 굳음증(ankylosis)은 스코어 3으로 하였다.

발의 조직학적 검사

비관절염 동물의 전체 결정을 확인하기 위하여, 조직학적 검사를 수행할 수 있다. 실험 마지막에, 희생시킨 동물의 발을 [R.Jonssons,J. Immunol. Methods, 88, 109(1986)]에 설명된 바와 같이 제거, 고정 및 칼슘제거를 수행하였다. 샘플을 파라핀 고정, 절단, 및 표준방법에 의한 헤마톡실린(hematoxylin)과 에오신(eosin) 염색을 수행하였다. 염색된 섹션은 세포침윤, 윤활 과다형성(synovial hyperplasia), 및 골과 연골의 부식에 대한 검사를 수행하였다.

결과들은 글루코사민과 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제의 조합물이 마우스에 있어서 콜라겐-유도 관절염의 효과적인 치료제라는 것을 보여주는 것으로 생각할 수 있다.

모든 논문, 출판물, 특허, 특허출원, 발표, 텍스트, 리포트, 원고, 브로셔, 책, 인터넷 전기, 져널기사, 정기간행물 등을 포함하나 이에 한정되지는 않는, 본 명세서에서 인용된 모든 참조문헌은 이들 전체가 명세서에 참조문헌으로 포함된다. 여기에서, 참조문헌의 검토는 단지 이들의 작가의 주장을 요약하고자 하는 의도이며, 참조문헌이 선행기술을 구성하도록 허가받지는 않았다. 출원인들은 인용된 참조문헌의 정확성 및 적절성에 이의를 제기할 권한을 갖는다.

상기의 관점에서, 본 발명의 몇가지 장점 및 다른 유익한 결과를 얻을 수 있다.

본 발명의 범위를 벗어나지 않는 한, 상기 방법 및 조성물에서 다양한 변형이 가능하기 때문에, 상기의 설명에 포함된 모든 것들은 제한적인 것이 아니라, 예시적인 것으로 해석되어야 한다.

Claims (59)

1. 글루코사민 및 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제 또는 그것의 프로드러그를 투여하는 것을 포함하는, 통증, 염증 또는 염증-관련 장애의 치료, 예방 또는 억제를 필요로 하는 대상에서 통증, 염증 또는 염증-관련 장애의 치료, 예방 또는 억제 방법.
2. 제 1항에 있어서, 상기 글루코사민 및 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제 또는 그것의 프로드러그의 투여가 통증, 염증 또는 염증-관련 장애의 치료, 예방 또는 억제를 위한 효과적인 방법을 함께 포함하는 것을 특징으로 하는, 통증, 염증 또는 염증-관련 장애의 치료, 예방 또는 억제 방법.
3. 제 1항에 있어서, 상기 글루코사민은 글루코사민; 염산, 요오드산, 황산, 인산 또는 다른 약제학적으로 허용가능한 산의 글루코사민 염; 글루코사민-2-설페이트; 글루코사민-3-설페이트; 글루코사민-6-설페이트; 글루코사민-2,3-디설페이트; 글루코사민-2,6-디설페이트; 글루코사민-3,6-디설페이트; 글루코사민-3,4,6-트리설페이트; 글루코사민 펜타아세테이트; 글루코사민-1-포스페이트; 글루코사민-6-포스페이트; N-아세틸글루코사민-6-포스페이트; N-아세틸글루코사민-1-포스페이트; N-아세틸-D-글루코사민; 우리딘 디포스페이트(UDP)-N-아세틸글루코사민; 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것임을 특징으로 하는, 통증, 염증 또는염증-관련 장애의 치료, 예방 또는 억제 방법.
4. 제 1항에 있어서, 상기 글루코사민은 키틴, 히아루로닉산, 헤파린, 또는 글루코사민을 함유하는 케라토설페이트의 가수분해 산물 또는 다른 유도체를 포함하는 것임을 특징으로 하는, 통증, 염증 또는 염증-관련 장애의 치료, 예방 또는 억제 방법.
5. 제 1항에 있어서, 상기 글루코사민은 D(+)-글루코사민, 글루코사민 설페이트, 글루코사민 하이드로클로라이드, 글루코사민 하이드로요오다이드, N-아세틸글루코사민 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 물질을 포함하는 것임을 특징으로 하는, 통증, 염증 또는 염증-관련 장애의 치료, 예방 또는 억제 방법.
6. 제 1항에 있어서, 상기 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제 또는 그것의 프로드러그는 약 0.2μmol/L 미만의 시클로옥시게나제-2 IC₅₀을 갖는 것을 특징으로 하는, 통증, 염증 또는 염증-관련 장애의 치료, 예방 또는 억제 방법.
7. 제 6항에 있어서, 상기 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제, 그것의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그는 시클로옥시게나제-1 억제에 대한 시클로옥시게나제-2 억제의 선택성 비율이 적어도 약 2인 것을 특징으로 하는, 통증, 염증 또는 염증-관련 장애의 치료, 예방 또는 억제 방법.
8. 제 7항에 있어서, 상기 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제 또는 그것의 프로드러그는 약 0.2μmol/L 미만의 시클로옥시게나제-2 IC₅₀을 갖고, 또한 시클로옥시게나제-1 억제에 대한 시클로옥시게나제-2 억제의 선택성 비율이 적어도 약 100인 것을 특징으로 하는, 통증, 염증 또는 염증-관련 장애의 치료, 예방 또는 억제 방법.
9. 제 6항에 있어서, 상기 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제 또는 그것의 프로드러그는 적어도 약 1μmol/L의 시클로옥시게나제-1 IC₅₀을 갖는 것을 특징으로 하는, 통증, 염증 또는 염증-관련 장애의 치료, 예방 또는 억제 방법.
10. 제 9항에 있어서, 상기 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제, 그것의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그는 적어도 약 10μmol/L의 시클로옥시게나제-1 IC₅₀을 갖는 것을 특징으로 하는, 통증, 염증 또는 염증-관련 장애의 치료, 예방 또는 억제 방법.
11. 제 6항에 있어서, 상기 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제는 하기의 구조식을 갖는 6-[[5-(4-클로로벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일]메틸]-3(2H)-피리다지논 또는 그것의 프로드러그를 포함하는 것을 특징으로 하는, 통증, 염증 또는 염증-관련 장애의 치료, 예방 또는 억제 방법:
12. 제 1항에 있어서, 상기 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제는 크로멘을 포함하는 것을 특징으로 하는, 통증, 염증 또는 염증-관련 장애의 치료, 예방 또는 억제 방법.
13. 제 12항에 있어서, 상기 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제는 하기의 일반식을 갖는 치환된 벤조티오피란, 디하이드로퀴놀린 또는 디하이드로나프탈렌, 또는 그것의 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 것임을 특징으로 하는, 통증, 염증 또는 염증-관련 장애의 치료, 예방 또는 억제 방법:

    여기서,

    X¹은 0, S, CR ^C R ^b 및 NR ^a 로부터 선택되고;

    R ^a 는 하이드리도, C₁~C₃-알킬, (임의적으로 치환된 페닐)-C₁~C₃-알킬, 아실 및 카르복시-C₁~C₆-알킬로부터 선택되고;

    각각의 R ^b 및 R ^C 는 하이드리도, C₁~C₃-알킬, 페닐-C₁~C₃-알킬, C₁~C₃-퍼플루오로알킬, 클로로, C₁~C₆-알킬티오, C₁~C₆-알콕시, 니트로, 시아노 및 시아노-C₁~C₃-알킬로부터 독립적으로 선택되고; 또는

    CR ^b R ^c 는 3~6 멤버의 시클로알킬 고리를 형성하고;

    R¹은 카르복실, 아미노카르보닐, C₁~C₆-알킬설포닐아미노카르보닐 및 C₁~C₆-알콕시카르보닐로부터 선택되고;

    R²는 하이드리도, 페닐, 티에닐, C₁~C₆-알킬 및 C₂~C₆-알케닐로부터 선택되고;

    R³은 C₁~C₃-퍼플루오로알킬, 클로로, C₁~C₆-알킬티오, C₁~C₆-알콕시, 니트로, 시아노 및 시아노-C₁~C₃-알킬로부터 선택되고;

    R⁴는 하이드리도, 할로, C₁~C₆-알킬, C₂~C₆-알케닐, C₂~C₆-알키닐, 할로-C₂~C₆-알키닐, 아릴-C₁~C₃-알킬, 아릴-C₂~C₆-알키닐, 아릴-C₂~C₆-알케닐, C₁~C₆-알콕시, 메틸렌디옥시, C₁~C₆-알킬티오, C₁~C₆-알킬설피닐, 아릴옥시, 아릴티오, 아릴설피닐, 헤테로아릴옥시, C₁~C₆-알콕시-C₁~C₆-알킬, 아릴-C₁~C₆-알킬옥시, 헤테로아릴-C₁~C₆-알킬옥시, 아릴-C₁~C₆-알콕시-C₁~C₆-알킬, C₁~C₆-할로알킬, C₁~C₆-할로알콕시, C₁~C₆-할로알킬티오, C₁~C₆-할로알킬설피닐, C₁~C₆-할로알킬설포닐, C₁~C₃-(할로알킬-C₁~C₃-히드록시알킬), C₁~C₆-히드록시알킬, 히드록시이미노-C₁~C₆-알킬, C₁~C₆-알킬아미노, 아릴아미노, 아릴-C₁~C₆-알킬아미노, 헤테로아릴아미노, 헤테로아릴-C₁~C₆-알킬아미노, 니트로, 시아노, 아미노, 아미노설포닐, C₁~C₆-알킬아미노설포닐, 아릴아미노설포닐, 헤테로아릴아미노설포닐, 아릴-C₁~C₆-알킬아미노설포닐, 헤테로아릴-C₁~C₆-알킬아미노설포닐, 헤테로시크릴설포닐, C₁~C₆-알킬설포닐, 아릴-C₁~C₆-알킬설포닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 아릴-C₁~C₆-알킬카르보닐, 헤테로아릴-C₁~C₆-알킬카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 아릴카르보닐, 아미노카르보닐, C₁~C₆-알콕시카르보닐, 포밀, C₁~C₆-할로알킬카르보닐 및 C₁~C₆-알킬카르보닐로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 그 이상의 라디칼이고; 그리고

    A고리 원자들인 A¹, A², A³및 A⁴는 A¹, A², A³및 A⁴중의 적어도 2개는 탄소인 조건하에 탄소와 질소로부터 독립적으로 선택되고; 또는

    R⁴는 고리 A와 함께 나프틸, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐및 디벤조푸릴로부터 선택되는 라디칼을 형성한다.
14. 제 12항에 있어서, 상기 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제는 하기의 일반식을 갖는 치환된 벤조티오피란, 디하이드로퀴놀린 또는 디하이드로나프탈렌, 또는 그것의 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것임을 특징으로 하는, 통증, 염증 또는 염증-관련 장애의 치료, 예방 또는 억제 방법:

    여기서,

    X²는 0, S, CR ^C R ^b 및 NR ^a 로부터 선택되고;

    R ^a 는 하이드리도, C₁~C₃-알킬, (임의적으로 치환된 페닐)-C₁~C₃-알킬, 알킬설포닐, 페닐설포닐, 벤질설포닐, 아실 및 카르복시-C₁~C₆-알킬로부터 선택되고;

    각각의 R ^b 및 R ^C 는 하이드리도, C₁~C₃-알킬, 페닐-C₁~C₃-알킬, C₁~C₃-퍼플루오로알킬, 클로로, C₁~C₆-알킬티오, C₁~C₆-알콕시, 니트로, 시아노 및 시아노-C₁~C₃-알킬로부터 독립적으로 선택되고; 또는

    CR ^c R ^b 는 시클로프로필 고리를 형성하고;

    R⁵는 카르복실, 아미노카르보닐, C₁~C₆-알킬설포닐아미노카르보닐 및 C₁~C₆-알콕시카르보닐로부터 선택되고;

    R⁶은 하이드리로, 페닐, 티에닐, C₂~C₆-알키닐 및 C₂~C₆-알케닐로부터 선택되고;

    R⁷은 C₁~C₃-퍼플루오로알킬, 클로로, C₁~C₆-알킬티오, C₁~C₆-알콕시, 니트로, 시아노 및 시아노-C₁~C₃-알킬로부터 선택되고;

    R⁸은 하이드리도, 할로, C₁~C₆-알킬, C₂~C₆-알케닐, C₂~C₆-알키닐, 할로-C₂~C₆-알키닐, 아릴-C₁~C₃-알킬, 아릴-C₂~C₆-알키닐, 아릴-C₂~C₆-알케닐, C₁~C₆-알콕시, 메틸렌디옥시, C₁~C₆-알킬티오, C₁~C₆-알킬설피닐, -O(CF₂)₂O-, 아릴옥시, 아릴티오, 아릴설피닐, 헤테로아릴옥시, C₁~C₆-알콕시-C₁~C₆-알킬, 아릴-C₁~C₆-알킬옥시, 헤테로아릴-C₁~C₆-알킬옥시, 아릴-C₁~C₆-알콕시-C₁~C₆-알킬, C₁~C₆-할로알킬, C₁~C₆-할로알콕시, C₁~C₆-할로알킬티오, C₁~C₆-할로알킬설피닐, C₁~C₆-할로알킬설포닐, C₁~C₃-(할로알킬-C₁~C₃-히드록시알킬), C₁~C₆-히드록시알킬, 히드록시이미노-C₁~C₆-알킬, C₁~C₆-알킬아미노, 아릴아미노, 아릴-C₁~C₆-알킬아미노, 헤테로아릴아미노, 헤테로아릴-C₁~C₆-알킬아미노, 니트로, 시아노, 아미노, 아미노설포닐, C₁~C₆-알킬아미노설포닐, 아릴아미노설포닐, 헤테로아릴아미노설포닐, 아릴-C₁~C₆-알킬아미노설포닐, 헤테로아릴-C₁~C₆-알킬아미노설포닐, 헤테로시크릴설포닐, C₁~C₆-알킬설포닐, 아릴-C₁~C₆-알킬설포닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 아릴-C₁~C₆-알킬카르보닐, 헤테로아릴-C₁~C₆-알킬카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 아릴카르보닐, 아미노카르보닐, C₁~C₆-알콕시카르보닐, 포밀, C₁~C₆-할로알킬카르보닐 및 C₁~C₆-알킬카르보닐로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 그 이상의 라디칼이고; 그리고

    D고리 원자들인 D¹, D², D³및 D⁴는 D¹, D², D³및 D⁴중의 적어도 2개는 탄소인 조건하에 탄소와 질소로부터 독립적으로 선택되고; 또는

    R⁸는 고리 D와 함께 나프틸, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐 및 디벤조푸릴로부터 선택되는 라디칼을 형성한다.
15. 제 12항에 있어서, 상기 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제는 하기의 일반식을 갖는 치환된 벤조티오피란, 디하이드로퀴놀린, 또는 디하이드로나프탈렌 또는 그것의 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 그리고 그것의 부분입체 이성질체, 거울상 이성질체, 라세미체, 호변이성체, 염, 에스테르, 아미드 및 프로드러그들을 포함하는 것을 특징으로 하는, 통증, 염증 또는 염증-관련 장애의 치료, 예방 또는 억제 방법:

    여기서, X³는 O 또는 S 또는 NR^a로 이루어진 군으로부터 선택되고;

    R^a는 알킬기이고;

    R⁹는 H 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;

    R¹⁰은 카르복실, 아미노카르보닐, 알킬설포닐아미노카르보닐 및 알콕시카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;

    R¹¹은 할로알킬, 알킬, 아랄킬, 시클로알킬, 및 알킬티오, 니트로 및 알킬설포닐로부터 선택된 하나이상의 라디칼들로 임의로 치환된 아릴기로 이루어진 군으로부터 선택되고;

    R¹²는 H, 할로, 알킬, 아랄킬, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아랄킬옥시, 헤테로아랄킬옥시, 할로알킬, 할로알콕시, 알킬아미노, 아릴아미노, 아랄킬아미노, 헤테로아릴아미노, 헤테로아릴알킬아미노, 니트로, 아미노, 아미노설포닐, 알킬아미노설포닐, 아릴아미노설포닐, 헤테로아릴아미노설포닐, 아랄킬아미노설포닐, 헤테로아랄킬아미노설포닐, 헤테로시클로설포닐, 알킬설포닐, 히드록시아릴카르보닐, 니트로아릴, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 아랄킬카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 아릴카르보닐, 아미노카르보닐 및 알킬카르보닐로부터 선택된 하나 이상의 라티칼들로 이루어진 군으로부터 선택되고;

    또는 R¹²는 고리 E와 함께 나프틸 라디칼을 형성한다.
16. 제 12항에 있어서, 상기 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제는 하기의 일반식을 갖는 화합물 또는 그것의 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 것을 특징으로 하는, 통증, 염증 또는 염증-관련 장애의 치료, 예방 또는 억제 방법:

    여기서, X⁴는 O 또는 S 또는 NR^a로 부터 선택되고;

    R^a는 알킬이고;

    R¹³은 카르복실, 아미노카르보닐, 알킬설포닐아미노카르보닐 및 알콕시카르보닐로부터 선택되고;

    R¹⁴는 할로알킬, 알킬, 아랄킬, 시클로알킬, 및 알킬티오, 니트로 및 알킬설포닐로부터 선택된 하나 이상의 라디칼들로 임의로 치환된 아릴기로부터 선택되고; 그리고

    R¹⁵는 하이드리도, 할로, 알킬, 아랄킬, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아랄킬옥시, 헤테로아랄킬옥시, 할로알킬, 할로알콕시, 알킬아미노, 아랄아미노, 아랄킬아미노, 헤테로아릴아미노, 헤테로아릴알킬아미노, 니트로, 아미노, 아미노설포닐, 알킬아미노설포닐, 아릴아미노설포닐, 헤테로아릴아미노설포닐, 아랄킬 아미노설포닐, 헤테로아랄킬아미노설포닐, 헤테로시클로설포닐, 알킬설포닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 아릴킬카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 아릴카르보닐, 아미노카르보닐 및 알킬카르보닐로부터 선택된 하나 이상의 라디칼이고; 또는

    R¹⁵는 고리 G와 함께 나프틸 라디칼을 형성한다.
17. 제 12항에 있어서, 상기 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제는 하기의 일반식을 갖는 화합물 또는 그것의 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 것을 특징으로 하는, 통증, 염증 또는 염증-관련 장애의 치료, 예방 또는 억제 방법:

    여기서, X⁵는 O 또는 S 또는 NR^b로 이루어진 군으로부터 선택되고;

    R^b는 알킬이고;

    R¹⁶은 카르복실, 아미노카르보닐, 알킬설포닐아미노카르보닐 및 알콕시카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;

    R¹⁷은 할로알킬, 알킬, 아랄킬, 시클로알킬 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기에서 할로알킬, 알킬, 아랄킬, 시클로알킬 및 아릴 각각은 독립적으로 알킬티오, 니트로 및 알킬설포닐로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 라디칼들로 임의로 치환되고; 그리고

    R¹⁸은 하이드리도, 할로, 알킬, 아랄킬, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아랄킬옥시, 헤테로아랄킬옥시, 할로알킬, 할로알콕시, 알킬아미노, 아릴아미노, 아랄킬아미노, 헤테로아릴아미노, 헤테로아릴알킬아미노, 니트로, 아미노, 아미노설포닐, 알킬아미노설포닐, 아릴아미노설포닐, 헤테로아릴아미노설포닐, 아랄킬아미노설포닐, 헤테로아랄킬아미노설포닐, 헤테로시클로설포닐, 알킬설포닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 아랄킬카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 아릴카르보닐, 아미노카르보닐 및 알킬카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 라디칼이고; 또는

    R¹⁸은 고리 A와 함께 나프틸 라디칼을 형성한다.
18. 제 17항에 있어서,

    X⁵는 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되고;

    R¹⁶은 카르복실, 저급 알킬, 저급 아랄킬 및 저급 알콕시카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;

    R¹⁷은 저급 할로알킬, 저급 시클로알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그리고

    R¹⁸은 하이드리도, 할로, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 할로알킬, 저급 할로알콕시, 저급 알킬아미노, 니트로, 아미노, 아미노설포닐, 저급 알킬아미노설포닐, 5-멤버의 헤테로아릴알킬아미노설포닐, 6-멤버의 헤테로아릴알킬아미노설포닐, 저급 아랄킬아미노설포닐, 5-멤버의 질소-함유 헤테로시클로설포닐, 6-멤버의 질소-함유 헤테로시클로설포닐, 저급 알킬설포닐, 임의로 치환된 페닐, 저급 아랄킬카르보닐 및 저급 알킬카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 라디칼들이고;

    또는 R¹⁸은 고리 A와 함께 나프틸 라디칼을 형성하는 것을 특징으로 하는, 통증, 염증 또는 염증-관련 장애의 치료, 예방 또는 억제 방법.
19. 제 17항에 있어서,

    R¹⁶은 카르복실이고;

    R¹⁷은 저급 할로알킬이고; 그리고

    R¹⁸은 하이드리도, 할로, 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 할로알콕시, 저급 알킬아미노, 아미노, 아미노설포닐, 저급 알킬아미노설포닐, 5-멤버의 헤테로아릴 알킬아미노설포닐, 6-멤버의 헤테로아릴알킬아미노설포닐, 저급 아랄킬아미노설포닐, 저급 알킬설포닐, 6-멤버의 질소-함유 헤테로시클로설포닐, 임의로 치환된 페닐, 저급 아랄킬카르보닐 및 저급 알킬카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 라디칼들이고; 또는

    R¹⁸은 고리 A와 함께 나프틸 라디칼를 형성하는 것을 특징으로 하는, 통증, 염증 또는 염증-관련 장애의 치료, 예방 또는 억제 방법.
20. 제 17항에 있어서,

    R¹⁶은 카르복실, 저급 알킬, 저급 아랄킬 및 저급 알콕시카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;

    R¹⁷은 플루오로메틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 펜타플루오로에틸, 헵타플루오로프로필, 디플루오로에틸, 디플루오로프로필, 디클로로에틸, 디클로로프로필, 디플루오로메틸 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그리고

    R¹⁸은 하이드리도, 클로로, 플루오로, 브로모, 요오도, 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸, 부틸, 이소부틸, 펜틸, 헥실, 메톡시, 에톡시, 이소프로필옥시, t-부틸옥시, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아미노, N,N-디메틸아미노, N,N-디에틸아미노, N-페닐메틸아미노설포닐, N-페닐에틸아미노설포닐, N-(2-푸릴메틸)아미노설포닐, 니트로, N,N-디메틸아미노설포닐, 아미노설포닐, N-메틸아미노설포닐, N-에틸설포닐, 2,2-디메틸에틸아미노설포닐, N,N-디메틸아미노설포닐, N-(2-메틸프로필)아미노설포닐, N-모폴리노설포닐, 메틸설포닐, 벤질카르보닐, 2,2-디메틸프로필카르보닐, 페닐아세틸 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 라디칼들이거나; 또는

    R¹⁸은 고리 A와 함께 나프틸 라디칼을 형성하는 것을 특징으로 하는, 통증, 염증 또는 염증-관련 장애의 치료, 예방 또는 억제 방법:
21. 제 17항에 있어서,

    R¹⁶은 카르복실, 저급 알킬, 저급 아랄킬 및 저급 알콕시카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;

    R¹⁷은 트리플루오로메틸 및 펜타플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그리고

    R¹⁸은 하이드리도, 클로로, 플루오로, 브로모, 요오도, 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, N-페닐메틸아미노설포닐, N-페닐에틸아미노설포닐, N-(2-푸릴메틸)아미노설포닐, N,N-디메틸아미노설포닐, N-메틸아미노설포닐, N-(2,2-디메틸에틸)아미노설포닐, 디메틸아미노설포닐, 2-메틸프로필아미노설포닐, N-모폴리노설포닐, 메틸설포닐, 벤질카르보닐 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 라디칼들이거나;

    또는 R¹⁸은 고리 A와 함께 나프틸 라디칼을 형성하는 것을 특징으로 하는, 통증, 염증 또는 염증-관련 장애의 치료, 예방 또는 억제 방법.
22. 제 12항에 있어서, 상기 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제는 하기의 일반식의 화합물 또는 그것의 이성질체 또는 프로드러그를 포함하는 것을 특징으로 하는, 통증, 염증 또는 염증-관련 장애의 치료, 예방 또는 억제 방법:

    여기서;

    X⁶는 O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되고;

    R¹⁹는 저급 할로알킬이고;

    R²⁰은 하이드리도 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되고;

    R²¹은 하이드리도, 할로, 저급 알킬, 저급 할로알콕시, 저급 알콕시, 저급 아랄킬카르보닐, 저급 디알킬아미노설포닐, 저급 알킬아미노설포닐, 저급 아랄킬 아미노설포닐, 저급 헤테로아랄킬아미노설포닐, 5-멤버의 질소-함유 헤테로시클로 설포닐 및 6-멤버의 질소-함유 헤테로시클로설포닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;

    R²²는 하이드리도, 저급 알킬, 할로, 저급 알콕시 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;

    R²³은 하이드리도, 할로, 저급 알킬, 저급 알콕시 및 아릴로 이루어진 군으로 부터 선택된다.
23. 제 22항에 있어서,

    상기의 X⁶는 O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되고;

    R¹⁹는 트리플루오로메틸 및 펜타플루오로에틸로 이루어진 군으로부터 선택되고;

    R²⁰은 하이드리도, 클로로 및 플루오로로 이루어진 군으로부터 선택되고;

    R²¹은 하이드리도, 클로로, 브로모, 플루오로, 요오도, 메틸, t-부틸, 트리플루오로메톡시, 메톡시, 벤질카르보닐, 디메틸아미노설포닐, 이소프로필아미노설포닐, 메틸아미노설포닐, 벤질아미노설포닐, 페닐에틸아미노설포닐, 메틸프로필 아미노설포닐, 메틸설포닐 및 모폴리노설포닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;

    R²²는 하이드리도, 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸, 클로로, 메톡시, 디에틸 아미노 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그리고

    R²³은 하이드리도, 클로로, 브로모, 플루오로, 메틸, 에틸, t-부틸, 메톡시 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 통증, 염증 또는 염증-관련 장애의 치료, 예방 또는 억제 방법.
24. 제 1항에 있어서, 상기 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제는 다음을 포함하는것을 특징으로 하는, 통증, 염증 또는 염증-관련 장애의 치료, 예방 또는 억제 방법:

    a1) 8-아세틸-3-(4-플루오로페닐)-2-(4-메틸설포닐)페닐-이미다조(1,2-a)피리딘;

    a2) 5,5-디메틸-4-(4-메틸설포닐)페닐-3-페닐-2(5H)-푸라논;

    a3) 5-(4-플루오로페닐)-1-[4-(메틸설포닐)페닐]-3-(트리플루오로메틸)피라졸;

    a4) 4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-1-페닐-3-(트리플루오로메틸)피라졸;

    a5) 4-(5-(4-플루오로페닐)-3-(4-메톡시설포닐)페닐)-1H-피라졸-1-일)벤젠설폰아미드;

    a6) 4-(3,5-비스(4-메틸페닐)-1H-피라졸-1-일)벤젠설폰아미드;

    a7) 4-(5-(4-클로로페닐)-3-페닐-1H-피라졸-1-일)벤젠설폰아미드;

    a8) 4-(3,5-비스(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-1-일)벤젠설폰아미드;

    a9) 4-(5-(4-클로로페닐)-3-(4-메틸페닐)-1H-피라졸-1-일)벤젠설폰아미드;

    a10) 4-(5-(4-클로로페닐)-3-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-1-일)벤젠설폰아미드;

    b1) 4-(5-(4-클로로페닐)-3-(5-클로로-2-티에닐)-1H-피라졸-1-일)벤젠설폰아미드;

    b2) 4-(4-클로로-3,5-디페닐-1H-피라졸-1-일)벤젠설폰아미드;

    b3) 4-[5-(4-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠설폰아미드;

    b4) 4-[5-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠설폰아미드;

    b5) 4-[5-(4-플루오로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠설폰아미드;

    b6) 4-[5-(4-메톡시페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠설폰아미드;

    b7) 4-[5-(4-클로로페닐)-3-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠설폰아미드;

    b8) 4-[5-(4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠설폰아미드;

    b9) 4-[4-클로로-5-(4-클로로페닐)-3(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠설폰아미드;

    b10) 4-[3-디플루오로메틸)-5-(4-메틸페닐)-1H-피라졸-1-일]벤젠설폰아미드;

    c1) 4-[3-(디플루오로메틸)-5-페닐-1H-피라졸-1-일]벤젠설폰아미드;

    c2) 4-[3-(디플루오로메틸)-5-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-1-일]벤젠설폰아미드;

    c3) 4-[3-시아노-5-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일]벤젠설폰아미드;

    c4) 4-[3-(디플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1H-피라졸-1-일] 벤젠설폰아미드;

    c5) 4-[5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일] 벤젠설폰아미드;

    c6) 4-[4-클로로-5-페닐-1H-피라졸-1-일]벤설폰아미드;

    c7) 4-[5-(4-클로로페닐)-3-(히드록시메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠설폰아미드;

    c8) 4-[5-(4-(클로로페닐)-3-(히드록시메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠설폰아미드;

    c9) 5-(4-플루오로페닐)-6-[4-(메틸설포닐)페닐]스피로[2.4]헵트-5-엔;

    c10) 4-[6-(4-플루오로페닐)스피로[2.4]헵트-5-엔-5-일]벤젠 설폰아미드;

    d1) 6-(4-플루오로페닐)-7-[4-(메틸설포닐)페닐]스피로[3.4]옥트-6-엔;

    d2) 5-[3-클로로-4-메톡시페닐)-6-[4-[메틸설포닐)페닐]스피로[2.4]헵트-5-엔;

    d3) 4-[6-(3-클로로-4-메톡시페닐)스피로[2.4]헵트-5-엔-5-일]벤젠설폰아미드;

    d4) 5-[3,5-디클로로-4-메톡시페닐)-6-[4-[메틸설포닐)페닐]스피로[2.4]헵트-5-엔;

    d5) 5-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-[4-(메틸설포닐)페닐]스피로[2.4]헵트-5-엔;

    d6) 4-[6-(3,4-디클로로페닐)스피로[2.4]헵트-5-엔-5-일]벤젠설폰아미드;

    d7) 2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4-(4-플루오로페닐)-5-(4-메틸설포닐페닐)티아졸;

    d8) 2-(2-클로로페닐)-4-(4-플루오로페닐)-5-(4-메틸설포닐페닐)티아졸;

    d9) 5-(4-플루오로페닐)-4-(4-메틸설포닐페닐)-2-메틸티아졸;

    d10) 4-(4-플루오로페닐)-5-(4-메틸설포닐페닐)-2-트리플루오로메틸티아졸;

    e1) 4-(4-플루오로페닐)-5-(4-메틸설포닐페닐)-2-(2-티에닐)티아졸;

    e2) 4-(4-플루오로페닐)-5-(4-메틸설포닐페닐)-2-벤질아미노티아졸;

    e3) 4-(4-플루오로페닐)-5-(4-메틸설포닐페닐)-2-(1-프로필아미노)티아졸;

    e4) 2-[(3,5-디클로페녹시)메틸]-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]티아졸;

    e5) 5-(4-플루오로페닐)-4-(4-메틸설포닐페닐)-2-트리플루오로메틸티아졸;

    e6) 1-메틸설포닐-4-[1,1-디메틸-4-(4-플루오로페닐)시클로펜타-2,4-디엔-3-일]벤젠;

    e7) 4-[4-(4-플루오로페닐)-1,1-디메틸시클로펜타-2,4-디엔-3-일]벤젠설폰아미드;

    e8) 5-(4-플루오로페닐)-6-[4-(메틸설포닐)페닐]스피로[2.4]헵타-4,6-디엔;

    e9) 4-[6-(4-플루오로페닐)스피로[2.4]헵타-4,6-디엔-5-일]벤젠설폰아미드;

    e10) 6-(4-플루오로페닐)-2-메톡시-5[4-(메틸설포닐)페닐]-피리딘-3-카르보니트릴;

    f1) 2-브로모-6-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]피리딘-3-카르보니트릴;

    f2) 6-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-2-페닐-피리딘-3-카르보니트릴;

    f3) 4-[2-(4-메틸피리딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]벤젠 설폰아미드;

    f4) 4-[2-(5-메틸피리딘-3-일)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]벤젠 설폰아미드;

    f5) 4-[2-(2-메틸피리딘-3-일)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]벤젠 설폰아미드;

    f6) 3-[1-(4-(메틸설포닐)페닐]-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일]피리딘;

    f7) 2-[1-(4-(메틸설포닐)페닐-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일]피리딘;

    f8) 2-메틸-4-[1-(4-(메틸설포닐)페닐-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일]피리딘;

    f9) 2-메틸-6-[1-(4-(메틸설포닐)페닐-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일]피리딘;

    f10) 4-[2-(6-메틸피리딘-3-일)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]벤젠설폰아미드;

    g1) 2-(3,4-디플루오로페닐)-1-[4-(메틸설포닐)페닐]-4(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸;

    g2) 4-[2-(4-메틸페닐)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]벤젠설폰아미드;

    g3) 2-(4-클로로페닐)-1-[4-(메틸설포닐)페닐]-4-메틸-1H-이미다졸;

    g4) 2-(4-클로로페닐)-1-[4-(메틸설포닐)페닐]-4-페닐-1H-이미다졸;

    g5) 2-(4-클로로페닐)-4-(4-플루오로페닐)-1-[4-(메틸설포닐)페닐]-1H-이미다졸;

    g6) 2-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1-[4-(메틸설포닐)페닐]-4-(트리플루오로 메틸)-1H-이미다졸;

    g7) 1-[4-(메틸설포닐)페닐]-2-페닐-4-트리플루오로메틸-1H-이미다졸;

    g8) 2-[4-(메틸페닐)-1-[4-(메틸설포닐)페닐]-4-트리플루오로메틸-1H-이미다졸;

    g9) 4-[2-(3-클로로-4-메틸페닐)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]벤젠설폰아미드;

    g10) 2-(3-플루오로-5-메틸페닐)-1-[4-(메틸설포닐)페닐]-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸;

    h1) 4-[2-(3-플루오로-5-메틸페닐)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]벤젠설폰아미드;

    h2) 2-(3-메틸페닐)-1-[4-(메틸설포닐)페닐]-4-트리플루오로메틸-1H-이미다졸;

    h3) 4-[2-(3-메틸페닐)-4-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-1-일]벤젠설폰아미드;

    h4) 1-[4-메틸설포닐)페닐]-2-(3-클로로페닐)-4-트리플루오로메틸-1H-이미다졸;

    h5) 4-[2-(3-클로로페닐)-4-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-1-일]벤젠설폰아미드;

    h6) 4-[2-페닐-4-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-1-일]벤젠설폰아미드;

    h7) 4-[2-메톡시-3-클로로페닐)-4-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-1-일]벤젠설폰아미드;

    h8) 1-알릴-4-(4-플루오로페닐)-3-[4-(메틸설포닐)페닐]-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸;

    h10) 4-[1-에틸-4-(4-플루오로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일]벤젠설폰아미드;

    i1) N-페닐-[4-(4-플루오로페닐)-3-[4-(메틸설포닐)페닐]-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]아세트아미드;

    i2) 에틸[4-(4-플루오로페닐)-3-[4-(메틸설포닐)페닐]-5-(트리플루오로메틸)

    -1H-피라졸-1-일]아세테이트;

    i3) 4-(4-플루오로페닐)-3-[4-(메틸설포닐)페닐]-1-(2-페닐에틸)-1H-피라졸;

    i4) 4-(4-플루오로페닐)-3-[4-(메틸설포닐)페닐]-1-(2-페닐에틸)-5-(트리플루오로메틸)피라졸;

    i5) 1-에틸-4-(4-플루오로페닐)-3-[4-(메틸설포닐)페닐]-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸;

    i6) 5-(4-플루오로페닐)-4-(4-메틸설포닐페닐)-2-트리플루오로메틸-1H-이미다졸;

    i7) 4-[4-(메틸설포닐)페닐]-5-(2-티오페닐)-2-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸;

    i8) 5-(4-플루오로페닐)-2-메톡시-4-[4-(메틸설포닐)페닐]-6-(트리플루오로에틸)피리딘;

    i9) 2-에톡시-5-(4-플루오로페닐)-4-[4-(메틸설포닐)페닐]-6-(트리플루오로메틸)피리딘;

    i10) 5-(4-플루오로페닐)-4-[4-(메틸설포닐)페닐]-2-(2-프로피닐옥시)-6-(트리플루오로메틸)피리딘;

    j1) 2-브로모-5-(4-플루오로페닐)-4-[4-(메틸설포닐)페닐]-6-(트리플루오로메틸)피리딘;

    j2) 4-[2-(3-클로로-4-메톡시페닐)-4,5-디플루오로페닐]벤젠설폰아미드;

    j3) 1-(4-플루오로페닐)-2-[4-(메틸설포닐)페닐]벤젠;

    j4) 5-디플루오로메틸-4-(4-메틸설포닐페닐)-3-페닐리속사졸;

    j5) 4-[3-에틸-5-페닐리속사졸-4-일]벤젠설폰아미드;

    j6) 4-[5-디플루오로메틸-3-페닐리속사졸-4-일]벤젠설폰아미드;

    j7) 4-[5-히드록시메틸-3-페닐리속사졸-4-일]벤젠설폰아미드,

    j8) 4-[5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일]벤젠설폰아미드;

    j9) 1-[2-(4-플루오로페닐)시클로펜텐-1-일]-4-(메틸설포닐)벤젠;

    j10) 1-[2-(4-플루오로-2-메틸페닐)시클로펜텐-1-일]-4-(메틸설포닐)벤젠;

    k1) 1-[2-(4-클로로페닐)시클로펜텐-1-일]-4-(메틸설포닐)벤젠;

    k2) 1-[2-(2,4-디클로로페닐)시클로펜텐-1-일]-4-(메틸설포닐)벤젠;

    k3) 1-[2-(4-트리플루오로메틸페닐)시클로펜텐-1-일]-4-(메틸설포닐)벤젠;

    k4) 1-[2-(4-메틸티오페닐)시클로펜텐-1-일]-4-(메틸설포닐)벤젠;

    k5) 1-[2-(4-플루오로페닐)-4,4-디메틸시클로펜텐-1-일]-4-(메틸설포닐)벤젠;

    k6) 4-[2-(4-플루오로페닐)-4,4-디메틸시클로펜텐-1-일]벤젠설폰아미드;

    k7) 1-[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로펜텐-1-일]-4-(메틸설포닐)벤젠;

    k8) 4-[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로펜텐-1-일]벤젠설폰아미드;

    k9) 4-[2-(4-플루오로페닐)시클로펜텐-1-일]벤젠설폰아미드;

    k10) 4-[2-(4-클로로페닐)시클로펜텐-1-일]벤젠설폰아미드;

    l1) 1-[2-(4-메톡시페닐)시클로펜텐-1-일]-4-(메틸설포닐)벤젠;

    l2) 1-[2-(2,3-디플루오로페닐)시클로펜텐-1-일]-4-(메틸설포닐)벤젠;

    l3) 4-[2-(3-플루오로-4-메톡시페닐)시클로펜텐-1-일]벤젠설폰아미드;

    l4) 1-[2-(3-클로로-4-메톡시페닐)시클로펜텐-1-일]-4-(메틸설포닐)벤젠;

    l5) 4-[2-(3-클로로-4-플루오로페닐)시클로펜텐-1-일]벤젠설폰아미드;

    l6) 4-[2-(2-메틸피리딘-5-일)시클로펜텐-1-일]벤젠설폰아미드;

    l7) 에틸 2-[4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]옥사졸-2-일]-2-벤질-아세테이트;

    l8) 2-[4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]옥사졸-2-일]아세트산;

    l9) 2-(tert-부틸)-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]옥사졸;

    l10) 4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-2-페닐옥사졸;

    m1) 4-(4-플루오로페닐)-2-메틸-5-[4-(메틸설포닐)페닐]옥사졸;

    및

    m2) 4-[5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2-트리플루오로메틸-4-옥사졸릴]벤젠설폰아미드;

    m3) 6-클로로-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;

    m4) 6-클로로-7-메틸-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;

    m5) 8-(1-메틸에틸)-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;

    m6) 6-클로로-7-(1,1-디메틸에틸)-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;

    m7) 6-클로로-8-(1-메틸에틸)-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;

    m8) 2-트리플루오로메틸-3H-나프토피란-3-카르복실산;

    m9) 7-(1,1-디메틸에틸)-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;

    m10) 6-브로모-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;

    n1) 8-클로로-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;

    n2) 6-트리플루오로메톡시-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;

    n3) 5,7-디클로로-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;

    n4) 8-페닐-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;

    n5) 7,8-디메틸-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;

    n6) 6,8-비스(디메틸에틸)-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;

    n7) 7-(1-메틸에틸)-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;

    n8) 7-페닐-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;

    n9) 6-클로로-7-에틸-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;

    n10) 6-클로로-8-에틸-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;

    o1) 6-클로로-7-페닐-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;

    o2) 6,7-디클로로-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;

    o3) 6,8-디클로로-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;

    o4) 2-트리플루오로메틸-3H-나프토[2,1-b]피란-3-카르복실산;

    o5) 6-클로로-8-메틸-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;

    o6) 8-클로로-6-메틸-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;

    o7) 8-클로로-6-메톡시-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;

    o8) 6-브로모-8-클로로-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;

    o9) 8-브로모-6-플루오로-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;

    o10) 8-브로모-6-메틸-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;

    p1) 8-브로모-5-플루오로-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;

    p2) 6-클로로-8-플루오로-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;

    p3) 6-브로모-8-메톡시-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;

    p4) 6-[[(페닐메틸)아미노]설포닐]-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;

    p5) 6-[(디메틸아미노)설포닐]-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;

    p6) 6-[(메틸아미노)설포닐]-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;

    p7) 6-[(4-모폴리노)설포닐]-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;

    p8) 6-[(1,1-디메틸에틸)아미노설포닐]-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;

    p9) 6-[(2-메틸프로필)아미노설포닐]-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;

    p10) 6-메틸설포닐-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;

    q1) 8-클로로-6-[[(페닐메틸)아미노]설포닐-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;

    q2) 6-페닐아세틸-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;

    q3) 6,8-디브로모-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;

    q4) 8-클로로-5,6-디메틸-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;

    q5) 6,8-디클로로-(S)-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;

    q6) 6-벤질설포닐-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;

    q7) 6-[[N-(2-푸릴메틸)아미노]설포닐]-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;

    q8) 6-[[N-(2-페닐에틸)아미노]설포닐]-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;

    q9) 6-요오도-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;

    q10) 7-(1,1-디메틸에틸)-2-펜타플루오로에틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;

    r1) 5,5-디메틸-3-(3-플루오로페닐)-4-(4-메틸-설포닐-2(5H)-플루라논;

    r2) 6-클로로-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조티오피란-3-카르복실산;

    r3) 4-[5-(4-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠설폰아미드;

    r4) 4-[5-(4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠설폰아미드;

    r5) 4-[5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-3-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠설폰아미드;

    r6) 3-[1-[4-메틸설포닐)페닐]-4-트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일]피리딘;

    r7) 2-메틸-5-[1-[4-메틸설포닐)페닐]-4-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-2-일]피리딘;

    r8) 4-[2-(5-메틸피리딘-3-일)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]벤젠설폰아미드;

    r9) 4-[5-메틸-3-페닐리속사졸-4-일]벤젠설폰아미드;

    r10) 4-[5-히드록시메틸-3-페닐리속사졸-4-일]벤젠설폰아미드;

    s1) [2-트리플루오로메틸-5-(3,4-디플루오로페닐)-4-옥사졸일]벤젠설폰아미드;

    s2) 4-[2-메틸-4-페닐-5-옥사졸일]벤젠설폰아미드; 또는

    s3) 4-[5-(3-플루오로-4-메톡시페닐-2-트리플루오로메틸)-4-옥사졸일]벤젠설폰아미드.
25. 제 1항에 있어서, 상기 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제는 하기의 일반식을 갖는 화합물 또는 그것의 프로드러그를 포함하는 것을 특징으로 하는, 통증, 염증 또는 염증-관련 장애의 치료, 예방 또는 억제 방법:

    여기서,

    Z¹은 부분적으로 불포화 되거나 또는 불포화된 헤테로시클릴 및 부분적으로 불포화되거나 또는 불포화된 카르보시클릭 고리로 이루어진 군으로부터 선택되고;

    R²⁴는 헤테로시클릴, 시클로알킬, 시클로알케닐 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, R²⁴는 알킬, 할로알킬, 시아노, 카르복실, 알콕시카르보닐, 히드록실, 히드록시알킬, 할로알콕시, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 니트로, 알콕시알킬, 알킬설피닐, 할로, 알콕시 및 알킬티오로부터 선택된 하나 이상의 라디칼들로 치환가능한 위치에서 임의로 치환되고;

    R²⁵는 메틸 또는 아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그리고

    R²⁶은 H, 할로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 옥소, 시아노, 카르복실, 시아노알킬, 헤테로시클릴옥시, 알킬옥시, 알킬티오, 알킬카르보닐, 시클로알킬, 아릴, 할로알킬, 헤테로시클릴, 시클로알케닐, 아랄킬, 헤테로시클릴알킬, 아실, 알킬티오, 히드록시알킬, 알콕시카르보닐, 아릴카르보닐, 아랄킬카르보닐, 아르알케닐, 알콕시알킬, 아릴티오알킬, 아릴옥시알킬, 아랄킬티오알킬, 아르알콕시알킬, 알콕시아르알콕시알킬, 알콕시카르보닐알킬, 아미노카르보닐, 아미노카르보닐알킬, 알킬아미노카르보닐, N-아릴아미노카르보닐, N-알킬-N-아릴아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐알킬, 카르복시알킬, 알킬아미노, N-아릴아미노, N-아랄킬아미노, N-알킬-아랄킬아미노, N-알킬-N-아릴아미노, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, N-아릴아미노알킬, N-아랄킬아미노알킬, N-알킬-N-아랄킬아미노알킬, N-알킬-N-아릴아미노알킬, 아릴옥시, 아르알콕시, 아릴티오, 아랄킬티오, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 아미노설포닐, 알킬아미노설포닐, N-아릴아미노설포닐, 아릴설포닐, N-알킬-N-아릴아미노설포닐로 부터 선택된 라디칼로 이루어진 군으로부터 선택된다.
26. 제 1항에 있어서, 상기 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제는 하기의 구조식을 갖는 발데콕시브(valdecoxib) 또는 그것의 프로드러그를 포함하는 것을 특징으로 하는, 통증, 염증 또는 염증-관련 장애의 치료, 예방 또는 억제 방법:
27. 제 1항에 있어서, 상기 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제는 하기의 구조식을 갖는 화합물 또는 그것의 프로드러그를 포함하는 것을 특징으로 하는, 통증, 염증 또는 염증-관련 장애의 치료, 예방 또는 억제 방법:
28. 제 1항에 있어서, 상기 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제는 셀레콕시브, JTE-522, 데라콕시브, 크로멘, 크로만, 파레콕시브, 발레콕시브, 에토리콕시브, 로페콕시브, N-(2-시클로헥실옥시니트로페닐)메탄술폰 아미드, COX189, ABT963, 멜록시캠, 이들 중 어느 하나의 프로드러그 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 통증, 염증 또는 염증-관련 장애의 치료, 예방 또는 억제 방법.
29. 제 28항에 있어서, 상기 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제는 셀레콕시브 또는 그것의 프로드러그를 포함하는 것을 특징으로 하는, 통증, 염증 또는 염증-관련 장애의 치료, 예방 또는 억제 방법.
30. 제 1항에 있어서, 상기 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제는 하기의 일반식으로 표시되는 페닐아세트산 유도체 또는 그것의 프로드러그를 포함하는 것을 특징으로 하는, 통증, 염증 또는 염증-관련 장애의 치료, 예방 또는 억제 방법:

    여기서,

    R²⁷은 메틸, 에틸 또는 프로필이고;

    R²⁸은 클로로 또는 플루오로이고;

    R²⁹는 수소, 플루오로 또는 메틸이고;

    R³⁰은 수소, 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시 또는 히드록시이고;

    R³¹은 수소, 플루오로 또는 메틸이고;

    R³²는, R²⁷이 에틸이고, R³⁰이 H일때, R²⁸, R²⁹, R³⁰과 R³¹모두가 플루오로인 것은 아니라는 조건하에, 클로로, 플루오로, 트리플루오로메틸, 메틸 또는 에틸이다.
31. 제 30항에 있어서,

    R²⁷은 에틸이고;

    R²⁸과 R³⁰은 클로로이고;

    R²⁹와 R³¹은 수소이고; 그리고

    R³²는 메틸인 것을 특징으로 하는, 통증, 염증, 또는 염증-관련 장애의 치료, 예방 또는 억제 방법.
32. 제 30항에 있어서,

    R²⁷은 프로필이고;

    R²⁸과 R²⁸은 클로로이고;

    R²⁹와 R³¹은 메틸이고; 그리고

    R³²는 에틸인 것을 특징으로 하는, 통증, 염증, 또는 염증-관련 장애의 치료, 예방 또는 억제 방법.
33. 제 30항에 있어서,

    R²⁷은 메틸이고;

    R²⁸은 플루오로이고;

    R³²은 클로로이고; 그리고

    R²⁹, R³⁰및 R³¹은 수소인 것을 특징으로 하는, 통증, 염증, 또는 염증-관련 장애의 치료, 예방 또는 억제 방법.
34. 제 1항에 있어서, 상기 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제는 디아릴메틸리덴 푸란 유도체를 포함하는 것을 특징으로 하는 통증, 염증, 또는 염증-관련 장애의 치료, 예방 또는 억제 방법.
35. 제 1항에 있어서, 상기 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제는 하기의 일반식을 갖는 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는, 통증, 염증, 또는 염증-관련 장애의 치료, 예방 또는 억제 방법:

    여기서,

    X는 O이고; J는 1-페닐이고; R³³은 2-NHSO₂CH₃이고; R³⁴는 4-NO₂이고; R³⁵기는 존재하지 않고(님술라이드); 그리고

    X는 O이고; J는 1-옥소-인덴-5-일이고; R³³은 2-F이고: R³⁴는 4-F이고; R³⁵는 6-NHSO₂CH₃이고(플로술라이드); 그리고

    X는 O이고; J는 시클로헥실이고; R³³은 2-NHSO₂CH₃이고; R³⁴는 5-NO₂이고; R³⁵기는 존재하지 않고(NS-398); 그리고

    X는 S이고; J는 1-옥소-인덴-5-일이고; R³³은 2-F이고; R³⁴는 4-F이고; R³⁵는 6-N^--SO₂CH₃·Na⁺이고(L-745337); 그리고

    X는 S이고; J는 티오펜-2-일이고; R³³은 4-F이고; R³⁴기는 존재하지 않고; R³⁵는 5-NHSO₂CH₃이고(RWJ-63556); 그리고

    X는 O이고; J는 2-옥소-5(R)-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에틸)푸란-(5H)-3-일이고; R³³은 3-F이고; R³⁴는 4-F이고; R³⁵는 4-(p-SO₂CH₃)C₆H₄이다(L-784512).
36. 제 1항에 있어서, 상기 글루코사민의 양은 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제 또는 그것의 프로드러그의 양과 함께 통증, 염증 또는 염증-관련 장애의 치료, 예방 또는 억제를 위한 유효량을 구성하는 것을 특징으로 하는, 통증, 염증, 또는 염증-관련 장애의 치료, 예방 또는 억제 방법.
37. 제 1항에 있어서, 글루코사민의 양은 대상의 체중 ㎏당 약 0.1~약 500mg/일의범위인 것을 특징으로 하는, 통증, 염증, 또는 염증-관련 장애의 치료, 예방 또는 억제 방법.
38. 제 37항에 있어서, 글루코사민의 양은 대상의 체중 kg당 약 5~약 35mg/일의 범위인 것을 특징으로 하는, 통증, 염증, 또는 염증-관련 장애의 치료, 예방 또는 억제 방법.
39. 제 38항에 있어서, 글루코사민의 양은 대상의 체중 kg당 약 15~약 25mg/일의범위인 것을 특징으로 하는, 통증, 염증, 또는 염증-관련 장애의 치료, 예방 또는 억제 방법.
40. 제 37항에 있어서, 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제 또는 그것의 프로드러그의 양은 대상의 체중 kg당 약 0.01~약 100mg/일의 범위인 것을 특징으로 하는, 통증, 염증, 또는 염증-관련 장애의 치료, 예방 또는 억제 방법.
41. 제 40항에 있어서, 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제 또는 그것의 프로드러그의 양은 대상의 체중 kg당 약 1~약 20mg/일의 범위인 것을 특징으로 하는, 통증, 염증, 또는 염증-관련 장애의 치료, 예방 또는 억제 방법.
42. 제 1항에 있어서, 대상에게 투여되는 글루코사민의 양 대 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제 또는 그것의 프로드러그의 양의 중량비는 약 0.1:1~약 500:1의 범위인 것을 특징으로 하는, 통증, 염증, 또는 염증-관련 장애의 치료, 예방 또는 억제 방법.
43. 제 42항에 있어서, 대상에게 투여되는 글루코사민의 양 대 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제 또는 그것의 프로드러그의 양의 중량비는 약 2:1~약 10:1의 범위인 것을 특징으로 하는, 통증, 염증 또는 염증-관련 장애의 치료, 예방 또는 억제 방법.
44. 제 1항에 있어서, 상기 통증, 염증 또는 염증-관련 장애는 두통, 열, 관절염, 류마티스성 관절염, 척추 관절병, 통풍 관절염, 골 관절염, 전신 낭창, 홍반, 아동 관절염, 천식, 기관지염, 월경통, 힘줄염, 윤활낭염, 결합조직 상처 또는 장애, 피부 관련 상태, 마른비늘증, 습진, 화상, 피부염, 위장상태, 염증성 내장질병, 위궤양, 위 수두, 크론질병, 위염, 과민성 내장 증후군, 궤양성 대장염, 암, 직장결장암, 포진 단순 감염, HIV, 폐동맥 부종, 신장결석, 작은 상해, 상처 치유, 질염, 칸디다증, 허리 척추병, 허리 척추관절증, 혈관 질병, 편두통, 후미두통, 고암두통, 치통, 동맥주위 결정증, 갑상선염, 무력성 빈혈증, 호즈킨병, 경화종, 류마티스성 열병, 타입Ⅰ 당뇨병, 근무력증, 다중경화증, 사르코이드증, 신증후군, 베세트 증후군, 다발근육염, 치은염, 감각과민증, 상처 후 생기는 종창, 심근허혈, 눈병, 망막염, 망막 질병, 결막염, 포도막염, 안구눈부심증, 눈조직에 대한 급성 상처, 폐염증, 신경계장애, 겉질치매와 알츠하이머병으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 통증, 염증 또는 염증-관련 장애의 치료, 예방 또는억제 방법.
45. 제 1항에 있어서, 통증, 염증 또는 염증-관련 장애는 눈 질병 또는 눈 상해인 것을 특징으로 하는, 통증, 염증 또는 염증-관련 장애의 치료, 예방 또는 억제 방법.
46. 제 45항에 있어서, 상기 눈 질병 또는 눈 상해는 망막염, 망막 질병, 결막염, 포도막염, 안구눈부심증 및 눈조직에 대한 급성상처로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 통증, 염증 또는 염증-관련 장애의 치료, 예방 또는 억제 방법.
47. 제 44항에 있어서, 상기 통증, 염증 또는 염증-관련 장애는 관절염인 것을 특징으로 하는, 통증, 염증 또는 염증-관련 장애의 치료, 예방 또는 억제 방법.
48. 제 47항에 있어서, 상기 관절염은 골 관절염인 것을 특징으로 하는, 통증, 염증 또는 염증-관련 장애의 치료, 예방 또는 억제 방법.
49. 제 47항에 있어서, 상기 관절염은 류마티스성 관절염인 것을 특징으로 하는, 통증, 염증 또는 염증-관련 장애의 치료, 예방 또는 억제 방법.
50. 제 1항에 있어서, 상기 대상은 동물인 것을 특징으로 하는, 통증, 염증 또는 염증-관련 장애의 치료, 예방 또는 억제 방법.
51. 제 50항에 있어서, 상기 대상은 인간인 것을 특징으로 하는, 통증, 염증 또는 염증-관련 장애의 치료, 예방 또는 억제 방법.
52. 제 2항에 있어서, 상기 치료단계는 1일당 1회 이상 대상에게 글루코사민과 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제를 장관내 투여 또는 비경구 투여방식으로 투여하는 것을 특징으로 하는, 통증, 염증 또는 염증-관련 장애의 치료, 예방 또는 억제 방법.
53. 제 52항에 있어서, 상기 글루코사민과 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제는 대상에게 실질적으로 동시에 투여되는 것을 특징으로 하는, 통증, 염증 또는 염증-관련 장애의 치료, 예방 또는 억제 방법.
54. 제 52항에 있어서, 상기 글루코사민과 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제는 순차적으로 투여되는 것을 특징으로 하는, 통증, 염증 또는 염증-관련 장애의 치료, 예방 또는 억제 방법.
55. 대상에게 글루코사민 및 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 염증성분을 갖는 장애의 치료 또는 예방이 필요한 대상에서 염증성분을 갖는 장애의 치료 또는 예방 방법.
56. 글루코사민 및 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제 또는 그것의 프로드러그를 포함하는, 통증, 염증 또는 염증-관련 장애의 치료, 예방 또는 억제를 위한 조성물.
57. 제 56항에 있어서, 상기 조성물은 통증, 염증 또는 염증-관련 장애의 치료, 예방 또는 억제가 필요한 대상을 치료하는데 유용하고, 상기 조성물의 투여량은 글루코사민의 양과 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그의 양이 함께 통증 염증을 억제하는 치료 또는 예방을 위한 유효량을 구성하는 것을 특징으로 하는, 통증, 염증 또는 염증-관련 장애의 치료, 예방 또는 억제 방법.
58. 글루코사민; 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제 또는 그것의 프로드러그; 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
59. 글루코사민을 포함하는 첫번째 투여형태와 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제 또는 그것의 프로드러그를 포함하는 두번째 투여형태를, 통증, 염증 또는 염증-관련 장애의 치료, 예방 또는 억제를 위한 상기 화합물들의 치료적 유효량을 포함하는 양으로 포함하는, 통증, 염증 또는 염증-관련 장애의 치료, 예방 또는 억제에 사용하기에 적합한 키트.