JP2007526328A - 単独および抗うつ薬と組み合わせた形のＣｏｘ−２阻害剤によって精神障害を治療または予防するための方法および組成物 - Google Patents

Abstract

本発明は、単独または１種または複数の抗うつ薬と組み合わせた形の少なくとも１種のＣｏｘ−２阻害剤を対象に投与することによって、対象において精神障害を治療および／または予防する新規な方法に関する。組成物、医薬組成物、およびキットについても記載している。

Description

本発明は、一般に、精神障害の治療または予防のための、酵素阻害剤の単独および抗うつ薬と組み合わせた形の使用、特にシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤の単独および抗うつ薬と組み合わせた形の使用に関する。

米国および世界中の多くの人々が何らかの形または複合障害としての精神障害に罹患している。現在では広い範囲の精神障害が認められており、その多くは、病因が部分的に一致し、相互に影響し合っている。最も広まっており一般的になっている２種の精神障害は、うつ病（単極性障害または大うつ病性障害）と躁うつ病（双極性障害）である。

精神障害の最も一般的な部門は気分障害であり、公共精神障害施設の患者の２５％、精神科外来患者の６５％、精神科でない医療の場で見られる全患者の１０％を占めている。気分障害は、行過ぎた不安、精神運動機能不全、および自律神経症状を特徴とする通常は反復性の疾患群であり、うつ病、躁うつ病、気分変調障害、および気分循環性障害がこれに含まれる。女性の２０％および男性の１２％が生涯の間にある種の気分障害に侵されるが、これらの数字の大部分は、うつ病に罹患している対象である。「Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ＆ Ｔｈｅｒａｐｙ」、Ｂｅｅｒｓ ＆ Ｂｒａｋｏｗ、第１７版、Ｍｅｒｃｋ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｓ社刊、第１８９章第１５項、「Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，Ｍｏｏｄ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ」（１９９９）を参照されたい。

うつ病に罹患している対象は、様々な症状および気分を示す。うつ病に罹患している対象の気分は、一般に、憂うつ、短気、不安、惨めさ、陰気、罪責感、卑下、優柔不断、無力感、絶望感、またはこれらのいずれかの組合せとなり得る。対象は、引きこもり、死もしくは自殺についての繰り返しの思案、睡眠障害、集中力の低下、日常活動への興味の減退、またはこれらの症状のいずれかの組合せを伴う場合もある。

うつ病および他の気分障害の正確な原因は不明であるが、大脳辺縁−間脳機能の欠陥が、気分障害を引き起こす最終的な経路であることが示唆されている。また、コリン作動性、カテコールアミン作動性（ノルアドレナリン作動性またはドーパミン作動性）、およびセロトニン（５−ＨＴ）作動性の神経伝達の平衡異常が、多くの気分障害の原因として掛り合いにされている。精神障害の治療法または予防法としての大抵の抗うつ薬は、これらの系統を対象にしたものである。

気分障害の他の原因は、心理的または生物学的な感情エピソードを誘発するストレッサーである場合もある。心的外傷を与える生活事象、特に別離の後には、一般にうつ病および躁うつ病のエピソードが生じる。この種の気分障害はいかなるタイプの人格の対象でも生じ得るものであるが、このような事象は、その原因からではなく、微妙な気分障害に罹患している対象で顕在化することでうつ症状を引き起こす場合がある。

１種または複数の精神障害に罹患している一部の対象は、身体的な痛み、悪心、頭痛、または他の身体的状態の徴候をも有する。１種または複数の精神障害があると診断された対象は、外来患者として治療を受けることも多々あるにせよ、その他の患者はかかりきりの監視および治療を要する。抗うつ薬は、この治療において、通常は支持療法と組み合わされて大きな役割を担う。変化に富んだ機能性を有する数多くの異なる種類の抗うつ薬が長年にわたって出現しており、薬剤療法として使用されている。Ａｂｌｅｓ，Ａ．ら、Ａｍ．Ｆａｍ．Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ ６７（３）：５４７−５４（２００３）を参照されたい。これらの抗うつ薬は、精神障害に随伴する症状の出現の治療および予防を助けることで患者の役に立つ。Ｈｅｇａｒｔｙ Ｋ．ら、Ａｕｓｔ．Ｆａｍ．Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ ３２（４）：２２９−３４、２３６−７、２３９（２００３）を参照されたい。事実、症状の寛解は通常、精神障害に罹患している対象の治療目標である。

最もよく処方される抗うつ薬の一例は、化合物セルトラリン（Ｚｏｌｏｆｔ（登録商標））である。セルトラリンは、当初はうつ病の治療用に導入されたが、現在では幅広い種類の精神障害の治療に使用されている。Ｋｈｏｕｚａｍ Ｈ．ら、Ｃｏｍｐｒ．Ｔｈｅｒ．２９（１）：４７−５３（２００３）を参照されたい。セルトラリンは、選択的セロトニン再取込み阻害剤（ＳＳＲＩ）として作用する。しかし、他のＳＳＲＩ、三環系、四環系、または入手可能な他の抗うつ薬とは構造的に同類でない。

うつ病に罹患している対象は、抗うつ薬による治療を受けた後でさえ、症状を抱え続ける。Ｍｅｎｚａ Ｍ．ら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ６４（５）：５１６−２３（２００３）を参照されたい。

一部の対象では、抗うつ薬による治療の間に身体的な副作用も現れる。こうした副作用には、性機能不全、悪心、頭痛、痛み、睡眠障害、抗うつ薬への身体的な依存および嗜癖、ならびに他の有害作用を含めることができる。また、うつ病に罹患している多くの対象は、従来の抗うつ薬治療に対して期待どおりに応答しない。

その上、抗うつ薬のみによる精神障害の治療は、精神障害の根底にあるすべての原因に対処していない。ある種の精神障害は、一部には脳内で生成した炎症性の媒介物質が放出されるために起こると考えられているので、これは問題である。例えば、いくつかの臨床研究は、うつ病と同時に炎症応答系の活性化が起こっているかもしれないことを示唆している。Ｔｉｅｍｅｉｅｒ，Ｈ．ら、Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ １４（１）：１０３−７（２００３）を参照されたい。別の研究は、うつ病と早期段階の全身性炎症の存在とに関連があることを報告している。Ｄａｎｎｅｒ，Ｍ．ら、Ｐｓｙｃｈｏｓｏｍ．Ｍｅｄ．６５（３）：３４７−５６（２００３）を参照されたい。従来の抗うつ薬は、精神障害のこの炎症の側面に対処していない。

シクロオキシゲナーゼ−２（Ｃｏｘ−２）酵素の阻害剤は、炎症に対して有益な効果を有することが次第に認められてきている。例えば、多くの炎症症状の発現の典型的なものは、Ｃｏｘ−２酵素の上向き調節である。Ｃｏｘ−２は、誘導遺伝子によって産生される酵素であり、炎症細胞中でのプロスタグランジンの生合成を司る。炎症は、Ｃｏｘ−２酵素の誘導を引き起こし、プロスタノイド（プロスタグランジンＥ２）を放出させるが、これが末梢の侵害受容器末端を感作し、局所的な炎症および浮腫を生じる。例えば、Ｓａｍａｄ，Ｔ．ら、Ｎａｔｕｒｅ ４１０（６８２７）：４７１−５（２００１）を参照されたい。

歴史的に見ると、医師たちは、炎症関連障害を、例えばアスピリンやイブプロフェンなどの非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）で治療してきた。しかし、望ましくないことに、一部のＮＳＡＩＤは、長期の一貫したＮＳＡＩＤ療法レジメに従う患者において消化管（ＧＩ）の出血または潰瘍を引き起こすことが知られている。Ｈｅｎｒｙ，Ｄ．ら、Ｌａｎｃｅｔ ３３７：７３０（１９９１）を参照されたい。

一般的なＮＳＡＩＤの望ましくない副作用の軽減は、プロスタグランジン合成経路の最初のステップとしてのアラキドン酸の変換に２種のシクロオキシゲナーゼが関与するという発見によって可能になった。これらの酵素は、２種の形態で存在し、シクロオキシゲナーゼ−１（Ｃｏｘ−１）およびシクロオキシゲナーゼ−２（Ｃｏｘ−２）と呼ばれている。Ｎｅｅｄｌｅｍａｎ，Ｐ．ら、Ｊ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．２４、Ｓｕｐｐｌ．４９：６−８（１９９７）を参照されたい。

Ｃｏｘ−１は、胃粘膜および腎臓でプロスタグランジンの生合成を司る構成性酵素である。Ｃｏｘ−２は、炎症細胞中でプロスタグランジンの生合成を司る、誘導遺伝子によって産生される酵素である。炎症は、Ｃｏｘ−２の誘導を引き起こしてプロスタノイド（プロスタグランジンＥ２）を放出させ、これが末梢の侵害受容器末端を感作し、局所的な痛み過敏性、炎症、および浮腫を生じる。Ｓａｍａｄ，Ｔ．ら、Ｎａｔｕｒｅ ４１０（６８２７）：４７１−５（２００１）を参照されたい。

多くの一般的なＮＳＡＩＤは、現在ではＣｏｘ−１およびＣｏｘ−２両方の阻害剤であることがわかっている。したがって、このようなＮＳＡＩＤは、十分に高いレベルで投与すると、Ｃｏｘ−２の活性によって生じる炎症を緩和するだけでなく、胃を保守する有益なＣｏｘ−１の活性も阻害する。

アラキドン酸代謝の領域に調査を進めた結果、Ｃｏｘ−２酵素をＣｏｘ−１活性よりも顕著な程度に選択的に阻害する化合物が発見された。Ｃｏｘ−２選択的阻害剤は、Ｃｏｘ−１の阻害に随伴する有害な副作用を回避しながら炎症を防止または軽減できる能力を含む利点を提供すると考えられる。すなわち、Ｃｏｘ−２選択的阻害剤は、治療、特に痛みおよび炎症のコントロールのためなどに維持投与を必要とする治療での使用に大いに有望である。

Ｃｏｘ−２阻害剤は、これまで痛みおよび炎症の治療について述べられてきたが、精神障害の治療または予防について述べられたことはない。

精神障害を理解する中で遂げられた最近の進歩にもかかわらず、精神障害の治療または予防は非常に難しいままである。抗うつ薬の分野で有意義な進歩が遂げられているものの、副作用もより少なく、より標的指向性の機能も有するより好適な抗うつ薬が依然として求められ続けている。前述のことから、精神障害を治療するための改良された方法および治療用組成物が求められていることがわかる。精神障害に随伴する症状を軽減するための改良された方法および組成物を提供することも有用なはずである。同様に、抗うつ薬による治療後の患者転帰を改善する方法および組成物も望ましいはずである。また、従来の精神障害の治療において投与量を縮小し、または望ましくない副作用を低減する方法および組成物も望ましい。最後に、特定の対象で既知の治療法に対して単独では抵抗性である精神障害の治療効果を向上させる方法および組成物も望ましいはずである。

したがって、簡潔に述べると、本発明は、対象において精神障害を治療または予防する新規な方法であって、対象への少なくとも１種のＣｏｘ−２阻害剤の投与を含む方法を対象とする。

本発明は、対象において精神障害を治療または予防する新規な方法であって、対象に抗うつ薬と併せて少なくとも１種のＣｏｘ−２阻害剤を投与することを含む方法も対象とする。

本発明は、Ｃｏｘ−２阻害剤と抗うつ薬とを含む新規な治療用組成物も対象とする。

本発明は、Ｃｏｘ−２阻害剤、抗うつ薬、および薬学的に許容できる担体を含む新規な医薬も対象とする。

本発明は、そのような予防または治療の必要のある対象において精神障害を予防または治療するための、Ｃｏｘ−２阻害剤を含む１種の剤形と、抗うつ薬を含む第２の剤形とを含む新規なキットも対象とする。

したがって、本発明によって実現されることがわかったいくつかの利点の中で、うつ病などの精神障害の予防または治療のための改良された方法、治療用組成物、医薬組成物、およびキットの提供に注目することができる。本発明によって実現される他の利点としては、精神障害に随伴する場合のある炎症とうつ病症状の両方を軽減するための改良された方法、組成物、およびキットが挙げられる。本発明によって実現されるさらに他の利点としては、患者の精神症状の再発を改善する方法、組成物、およびキットが挙げられる。さらに、本発明は、従来の精神障害の治療において投与量を縮小し、または望ましくない副作用を低減する方法、組成物、およびキットを提供する。最後に、本発明は、既知の治療法に対して単独では抵抗性であり、または難治性であるとみなされている精神障害の治療効果を向上させる方法および組成物を提供する。

本発明によれば、単独または抗うつ薬と組み合わせた形のＣｏｘ−２阻害剤を含む療法によって、うつ病や躁うつ病などの障害を含む精神障害の治療および／または予防がなされることが発見された。

本発明の目的では、単独または少なくとも１種の抗うつ薬と組み合わせた形の少なくとも１種のＣｏｘ−２阻害剤を含む新規な療法は、精神障害の予防または治療の意図で有用である。この療法は、そのような予防または治療を必要とする対象における精神障害の予防または治療の意図でも有用である。

本発明の療法は例えば、気分、すなわち憂うつ、短気、不安、惨めさ、陰気、罪責感、卑下、優柔不断、無力感、絶望感、またはこれらのいずれかの組合せなどの精神障害症状の軽減に有用である。対象は、引きこもり、死もしくは自殺についての繰り返しの思案、睡眠障害、集中力の低下、日常活動への興味の減退、またはこれらの症状のいずれかの組合せを伴う場合もある。本発明の療法は、このような症状の発現の予防にも有用なはずである。

本発明の方法および組成物は、慢性精神障害に罹患している対象の入院件数を減らすのにも有用である。

精神障害の予防または治療に向けた、単独または少なくとも１種の抗うつ薬と組み合わせた形のＣｏｘ−２阻害剤の投与は、予想外に有効な治療法であり予防的な療法である。このような投与は、現行の治療法のある種の欠点を回避または低減しながら、精神障害の症状を改善するのに有効である。単独または少なくとも１種の抗うつ薬と組み合わせた形のＣｏｘ−２阻害剤の療法は、別々の投薬の必要回数を減らすのにも有用であり、したがって患者の服薬遵守を向上させる可能性を秘めている。

単独または少なくとも１種の抗うつ薬と組み合わせた形の少なくとも１種のＣｏｘ−２阻害剤を含む療法は、精神障害症状を改善し、回復にかかる時間を短縮するのに有用であるばかりでなく、通常必要とされる抗うつ薬の投与量を削減し、または皆無にするのにも有用である。抗うつ薬が皆無になり、またはより少ない投与量で投与されると、そのような抗うつ薬に対応する副作用が低減される。

本発明の別の実施形態は、そのような治療および予防を必要とする対象において精神障害および精神障害症状を治療または予防するための、少なくとも１種のＣｏｘ−２阻害剤と少なくとも１種の抗うつ薬とを含む併用療法である。

このような投与は、現行の治療法のある種の欠点を回避または低減しながら精神障害の症状を改善するのに有効である。Ｃｏｘ−２阻害剤と抗うつ薬の併用療法は、別々の投薬の必要回数を減らすのにも有用であり、したがって患者の服薬遵守を向上させる可能性を秘めている。例えば、一実施形態では、本発明の併用療法は、従来の抗うつ治療薬の服用頻度を減らすのに有用である。１つの抗うつ薬ブプロピオン（Ｗｅｌｌｂｕｔｒｉｎ（登録商標））は、通常は１日３回〜４回服用される。１日３回〜４回の服用は、短期記憶喪失などの神経変性症状を抱えている対象、または複数回の服用／日に従うのが困難な重い疾患の対象では問題となる場合もある。したがって、ブプロピオンを服用している対象に本発明の併用療法を施すことは、ブプロピオンで通常処方される別々の服用の必要回数を減らし得る。

Ｃｏｘ−２阻害剤と抗うつ薬とを含む併用療法は、精神障害症状を改善し、回復にかかる時間を短縮するのに有用であるばかりでなく、通常必要とされる従来の抗うつ薬の投与量を削減するのにも有用である。

例えば、この併用療法は、単剤療法として通常処方される抗うつ薬の投与量を少なくするのに有効である。抗うつ薬がより少ない投与量で投与されると、そうした薬剤に対応する副作用が低減される。抗うつ薬の投与量の削減は、例えばフルオキセチン（Ｐｒｏｚａｃ（登録商標））などの従来の抗うつ薬で、通常の投与量がしばしば有害な副作用を示す場合では有益である。一部の患者では、フルオキセチンが性機能障害を引き起こすが、これは患者の治療レジメへの遵守を低下させかねない。

抗うつ薬と組み合わせた形でのＣｏｘ−２阻害剤の投与は、精神障害および精神障害に関連した症状の有効な治療法であり、好ましい実施形態では、いずれかの薬剤の単独での使用に優る。

その上、一実施形態では、この併用療法は、精神障害および精神障害に関連した合併症の治療および予防に対して、２種の療法を単純に組み合わせることから予想されるはずのものより大きな相乗的な効果を示す。

用語「相乗的」とは、精神障害の予防および治療に対して、単にその個々の効果の合計から予想されるはずのものより大きな効果を有する、併用療法としてのＣｏｘ−２阻害剤と抗うつ薬との組合せを指す。

本発明の併用療法の実施形態の相乗効果は、精神障害の治療および予防のための付加的な利点を含む。そのような付加的な利点としては、その限りでないが、抗うつ薬の必要用量を少なくすること、抗うつ薬の副作用を低減すること、および精神障害療法を必要とする対象に対するこうした薬剤の忍容性を高めることが挙げられる。

本明細書では、語句「併用療法」、「共投与」、「共投与する」、「〜と共に投与」、「投与する」、「組合せ」、または「共同療法」とは、抗うつ薬と組み合わせた形でのＣｏｘ−２阻害剤の使用を含む本発明の実施形態に適用するとき、薬物の組合せの有益な効果を提供する投与計画の中で各薬剤を逐次投与することに加え、それらの薬剤を実質的に同時に共投与することを含むものとする。すなわち、Ｃｏｘ−２阻害剤と抗うつ薬は、単一のカプセル剤、錠剤、もしくは注射剤にするなど１種類の治療用剤形で投与してもよいし、または別々のカプセル剤、錠剤、もしくは注射剤にするなど２種類の別々の治療用剤形で投与してもよい。

このような治療の逐次投与は、この方法の薬物それぞれの投与の間の比較的短い期間も比較的長い期間も含む。しかし、本発明の目的では、第１の薬物がまだ対象に効き目のある作用を及ぼしている間に第２の薬物を投与する。

２種の薬物の二番手は、投与する第１の薬物の治療応答期間内に対象に与えることが好ましい。例えば、本発明の併用療法は、抗うつ薬が、Ｃｏｘ−２阻害剤がまだ対象中に抗うつ薬のレベルと組み合わせて治療上有効なレベルで存在する間に対象に投与される限り、対象へのＣｏｘ−２阻害剤の投与、およびそれより後の抗うつ薬の投与を含み、逆もまた同じである。

本明細書では、用語「治療応答期間」とは、化合物が対象の体内において治療に役立つ濃度で存在し、または検出可能である期間を意味する。

本明細書では、用語「単剤療法」とは、精神障害に罹患している対象に、抗うつ薬を含む追加のどんな治療処置もなしに唯一の治療処置としてＣｏｘ−２阻害剤を投与することに等しいものとする。しかし、Ｃｏｘ−２阻害剤はそれでも、多種類の剤形で投与することができる。すなわち、Ｃｏｘ−２阻害剤は、単一のカプセル剤、錠剤、もしくは注射剤にするなど１種類の治療用剤形で投与してもよいし、または別々のカプセル剤、錠剤、注射剤にするなど２種類の別々の治療用剤形で投与してもよい。

一実施形態では、本発明は、そのような治療または予防を必要とする対象において精神障害を治療または予防する方法を提供する。

別の実施形態では、本発明は、対象において精神障害を予防する方法であって、対象にＣｏｘ−２阻害剤を単独または抗うつ薬と組み合わせた形で投与することを含む方法を提供する。

本明細書では、用語「予防すること」、「予防する」、または「予防」とは、たとえいかにわずかでも、対象の精神障害になる素因またはリスクを低減することを指す。この定義には、精神障害の始まりを全体的にみて予防すること、またはリスクのある個体において症状発現前の徴候段階の精神障害の始まりを予防することを含む。

さらに別の実施形態では、本発明は、対象において精神障害を治療する方法であって、対象にＣｏｘ−２阻害剤を単独または抗うつ薬と組み合わせた形で投与することを含む方法を提供する。

本明細書では、用語「治療する」、「治療」、「治療された」、または「治療すること」とは、一時的もしくは永久に症状を緩和し、症状の原因を解消すること、または症状の出現または症状の悪化を変化させ、もしくは緩慢にすることを意味する。用語「治療」は、その限りでないが、本明細書に記載の精神障害または精神障害関連症状のいずれかに随伴する症状の原因の緩和または解消を含む。

特定の理論に拘泥するものではないが、単独または抗うつ薬と組み合わせた形のＣｏｘ−２阻害剤を含む療法は、精神障害および精神障害関連症状を予防または治療するのに効果的であると考えられる。

本発明の併用療法実施形態は、根底にある精神障害そのものを治療することによる、精神障害を抱えることから間接的に生じ得る精神障害関連症状の治療も提供する。例えば、対象が憂うつな気分などの精神障害関連症状を抱えているならば、うつ病などの、根底にある精神障害を本発明の方法および組成物によって治療すれば、同様に随伴する合併症の症状も改善される。

本発明は、そのような予防または治療を必要とする対象において精神障害および精神障害関連症状を予防または治療するための新規な方法であって、対象への少なくとも１種のＣｏｘ−２阻害剤の投与を含む方法を含む。第２の実施形態では、本発明は、そのような予防または治療を必要とする対象において精神障害および精神障害関連症状を予防または治療する新規な方法であって、対象への少なくとも１種のＣｏｘ−２阻害剤と１種または複数の抗うつ薬の投与を含む方法を含む。

本発明の構成要素はＣｏｘ−２阻害剤である。

精神障害の予防および治療で使用される、アラキドン酸代謝のシクロオキシゲナーゼ経路の阻害剤は、様々な機序で酵素活性を阻害することができる。例として、本明細書に記載の方法で使用する阻害剤は、酵素の基質として働いて直接に酵素活性をブロックすることができる。

用語「シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤」または「Ｃｏｘ−２阻害剤」は、本明細書では区別なく使用することができるが、Ｃｏｘ−１酵素の阻害の程度にかかわらずＣｏｘ−２酵素を阻害する化合物に等しく、そのような化合物の薬学的に許容できる塩を含む。すなわち、本発明の目的では、化合物がＣｏｘ−２酵素をＣｏｘ−１酵素と同等に阻害しようが、それより強いまたは弱い程度に阻害しようが関係なく、化合物はＣｏｘ−２阻害剤とみなされる。

本発明の一実施形態では、Ｃｏｘ−２阻害化合物は、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）であることが好ましい。したがって、本発明のＣｏｘ−２阻害剤として役立ち得る好ましい材料には、非ステロイド性抗炎症薬化合物、薬学的に許容できるその塩、またはその純粋な（−）もしくは（＋）光学異性体形態が含まれる。

本発明で有用なＮＳＡＩＤ化合物の例には、アセメタシン、アセチルサリチル酸、アルクロフェナク、アルミノプロフェン、アザプロパゾン、ベノリラート（ｂｅｎｏｒｙｌａｔｅ）、ベノキサプロフェン、ブクロクス酸（ｂｕｃｌｏｘｉｃ ａｃｉｄ）、カルプロフェン、トリサリチル酸コリンマグネシウム、クリダナク、クロピナク（ｃｌｏｐｉｎａｃ）、ダプソン、ジクロフェナク、ジフルニサル、ドロキシカム（ｄｒｏｘｉｃａｍ）、エトドラク、フェノプロフェン、フェンブフェン、フェンクロフェナク（ｆｅｎｃｌｏｆｅｎｅｃ）、フェンチアザク、フロクタフェニン、フルフェニサール（ｆｌｕｆｅｎｉｓａｌ）、フルルビプロフェン、（ｒ）−フルルビプロフェン、（ｓ）−フルルビプロフェン、フロフェナク（ｆｕｒｏｆｅｎａｃ）、フェプラゾン、フルフェナム酸、フルプロフェン（ｆｌｕｐｒｏｆｅｎ）、イブフェナク（ｉｂｕｆｅｎａｃ）、イブプロフェン、インドメタシン、インドプロフェン、イソキセパク（ｉｓｏｘｅｐａｃ）、イソキシカム（ｉｓｏｘｉｃａｍ）、ケトプロフェン、ケトロラク、ミロプロフェン（ｍｉｒｏｐｒｏｆｅｎ）、ピロキシカム、メロキシカム、メフェナミック（ｍｅｆｅｎａｍｉｃ）、メフェナム酸、メクロフェナム酸、メクロフェン、ナブメトン、ナプロキセン、ニフルム酸、オキサプロジン、オキシピナク（ｏｘｉｐｉｎａｃ）、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、ポドフィロトキシン誘導体、プログルメタシン、ピプロフェン（ｐｉｐｒｏｆｅｎ）、ピルプロフェン、プラポプロフェン（ｐｒａｐｏｐｒｏｆｅｎ）、サリチル酸、サリチラート、スドキシカム（ｓｕｄｏｘｉｃａｍ）、スプロフェン、スリンダク、テノキシカム、チアプロフェン酸、チオピナク（ｔｉｏｐｉｎａｃ）、チオキサプロフェン（ｔｉｏｘａｐｒｏｆｅｎ）、トルフェナム酸、トルメチン、ジドメタシン（ｚｉｄｏｍｅｔａｃｉｎ）、ゾメピラク（ｚｏｍｅｐｉｒａｃ）、および２−フルオロ−ａ−メチル［１，１’−ビフェニル］−４−酢酸、４−（ニトロオキシ）ブチルエステルが含まれる。

好ましい実施形態では、Ｃｏｘ−２阻害剤は、Ｃｏｘ−２選択的阻害剤である。用語「Ｃｏｘ−２選択的阻害剤」は、Ｃｏｘ−１酵素よりＣｏｘ−２酵素を選択的に阻害する化合物に等しく、これらの化合物の薬学的に許容できる塩およびプロドラッグも含む。

実際には、Ｃｏｘ−２阻害剤の選択性は、試験を実施する条件および試験する阻害剤に応じて様々である。しかし、本明細書の目的では、Ｃｏｘ−２阻害剤の選択性は、Ｃｏｘ−１の阻害についてのｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏのＩＣ５０値をＣｏｘ−２の阻害についてのＩＣ５０値で割った比（Ｃｏｘ−１ ＩＣ５０／Ｃｏｘ−２ ＩＣ５０）として測定することができる。Ｃｏｘ−２選択的阻害剤は、Ｃｏｘ−１ ＩＣ５０対Ｃｏｘ−２ ＩＣ５０の比が１より大きい任意の阻害剤である。好ましい実施形態では、この比は、２より大きく、より好ましくは５より大きく、さらにより好ましくは１０より大きく、より一層好ましくは５０より大きく、より好ましくはなお１００より大きい。

本明細書では、用語「ＩＣ５０」とは、シクロオキシゲナーゼ活性の５０％の阻害を引き起こすのに必要な化合物の濃度を指す。本発明の好ましいＣｏｘ−２選択的阻害剤は、Ｃｏｘ−２ ＩＣ５０が約１μＭ未満であり、より好ましくは約０．５μＭ未満であり、より一層好ましくは約０．２μＭ未満である。

好ましいＣｏｘ−２選択的阻害剤は、Ｃｏｘ−１ ＩＣ５０が約１μＭより大きく、より好ましくは２０μＭより大きい。このような好ましい選択性は、ＮＳＡＩＤによって引き起こされるありがちな副作用の発生を低減できることを示唆しているといえる。

本発明の範囲には、Ｃｏｘ−２選択的阻害剤のプロドラッグとして働く化合物も含まれる。本明細書でＣｏｘ−２選択的阻害剤に関して使用する限り、用語「プロドラッグ」とは、対象の体内で代謝の過程または単純な化学的過程によって活性のあるＣｏｘ−２選択的阻害剤へと変換され得る化学化合物を指す。Ｃｏｘ−２選択的阻害剤のプロドラッグの一例は、三環系Ｃｏｘ−２選択的阻害剤バルデコキシブの治療上有効なプロドラッグであるパレコキシブである。好ましいＣｏｘ−２選択的阻害剤プロドラッグの例は、パレコキシブナトリウムである。一クラスのＣｏｘ−２阻害剤プロドラッグが米国特許第５９３２５９８号に記載されている。

本発明のＣｏｘ−２選択的阻害剤は、例えば、Ｃｏｘ−２選択的阻害剤メロキシカム、すなわち式Ｂ−１（ＣＡＳ登録番号７１１２５−３８−７）または薬学的に許容できるその塩もしくはプロドラッグでよい。

本発明の別の実施形態では、Ｃｏｘ−２選択的阻害剤は、Ｃｏｘ−２選択的阻害剤ＲＳ５７０６７、すなわち６−［［５−（４−クロロベンゾイル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］メチル］−３（２Ｈ）−ピリダジノンである式Ｂ−２（ＣＡＳ登録番号１７９３８２−９１−３）または薬学的に許容できるその塩もしくはプロドラッグでよい。

本明細書では、単独または「ハロアルキル」や「アルキルスルホニル」などの他の用語内の用語「アルキル」は、１個〜約２０個の炭素原子を有する線状または分枝状の基に等しい。低級アルキル基は、１個〜約１０個の炭素原子を有する。炭素原子数は、例えば「Ｃ_１〜Ｃ_５」と表すこともできる。低級アルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソアミル、ヘキシル、オクチルなどが含まれる。

用語「アルケニル」とは、少なくとも１個の二重結合を含む限りは、線状または分枝状の不飽和非環式炭化水素基を指す。アルケニル基は、以下で規定するものなどの基で置換されていてもよい。適切なアルケニル基の例には、プロペニル、２−クロロプロピレニル、ブテン−１イル、イソブテニル、ペンテン−１イル、２−メチルブテン−１−イル、３−メチルブテン−１−イル、ヘキセン−１−イル、３−ヒドロキシヘキセン−１−イル、ヘプテン−１−イル、オクテン−１−イルなどが含まれる。

用語「アルキニル」とは、１個または複数の三重結合を含む限りは、線状または分枝状の不飽和非環式炭化水素基を指し、このような基は、２個〜約６個の炭素原子、より好ましくは２個〜約３個の炭素原子を含むことが好ましい。アルキニル基は、以下に記載のものなどの基で置換されていてもよい。適切なアルキニル基の例には、エチニル、プロピニル、ヒドロキシプロピニル、ブチン−１−イル、ブチン−２−イル、ペンチン−１−イル、ペンチン−２−イル、４−メトキシペンチン−２−イル、３−メチルブチン−１−イル、ヘキシル−１−イル、ヘキシン−２−イル、ヘキシン−３−イル、３，３−ジメチルブチン−１−イル基などが含まれる。

用語「オキソ」とは、二重結合した単一の酸素を意味する。

用語「ヒドリド」、「−Ｈ」、または「水素」は、単一の水素原子（Ｈ）を示す。このヒドリド基は、例えば、酸素原子に結合してヒドロキシル基を形成することができ、または２個のヒドリド基が炭素原子に結合してメチレン（−ＣＨ_２−）基を形成することもできる。

用語「ハロ」とは、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子などのハロゲンを意味する。用語「ハロアルキル」とは、アルキル炭素原子のいずれか１個または複数が、上で規定したハロで置換されている基に等しい。詳細には、モノハロアルキル、ジハロアルキル、およびポリハロアルキル基に等しい。モノハロアルキル基は、一例では、基内にブロモ、クロロ、またはフルオロ原子を含んでいてよい。ジハロアルキル基は、同じハロ原子または異なるハロ基の組合せを２個以上含んでいてよく、ポリハロアルキル基は、同じハロ原子または異なるハロ基の組合せを２個より多く含んでいてよい。

用語「ヒドロキシアルキル」とは、そのいずれか１個が１個または複数のヒドロキシル基で置換されていてもよい１個〜約１０個の炭素原子を有する線状または分枝状のアルキル基に等しい。

用語「アルコキシ」および「アルコキシアルキル」とは、メトキシ基などの、１個〜約１０個の炭素原子からなるアルキル部分をそれぞれが有する、オキシを含む線状または分枝状の基を含む。用語「アルコキシアルキル」は、２個以上のアルコキシ基がアルキル基に結合して、すなわちモノアルコキシアルキルおよびジアルコキシアルキル基を形成しているアルキル基も含む。「アルコキシ」または「アルコキシアルキル」基は、フルオロ、クロロ、ブロモなどの１個または複数のハロ原子でさらに置換されて、「ハロアルコキシ」または「ハロアルコキシアルキル」基になってもよい。「アルコキシ」基の例には、メトキシ、ブトキシ、およびトリフルオロメトキシが含まれる。

用語「アリール」とは、単独で用いようが他の用語と一緒に用いようが、１個、２個、または３個の環を含む炭素環式芳香族系を意味し、そうした環は、懸垂式に結合し合っていても、または縮合していてもよい。用語「アリール」は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダン、ビフェニルなどの芳香族基に等しい。用語「ヘテロシクリル」とは、１個または複数の炭素原子が、Ｎ、Ｓ、Ｐ、またはＯによって置換されている飽和または不飽和の単環式または多環式炭素環を意味する。これには、例えば、次式

［式中、Ｚ、Ｚ^１、Ｚ^２、またはＺ^３は、Ｃ、Ｓ、Ｐ、Ｏ、またはＮであり、ただし、二重結合によって別のＺ原子に結合し、あるいは別のＯまたはＳ原子に結合するとき、Ｚ、Ｚ^１、Ｚ^２、またはＺ^３のうちの１個は、炭素以外であり、ＯまたはＳでない。］などの構造が含まれる。さらに、任意選択の置換基は、それぞれがＣであるときのみ、Ｚ、Ｚ^１、Ｚ^２、またはＺ^３に結合するものと理解される。用語「複素環」は、ピペラジニル、ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、オキシラニル、アジリジニル、モルホリニル、ピロロリジニル、ピペリジニル、チアゾリジニル、他などの完全に飽和した環構造も含む。

用語「ヘテロアリール」とは、不飽和複素環基に等しい。不飽和複素環基の例には、チエニル、ピリル、フリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラニル、およびテトラゾリルが含まれる。この用語は、複素環基がアリール基に縮合している基も含む。そのような縮合二環式基の例には、ベンゾフラン、ベンゾチオフェンなどが含まれる。

用語「スルホニル」は、単独で用いようが、アルキルスルホニルのように他の用語と連結しようが、それぞれ二価の基−ＳＯ_２−を表す。「アルキルスルホニル」とは、スルホニル基に結合したアルキル基に等しく、ここで、アルキルは先のとおりに規定される。用語「アリールスルホニル」とは、アリール基で置換されているスルホニル基に等しい。用語「アミノスルホニル」は、アミン基で置換されて、スルホンアミド（−ＳＯ_２−ＮＨ_２）を形成しているスルホニル基を意味する。

用語「カルボキシ」または「カルボキシル」とは、単独で用いようが「カルボキシアルキル」のように他の用語と一緒に用いようが、−ＣＯ_２−Ｈを意味する。用語「カルボキシアルキル」とは、先に規定したようなカルボキシ基がアルキル基に結合している基に等しい。用語「カルボニル」とは、単独で用いようが「アルキルカルボニル」のように他の用語と一緒に用いようが、−（Ｃ＝Ｏ）−を意味する。用語「アルキルカルボニル」とは、カルボニル基がアルキル基で置換されている基に等しい。「アルキルカルボニル」基の例は、ＣＨ_３−（ＣＯ）−である。用語「アルコキシカルボニル」とは、先に規定したようなアルコキシ基が酸素原子を介してカルボニル（Ｃ＝Ｏ）基に結合したものを含む基を意味する。そのような「アルコキシカルボニル」基の例には、（ＣＨ_３）_３−Ｃ−Ｏ−Ｃ＝Ｏ）−および−（Ｏ＝）Ｃ−ＯＣＨ_３が含まれる。用語「アミノ」とは、単独で用いようが「アミノカルボニル」のように他の用語と一緒に用いようが、−ＮＨ_２を意味する。

用語「ヘテロシクロアルキル」とは、ピリジルメチルやチエニルメチルなどの複素環式置換アルキル基に等しい。用語「アラルキル」または「アリールアルキル」とは、ベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、フェニルエチル、ジフェニルエチルなどの、アリールで置換されたアルキル基に等しい。用語ベンジルとフェニルメチルは、取替えのきく用語である。用語「シクロアルキル」は、３個〜１０個の炭素原子を有する、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどの基に等しい。用語「シクロアルケニル」は、３個〜１０個の炭素原子を有する、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルなどの不飽和の基に等しい。

用語「アルキルチオ」とは、二価の硫黄原子に結合した、１個〜１０個の炭素原子からなる線状または分枝状のアルキル基を含む基に等しい。「アルキルチオ」の例は、メチルチオ（ＣＨ_３−Ｓ−）である。用語「アルキルスルフィニル」とは、二価の−Ｓ（−Ｏ）−原子に結合した、１個〜１０個の炭素原子からなる線状または分枝状のアルキル基を含む基に等しい。用語「アシル」とは、単独で用いようが「アシルアミノ」などの用語内で用いようが、有機酸からヒドロキシルを除去した後の残基によって規定される基を意味する。

用語「シアノ」とは、単独で用いようが「シアノアルキル」のように他の用語と一緒に用いようが、Ｃ≡Ｎを指す。用語「ニトロ」とは、−ＮＯ_２を意味する。

本発明の一実施形態では、Ｃｏｘ−２選択的阻害剤は、置換ベンゾピランまたは置換ベンゾピラン類似体、ならびに置換ベンゾチオピラン、ジヒドロキノリン、またはジヒドロナフタレンを含むクロメン／クロマン構造のクラスのものであり、以下で示す一般式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、およびＶＩのいずれか１つの構造を有し、非限定的な例として、表１で開示する構造、ならびにそのジアステレオ異性体、鏡像異性体、ラセミ化合物、互変異性体、塩、エステル、アミド、およびプロドラッグが含まれる。

本発明のＣｏｘ−２選択的阻害剤として役立ち得るベンゾピランとしては、米国特許第６２７１２５３号および同第６４９２３９０号に記載されている置換ベンゾピラン誘導体が挙げられる。そのような一クラスの化合物は、以下に式Ｉで示す一般式

［式中、Ｘ^１は、Ｏ、Ｓ、ＣＲ^ｃＲ^ｂ、およびＮＲ^ａから選択され、
Ｒ^ａは、ヒドリド、Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル、（置換されていてもよいフェニル）−Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル、アシル、およびカルボキシ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキルから選択され、
Ｒ^ｂおよびＲ^ｃはそれぞれ、ヒドリド、Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル、フェニル−Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３−ペルフルオロアルキル、クロロ、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキルチオ、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルコキシ、ニトロ、シアノ、およびシアノ−Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキルから独立に選択され、あるいはＣＲ^ｂＲ^ｃが３〜６員シクロアルキル環を形成し、
Ｒ^１は、カルボキシル、アミノカルボニル、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキルスルホニルアミノカルボニルおよびＣ_１〜Ｃ_６−アルコキシカルボニルから選択され、
Ｒ^２は、ヒドリド、フェニル、チエニル、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、およびＣ_２〜Ｃ_６−アルケニルから選択され、
Ｒ^３は、Ｃ_１〜Ｃ_３−ペルフルオロアルキル、クロロ、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキルチオ、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルコキシ、ニトロ、シアノ、およびシアノ−Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキルから選択され、
Ｒ^４は、ヒドリド、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６−アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６−アルキニル、ハロ−Ｃ_２〜Ｃ_６−アルキニル、アリール−Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル、アリール−Ｃ_２〜Ｃ_６−アルキニル、アリール−Ｃ_２〜Ｃ_６−アルケニル、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルコキシ、メチレンジオキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキルチオ、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキルスルフィニル、アリールオキシ、アリールチオ、アリールスルフィニル、ヘテロアリールオキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルコキシ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、アリール−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキルオキシ、ヘテロアリール−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキルオキシ、アリール−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルコキシ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６−ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６−ハロアルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６−ハロアルキルチオ、Ｃ_１〜Ｃ_６−ハロアルキルスルフィニル、Ｃ_１〜Ｃ_６−ハロアルキルスルホニル、Ｃ_１〜Ｃ_３−（ハロアルキル−_１−Ｃ_３−ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６−ヒドロキシアルキル、ヒドロキシイミノ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキルアミノ、アリールアミノ、アリール−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリール−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、アミノ、アミノスルホニル、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、アリール−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキルアミノスルホニル、ヘテロアリール−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキルスルホニル、アリール−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキルスルホニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、アリール−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキルカルボニル、ヘテロアリール−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ_１〜Ｃ_１−アルコキシカルボニル、ホルミル、Ｃ_１〜Ｃ_６−ハロアルキルカルボニル、およびＣ_１〜Ｃ_６−アルキルカルボニルから独立に選択される１個または複数の基であり、
Ａの環上原子Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３、およびＡ^４は、炭素および窒素から独立に選択され、ただし、Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３、およびＡ^４の少なくとも２個は炭素であり、
あるいはＲ^４は、環Ａと一緒になって、ナフチル、キノリル、イソキノリル、キノリジニル、キノキサリニル、およびジベンゾフリルから選択される基を形成している。］またはその異性体もしくは薬学的に許容できる塩によって規定される。

本発明のＣｏｘ−２選択的阻害剤として役立ち得る別のクラスのベンゾピラン誘導体としては、次式ＩＩの構造を有する化合物

［式中、Ｘ^２は、Ｏ、Ｓ、ＣＲ^ｃＲ^ｂ、およびＮＲ^ａから選択され、
Ｒ^ａは、ヒドリド、Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル、（置換されていてもよいフェニル）−Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル、アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、ベンジルスルホニル、アシル、およびカルボキシ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキルから選択され、
Ｒ^ｂおよびＲ^ｃはそれぞれ、ヒドリド、Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル、フェニル−Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３−ペルフルオロアルキル、クロロ、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキルチオ、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルコキシ、ニトロ、シアノ、およびシアノ−Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキルから独立に選択され、
あるいはＣＲ^ｃＲ^ｂがシクロプロピル環を形成し、
Ｒ^５は、カルボキシル、アミノカルボニル、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキルスルホニルアミノカルボニル、およびＣ_１〜Ｃ_６−アルコキシカルボニルから選択され、
Ｒ^６は、ヒドリド、フェニル、チエニル、Ｃ_２〜Ｃ_６−アルキニル、およびＣ_２〜Ｃ_６−アルケニルから選択され、
Ｒ^７は、Ｃ_１〜Ｃ_３−ペルフルオロアルキル、クロロ、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキルチオ、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルコキシ、ニトロ、シアノ、およびシアノ−Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキルから選択され、
Ｒ^８は、ヒドリド、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６−アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６−アルキニル、ハロ−Ｃ_２〜Ｃ_６−アルキニル、アリール−Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル、アリール−Ｃ_２〜Ｃ_６−アルキニル、アリール−Ｃ_２〜Ｃ_６−アルケニル、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルコキシ、メチレンジオキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキルチオ、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキルスルフィニル、−Ｏ（ＣＦ_２）_２Ｏ−、アリールオキシ、アリールチオ、アリールスルフィニル、ヘテロアリールオキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルコキシ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、アリール−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキルオキシ、ヘテロアリール−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキルオキシ、アリール−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルコキシ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６−ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６−ハロアルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６−ハロアルキルチオ、Ｃ_１〜Ｃ_６−ハロアルキルスルフィニル、Ｃ_１〜Ｃ_６−ハロアルキルスルホニル、Ｃ_１〜Ｃ_３−（ハロアルキル−Ｃ_１〜Ｃ_３−ヒドロキシアルキル）、Ｃ_１〜Ｃ_６−ヒドロキシアルキル、ヒドロキシイミノ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキルアミノ、アリールアミノ、アリール−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリール−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、アミノ、アミノスルホニル、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、アリール−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキルアミノスルホニル、ヘテロアリール−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキルスルホニル、アリール−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキルスルホニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、アリール−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキルカルボニル、ヘテロアリール−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルコキシカルボニル、ホルミル、Ｃ_１〜Ｃ_６−ハロアルキルカルボニル、およびＣ_１〜Ｃ_６−アルキルカルボニルから独立に選択される１個または複数の基であり、
Ｄの環上原子Ｄ^１、Ｄ^２、Ｄ^３、およびＤ^４は、炭素および窒素から独立に選択され、ただし、Ｄ^１、Ｄ^２、Ｄ^３、およびＤ^４の少なくとも２個は炭素であり、あるいは
Ｒ^８は、環Ｄと一緒になって、ナフチル、キノリル、イソキノリル、キノリジニル、キノキサリニル、およびジベンゾフリルから選択される基を形成している。］またはその異性体もしくは薬学的に許容できる塩が挙げられる。

本発明を実施する際に有用な他のベンゾピランＣｏｘ−２選択的阻害剤は、米国特許第６０３４２５６号および同第６０７７８５０号に記載されている。これらの化合物の一般式は、次式ＩＩＩ

［式中、Ｘ^３は、ＯまたはＳまたはＮＲ^ａからなる群から選択され、
Ｒ^ａはアルキルであり、
Ｒ^９は、Ｈおよびアリールからなる群から選択され、
Ｒ^１０は、カルボキシル、アミノカルボニル、アルキルスルホニルアミノカルボニル、およびアルコキシカルボニルからなる群から選択され、
Ｒ^１１は、アルキルチオ、ニトロ、およびアルキルスルホニルから選択された１個または複数の基で置換されていてもよいハロアルキル、アルキル、アラルキル、シクロアルキル、およびアリールからなる群から選択され、
Ｒ^１２は、Ｈ、ハロ、アルキル、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ニトロ、アミノ、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、アラルキルアミノスルホニル、ヘテロアラルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、アルキルスルホニル、ヒドロキシアリールカルボニル、ニトロアリール、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールカルボニル、アミノカルボニル、およびアルキルカルボニルから選択された１個または複数の基からなる群から選択され、あるいは
Ｒ^１２は、環Ｅと一緒になってナフチル基を形成している。］またはそのジアステレオ異性体、鏡像異性体、ラセミ化合物、互変異性体、塩、エステル、アミド、およびプロドラッグを含めて、その異性体もしくは薬学的に許容できる塩で示される。

本発明でＣｏｘ−２選択的阻害剤として有用な同類のクラスの化合物は、以下の式ＩＶおよび式Ｖによって記述される。すなわち、

［式中、Ｘ^４は、ＯまたはＳまたはＮＲ^ａから選択され、
Ｒ^ａはアルキルであり、
Ｒ^１３は、カルボキシル、アミノカルボニル、アルキルスルホニルアミノカルボニル、およびアルコキシカルボニルから選択され、
Ｒ^１４は、アルキルチオ、ニトロ、およびアルキルスルホニルから選択された１個または複数の基で置換されていてもよいハロアルキル、アルキル、アラルキル、シクロアルキル、およびアリールから選択され、
Ｒ^１５は、ヒドリド、ハロ、アルキル、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ニトロ、アミノ、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、アラルキルアミノスルホニル、ヘテロアラルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、アルキルスルホニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールカルボニル、アミノカルボニル、およびアルキルカルボニルから選択される１個または複数の基であり、
あるいはＲ^１５は、環Ｇと一緒になってナフチル基を形成している。］またはその異性体もしくは薬学的に許容できる塩である。

式Ｖは、

であり、
［式中、
Ｘ^５は、ＯまたはＳまたはＮＲ^ｂからなる群から選択され、
Ｒ^ｂはアルキルであり、
Ｒ^１６は、カルボキシル、アミノカルボニル、アルキルスルホニルアミノカルボニル、およびアルコキシカルボニルからなる群から選択され、
Ｒ^１７は、ハロアルキル、アルキル、アラルキル、シクロアルキル、およびアリールからなる群から選択され、ハロアルキル、アルキル、アラルキル、シクロアルキル、およびアリールはそれぞれ、アルキルチオ、ニトロ、およびアルキルスルホニルからなる群から選択された１個または複数の基によって独立に置換されていてもよく、
Ｒ^１８は、ヒドリド、ハロ、アルキル、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ニトロ、アミノ、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、アラルキルアミノスルホニル、ヘテロアラルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、アルキルスルホニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールカルボニル、アミノカルボニル、およびアルキルカルボニルからなる群から選択される１個または複数の基であり、あるいはＲ^１８は、環Ａと一緒になってナフチル基を形成している。］またはその異性体もしくは薬学的に許容できる塩である。

Ｃｏｘ−２選択的阻害剤は、式Ｖの化合物
［式中、
Ｘ^５が、酸素および硫黄からなる群から選択され、
Ｒ^１６が、カルボキシル、低級アルキル、低級アラルキル、および低級アルコキシカルボニルからなる群から選択され、
Ｒ^１７が、低級ハロアルキル、低級シクロアルキル、およびフェニルからなる群から選択され、
Ｒ^１８が、ヒドリド、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、低級アルキルアミノ、ニトロ、アミノ、アミノスルホニル、低級アルキルアミノスルホニル、５員ヘテロアリールアルキルアミノスルホニル、６員ヘテロアリールアルキルアミノスルホニル、低級アラルキルアミノスルホニル、窒素を含む５員ヘテロシクロスルホニル、窒素を含む６員ヘテロシクロスルホニル、低級アルキルスルホニル、置換されていてもよいフェニル、低級アラルキルカルボニル、および低級アルキルカルボニルからなる群から選択される１個または複数の基であり、あるいは
Ｒ^１８が環Ａと一緒になってナフチル基を形成している。］またはその異性体もしくは薬学的に許容できる塩でもよい。

Ｃｏｘ−２選択的阻害剤は、式Ｖの化合物
［式中、
Ｘ^５が、酸素および硫黄からなる群から選択され、
Ｒ^１６がカルボキシルであり、
Ｒ^１７が低級ハロアルキルであり、
Ｒ^１８が、ヒドリド、ハロ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、低級アルキルアミノ、アミノ、アミノスルホニル、低級アルキルアミノスルホニル、５員ヘテロアリールアルキルアミノスルホニル、６員ヘテロアリールアルキルアミノスルホニル、低級アラルキルアミノスルホニル、低級アルキルスルホニル、窒素を含む６員ヘテロシクロスルホニル、置換されていてもよいフェニル、低級アラルキルカルボニル、および低級アルキルカルボニルからなる群から選択される１個または複数の基であり、あるいはＲ^１８が環Ａと一緒になってナフチル基を形成している。］またはその異性体もしくは薬学的に許容できる塩でもよい。

Ｃｏｘ−２選択的阻害剤は、式Ｖの化合物
［式中、
Ｘ^５が、酸素および硫黄からなる群から選択され、
Ｒ^１６が、カルボキシル、低級アルキル、低級アラルキル、および低級アルコキシカルボニルからなる群から選択され、
Ｒ^１７が、フルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル、ジクロロプロピル、ジフルオロメチル、およびトリフルオロメチルからなる群から選択され、
Ｒ^１８が、ヒドリド、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、ｔ−ブチルオキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−フェニルメチルアミノスルホニル、Ｎ−フェニルエチルアミノスルホニル、Ｎ−（２−フリルメチル）アミノスルホニル、ニトロ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル、アミノスルホニル、Ｎ−メチルアミノスルホニル、Ｎ−エチルスルホニル、２，２−ジメチルエチルアミノスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル、Ｎ−（２−メチルプロピル）アミノスルホニル、Ｎ−モルホリノスルホニル、メチルスルホニル、ベンジルカルボニル、２，２−ジメチルプロピルカルボニル、フェニルアセチル、およびフェニルからなる群から選択される１個または複数の基であり、あるいは
Ｒ^２が環Ａと一緒になってナフチル基を形成している。］またはその異性体もしくは薬学的に許容できる塩でもよい。

Ｃｏｘ−２選択的阻害剤は、式Ｖの化合物
［式中、
Ｘ^５が、酸素および硫黄からなる群から選択され、
Ｒ^１６が、カルボキシル、低級アルキル、低級アラルキル、および低級アルコキシカルボニルからなる群から選択され、
Ｒ^１７が、トリフルオロメチルおよびペンタフルオロエチルからなる群から選択され、
Ｒ^１８が、ヒドリド、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｎ−フェニルメチルアミノスルホニル、Ｎ−フェニルエチルアミノスルホニル、Ｎ−（２−フリルメチル）アミノスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル、Ｎ−メチルアミノスルホニル、Ｎ−（２，２−ジメチルエチル）アミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル、２−メチルプロピルアミノスルホニル、Ｎ−モルホリノスルホニル、メチルスルホニル、ベンジルカルボニル、およびフェニルからなる群から選択される１個または複数の基であり、あるいはＲ^１５が環Ａと一緒になってナフチル基を形成している。］またはその異性体もしくはプロドラッグでもよい。

本発明のＣｏｘ−２選択的阻害剤は、次式ＶＩの構造を有する化合物

［式中、
Ｘ^６は、ＯおよびＳからなる群から選択され、
Ｒ^１９は低級ハロアルキルであり、
Ｒ^２０は、ヒドリドおよびハロからなる群から選択され、
Ｒ^２１は、ヒドリド、ハロ、低級アルキル、低級ハロアルコキシ、低級アルコキシ、低級アラルキルカルボニル、低級ジアルキルアミノスルホニル、低級アルキルアミノスルホニル、低級アラルキルアミノスルホニル、低級ヘテロアラルキルアミノスルホニル、窒素を含む５員ヘテロシクロスルホニル、および窒素を含む６員ヘテロシクロスルホニルからなる群から選択され、
Ｒ^２２は、ヒドリド、低級アルキル、ハロ、低級アルコキシ、およびアリールからなる群から選択され、
Ｒ^２３は、ヒドリド、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、およびアリールからなる群からなる群から選択される。］またはその異性体もしくはプロドラッグでもよい。

Ｃｏｘ−２選択的阻害剤は、式ＶＩの構造を有する化合物
［式中、
Ｘ^６が、ＯおよびＳからなる群から選択され、
Ｒ^１９が、トリフルオロメチルおよびペンタフルオロエチルからなる群から選択され、
Ｒ^２０が、ヒドリド、クロロ、およびフルオロからなる群から選択され、
Ｒ^２１が、ヒドリド、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、メチル、ｔ−ブチル、トリフルオロメトキシ、メトキシ、ベンジルカルボニル、ジメチルアミノスルホニル、イソプロピルアミノスルホニル、メチルアミノスルホニル、ベンジルアミノスルホニル、フェニルエチルアミノスルホニル、メチルプロピルアミノスルホニル、メチルスルホニル、およびモルホリノスルホニルからなる群から選択され、
Ｒ^２２が、ヒドリド、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、クロロ、メトキシ、ジエチルアミノ、およびフェニルからなる群から選択され、
Ｒ^２３が、ヒドリド、クロロ、ブロモ、フルオロ、メチル、エチル、ｔ−ブチル、メトキシ、およびフェニルからなる群から選択される。］またはその異性体もしくはプロドラッグでもよい。

好ましい実施形態では、クロメンＣｏｘ−２阻害剤は、（Ｓ）−６−クロロ−７−（１，１−ジメチルエチル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、（２Ｓ）−６，８−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸、（２Ｓ）−６−クロロ−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸、（２Ｓ）−８−エチル−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸、（Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、（２Ｓ）−６−クロロ−５，７−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸、およびこれらの混合物から選択される。

本発明の好ましい実施形態では、Ｃｏｘ−２阻害剤は、次式ＶＩＩ

［式中、
Ｚ^１は、部分的に不飽和もしくは不飽和のヘテロシクリルと部分的に不飽和もしくは不飽和の炭素環式の環とからなる群から選択され、
Ｒ^２４は、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、およびアリールからなる群から選択され、Ｒ^２４は、置換可能な位置が、アルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、アルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、ハロ、アルコキシ、およびアルキルチオから選択された１個または複数の基で置換されていてもよく、
Ｒ^２５は、メチルまたはアミノからなる群から選択され、
Ｒ^２６は、Ｈ、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、オキソ、シアノ、カルボキシル、シアノアルキル、ヘテロシクリルオキシ、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、アシル、アルキルチオアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アラルケニル、アルコキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールオキシアルキル、アラルキルチオアルキル、アラルコキシアルキル、アルコキシアラルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、Ｎ−アリールアミノカルボニル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、アルキルアミノ、Ｎ−アリールアミノ、Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、Ｎ−アリールアミノアルキル、Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、Ｎ−アリールアミノスルホニル、アリールスルホニル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノスルホニルから選択される基からなる群から選択される。］の一般構造によって表される三環系Ｃｏｘ−２選択的阻害剤またはそのプロドラッグのクラスから選択することができる。

本発明の好ましい実施形態では、上記式ＶＩＩによって表される三環系Ｃｏｘ−２選択的阻害剤は、セレコキシブ（Ｂ−２１）、バルデコキシブ（Ｂ−２２）、デラコキシブ（Ｂ−２３）、ロフェコキシブ（Ｂ−２４）、エトリコキシブ（ＭＫ−６６３、Ｂ−２５）、ＪＴＥ−５２２（Ｂ−２６）、またはそのプロドラッグを含む表２で示される化合物の群から選択される。

先に論じた三環系Ｃｏｘ−２選択的阻害剤の抜粋例についての追加の情報は、次のとおりに見ることができる。すなわち、セレコキシブ（ＣＡＳ登録番号１６９５９０−４２−５、Ｃ−２７７９、ＳＣ−５８６５３、および米国特許第５４６６８２３号）、デラコキシブ（ＣＡＳ登録番号１６９５９０−４１−４）、ロフェコキシブ（ＣＡＳ登録番号１６２０１１−９０−７）、化合物Ｂ−２４（米国特許第５８４０９２４号）、化合物Ｂ−２６（ＷＯ００／２５７７９）、およびエトリコキシブ（ＣＡＳ登録番号２０２４０９−３３−４、ＭＫ−６６３、ＳＣ−８６２１８、およびＷＯ９８／０３４８４）。

本発明のより好ましい実施形態では、Ｃｏｘ−２選択的阻害剤は、セレコキシブ、ロフェコキシブ、およびエトリコキシブからなる群から選択される。

好ましい実施形態では、Ｂ−２７で示す構造を有し、三環系Ｃｏｘ−２選択的阻害剤バルデコキシブ、すなわちＢ−２２（米国特許第５６３３２７２号を参照のこと）の治療上有効なプロドラッグであるパレコキシブ（米国特許第５９３２５９８号を参照のこと）を、本発明のＣｏｘ−２阻害剤として有利に使用することができる。

パレコキシブの好ましい形は、パレコキシブナトリウムである。

本発明で有用な別の三環系Ｃｏｘ−２選択的阻害剤は、国際公開番号ＷＯ００／２４７１９で以前に記載されている、以下で示す式Ｂ−２８を有する化合物ＡＢＴ−９６３である。

本発明の別の実施形態では、Ｃｏｘ−２阻害剤は、次式ＶＩＩＩ

［式中、
Ｒ^２７は、メチル、エチル、またはプロピルであり、
Ｒ^２８は、クロロまたはフルオロであり、
Ｒ^２９は、水素、フルオロ、またはメチルであり、
Ｒ^３０は、水素、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、またはヒドロキシルであり、
Ｒ^３１は、水素、フルオロ、またはメチルであり、
Ｒ^３２は、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、メチル、またはエチルであり、
ただし、Ｒ^２８、Ｒ^２９、Ｒ^３０、およびＲ^３１は、Ｒ^２７がエチルでありＲ^３０がＨであるとき、すべてがフルオロにはならない。］の一般構造によって表される、フェニル酢酸誘導体Ｃｏｘ−２選択的阻害剤のクラスから選択することができる。

ＷＯ９９／１１６０５に記載されている、好例となるフェニル酢酸誘導体Ｃｏｘ−２選択的阻害剤は、
Ｒ^２７がエチルであり、
Ｒ^２８およびＲ^３０がクロロであり、
Ｒ^２９およびＲ^３１が水素であり、
Ｒ^３２がメチルである、
式ＶＩＩＩで示される構造を有する化合物である。

別のフェニル酢酸誘導体Ｃｏｘ−２選択的阻害剤は、
Ｒ^２７がプロピルであり、
Ｒ^２８およびＲ^３０がクロロであり、
Ｒ^２９およびＲ^３１がメチルであり、
Ｒ^３２がエチルである、
式ＶＩＩＩで示される構造を有する化合物である。

ＷＯ０２／２００９０に開示されている、別のフェニル酢酸誘導体Ｃｏｘ−２選択的阻害剤は、ＣＯＸ−１８９（ルミラコキシブとも称する、ＣＡＳ登録番号２２０９９１−２０−８）と呼ばれ、
Ｒ^２７がメチルであり、
Ｒ^２８がフルオロであり、
Ｒ^３２がクロロであり、
Ｒ^２９、Ｒ^３０、およびＲ^３１が水素である、
式ＶＩＩＩで示される構造を有する化合物である。

本発明のＣｏｘ−２選択的阻害剤として役立ち得る、構造が式ＶＩＩＩで示すものと類似した化合物は、米国特許第６４５１８５８号、同第６３１００９９号、同第６２９１５２３号、および同第５９５８９７８号に記載されている。

本発明で使用することのできる他のＣｏｘ−２選択的阻害剤は、Ｊ基が炭素環または複素環である式ＩＸの一般構造を有する。好ましい実施形態は、次の構造

［式中、
Ｘ^７はＯであり、Ｊは１−フェニルであり、Ｒ^３３は２−ＮＨＳＯ_２ＣＨ_３であり、Ｒ^３４は４−ＮＯ_２であり、Ｒ^３５基はなしであり（ニメスリド）、または
Ｘ^７はＯであり、Ｊは１−オキソ−インデン−５−イルであり、Ｒ^３３は２−Ｆであり、Ｒ^３４は４−Ｆであり、Ｒ^３５は６−ＮＨＳＯ_２ＣＨ_３であり（フロスリド）、または
Ｘ^７はＯであり、Ｊはシクロヘキシルであり、Ｒ^３３は２−ＮＨＳＯ_２ＣＨ_３であり、Ｒ^３４は５−ＮＯ_２であり、Ｒ^３５基はなしであり（ＮＳ−３９８）、または
Ｘ^７はＳであり、Ｊは１−オキソ−インデン−５−イルであり、Ｒ^３３は２−Ｆであり、Ｒ^３４は４−Ｆであり、Ｒ^３５は６−Ｎ⁻ＳＯ_２ＣＨ_３・Ｎａ^＋であり（Ｌ−７４５３３７）、または
Ｘ^７はＳであり、Ｊはチオフェン−２−イルであり、Ｒ^３３は４−Ｆであり、Ｒ^３４基はなしであり、Ｒ^３５は５−ＮＨＳＯ_２ＣＨ_３であり（ＲＷＪ−６３５５６）、または
Ｘ^７はＯであり、Ｊは２−オキソ−５（Ｒ）−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）フラン−（５Ｈ）−３−イルであり、Ｒ^３３は３−Ｆであり、Ｒ^３４は４−Ｆであり、Ｒ^３５は４−（ｐ−ＳＯ_２ＣＨ_３）Ｃ_６Ｈ_４である（Ｌ−７８４５１２）。］を有する。

Ｃｏｘ−２選択的阻害剤ＮＳ−３９８は、以下の式Ｂ−２９で示す構造を有するＮ−（２−シクロヘキシルオキシニトロフェニル）メタンスルホンアミド（ＣＡＳ登録番号１２３６５３−１１−２）としても知られており、例えば、Ｙｏｓｈｉｍｉ，Ｎ．ら、Ｊａｐａｎｅｓｅ Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．、９０（４）：４０６−４１２（１９９９）に記載されている。

イヌの炎症モデルにおけるＣｏｘ−２選択的阻害剤ＲＷＪ６３５５６の抗炎症活性の評価が、Ｋｉｒｃｈｎｅｒら、Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ ２８２、１０９４−１１０１（１９９７）に記載されている。

本発明のＣｏｘ−２選択的阻害剤として役立ち得る材料として、米国特許第６１８０６５１号に記載されているジアリールメチリデンフラン誘導体が挙げられる。このようなジアリールメチリデンフラン誘導体は、以下の式Ｘ

［式中、
環ＴおよびＭは、独立に、フェニル基、ナフチル基；５〜６員を含み、１〜４個のヘテロ原子を有する複素環から派生する基；または３〜７個の炭素原子を有する飽和炭化水素環から派生する基であり、
置換基Ｑ^１、Ｑ^２、Ｌ^１、またはＬ^２の少なくとも１個は、−Ｓ（Ｏ）_ｎ−Ｒ基（ここで、ｎは、０、１、または２に等しい整数であり、Ｒは、１〜６個の炭素原子を有する低級アルキル基、１〜６個の炭素原子を有する低級ハロアルキル基である）、または−ＳＯ_２ＮＨ_２基であり、
パラ位に位置し、
他のものは、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、１〜６個の炭素原子を有する低級アルキル基、トリフルオロメチル基、または１〜６個の炭素原子を有する低級Ｏ−アルキル基であり、あるいはＱ^１とＱ^２またはＬ^１とＬ^２は、メチレンジオキシ基であり、
Ｒ^３６、Ｒ^３７、Ｒ^３８、およびＲ^３９は、独立に、水素原子、ハロゲン原子、１〜６個の炭素原子を有する低級アルキル基、１〜６個の炭素原子を有する低級ハロアルキル基、またはフェニル、ナフチル、チエニル、フリル、およびピリジルからなる群から選択される芳香族基であり、あるいは
Ｒ^３６、Ｒ^３７、またはＲ^３８、Ｒ^３９は、酸素原子であり、あるいは
Ｒ^３６、Ｒ^３７、またはＲ^３８、Ｒ^３９は、これらの結合相手である炭素原子と一緒になって、３〜７個の炭素原子を有する飽和炭化水素環を形成している。］またはその異性体もしくはプロドラッグで示される一般式を有する。

本発明のＣｏｘ−２選択的阻害剤として役立ち得る特定のジアリールメチリデンフラン誘導体としては、例えば、Ｎ−（２−シクロヘキシルオキシニトロフェニル）メタンスルホンアミド、および（Ｅ）−４−［（４−メチルフェニル）（テトラヒドロ−２−オキソ−３−フラニリデン）メチル］ベンゼンスルホンアミドが挙げられる。

本発明で有用な他のＣｏｘ−２選択的阻害剤としては、ダルブフェロン（ファイザー）、ＣＳ−５０２（三共）、ＬＡＳ３４４７５（Ａｌｍｉｒａｌｌ Ｐｒｏｆｅｓｆａｒｍａ）、ＬＡＳ３４５５５（Ａｌｍｉｒａｌｌ Ｐｒｏｆｅｓｆａｒｍａ）、Ｓ−３３５１６（Ｓｅｒｖｉｅｒ）、ＳＤ８３８１（Ｐｈａｒｍａｃｉａ、米国特許第６０３４２５６号に記載）、ＢＭＳ−３４７０７０（Ｂｒｉｓｔｏｌ Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ、米国特許第６１８０６５１号に記載）、ＭＫ−９６６（Ｍｅｒｃｋ）、Ｌ−７８３００３（Ｍｅｒｃｋ）、Ｔ−６１４（富山化学工業）、Ｄ−１３６７（Ｃｈｉｒｏｓｃｉｅｎｃｅ）、Ｌ−７４８７３１（Ｍｅｒｃｋ）、ＣＴ３（Ａｔｌａｎｔｉｃ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）、ＣＧＰ−２８２３８（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＢＦ−３８９（Ｂｉｏｆｏｒ／Ｓｃｈｅｒｅｒ）、ＧＲ−２５３０３５（Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ）、６−ジオキソ−９Ｈ−プリン−８−イル−桂皮酸（Ｇｌａｘｏ ＷｅｌＩｃｏｍｅ）、およびＳ−２４７４（シオノギ）が挙げられる。

本発明のＣｏｘ−２選択的阻害剤として働き得る化合物としては、米国特許第６３９５７２４号に記載されているような、１個または複数の連結基に共有結合した２〜１０個の配位子を含む多重結合化合物が挙げられる。

米国特許第６０７７８６８号に記載されている共役リノール酸は、本発明でＣｏｘ−２選択的阻害剤として有用である。

本発明でＣｏｘ−２選択的阻害剤として役立ち得る化合物として、米国特許第５９９４３８１号および同第６３６２２０９号に記載されている複素環式芳香族オキサゾール化合物が挙げられる。このような複素環式芳香族オキサゾール化合物は、以下の式ＸＩ

［式中、
Ｚ^２は酸素原子であり、
Ｒ^４０およびＲ^４１の一方は、次式

［式中、
Ｒ^４３は、低級アルキル、アミノ、または低級アルキルアミノであり、
Ｒ^４４、Ｒ^４５、Ｒ^４６、およびＲ^４７は、同じまたは異なるものであり、それぞれ、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、またはアミノであり、ただし、Ｒ^４４、Ｒ^４５、Ｒ^４６、およびＲ^４７の少なくとも１個は水素原子でなく、他のものは、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよい複素環基、または置換されていてもよいアリールである。］の基であり、
Ｒ^３０は、低級アルキルまたはハロゲン化低級アルキルである。］
および薬学的に許容できるその塩で示される式を有する。

本発明の方法および組成物において有用なＣｏｘ−２選択的阻害剤として、米国特許第６０８０８７６号および同第６１３３２９２号に記載されており、次式ＸＩＩ

［式中、
Ｚ^３は、線状または分枝状のＣ_１〜Ｃ_６アルキル、線状または分枝状のＣ_１〜Ｃ_６アルコキシ、非置換、一、二、もしくは三置換型のフェニルまたはナフチルからなる群から選択され、置換基は、水素、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ、ＣＮ、Ｃ_１〜Ｃ_３フルオロアルキルＣ_１〜Ｃ_３アルキル、および−ＣＯ_２Ｈからなる群から選択され、
Ｒ^４８は、ＮＨ_２およびＣＨ_３からなる群から選択され、
Ｒ^４９は、非置換またはＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキルで置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキル、およびＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ^５０は、非置換または１個、２個、もしくは３個のフルオロ原子で置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキル、およびＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキルからなる群から選択され、ただし、Ｒ^４９とＲ^５０は同じではない。］によって記述される化合物が挙げられる。

米国特許第６５９６７３６号、同第６３６９２７５号、同第６１２７５４５号、同第６１３０３３４号、同第６２０４３８７号、同第６０７１９３６号、同第６００１８４３号、および同第６０４０４５０号に記載されており、本発明のＣｏｘ−２選択的阻害剤として役立ち得るピリジンは、次式ＸＩＩＩ

［式中、
Ｒ^５１は、ＣＨ_３、ＮＨ_２、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ_３、およびＮＨＣＨ_３からなる群から選択され、
Ｚ^４は、置換基が、水素、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルチオ、ＣＮ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６フルオロアルキル、Ｎ_３、−ＣＯ_２Ｒ^５３、ヒドロキシル、−Ｃ（Ｒ^５４）（Ｒ^５５）−ＯＨ、−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル−ＣＯ_２−Ｒ^５６、Ｃ_１〜Ｃ_６フルオロアルコキシからなる群から選択される、一、二、もしくは三置換されたフェニルまたはピリジニル（またはこれらのＮオキシド）であり、
Ｒ^５２は、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルチオ、ＣＮ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６フルオロアルキル、Ｎ_３、−ＣＯ_２Ｒ^５７、ヒドロキシル、−Ｃ（Ｒ^５８）（Ｒ^５９）−ＯＨ、−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル−ＣＯ_２−Ｒ^６０、Ｃ_１〜Ｃ_６フルオロアルコキシ、ＮＯ_２、ＮＲ^６１Ｒ^６２、およびＮＨＣＯＲ^６３からなる群から選択され、
Ｒ^５３、Ｒ^５４、Ｒ^５５、Ｒ^５６、Ｒ^５７、Ｒ^５８、Ｒ^５９、Ｒ^６０、Ｒ^６１、Ｒ^６２、およびＲ^６３は、水素およびＣ_１〜Ｃ_６アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、
あるいはＲ^５４とＲ^５５、Ｒ^５８とＲ^５９、またはＲ^６１とＲ^６２が、これらの結合相手である原子と一緒になって、３、４、５、６、または７個の原子からなる飽和の単環式の環を形成している。］によって記述される一般式を有する。

本発明のＣｏｘ−２選択的阻害剤として役立ち得る材料として、米国特許第６３４０６９４号に記載されているジアリールベンゾピラン誘導体が挙げられる。このようなジアリールベンゾピラン誘導体は、以下の式ＸＩＶ

［式中、
Ｘ^８は、酸素原子または硫黄原子であり、
互いに同一または異なるＲ^６４およびＲ^６５は、独立に、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_１〜Ｃ_６低級アルキル基、トリフルオロメチル基、アルコキシ基、ヒドロキシル基、ニトロ基、ニトリル基、またはカルボキシル基であり、
Ｒ^６６は、式Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^６８の基（式中、ｎは、０〜２の整数であり、Ｒ^６８は、水素原子、Ｃ_１〜Ｃ_６低級アルキル基である）または式ＮＲ^６９Ｒ^７０の基（式中、互いに同一または異なるＲ^６９およびＲ^７０は、それぞれ独立に、水素原子またはＣ_１〜Ｃ_６低級アルキル基である）であり、
Ｒ^６７は、オキサゾリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、フラニル、チエニル、ナフチル、チアゾリル、インドリル、ピロリル、ベンゾフラニル、ピラゾリル、Ｃ_１〜Ｃ_６低級アルキル基で置換されているピラゾリル、インダニル、ピラジニル、または以下の構造

［式中、
互いに同一または異なるＲ^７１からＲ^７５は、独立に、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_１〜Ｃ_６低級アルキル基、トリフルオロメチル基、アルコキシ基、ヒドロキシル基、ヒドロキシアルキル基、ニトロ基、式Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^６８の基、式ＮＲ^６９Ｒ^７０の基、トリフルオロメトキシ基、ニトリル基カルボキシル基、アセチル基、またはホルミル基であり（式中、ｎ、Ｒ^６８、Ｒ^６９、およびＲ^７０は、上記Ｒ^６６によって規定されるものと同じ意味である）、
Ｒ^７６は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_１〜Ｃ_６低級アルキル基、トリフルオロメチル基、アルコキシ基、ヒドロキシル基、トリフルオロメトキシ基、カルボキシル基、またはアセチル基である。］によって表される置換されている基である。］で示される一般式を有する。

本発明のＣｏｘ−２選択的阻害剤として役立ち得る材料として、米国特許第６３７６５１９号に記載されている１−（４−スルファミルアリール）−３−置換−５−アリール−２−ピラゾリンが挙げられる。このような１−（４−スルファミルアリール）−３−置換−５−アリール−２−ピラゾリンは、以下の式ＸＶ

［式中、
Ｘ^９は、Ｃ_１〜Ｃ_６トリハロメチル、好ましくはトリフルオロメチル；Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル；ならびに次式ＸＶＩ

（式中、
Ｒ^７７およびＲ^７８は、水素、ハロゲン、好ましくは塩素、フッ素、および臭素；ヒドロキシル；ニトロ；Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、好ましくはＣ_１〜Ｃ_３アルキル；Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、好ましくはＣ_１〜Ｃ_３アルコキシ；カルボキシ；Ｃ_１〜Ｃ_６トリハロアルキル、好ましくはトリハロメチル、最も好ましくはトリフルオロメチル；およびシアノからなる群から独立に選択される。）の、置換されていてもよく、または二置換されていてもよいフェニル基からなる群から選択され、
Ｚ^５は、置換型および非置換のアリールからなる群から選択される。］で示される式を有する。

本発明のＣｏｘ−２選択的阻害剤として有用な化合物として、米国特許第６１５３７８７号に記載されている複素環が挙げられる。このような複素環は、以下の式ＸＶＩＩおよびＸＶＩＩＩで示される一般式を有する。すなわち、

［式中、
Ｒ^７９は、一、二、もしくは三置換されているＣ_１〜Ｃ_１２アルキル、非置換または一、二、もしくは三置換されている線状または分枝状のＣ_２〜Ｃ_１０アルケニル、非置換または一、二、もしくは三置換されている線状または分枝状のＣ_２〜Ｃ_１０アルキニル、非置換または一、二、もしくは三置換されているＣ_３〜Ｃ_１２シクロアルケニル、あるいは非置換または一、二、もしくは三置換されているＣ_５〜Ｃ_１２シクロアルキニルであり、置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩから選択されるハロ、ＯＨ、ＣＦ_３、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、＝Ｏ、ジオキソラン、ＣＮからなる群から選択され、
Ｒ^８０は、ＣＨ_３、ＮＨ_２、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ_３、およびＮＨＣＨ_３からなる群から選択され、
Ｒ^８１およびＲ^８２は、水素およびＣ_１〜Ｃ_１０アルキルからなる群から独立に選択され、あるいは
Ｒ^８１およびＲ^８２は、これらの結合相手である炭素と一緒になって、３、４、５、６、または７個の原子からなる飽和単環式炭素環を形成している。］である。

式ＸＶＩＩＩは、

［式中、Ｘ^１０は、フルオロまたはクロロである。］である。

本発明のＣｏｘ−２選択的阻害剤として役立ち得る材料として、米国特許第６０４６２１７号に記載されている２，３，５−三置換ピリジンが挙げられる。このようなピリジンは、以下の式ＸＩＸまたは薬学的に許容できるその塩

［式中、
Ｘ^１１は、Ｏ、Ｓ、および結合からなる群から選択され、
ｎは、０または１であり、
Ｒ^８３は、ＣＨ_３、ＮＨ_２、およびＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ_３からなる群から選択され、
Ｒ^８４は、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルチオ、ＣＮ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６フルオロアルキル、Ｎ_３、−ＣＯ_２Ｒ^９２、ヒドロキシル、−Ｃ（Ｒ^９３）（Ｒ^９４）−ＯＨ、−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル−ＣＯ_２−Ｒ^９５、Ｃ_１〜Ｃ_６フルオロアルコキシ、ＮＯ_２、ＮＲ^９６Ｒ^９７、およびＮＨＣＯＲ^９８からなる群から選択され、
Ｒ^８５〜Ｒ^８９は、水素およびＣ_１〜Ｃ_６アルキルからなる群から独立に選択され、あるいは
Ｒ^８５とＲ^８９、またはＲ^８９とＲ^９０は、これらの結合相手である原子と一緒になって、３、４、５、６、または７個の原子からなる炭素環を形成しており、あるいはＲ^８５とＲ^８７は、一緒になって結合をなしている。］で示される一般式を有する。

本発明のＣｏｘ−２選択的阻害剤として有用な化合物として、米国特許第６３２９４２１号に記載されているジアリール二環式複素環が挙げられる。このようなジアリール二環式複素環は、以下の式ＸＸおよび薬学的に許容できるその塩

［式中、
−Ａ^５＝Ａ^６−Ａ^７＝Ａ^８−は、
（ａ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、
（ｂ）−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２−ＣＨ_２、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２、
（ｃ）−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２−ＣＨ_２
（ｄ）−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、ＣＨ_２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、
（ｅ）−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）−ＯＣＨ_２−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、
（ｆ）−Ｃ（Ｒ^１０５）_２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｒ^１０５）_２−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ^１０５）_２−、−Ｃ（Ｒ^１０５）_２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
（ｇ）−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、
（ｈ）−ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−、
（ｉ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ−、
（ｊ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−、
（ｋ）−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−、
（ｌ）−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ−、
（ｍ）−ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝Ｎ−、
（ｎ）−Ｓ−ＣＨ＝Ｎ−、
（ｏ）−Ｓ−Ｎ＝ＣＨ−、
（ｐ）−Ｎ＝Ｎ−ＮＨ−、
（ｑ）−ＣＨ＝Ｎ−Ｓ−、および
（ｒ）−Ｎ＝ＣＨ−Ｓ−；
からなる群から選択され、
Ｒ^９９は、Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ_３、Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２、Ｓ（Ｏ）_２ＮＨＣＯＣＦ_３、Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＣＨ_３、Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＨ_２、Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＨＣＯＣＦ_３、Ｐ（Ｏ）（ＣＨ_３）ＯＨ、およびＰ（Ｏ）（ＣＨ_３）ＮＨ_２からなる群から選択され、
Ｒ^１００は、
（ａ）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、
（ｂ）Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、
（ｃ）置換基が、
（１）水素、
（２）ハロ（Ｆ、ＣＩ、Ｂｒ、Ｉを含む）、
（３）Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、
（４）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルチオ、
（５）ＣＮ、
（６）ＣＦ_３、
（７）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、
（８）Ｎ_３、
（９）−ＣＯ_２Ｈ、
（１０）−ＣＯ_２−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、
（１１）−Ｃ（Ｒ^１０３）（Ｒ^１０４）−ＯＨ、
（１２）−Ｃ（Ｒ^１０３）（Ｒ^１０４）−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、および
（１３）−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル−ＣＯ_２−Ｒ^１０６；
からなる群から選択されている、一置換もしくは二置換されているフェニルまたはナフチル、
（ｄ）ヘテロアリールが５個の原子からなる単環式芳香環であり、前記環が、Ｓ、Ｏ、またはＮである１個のヘテロ原子を有し、１、２、または３個の追加のＮ原子を有していてもよい一置換または二置換されているヘテロアリール、あるいはヘテロアリールが６個の原子からなる単環式の環であり、前記環が、Ｎである１個のヘテロ原子を有し、１、２、３、または４個の追加のＮ原子を有していてもよい一置換または二置換されているヘテロアリールであって、前記置換基は、
（１）水素、
（２）フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを含むハロ、
（３）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、
（４）Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、
（５）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルチオ、
（６）ＣＮ、
（７）ＣＦ_３、
（８）Ｎ_３、
（９）−Ｃ（Ｒ^１０３）（Ｒ^１０４）−ＯＨ、および
（１０）−Ｃ（Ｒ^１０３）（Ｒ^１０４）−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル；
からなる群から選択されるもの、
（ｅ）（ｄ）のベンゾ縮合類似体を含むベンゾへテロアリール
からなる群から選択され、
Ｒ^１０１およびＲ^１０２は、−Ａ^５＝Ａ^６−Ａ^７＝Ａ^８−の任意の位置にある置換基であり、
（ａ）水素、
（ｂ）ＣＦ_３、
（ｃ）ＣＮ、
（ｄ）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、
（ｅ）−Ｑ^３（Ｑ^３はＱ^４、ＣＯ_２Ｈ、Ｃ（Ｒ^１０３）（Ｒ^１０４）ＯＨである）、
（ｆ）−Ｏ−Ｑ^４、
（ｇ）−Ｓ−Ｑ^４、および
（ｈ）置換されていてもよい
（１）−Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル−Ｑ^３、
（２）−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル−Ｑ^３、
（３）−Ｓ−Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル−Ｑ^３、
（４）−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル−Ｏ−Ｃ_１〜３アルキル−Ｑ^３、
（５）−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル−Ｓ−Ｃ_１〜３アルキル−Ｑ^３、
（６）−Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル−Ｏ−Ｑ^４、
（７）−Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル−Ｓ−Ｑ^４、
からなる群から独立に選択され、
置換基はアルキル鎖上にあり、置換基はＣ_１〜Ｃ_３アルキルであり、Ｑ^３は、Ｑ^４、ＣＯ_２Ｈ、Ｃ（Ｒ^１０３）（Ｒ^１０４）ＯＨであり、Ｑ^４は、ＣＯ_２−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、テトラゾリル−５−イル、またはＣ（Ｒ^１０３）（Ｒ^１０４）Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルであり、
Ｒ^１０３、Ｒ^１０４、およびＲ^１０５は、水素およびＣ_１〜Ｃ_６アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、あるいは
Ｒ^１０３とＲ^１０４は、これらの結合相手である炭素と一緒になって、３、４、５、６、または７個の原子からなる飽和単環式炭素環を形成し、あるいは同じ炭素上の２つのＲ^１０５基が、３、４、５、６、または７個の原子からなる飽和単環式炭素環を形成しており、
Ｒ^１０６は、水素またはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ^１０７は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、またはアリールであり、
Ｘ^７は、Ｏ、Ｓ、ＮＲ^１０７、ＣＯ、Ｃ（Ｒ^１０７）_２、Ｃ（Ｒ^１０７）（ＯＨ）、−Ｃ（Ｒ^１０７）＝Ｃ（Ｒ^１０７）−、−Ｃ（Ｒ^１０７）＝Ｎ−、または−Ｎ＝Ｃ（Ｒ^１０７）−である。］で示される一般式を有する。

Ｃｏｘ−２選択的阻害剤として作用し得る化合物として、米国特許第６２３９１３７号に記載されている５−アミノまたは置換アミノ１，２，３−トリアゾール化合物の塩が挙げられる。この塩は、次式ＸＸＩ

［式中、
Ｒ^１０８は、次式

［式中、
ｐは０〜２であり、ｍは０〜４であり、ｎは０〜５であり、
Ｘ^１３は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＣＯ、ＣＨＣＮ、ＣＨ_２、またはＣ＝ＮＲ^１１３（ここで、Ｒ^１１３は、水素、低級アルキル、ヒドロキシル、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、またはシアノである）であり、
Ｒ^１１１およびＲ^１１２は、独立に、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、低級アルカノイル、ニトロ、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシ、低級カルボアルコキシ、トリフルオロメトキシ、アセトアミド、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、トリクロロビニル、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルスルフィニル、またはトリフルオロメチルスルホニルである。］であり、
Ｒ^１０９は、アミノ、モノもしくはジ低級アルキルアミノ、アセトアミド、アセトイミド、ウレイド、ホルムアミド、またはグアニジノであり、
Ｒ^１１０は、カルバモイル、シアノ、カルバゾイル、アミジノ、またはＮ−ヒドロキシカルバモイルであり、低級アルキル基、低級アルキルを含む基、低級アルコキシ基、および低級アルカノイル基は、１〜３個の炭素原子を含む。］の化合物のクラスのものである。

米国特許第６１３６８３１号に記載されているものなどのピラゾール誘導体は、本発明のＣｏｘ−２選択的阻害剤として役立ち得る。このようなピラゾール誘導体は、以下の式ＸＸＩＩ

［式中、
Ｒ^１１４は、水素またはハロゲンであり、
Ｒ^１１５およびＲ^１１６は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシル、または低級アルカノイルオキシであり、
Ｒ^１１７は、低級ハロアルキルまたは低級アルキルであり、
Ｘ^１４は、硫黄、酸素、またはＮＨであり、
Ｚ^６は、低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニル、またはスルファモイルである。］
または薬学的に許容できるその塩で示される式を有する。

本発明のＣｏｘ−２選択的阻害剤として役立ち得る材料として、米国特許第６２９７２８２号に記載されているベンゾスルホンアミドの置換誘導体が挙げられる。このようなベンゾスルホンアミド誘導体は、以下の式ＸＸＩＩＩ

［式中、
Ｘ^１５は、酸素、硫黄、またはＮＨを表し、
Ｒ^１１８は、ハロゲン、アルコキシ、オキソ、またはシアノによって一置換、多置換、もしくは混合置換されていてもよい、不飽和でもよいアルキルまたはアルキルオキシアルキル基；ハロゲン、アルキル、ＣＦ_３、シアノ、またはアルコキシによって一置換、多置換、もしくは混合置換されていてもよいシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基であり、
Ｒ^１１９およびＲ^１２０は、互いに独立に、水素、多フッ素化（ｐｏｌｙｆｌｕｏｒｉｓｅｄ）されていてもよいアルキル基、アラルキル、アリール、もしくはヘテロアリール基、または基（ＣＨ_２）_ｎ−Ｘ^１６を表し、あるいは
Ｒ^１１９およびＲ^１２０は、Ｎ原子と一緒になって、オキソ、アルキル、アルキルアリール、もしくはアリール基、または基（ＣＨ_２）_ｎ−Ｘ^１６で置換されていてもよい、飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和の、１個または複数のヘテロ原子Ｎ、Ｏ、またはＳを有する３〜７員複素環を表し、
Ｘ^１６は、ハロゲン、ＮＯ_２、−ＯＲ^１２１、−ＣＯＲ^１２１、−ＣＯ_２Ｒ^１２１、−ＯＣＯ_２Ｒ^１２１、−ＣＮ、−ＣＯＮＲ^１２１ＯＲ^１２２、−ＣＯＮＲ^１２１Ｒ^１２２、−ＳＲ^１２１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１２１、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１２１、−ＮＲ^１２１Ｒ^１２２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^１２１、−ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ^１２１を表し、
ｎは、０〜６の整数を表し、
Ｒ^１２３は、１〜１０個のＣ原子を有する直鎖状または分枝状のアルキル基、シクロアルキル基、アルキルカルボキシル基、アリール基、アラルキル基、ハロゲンまたはアルコキシによって一置換、多置換、もしくは混合置換されていてもよいヘテロアリールまたはヘテロアラルキル基を表し、
Ｒ^１２４は、ハロゲン、ヒドロキシル；ハロゲン、ＮＯ_２、−ＯＲ^１２１、−ＣＯＲ^１２１、−ＣＯ_２Ｒ^１２１、−ＯＣＯ_２Ｒ^１２１、−ＣＮ、−ＣＯＮＲ^１２１ＯＲ^１２２、−ＣＯＮＲ^１２１Ｒ^１２２、−ＳＲ^１２１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１２１、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１２１、−ＮＲ^１２１Ｒ^１２２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^１２１、−ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ^１２１によって一置換もしくは多置換されていてもよい、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状のアルキル、アルコキシ、アシルオキシ、またはアルキルオキシカルボニル基；あるいはポリフルオロアルキル基を表し、
Ｒ^１２１およびＲ^１２２は、互いに独立に、水素、アルキル、アラルキル、またはアリールを表し、
ｍは、０〜２の整数を表す。］
および薬学的に許容できるその塩で示される式を有する。

本発明のＣｏｘ−２選択的阻害剤として有用な化合物として、米国特許第５４７４９９５号および同第６２３９１７３号に記載されているフェニル複素環が挙げられる。このようなフェニル複素環化合物は、以下の式ＸＸＩＶ

または薬学的に許容できるその塩
［式中、側面ｂが二重結合であり、側面ａおよびｃが単結合であるとき、Ｘ^１７−Ｙ^１−Ｚ^７−は、
（ａ）−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、
（ｂ）−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２−、
（ｃ）−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）−、
（ｄ）−ＣＲ^１２９（Ｒ^１２９’）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、
（ｅ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＲ^１２９（Ｒ^１２９’）−、
（ｆ）−ＣＨ_２−ＮＲ^１２７−ＣＨ_２−、
（ｇ）−ＣＲ^１２９（Ｒ^１２９’）−ＮＲ^１２７−Ｃ（Ｏ）−、
（ｈ）−ＣＲ^１２８＝ＣＲ^１２８’−Ｓ−
（ｉ）−Ｓ−ＣＲ^１２８＝ＣＲ^１２８’−、
（ｊ）−Ｓ−Ｎ＝ＣＨ−、
（ｋ）−ＣＨ＝Ｎ−Ｓ−、
（ｌ）−Ｎ＝ＣＲ^１２８−Ｏ−、
（ｍ）−Ｏ−ＣＲ^１２８＝Ｎ−、
（ｎ）−Ｎ＝ＣＲ^１２８−ＮＨ−、
（ｏ）−Ｎ＝ＣＲ^１２８−Ｓ−、および
（ｐ）−Ｓ−ＣＲ^１２８＝Ｎ−、
（ｑ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１２７−ＣＲ^１２９（Ｒ^１２９’）−、
（ｒ）Ｒ^１２２が−Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ_３でないという条件で−Ｒ^１２７Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−、
（ｓ）Ｒ^１２５が−Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ_３でないという条件で−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＲ^１２７−
からなる群から選択され、
側面ａおよびｃが二重結合であり、側面ｂが単結合であるとき、Ｘ^１７−Ｙ^１−Ｚ^７−は、
（ａ）＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ＝、および
（ｂ）＝ＣＨ−ＮＲ^１２７−ＣＨ＝、
（ｃ）＝Ｎ−Ｓ−ＣＨ＝、
（ｄ）＝ＣＨ−Ｓ−Ｎ＝、
（ｅ）＝Ｎ−Ｏ−ＣＨ＝、
（ｆ）＝ＣＨ−Ｏ−Ｎ＝、
（ｇ）＝Ｎ−Ｓ−Ｎ＝、
（ｈ）＝Ｎ−Ｏ−Ｎ＝
からなる群から選択され、
Ｒ^１２５は、
（ａ）Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ_３、
（ｂ）Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２、
（ｃ）Ｓ（Ｏ）_２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ_３、
（ｄ）Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＣＨ_３、
（ｅ）Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＨ_２、
（ｆ）Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ_３、
（ｇ）Ｐ（Ｏ）（ＣＨ_３）ＯＨ、および
（ｈ）Ｐ（Ｏ）（ＣＨ_３）ＮＨ_２；
からなる群から選択され、
Ｒ^１２６は、
（ａ）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、
（ｂ）Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６、およびＣ_７シクロアルキル、
（ｃ）置換基が、
（１）水素、
（２）ハロ、
（３）Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、
（４）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルチオ、
（５）ＣＮ、
（６）ＣＦ_３、
（７）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、
（８）Ｎ_３、
（９）−ＣＯ_２Ｈ、
（１０）−ＣＯ_２−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、
（１１）−Ｃ（Ｒ^１２９）（Ｒ^１３０）−ＯＨ、
（１２）−Ｃ（Ｒ^１２９）（Ｒ^１３０）−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、および
（１３）−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル−ＣＯ_２−Ｒ^１２９；
からなる群から選択される、一、二、もしくは三置換されているフェニルまたはナフチル、
（ｄ）ヘテロアリールが５個の原子からなる単環式芳香環であり、前記環が、Ｓ、Ｏ、またはＮである１個のヘテロ原子を有し、１、２、または３個の追加のＮ原子を有していてもよい一、二、もしくは三置換されているヘテロアリール、あるいはヘテロアリールが６個の原子からなる単環式の環であり、前記環がＮである１個のヘテロ原子を有し、１、２、３、または４個の追加のＮ原子を有していてもよい一、二、もしくは三置換されているヘテロアリールであって、前記置換基は、
（１）水素、
（２）フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを含むハロ、
（３）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、
（４）Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、
（５）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルチオ、
（６）ＣＮ、
（７）ＣＦ_３、
（８）Ｎ_３、
（９）−Ｃ（Ｒ^１２９）（Ｒ^１３０）−ＯＨ、および
（１０）−Ｃ（Ｒ^１２９）（Ｒ^１３０）−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル；
からなる群から選択されるもの、
（ｅ）（ｄ）のベンゾ縮合類似体を含むベンゾヘテロアリール
からなる群から選択され、
Ｒ^１２７は、
（ａ）水素、
（ｂ）ＣＦ_３、
（ｃ）ＣＮ、
（ｄ）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、
（ｅ）ヒドロキシルＣ_１〜Ｃ_６アルキル、
（ｆ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、
（ｇ）置換基がアルキル上にあり、置換基はＣ_１〜Ｃ_３アルキルである、置換されていてもよい
（１）−Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル−Ｑ^５、
（２）−Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル−Ｑ^５、
（３）−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル−Ｓ−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル−Ｑ^５、
（４）−Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル−Ｏ−Ｑ^５、または
（５）−Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル−Ｓ−Ｑ^５、
（ｈ）−Ｑ^５
からなる群から選択され、
Ｒ^１２８およびＲ^１２８’は、
（ａ）水素、
（ｂ）ＣＦ_３、
（ｃ）ＣＮ、
（ｄ）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、
（ｅ）−Ｑ^５、
（ｆ）−Ｏ−Ｑ^５；
（ｇ）−Ｓ−Ｑ^５、および
（ｈ）置換基がアルキル上にあり、置換基はＣ_１〜Ｃ_３アルキルである、置換されていてもよい
（１）−Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル−Ｑ^５、
（２）−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル−Ｑ^５、
（３）−Ｓ−Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル−Ｑ^５、
（４）−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル−Ｑ^５、
（５）−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル−Ｓ−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル−Ｑ^５、
（６）−Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル−Ｏ−Ｑ^５、
（７）−Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル−Ｓ−Ｑ^５
からなる群からそれぞれ独立に選択され、
Ｒ^１２９、Ｒ^１２９’、Ｒ^１３０、Ｒ^１３１、およびＲ^１３２は、
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル
からなる群からそれぞれ独立に選択され、
あるいはＲ^１２９とＲ^１３０、またはＲ^１３１とＲ^１３２は、これらの結合相手である炭素と一緒になって、３、４、５、６、または７個の原子からなる飽和単環式炭素環を形成しており、
Ｑ^５は、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、テトラゾリル−５−イル、Ｃ（Ｒ^１３１）（Ｒ^１３２）（ＯＨ）、またはＣ（Ｒ^１３１）（Ｒ^１３２）（Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）であり、
ただし、Ｘ−Ｙ−Ｚが−Ｓ−ＣＲ^１２８＝ＣＲ^１２８’であるとき、Ｒ^１２８およびＲ^１２８’は、ＣＦ_３以外のものである。］で示される式を有する。

米国特許第６２３９１７３号で開示されている好例となるフェニル複素環は、３−フェニル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（２Ｈ）−フラノンである。

米国特許第６３０３６２８号に記載されているものなどの二環式カルボニルインドール化合物は、本発明のＣｏｘ−２選択的阻害剤として有用である。このような二環式カルボニルインドール化合物は、以下の式ＸＸＶ

または薬学的に許容できるその塩
［式中、
Ａ^９は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレンまたは−ＮＲ^１３３−であり、
Ｚ^８は、Ｃ（＝Ｌ^３）Ｒ^１３４またはＳＯ_２Ｒ^１３５であり、
Ｚ^９は、ＣＨまたはＮであり、
Ｚ^１０およびＹ^２は、−ＣＨ_２−、Ｏ、Ｓ、および−Ｎ−Ｒ^１３３から独立に選択され、
ｍは、１、２、または３であり、
ｑおよびｒは、独立に、０、１、または２であり、
Ｘ^１８は、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ハロ置換されているＣ_１〜Ｃ_４アルキル、ヒドロキシル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、ハロ置換されているＣ_１〜Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルチオ、ニトロ、アミノ、モノまたはジ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）アミノ、ならびにシアノから独立に選択され、
ｎは、０、１、２、３、または４であり、
Ｌ^３は、酸素または硫黄であり、
Ｒ^１３３は、水素またはＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり、
Ｒ^１３４は、ヒドロキシル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ハロ置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、ハロ置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル（Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルコキシ）、−ＮＲ^１３６Ｒ^１３７、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルフェニル−Ｏ−、またはフェニル−Ｏ−であり、前記フェニルは、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ヒドロキシル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、およびニトロから独立に選択された１個〜５個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ^１３５は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、またはハロ置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ^１３６およびＲ^１３７は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、およびハロ置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキルから独立に選択される。］で示される式を有する。

本発明のＣｏｘ−２選択的阻害剤として役立ち得る材料として、米国特許第６３１００７９号に記載されているベンゾイミダゾール化合物が挙げられる。このようなベンゾイミダゾール化合物は、以下の式ＸＸＶＩ

または薬学的に許容できるその塩
［式中、
Ａ^１０は、
Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される１個のヘテロ原子を有し、前記へテロ原子に加えて１個〜３個のＮ原子を含んでいてもよい５員単環式芳香環、または
１個のＮ原子を有し、前記Ｎ原子に加えて１個〜４個のＮ原子を含んでいてもよい６員単環式芳香環
から選択されるヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、ヘテロアリール環上の炭素原子を介してベンゾイミダゾールの窒素原子に結合しており、
Ｘ^２０は、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ヒドロキシル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、ハロ置換されているＣ_１〜Ｃ_４アルキル、ヒドロキシルで置換されているＣ_１〜Ｃ_４アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ）Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ハロ置換されているＣ_１〜Ｃ_４アルコキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）アミノ、［Ｎ−（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）アミノ］Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、［Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）アミノ］Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｎ−（Ｃ_１〜Ｃ_４アルカノイル）アミノ、Ｎ−（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）（Ｃ_１〜Ｃ_４アルカノイル）アミノ、Ｎ−［（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）スルホニル］アミノ、Ｎ−［（ハロ置換されているＣ_１〜Ｃ_４アルキル）スルホニル］アミノ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルカノイル、カルボキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ）カルボニル、カルバモイル、［Ｎ−（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）アミノ］カルボニル、［Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）アミノ］カルボニル、シアノ、ニトロ、メルカプト、（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）チオ、（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）スルフィニル、（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）スルホニル、アミノスルホニル、［Ｎ−（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）アミノ］スルホニル、および［Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）アミノ］スルホニルから独立に選択され、
Ｘ^２１は、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ヒドロキシル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、ハロ置換されているＣ_１〜Ｃ_４アルキル、ヒドロキシルで置換されているＣ_１〜Ｃ_４アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ）Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ハロ置換されているＣ_１〜Ｃ_４アルコキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）アミノ、［Ｎ−（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）アミノ］Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、［Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）アミノ］Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｎ−（Ｃ_１〜Ｃ_４アルカノイル）アミノ、Ｎ−（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）−Ｎ−（Ｃ_１〜Ｃ_４アルカノイル）アミノ、Ｎ−［（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）スルホニル］アミノ、Ｎ−［（ハロ置換されているＣ_１〜Ｃ_４アルキル）スルホニル］アミノ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルカノイル、カルボキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ）ヒドロキシ、カルバモイル、［Ｎ−（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）アミノ］カルボニル、［Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）アミノ］カルボニル、Ｎ−カルバモイルアミノ、シアノ、ニトロ、メルカプト、（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）チオ、（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）スルフィニル、（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）スルホニル、アミノスルホニル、［Ｎ−（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）アミノ］スルホニル、および［Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）アミノ］スルホニルから独立に選択され、
Ｒ^１３８は、水素；１個〜３個の置換基で置換されていてもよく、前記置換基が、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）アミノ、およびＮ，Ｎ−ジ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）アミノから独立に選択される、直鎖状または分枝状のＣ_１〜Ｃ_４アルキル；１個〜３個の置換基で置換されていてもよく、前記置換基が、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ヒドロキシル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）アミノ、およびＮ，Ｎ−ジ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）アミノから独立に選択される、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル；１個〜３個の置換基で置換されていてもよく、前記置換基が、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ヒドロキシル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）アミノ、およびＮ，Ｎ−ジ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）アミノから独立に選択される、Ｃ_４〜Ｃ_８シクロアルケニル；１個〜３個の置換基で置換されていてもよく、前記置換基が、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ヒドロキシル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、ハロ置換されているＣ_１〜Ｃ_４アルキル、ヒドロキシルで置換されているＣ_１〜Ｃ_４アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ）Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ハロ置換されているＣ_１〜Ｃ_４アルコキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）アミノ、［Ｎ−（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）アミノ］Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、［Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）アミノ］Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｎ−（Ｃ_１〜Ｃ_４アルカノイル）アミノ、Ｎ−［Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）（Ｃ_１〜Ｃ_４アルカノイル）］アミノ、Ｎ−［（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）スルホニル］アミノ、Ｎ−［（ハロ置換されているＣ_１〜Ｃ_４アルキル）スルホニル］アミノ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルカノイル、カルボキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ）カルボニル、カルバモイル、［Ｎ−（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）アミノ］カルボニル、［Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）アミノ］カルボニル、シアノ、ニトロ、メルカプト、（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）チオ、（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）スルフィニル、（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）スルホニル、アミノスルホニル、［Ｎ−（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）アミノ］スルホニル、および［Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）アミノ］スルホニルから独立に選択される、フェニル；ならびにＯ、Ｓ、およびＮから選択される１個のヘテロ原子を有し、前記へテロ原子に加えて１個〜３個のＮ原子を含んでいてもよい５員単環式芳香環；または１個のＮ原子を有し、前記Ｎ原子に加えて１個〜４個のＮ原子を含んでいてもよい６員単環式芳香環から選択され、Ｘ^２０から選択された１個〜３個の置換基で置換されていてもよいヘテロアリール
から選択され、
Ｒ^１３９およびＲ^１４０は、水素；ハロ；Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル；１個〜３個の置換基で置換されていてもよく、前記置換基が、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ヒドロキシル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）アミノ、およびＮ，Ｎ−ジ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）アミノから独立に選択されるフェニル
から独立に選択され、あるいはＲ^１３８とＲ^１３９は、これらの結合相手である炭素原子と一緒になって、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル環を形成することができ、
ｍは、０、１、２、３、４、または５であり、
ｎは、０、１、２、３、または４である。］で示される式を有する。

本発明のＣｏｘ−２選択的阻害剤として使用することのできる化合物として、米国特許第６３００３６３号に記載されているインドール化合物が挙げられる。このようなインドール化合物は、以下の式ＸＸＶＩＩ

および薬学的に許容できるその塩
［式中、
Ｌ^４は、酸素または硫黄であり、
Ｙ^３は、直接結合またはＣ_１〜Ｃ_４アルキリデンであり、
Ｑ^６は、
（ａ）ヒドロキシル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、アミノ、およびモノもしくはジ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）アミノから独立に選択された最高で３個の置換基で置換されていてもよい、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルまたはハロ置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、
（ｂ）ヒドロキシル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、およびＣ_１〜Ｃ_４アルコキシから独立に選択された最高で３個の置換基で置換されていてもよいＣ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、
（ｃ）（ｃ−１）ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ハロ置換Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ヒドロキシル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、ハロ置換Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^１４３、ＳＯ_２ＮＨ_２、ＳＯ_２Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）_２、アミノ、モノもしくはジ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）アミノ、ＮＨＳＯ_２Ｒ^１４３、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^１４３、ＣＮ、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル−ＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル−ＯＲ^１４３、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）_２、ならびにハロ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ＣＦ_３、ヒドロキシル、ＯＲ^１４３、Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^１４３、アミノ、モノもしくはジ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）アミノ、およびＣＮから独立に選択された１個または２個の置換基で置換されていてもよい−Ｏ−Ｙ−フェニル
から独立に選択された最高で４個の置換基で置換されていてもよいフェニルまたはナフチル、
（ｄ）Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される１個のヘテロ原子を有し、前記へテロ原子に加えて最高で３個のＮ原子を含んでいてもよく、
（ｄ−１）ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ハロ置換Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ヒドロキシル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、ハロ置換Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル−ＯＨ、Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^１４３、ＳＯ_２ＮＨ_２、ＳＯ_２Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）_２、アミノ、モノもしくはジ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）アミノ、ＮＨＳＯ_２Ｒ^１４３、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^１４３、ＣＮ、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル−ＯＲ^１４３、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）_２、フェニル、ならびに置換基が、ハロ、ＣＦ_３、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ヒドロキシル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、ＯＣＦ_３、ＳＲ^１４３、ＳＯ_２ＣＨ_３、ＳＯ_２ＮＨ_２、アミノ、Ｃ_１〜４アルキルアミノ、およびＮＨＳＯ_２Ｒ^１４３から独立に選択されている、一、二、または三置換されているフェニル
から独立に選択された最高で３個の置換基で置換されている、５個の原子からなる単環式芳香族基、
（ｅ）Ｎである１個のヘテロ原子を有し、前記へテロ原子に加えて最高で３個の原子を含んでいてもよく、上記群（ｄ−１）から独立に選択された最高で３個の置換基で置換されている、６個の原子からなる単環式芳香族基
であり、
Ｒ^１４１は、水素、またはヒドロキシル、ＯＲ^１４３、ニトロ、アミノ、モノもしくはジ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）アミノ、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）、およびＣＯＮ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）_２から独立に選択された置換基で置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ^１４２は、
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、
（ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^１４５
であり、
Ｒ^１４５は、
（ｃ−１）（ｃ−１−１）ハロ、ヒドロキシル、ＯＲ^１４３、Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^１４３、ニトロ、アミノ、モノまたはジ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）アミノ、ＮＨＳＯ_２Ｒ^１４３、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）_２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１４３、チエニル、ナフチル、ならびに次式の基

から独立に選択された最高で４個の置換基で置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_２２アルキルまたはＣ_２〜Ｃ_２２アルケニル、
（ｃ−２）５個〜４５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_２２アルキルまたはＣ_２〜Ｃ_２２アルケニル、
（ｃ−３）（ｃ−３−１）Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ヒドロキシル、ＯＲ^１４３、Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^１４３、アミノ、モノもしくはジ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）アミノ、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）、およびＣＯＮ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）_２
から独立に選択された最高で３個の置換基で置換されていてもよい−Ｙ^５−Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキルまたは−Ｙ^５−Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルケニル、
（ｃ−４）（ｃ−４−１）ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル−ＯＨ、ヒドロキシル、Ｃ_１〜Ｃ_８アルコキシ、ハロ置換Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、ハロ置換Ｃ_１〜Ｃ_８アルコキシ、ＣＮ、ニトロ、Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^１４３、ＳＯ_２ＮＨ_２、ＳＯ_２ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）、ＳＯ_２Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）_２、アミノ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）アミノ、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）_２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１４３、ならびにハロ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ヒドロキシル、ＯＣＨ_３、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＣＮ、ニトロ、アミノ、モノもしくはジ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）アミノ、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）、およびＣＯＮＨ_２から独立に選択された最高で３個の置換基で置換されていてもよいフェニル
から独立に選択された最高で７個（好ましくは最高で７個）の置換基で置換されていてもよいフェニルまたはナフチル、
（ｃ−５）（ｃ−５−１）ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル−ＯＨ、ヒドロキシル、Ｃ_１〜Ｃ_８アルコキシ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＣＮ、ニトロ、Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^１４３、アミノ、モノまたはジ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）アミノ、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）_２、ＣＯ_２ＨおよびＣＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）、ならびにフェニルが、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ヒドロキシル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＣＮ、ニトロ、Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^１４３、アミノ、モノもしくはジ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）アミノ、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）、およびＣＯＮ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）_２から独立に選択された最高で３個の置換基で置換されていてもよい−Ｙ−フェニル
から独立に選択された最高で３個の置換基で置換されていてもよい、上記（ｄ）および（ｅ）で規定した単環式芳香族基、
（ｃ−６）次式の基

から選択され、
Ｘ^２２は、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ヒドロキシル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、ハロ置換Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^１４３、アミノ、モノもしくはジ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）アミノ、ＮＨＳＯ_２Ｒ^１４３、ニトロ、ハロ置換Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ＣＮ、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル−ＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルＯＲ^１４３、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）、またはＣＯＮ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）_２であり、
Ｒ^１４３は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルまたはハロ置換Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルであり、
ｍは、０、１、または２であり、ｎは、０、１、２、または３であり、ｐは、１、２、３、４、または５であり、ｑは、２または３であり、
Ｚ^１１は、酸素、硫黄、またはＮＲ^１４４であり、
Ｒ^１４４は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ハロ置換Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル；またはフェニルが、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ヒドロキシル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^１４３、アミノ、モノもしくはジ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）アミノ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＣＮ、およびニトロから独立に選択された最高で２個の置換基で置換されていてもよい−Ｙ^５−フェニルであり、
ただし、式−Ｙ^５−Ｑの基は、
Ｘ^２２が水素であり、
Ｌ^４が酸素であり、
Ｒ^１４１が水素であり、
Ｒ^１４２がアセチルであるとき、メチルまたはエチルでない。］で示される式を有する。

米国特許第６０７７８６９号に記載されているアリールフェニルヒドラジドは、本発明のＣｏｘ−２選択的阻害剤として役立ち得る。このようなアリールフェニルヒドラジドは、以下の式ＸＸＶＩＩＩ

［式中、
Ｘ^２３およびＹ^６は、水素、ハロゲン、アルキル、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、メトキシ、およびメチルスルホニルから選択される。］または薬学的に許容できるその塩で示される式を有する。

本発明のＣｏｘ−２選択的阻害剤として役立ち得る材料として、米国特許第６１４０５１５号に記載されている２−アリールオキシ，４−アリールフラン−２−オンが挙げられる。このような２−アリールオキシ，４−アリールフラン−２−オンは、以下の式ＸＸＩＸ

［式中、
Ｒ^１４６は、ＳＣＨ_３、−Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ_３、および−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２からなる群から選択され、
Ｒ^１４７は、ＯＲ^１５０、一置換または二置換されているフェニルまたはピリジルからなる群から選択され、置換基は、メチル、クロロ、およびＦからなる群から選択され、
Ｒ^１５０は、非置換、または一置換もしくは二置換されているフェニルまたはピリジルであり、置換基は、メチル、クロロ、およびＦからなる群から選択され、
Ｒ^１４８は、Ｈ；Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒの１〜３個の基で置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり、
Ｒ^１４９は、Ｈ；Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒの１〜３個の基で置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり、ただし、Ｒ^１４８とＲ^１４９は同じものでない。］または薬学的に許容できるその塩で示される式を有する。

本発明のＣｏｘ−２選択的阻害剤として役立ち得る材料として、米国特許第５９９４３７９号に記載されているビスアリール化合物が挙げられる。このようなビスアリール化合物は、以下の式ＸＸＸ

［式中、Ｚ^１３は、ＣまたはＮであり、
Ｚ^１３がＮであるとき、Ｒ^１５１はＨを表し、または不在であり、あるいは以下で述べるようにＲ^１５２と一緒になり、
Ｚ^１３がＣであるとき、Ｒ^１５１はＨを表し、Ｒ^１５２は、次の特徴を有し、すなわち、
（ａ）０〜２個の二重結合を含んでおり、エネルギーに関して安定したトランス状の立体配置を採用することのできる、３〜４個の原子からなる線状の鎖であり、二重結合が存在すれば、その結合はトランス立体配置であり、
（ｂ）親油性または非親油性である、環Ａに直接に結合している原子を除き、親油性であり、
（ｃ）約１５度の範囲内で環Ａと平面をなす、エネルギー的に安定な立体配置が存在する
部分であり、
あるいはＲ^１５１とＲ^１５２は、合体し、環Ａに縮合した５員または６員の芳香環または非芳香環Ｄを表し、前記環Ｄは、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される０〜３個のヘテロ原子を含み、
前記環Ｄは、親油性または非親油性である、環Ａに直接に結合している原子を除き、親油性であり、前記環Ｄは、約１５度の範囲内で環Ａと平面をなす、エネルギー的に安定な立体配置が利用可能であり、
前記環Ｄはさらに、Ｃ_１〜Ｃ_２アルキル、−ＯＣ_１〜Ｃ_２アルキル、−ＮＨＣ_１〜Ｃ_２アルキル、−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_２アルキル）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_２アルキル、−Ｓ−Ｃ_１〜Ｃ_２アルキル、および−Ｃ（Ｓ）Ｃ_１〜Ｃ_２アルキルからなる群から選択された１Ｒ^ａ基で置換されており、
Ｙ^７は、Ｎ、ＣＨ、またはＣ−ＯＣ_１〜Ｃ_３アルキルを表し、Ｚ^１３がＮであるとき、Ｙ^７は、カルボニル基を表していてもよく、
Ｒ^１５３は、Ｈ、Ｂｒ、Ｃｌ、またはＦを表し、
Ｒ^１５４は、ＨまたはＣＨ_３を表す。］または薬学的に許容できるその塩、エステル、もしくは互変異性体で示される式を有する。

本発明のＣｏｘ−２選択的阻害剤として有用な化合物として、米国特許第６０２８２０２号に記載されている１，５−ジアリールピラゾールが挙げられる。このような１，５−ジアリールピラゾールは、以下の式ＸＸＸＩ

［式中、
Ｒ^１５５、Ｒ^１５６、Ｒ^１５７、およびＲ^１５８は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_５アルコキシ、フェニル、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキルスルホニル、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキルチオ、トリハロＣ_１〜Ｃ_５アルキル、アミノ、ニトロ、および２−キノリニルメトキシからなる群から独立に選択され、
Ｒ^１５９は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、トリハロＣ_１〜Ｃ_５アルキル、フェニル；フェニル置換基がハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_５アルコキシ、トリハロＣ_１〜Ｃ_５アルキル、またはニトロである置換フェニルであり、あるいはＲ^１５９は、環員の少なくとも１個が窒素、硫黄、または酸素である５〜７員環のヘテロアリールであり、
Ｒ^１６０は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、フェニルＣ_１〜Ｃ_５アルキル；フェニル置換基がハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_５アルコキシ、トリハロＣ_１〜Ｃ_５アルキル、またはニトロである置換フェニルＣ_１〜Ｃ_５アルキルであり、あるいはＲ^１６０は、Ｃ_１〜Ｃ_５アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル；フェニル置換基がハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_５アルコキシ、トリハロＣ_１〜Ｃ_５アルキル、またはニトロである置換フェノキシカルボニルであり、
Ｒ^１６１は、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、置換Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルであり、置換基は、ハロゲン、トリハロＣ_１〜Ｃ_５アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_５アルコキシ、カルボキシ、Ｃ_１〜Ｃ_５アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキルアミノ、ジＣ_１〜Ｃ_５アルキルアミノ、ジＣ_１〜Ｃ_５アルキルアミノＣ_１〜Ｃ_５アルキルアミノ、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキルアミノＣ_１〜Ｃ_５アルキルアミノ、または環上原子の１個または複数が窒素、酸素、もしくは硫黄であり、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキルで置換されていてもよい、４〜８個の環上原子を含む複素環であり、あるいはＲ^１６１は、フェニル、置換フェニル（ここで、フェニル置換基は、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_５アルコキシ、トリハロＣ_１〜Ｃ_５アルキル、またはニトロのうちの１個または複数である）であり、あるいはＲ^１６１は、１個または複数の原子が窒素、酸素、または硫黄である、５〜７個の環上原子を有するヘテロアリール、１個または複数の５〜７員芳香環がヘテロアリールに縮合している縮合ヘテロアリールであり、あるいは
Ｒ^１６１は、ＮＲ^１６３Ｒ^１６４であり、Ｒ^１６３およびＲ^１６４は、水素およびＣ_１〜５アルキルから独立に選択され、またはＲ^１６３とＲ^１６４は、描かれている窒素と一緒になって、環員の１個または複数が窒素、硫黄、または酸素であり、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキルで置換されていてもよい５〜７員のヘテロアリール環を形成していてもよく、
Ｒ^１６２は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、ニトロ、アミノ、およびハロゲンである。］
および薬学的に許容できるその塩で示される式を有する。

本発明のＣｏｘ−２選択的阻害剤として役立ち得る材料として、米国特許第６０４０３２０号に記載されている２−置換イミダゾールが挙げられる。このような２−置換イミダゾールは、以下の式ＸＸＸＩＩ

［式中、
Ｒ^１６４は、フェニル、５〜６個の環上原子を含むヘテロアリール、または置換基が、Ｃ_１〜５アルキル、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、およびニトリルからなる群の１個または複数のメンバーから独立に選択される置換フェニルであり、
Ｒ^１６５は、フェニル、５〜６個の環上原子を含むヘテロアリール、置換基が、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキルおよびハロゲンからなる群の１個または複数のメンバーから独立に選択される置換ヘテロアリール、または置換基が、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、およびニトリルからなる群の１個または複数のメンバーから独立に選択される置換フェニルであり、
Ｒ^１６６は、水素、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル）、Ｃ_１〜Ｃ_５アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールＣ_１〜Ｃ_５アルキルオキシカルボニル、アリールＣ_１〜Ｃ_５アルキル、フタルイミドＣ_１〜Ｃ_５アルキル、アミノＣ_１〜Ｃ_５アルキル、ジアミノＣ_１〜Ｃ_５アルキル、スクシンイミドＣ_１〜Ｃ_５アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキルカルボニル、アリールカルボニル、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキルカルボニルＣ_１〜Ｃ_５アルキル、アリールオキシカルボニルＣ_１〜Ｃ_５アルキル、ヘテロアリールが５〜６個の環上原子を含むヘテロアリールＣ_１〜Ｃ_５アルキル、またはアリール置換基が、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_５アルコキシ、ハロゲン、アミノ、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキルアミノ、およびジＣ_１〜Ｃ_５アルキルアミノからなる群の１個または複数のメンバーから独立に選択される置換アリールＣ_１〜Ｃ_５アルキルであり、
Ｒ^１６７は、（Ａ^１１）_ｎ−（ＣＨ^１６５）_ｑ−Ｘ^２４であり、
Ａ^１１は、硫黄またはカルボニルであり、
ｎは、０または１であり、
ｑは、０〜９であり、
Ｘ^２４は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、ビニル、エチニル、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_５アルコキシ、フェノキシ、フェニル、アリールＣ_１〜Ｃ_５アルキル、アミノ、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキルアミノ、ニトリル、フタルイミド、アミド、フェニルカルボニル、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、アリールＣ_１〜Ｃ_５アルキルアミノカルボニル、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキルチオ、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、
スルホニル置換基が、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、フェニル、アラＣ_１〜Ｃ_５アルキル、チエニル、フラニル、およびナフチルからなる群から選択される置換スルホンアミド；置換基が、フッ素、臭素、塩素、およびヨウ素からなる群の１個または複数のメンバーから独立に選択される置換ビニル、
置換基が、フッ素、臭素、塩素、およびヨウ素からなる群の１個または複数のメンバーから独立に選択される置換エチニル、
置換基が、１個または複数のＣ_１〜Ｃ_５アルコキシ、トリハロアルキル、フタルイミド、およびアミノからなる群から選択される置換Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、
フェニル置換基が、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、ハロゲン、およびＣ_１〜Ｃ_５アルコキシからなる群の１個または複数のメンバーから独立に選択される置換フェニル、
フェニル置換基が、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、ハロゲン、およびＣ_１〜Ｃ_５アルコキシからなる群の１個または複数のメンバーから独立に選択される置換フェノキシ、
アルキル置換基が、フタルイミドおよびアミノからなる群から選択される置換Ｃ_１〜Ｃ_５アルコキシ、
アルキル置換基がヒドロキシルである置換アリールＣ_１〜Ｃ_５アルキル、
フェニル置換基が、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、ハロゲン、およびＣ_１〜Ｃ_５アルコキシからなる群の１個または複数のメンバーから独立に選択される置換アリールＣ_１〜Ｃ_５アルキル、
カルボニル置換基が、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、フェニル、アリールＣ_１〜Ｃ_５アルキル、チエニル、フラニル、およびナフチルからなる群から選択される置換アミド、
フェニル置換基がＣ_１〜Ｃ_５アルキル、ハロゲン、およびＣ_１〜Ｃ_５アルコキシからなる群の１個または複数のメンバーから独立に選択される置換フェニルカルボニル、
アルキル置換基が、ヒドロキシルおよびフタルイミドからなる群から選択される置換Ｃ_１〜Ｃ_５アルキルチオ、
アルキル置換基が、ヒドロキシルおよびフタルイミドからなる群から選択される置換Ｃ_１〜Ｃ_５アルキルスルホニル、
フェニル置換基が、臭素、フッ素、塩素、Ｃ_１〜Ｃ_５アルコキシ、およびトリフルオロメチルからなる群の１個または複数のメンバーから独立に選択される置換フェニルスルホニル
からなる群から選択され、
ただし、
Ａ^１１が硫黄であり、Ｘ^２４が水素、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、アリールＣ_１〜Ｃ_５アルキルアミノカルボニル、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキルスルホニル、またはフェニルスルホニル以外であるならば、ｑは、１以上でなければならず、
Ａ^１１が硫黄であり、ｑが１であるならば、Ｘ^２４は、Ｃ_１〜Ｃ_２アルキルになることはできず、
Ａ^１１がカルボニルであり、ｑが０であるならば、Ｘ^２４は、ビニル、エチニル、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、アリールＣ_１〜Ｃ_５アルキルアミノカルボニル、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキルスルホニル、またはフェニルスルホニルになることはできず、
Ａ^１１がカルボニルであり、ｑが０であり、Ｘ^２４がＨであるならば、Ｒ^１６６は、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルにはならず、
ｎが０であり、ｑが０であるならば、Ｘ^２４は、水素になることはできない。］および薬学的に許容できるその塩で示される式を有する。

本発明のＣｏｘ−２選択的阻害剤として役立ち得る材料として、米国特許第６０８３９６９号に記載されている１，３−および２，３−ジアリールシクロアルカノおよびシクロアルケノピラゾールが挙げられる。このような１，３−および２，３−ジアリールピラゾール化合物は、以下の式ＸＸＸＩＩＩおよびＸＸＸＩＶ

［式中、
Ｒ^１６８およびＲ^１６９は、水素、ハロゲン、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、トリフルオロ、−Ｓ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−ＳＯ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、および−ＳＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルからなる群から独立に選択され、
縮合部分Ｍは、次式

［式中、
Ｒ^１７０は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、およびカルボニルからなる群から選択され、あるいはＲ^１７０とＲ^１７１が一緒になって、−ＯＣＯＣＨ_２−、−ＯＮＨ（ＣＨ_３）ＣＯＣＨ_２−、−ＯＣＯＣＨ＝、および−Ｏ−からなる群から選択される部分を形成しており、
Ｒ^１７１およびＲ^１７２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル、アミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、＝ＮＯＨ、−ＮＲ^１７４Ｒ^１７５、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＯＳＯ_２ＮＨＣＯ_２ＣＨ_３、＝ＣＨＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、−ＣＨ_２ＣＯ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＯＮ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２ＣＯ_２ＮＨＣＨ_３、−ＣＨＣＨＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＯＣＯＮ（ＣＨ_３）ＯＨ、−Ｃ（ＣＯＣＨ_３）_２、ジ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルおよびジ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシからなる群から独立に選択され、
Ｒ^１７３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル、アミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、および置換されていてもよいカルボキシフェニルからなる群から選択され、カルボキシフェニル基の置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、および（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシからなる群から選択され、
あるいはＲ^１７２とＲ^１７３が一緒になって、−Ｏ−および

からなる群から選択される部分を形成しており、
Ｒ^１７４は、水素、ＯＨ、−ＯＣＯＣＨ_３、−ＣＯＣＨ_３、および（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^１７５は、水素、ＯＨ、−ＯＣＯＣＨ_３、−ＣＯＣＨ_３、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−ＣＯＮＨ_２、および−ＳＯ_２ＣＨ_３からなる群から選択される。］の置換されていてもよいシクロヘキシル基およびシクロヘプチル基からなる群から選択される基であり、
ただし、
Ｍがシクロヘキシル基である場合、Ｒ^１７０からＲ^１７３は、すべてが水素になることはあり得ない。］、ならびに薬学的に許容できるその塩、エステル、およびプロドラッグ形態で示される一般式を有する。

米国特許第６３０６８９０号に記載されているインドールアルカノールから派生するエステル、およびインドールアルキルアミドから派生する新規なアミドは、本発明のＣｏｘ−２選択的阻害剤として役立ち得る。このような化合物は、以下の式ＸＸＸＶ

［式中、
Ｒ^１７６は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６分枝状アルキル、Ｃ_４〜Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ヒドロキシアルキル、分枝状Ｃ_１〜Ｃ_６ヒドロキシアルキル、ヒドロキシルで置換されているＣ_４〜Ｃ_８アリール、第一級、第二級、もしくは第三級Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルアミノ、第一級、第二級、もしくは第三級分枝状Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルアミノ、第一級、第二級、もしくは第三級Ｃ_４〜Ｃ_８アリールアミノ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルカルボン酸、分枝状Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルカルボン酸、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルエステル、分枝状Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルエステル、Ｃ_４〜Ｃ_８アリール、Ｃ_４〜Ｃ_８アリールカルボン酸、Ｃ_４〜Ｃ_８アリールエステル、Ｃ_４〜Ｃ_８アリールで置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキル、環中にＯ、Ｎ、もしくはＳを含むＣ_４〜Ｃ_８複素環式アルキルもしくはアリール、環中にＯ、Ｎ、もしくはＳを含むアルキル置換もしくはアリール置換されているＣ_４〜Ｃ_８複素環式アルキルもしくはアリール、またはこれらのハロ置換版であり、ここでハロは、クロロ、ブロモ、フルオロ、またはヨードであり、
Ｒ^１７７は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６分枝状アルキル、Ｃ_４〜Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_４〜Ｃ_８アリール、Ｃ_４〜Ｃ_８アリールで置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６分枝状アルコキシ、Ｃ_４〜Ｃ_８アリールオキシ、またはこれらのハロ置換版であり、あるいはＲ^１７７はハロであり、ハロは、クロロ、フルオロ、ブロモ、またはヨードであり、
Ｒ^１７８は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、またはＣ_１〜Ｃ_６分枝状アルキルであり、
Ｒ^１７９は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_４〜Ｃ_８アロイル、Ｃ_４〜Ｃ_８アリール、環中にＯ、Ｎ、もしくはＳを含むＣ_４〜Ｃ_８複素環式アルキルもしくはアリール、Ｃ_４〜Ｃ_８アリールで置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキル、環中にＯ、Ｎ、もしくはＳを含むアルキル置換もしくはアリール置換されているＣ_４〜Ｃ_８複素環式アルキルもしくはアリール、アルキル置換されているＣ_４〜Ｃ_８アロイル、アルキル置換されているＣ_４〜Ｃ_８アリール、またはこれらのハロ置換版であり、ここでハロは、クロロ、ブロモ、もしくはヨードであり、
ｎは、１、２、３、または４であり、
Ｘ^２５は、Ｏ、ＮＨ、またはＮ−Ｒ^１８０であり、Ｒ^１８０は、Ｃ_１〜Ｃ_６またはＣ_１〜Ｃ_６分枝状アルキルである。］で示される一般式を有する。

本発明のＣｏｘ−２選択的阻害剤として役立ち得る材料として、米国特許第６３０７０４７号に記載されているピリダジノン化合物が挙げられる。このようなピリダジノン化合物は、以下の式ＸＸＸＶＩ

または薬学的に許容できるその塩、エステル、もしくはプロドラッグ
［式中、
Ｘ^２６は、Ｏ、Ｓ、−ＮＲ^１８５、−ＮＯＲ^ａ、および−ＮＮＲ^ｂＲ^ｃからなる群から選択され、
Ｒ^１８５は、アルケニル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環、および複素環アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、およびＲ^ｃは、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、およびシクロアルキルアルキルからなる群から独立に選択され、
Ｒ^１８１は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシイミノアルコキシ、アルキル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アルキニル、アリール、アリールアルケニル、アリールアルコキシ、アリールアルキル、アリールアルキニル、アリールハロアルキル、アリールヒドロキシアルキル、アリールオキシ、アリールオキシハロアルキル、アリールオキシヒドロキシアルキル、アリールカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、シアノアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキリデンアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルキニル、複素環、複素環アルコキシ、複素環アルキル、複素環オキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシイミノアルコキシ、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）Ｒ^１８６、−（ＣＨ_２）_ｎＣＨ（ＯＨ）Ｒ^１８６、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（ＮＯＲ^ｄ）Ｒ^１８６、−（ＣＨ_２）_ｎＣＨ（ＮＯＲ^ｄ）Ｒ^１８６、−（ＣＨ_２）_ｎＣＨ（ＮＲ^ｄＲ^ｅ）Ｒ^１８６、−Ｒ^１８７Ｒ^１８８、−（ＣＨ_２）_ｎＣ≡ＣＲ^１８８、−（ＣＨ_２）_ｎ［ＣＨ（ＣＸ^２６’ _３）］_ｍ（ＣＨ_２）_ｐＲ^１８８、−（ＣＨ_２）_ｎ（ＣＸ^２６’ _２）_ｍ（ＣＨ_２）_ｐＲ^１８８、および−（ＣＨ_２）_ｎ（ＣＨＸ^２６’）_ｍ（ＣＨ_２）_ｍＲ^１８８からなる群から選択され、
Ｒ^１８６は、水素、アルケニル、アルキル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキル、ハロアルキニル、複素環、および複素環アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^１８７は、アルケニレン、アルキレン、ハロ置換アルケニレン、およびハロ置換アルキレンからなる群から選択され、
Ｒ^１８８は、水素、アルケニル、アルキル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロアルキル、複素環、および複素環アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^ｄおよびＲ^ｅは、水素、アルケニル、アルキル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキル、ハロアルキル、複素環、および複素環アルキルからなる群から独立に選択され、
Ｘ^２６’はハロゲンであり、
ｍは、０〜５の整数であり、
ｎは、０〜１０の整数であり、
ｐは、０〜１０の整数であり、
Ｒ^１８２、Ｒ^１８３、およびＲ^１８４は、水素、アルケニル、アルコキシアルキル、アルコキシイミノアルコキシ、アルコキシイミノアルキル、アルキル、アルキニル、アルキルカルボニルアルコキシ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノアルキル、アミノアルコキシ、アミノアルキルカルボニルオキシアルコキシ、アミノカルボニルアルキル、アリール、アリールアルケニル、アリールアルキル、アリールアルキニル、カルボキシアルキルカルボニルオキシアルコキシ、シアノ、シクロアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキリデンアルキル、ハロアルケニルオキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、複素環、ヒドロキシアルコキシ、ヒドロキシイミノアルコキシ、ヒドロキシイミノアルキル、メルカプトアルコキシ、ニトロ、ホスホナトアルコキシ、Ｙ^８、およびＺ^１４からなる群から独立に選択され、
ただし、Ｒ^１８２、Ｒ^１８３、またはＲ^１８４のうちの１つは、Ｚ^１４でなければならず、なおかつＲ^１８２、Ｒ^１８３、またはＲ^１８４のうちの１つのみがＺ^１４であり、
Ｚ^１４は、

からなる群から選択され、
Ｘ^２７は、Ｓ（Ｏ）_２、Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^１９１）、Ｓ（Ｏ）、Ｓｅ（Ｏ）_２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１９２）、およびＰ（Ｏ）（ＮＲ^１９３Ｒ^１９４）からなる群から選択され、
Ｘ^２８は、水素、アルケニル、アルキル、アルキニル、およびハロゲンからなる群から選択され、
Ｒ^１９０は、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキニル、アミノ、シクロアルケニル、シクロアルキル、ジアルキルアミノ、−ＮＨＮＨ_２、および−ＮＣＨＮ（Ｒ^１９１）Ｒ^１９２からなる群から選択され、
Ｒ^１９１、Ｒ^１９２、Ｒ^１９３、およびＲ^１９４は、水素、アルキル、およびシクロアルキルからなる群から独立に選択され、あるいはＲ^１９３とＲ^１９４は、これらの結合相手である窒素と一緒になって、Ｏ、Ｓ、およびＮＲ^１８８からなる群から選択される１個または２個のヘテロ原子を含む３〜６員の環を形成することができ、
Ｙ^８は、−ＯＲ^１９５、−ＳＲ^１９５、−Ｃ（Ｒ^１９７）（Ｒ^１９８）Ｒ^１９５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１９５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１９５、−Ｎ（Ｒ^１９７）Ｃ（Ｏ）Ｒ^１９５、−ＮＣ（Ｒ^１９７）Ｒ^１９５、および−Ｎ（Ｒ^１９７）Ｒ^１９５からなる群から選択され、
Ｒ^１９５は、水素、アルケニル、アルコキシアルキル、アルキル、アルキルチオアルキル、アルキニル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、複素環、複素環アルキル、ヒドロキシアルキル、およびＮＲ^１９９Ｒ^２００からなる群から選択され、
Ｒ^１９７、Ｒ^１９８、Ｒ^１９９、およびＲ^２００は、水素、アルケニル、アルコキシ、アルキル、シクロアルケニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、複素環、および複素環アルキルからなる群から独立に選択される。］で示される式を有する。

米国特許第６００４９４８号に記載されているベンゾスルホンアミド誘導体は、本発明のＣｏｘ−２選択的阻害剤として有用である。このようなベンゾスルホンアミド誘導体は、以下の式ＸＸＸＶＩＩ

［式中、
Ａ^１２は、酸素、硫黄、またはＮＨを表し、
Ｒ^２０１は、ハロゲン、アルキル、ＣＦ_３、またはアルコキシで一置換もしくは多置換されていてもよいシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基を表し、
Ｄ^５は、次式ＸＸＸＶＩＩＩまたはＸＸＸＩＸ

の基を表し、
Ｒ^２０２およびＲ^２０３は、互いに独立に、水素、多重フッ素化されていてもよいアルキル基、アラルキル、アリール、もしくはヘテロアリールの各基、または基（ＣＨ_２）_ｎ−Ｘ^２９を表し、あるいは
Ｒ^２０２およびＲ^２０３は、Ｎ原子と一緒になって、オキソ、アルキル基、アルキルアリール基、もしくはアリール基、または基（ＣＨ_２）_ｎ−Ｘ^２９で置換されていてもよい、１個または複数のヘテロ原子Ｎ、Ｏ、またはＳを含む飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和の３〜７員複素環を表し、Ｒ^２０２’は、水素、多重フッ素化されていてもよいアルキル基、アラルキル、アリール、もしくはヘテロアリールの各基、または基（ＣＨ_２）_ｎ−Ｘ^２９を表し、
Ｘ^２９は、ハロゲン、ＮＯ_２、−ＯＲ^２０４、−ＣＯＲ^２０４、−ＣＯ_２Ｒ^２０４、−ＯＣＯ_２Ｒ^２０４、−ＣＮ、−ＣＯＮＲ^２０４ＯＲ^２０５、−ＣＯＮＲ^２０４Ｒ^２０５、−ＳＲ^２０４、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^２０４、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^２０４、−ＮＲ^２０４Ｒ^２０５、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^２０４、−ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ^２０４を表し、
Ｚ^１５は、−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＯ−、−ＣＯ−ＣＨ_２−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＮＨ−、−Ｎ＝ＣＨ−、−ＮＨＣＨ−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＮＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、＞Ｎ−Ｒ^２０３、＞Ｃ＝Ｏ、＞Ｓ（Ｏ）_ｍを表し、
Ｒ^２０４およびＲ^２０５は、互いに独立に、水素、アルキル、アラルキル、またはアリールを表し、
ｎは、０〜６の整数であり、
Ｒ^２０６は、ハロゲンまたはアルコキシで一置換もしくは多置換されていてもよい直鎖状または分枝状のＣ_１〜Ｃ_４アルキル基であり、あるいはＲ^２０６はＣＦ_３を表し、
ｍは、０〜２の整数を表し、
ただし、Ｒ^２０６がＣＦ_３を表すならば、Ａ^１２はＯにはならない。］および薬学的に許容できるその塩で示される式を有する。

本発明のＣｏｘ−２選択的阻害剤として役立ち得る材料として、米国特許第６５８３３２１号に記載されているメタンスルホニル−ビフェニル誘導体が挙げられる。このようなメタンスルホニル−ビフェニル誘導体は、以下の式ＸＸＸＸ

［式中、
Ｒ^２０７およびＲ^２０８はそれぞれ、水素、
ハロゲンで置換され、または置換されていないＣ_１〜Ｃ_４−アルキル、
Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル、
１〜３個のエーテル結合および／またはアリール置換を含むＣ_１〜Ｃ_５−アルキル、
置換され、または置換されていないフェニル、
あるいは窒素、硫黄、および酸素からなる群から選択される１個を超えるヘテロ原子を含む、置換され、または置換されていない５または６員環（ｆｉｖｅ ｏｒ ｓｉｘ ｒｉｎｇ−ｃｙｃｌｅｄ）ヘテロアリールであり、
フェニルまたはヘテロアリールは、水素、メチル、エチル、およびイソプロピルからなる群から選択された置換基で一置換または多置換されていてよい。］で示される式を有する。

米国特許第６５９９９２９号に記載されている１Ｈ−インドール誘導体などのＣｏｘ−２選択的阻害剤は、本発明において有用である。このような１Ｈ−インドール誘導体は、以下の式ＸＸＸＸＩ

［式中、
Ｘ^３０は、−ＮＨＳＯ_２Ｒ^２０９であり、Ｒ^２０９は、水素またはＣ_１〜Ｃ_３−アルキルを表し、
Ｙ^９は、水素、ハロゲン；ハロゲン、ＮＯ_２、ＮＨ_２、ＯＨ、ＯＭｅ、ＣＯ_２Ｈ、またはＣＮで置換され、または置換されていないＣ_１〜Ｃ_３−アルキルであり、
Ｑ^７は、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、またはＣＨ_２である。］で示される式を有する。

本発明のＣｏｘ−２選択的阻害剤として有用な化合物として、米国特許第６４３６９６７号および同第６６１３７９０号に記載されているＣｏｘ−２阻害剤のプロドラッグが挙げられる。このようなＣｏｘ−２阻害剤のプロドラッグは、以下の式ＸＸＸＸＩＩ

［式中、
Ａ^１３は、部分的に不飽和の複素環、ヘテロアリール、シクロアルケニル、およびアリールから選択される環置換基であり、Ａ^１３は、非置換あるいは、アルキルカルボニル、ホルミル、ハロ、アルキル、ハロアルキル、オキソ、シアノ、ニトロ、カルボキシル、アルコキシ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、カルボキシアルキル、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキルスルホニルオキシ、アルコキシアルキルオキシアルキル、カルボキシアルコキシアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクロオキシ、アルキルチオ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルキルチオアルキル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アラルケニル、アルコキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールオキシアルキル、アラルキルチオアルキル、アラアルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、Ｎ−アリールアミノカルボニル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、アルキルアミノ、−アリールアミノ、Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、Ｎ−アリールアミノアルキル、Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、Ｎ−アリールアミノスルホニル、アリールスルホニル、およびＮ−アルキル−Ｎ−アリールアミノスルホニルから選択された１個または複数の基で置換されており、
Ｒ^２１０は、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、およびアリールから選択され、Ｒ^２１０は、非置換あるいは、アルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、アルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、ハロ、アルコキシ、およびアルキルチオから選択された１個または複数の基で置換されており、
Ｒ^２１１は、ヒドリドおよびアルコキシカルボニルアルキルから選択され、
Ｒ^２１２は、アルキル、カルボキシアルキル、アシル、アルコキシカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニルアルキルカルボニル、アルコキシカルボニルカルボニル、アミノ酸残基、およびアルキルカルボニルアミノアルキルカルボニルから選択され、
ただし、Ａ^１３は、テトラゾリウムまたはピリジニウムでなく、さらにＡ^１３は、Ｒ^２１２がアルキルまたはカルボキシアルキルであるときインダノンでなく、さらにＡ^１３は、Ｒ^２１０が４−フルオロフェニルであり、Ｒ^２１１がヒドリドであり、Ｒ^２１２がメチルまたはアシルであるときチエニルでなく、
Ｒ^２１３はヒドリドである。］または薬学的に許容できるその塩で示される式を有する。

米国特許第６４３６９６７号で開示されているＣｏｘ−２阻害剤の置換スルホンアミドプロドラッグの非限定的な具体例としては、
Ｎ−［［４−［３−（ジフルオロメチル）−５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル］スルホニル］プロパンアミド；
Ｎ−［［４−［３−（ジフルオロメチル）−５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル］スルホニル］ブタンアミド；
Ｎ−［［４−［１，５−ジメチル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］フェニル］スルホニル］アセトアミド；
Ｎ−［［４−（２−（３−ピリジニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］スルホニル］アセトアミド；
Ｎ−［［４−［２−（５−メチルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］フェニル］スルホニル］アセトアミド；
Ｎ−［［４−［２−（２−メチルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］フェニル］スルホニル］アセトアミド；
Ｎ−［［４−［２−（５−メチルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］フェニル］スルホニル］ブタンアミド；
Ｎ−［［４−［２−（２−メチルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］フェニル］スルホニル］ブタンアミド；
Ｎ−［［４−［２−（３−クロロ−５−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］フェニル］スルホニル］アセトアミド；
Ｎ−［［４−［３−（３−フルオロフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル］フェニル］スルホニル］アセトアミド；
２−メチル−Ｎ−［［４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］スルホニル］プロパンアミド；
Ｎ−［［４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］フェニル］スルホニル］プロパンアミド；
Ｎ−［［４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］フェニル］スルホニル］ベンズアミド；
２，２−ジメチル−Ｎ−［［４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］スルホニル］プロパンアミド；
Ｎ−［［４−５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］スルホニル］ブタンアミド；
Ｎ−［［４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）フェニル）スルホニル］ペンタンアミド；
Ｎ−［［４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］スルホニル］ヘキサンアミド；
３−メトキシ−Ｎ−［［４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］スルホニル］プロパンアミド；
２−エトキシ−Ｎ−［［４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］スルホニル］アセトアミド；
Ｎ−［［４−［５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］フェニル］スルホニル］アセトアミド；
Ｎ−［［４−［５−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈピラゾール−１−イル］フェニル］スルホニル］プロパンアミド；
Ｎ−［［４−［５−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル］スルホニル］ブタンアミド；
Ｎ−［［４−［５−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル］スルホニル］アセトアミド；
Ｎ−［［４−［３−（ジフルオロメチル）−６−フルオロ−１，５−ジヒドロ−７−メトキシ−［２］ベンゾチオピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−１−イル）フェニル］スルホニル］アセトアミド；
Ｎ−［［４−［６−フルオロ−１，５−ジヒドロ−７−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）−［２］ベンゾチオピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−１−イル］フェニル］スルホニル］アセトアミド；
Ｎ−［［４−［３−（ジフルオロメチル）−５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル］スルホニル］アセトアミド；
Ｎ−［［４−（２−メチル−４−フェニルオキサゾール−５−イル）フェニル］スルホニル］アセトアミド；
メチル［［［４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］スルホニル］アミノ］オキソアセテート；
２−メトキシ−Ｎ−［［４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］スルホニル］アセトアミド；
Ｎ−［［４−［５−（ジフルオロメチル）−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］フェニル］スルホニル］プロパンアミド；
Ｎ−［［４−［５−（ジフルオロメチル）−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］フェニル］スルホニル］ブタンアミド；
Ｎ−［［４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］スルホニル］ホルムアミド；
１，１−ジメチルエチル−Ｎ−［［４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］スルホニル］カルバメート；
Ｎ−［［４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］スルホニル］グリシン；
２−アミノ−Ｎ−［［４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］スルホニル］アセトアミド；
２−（アセチルアミノ）−Ｎ−［［４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］スルホニル］アセトアミド；
メチル４−［［［４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］スルホニル］アミノ］−４−オキソブタノエート；
メチルＮ−［［４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］スルホニル］カルバメート；
Ｎ−アセチル−Ｎ−［［４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］スルホニル］グリシン、エチルエステル；
Ｎ−［［４−（５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］スルホニル］アセトアミド；
メチル３−［［［４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］スルホニル］アミノ］−３−オキソプロパノエート；
４−［５−（３−ブロモ−５−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−（トリフルオロメチル）オキサゾール−４−イル］−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）−４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−［５−（４−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［［４−［５−（ヒドロキシメチル）−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］フェニル］スルホニル］アセトアミド；
Ｎ−［［４−［５−（アセトキシメチル）−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］フェニル］スルホニル］アセトアミド；
Ｎ−［［４−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）シクロペンテン−１−イル）フェニル］スルホニル］アセトアミド；
４−［２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［［４−（３，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル］スルホニル］プロパンアミド；
Ｎ−［［４−［２−（２−メチルピリジン−３−イル）−４メチルフルオロメチルイミダゾール−１−イル］フェニル］スルホニル］プロパンアミド；
４−［２−（４−フルオロフェニル）シクロペンテン−１−イル］−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；および
Ｎ−［［４−（３−フェニル−２，３−ジヒドロ−２−オキソフラン−４−イル）フェニル］スルホニル］プロパンアミド
が挙げられる。

米国特許第６６１３７９０号で開示されているこれらのプロドラッグは、
Ａ^１３が、アルキルカルボニル、ホルミル、ハロ、アルキル、ハロアルキル、オキソ、シアノ、ニトロ、カルボキシル、アルコキシ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、カルボキシアルキル、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキルスルホニルオキシ、アルコキシアルキルオキシアルキル、カルボキシアルコキシアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、およびアルキルアミノスルホニルからなる群から出現するごとに独立に選択された１個または複数の基によって置換可能な位置が置換されていてもよいピラゾール基であり、
Ｒ^２１０が、アルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ニトロ、アルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、ハロ、アルコキシ、およびアルキルチオからなる群から出現するごとに独立に選択された１個または複数の基によって置換可能な位置が置換されていてもよいフェニル基であり、
Ｒ^２１１およびＲ^２１２が、ヒドロキシアルキルおよびヒドリドからなる群から独立に選択されるが、Ｒ^２１１およびＲ^２１２の少なくとも一方はヒドリド以外であり、
Ｒ^２１３が、ヒドリドおよびフルオロからなる群から選択される、上記式ＸＸＸＸＩＩで示される一般式を有する。

本発明のＣｏｘ−２阻害剤として有用な、米国特許第６６１３７９０号で開示されているプロドラッグ化合物の例には、その限りでないが、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド、Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）−４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド、またはこれらの薬学的に許容できる塩が含まれる。

米国特許第６５８３３２１号に記載されているスルファモイルヘテロアリールピラゾール化合物などのＣｏｘ−２選択的阻害剤は、本発明のＣｏｘ−２阻害剤として役立ち得る。そのスルファモイルヘテロアリールピラゾール化合物は、以下の式ＸＸＸＸＩＩＩ

［式中、
Ｒ^２１４は、フリル、チアゾリル、またはオキサゾリルであり、
Ｒ^２１５は、水素、フルオロ、またはエチルであり、
Ｘ^３１およびＸ^３２は、独立に、水素またはクロロである。］で示される式を有する。

米国特許第６５５５５６３号に記載されている、へテロアリールで置換されているアミジニルおよびイミダゾリル化合物は、本発明のＣｏｘ−２選択的阻害剤として有用である。このようなヘテロアリールで置換されているアミジニルおよびイミダゾリル化合物は、以下の式ＸＸＸＸＩＶ

［式中、
Ｚ^１６は、ＯまたはＳであり、
Ｒ^２１６は、置換されていてもよいアリールであり、
Ｒ^２１７は、アミノスルホニルで置換されていてもよいアリールであり、
Ｒ^２１８およびＲ^２１９は、協働して、置換されていてもよい５員環を形成している。］で示される式を有する。

本発明のＣｏｘ−２選択的阻害剤として役立ち得る材料として、米国特許第６４３２９９９号、同第６５１２１２１号、および同第６５１５０１４号に記載されている置換ヒドロキサム酸誘導体が挙げられる。これらの化合物は、リポキシゲナーゼ５酵素の阻害剤としても働く。このような置換ヒドロキサム酸誘導体は、以下の式ＸＸＸＸＶおよびＸＸＸＸＶＩ

で示される一般式を有する。

米国特許第６４３２９９９号に記載されている、ピラゾールで置換されているヒドロキサム酸誘導体は、
Ａ^１４が、アシル、ハロ、ヒドロキシル、低級アルキル、低級ハロアルキル、オキソ、シアノ、ニトロ、カルボキシル、低級アルコキシ、アミノカルボニル、低級アルコキシカルボニル、低級カルボキシアルキル、低級シアノアルキル、および低級ヒドロキシアルキルから選択された置換基で置換されていてもよいピラゾリルであり、
Ｙ^１０が、低級アルケニレンおよび低級アルキニレンから選択され、
Ｒ^２２０が、５員および６員ヘテロシクロ、低級シクロアルキル、低級シクロアルケニル、ならびにフェニル、ビフェニル、およびナフチルから選択されたアリールから選択される置換基であり、Ｒ^２２０は、低級アルキル、低級ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロアルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、フェニルミノ、ニトロ、低級アルコキシアルキル、低級アルキルスルフィニル、ハロ、低級アルコキシ、および低級アルキルチオから選択された１個または複数の置換基によって置換可能な位置が置換されていてもよく、
Ｒ^２２１が、低級アルキルおよびアミノから選択され、
Ｒ^２２２が、ヒドリド、低級アルキル、フェニル、５員および６員ヘテロシクロおよび低級シクロアルキルから選択される、上記式ＸＸＸＸＶまたは薬学的に許容できるその塩で示される式を有する。

米国特許第６４３２９９９号に記載されている、ピラゾールで置換されているヒドロキサム酸誘導体は、
Ａ^１５が、アシル、ハロ、ヒドロキシル、低級アルキル、低級ハロアルキル、オキソ、シアノ、ニトロ、カルボキシル、低級アルコキシ、アミノカルボニル、低級アルコキシカルボニル、低級カルボキシアルキル、低級シアノアルキル、および低級ヒドロキシアルキルから選択された置換基で置換されていてもよいピラゾリルであり、
Ｙ^１１が、低級アルキレン、低級アルケニレン、および低級アルキニレンから選択され、
Ｒ^２２３が、５員および６員ヘテロシクロ、低級シクロアルキル、低級シクロアルケニル、ならびにフェニル、ビフェニル、およびナフチルから選択されたアリールから選択される置換基であり、Ｒ^２２３は、低級アルキル、低級ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロアルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、フェニルミノ、ニトロ、低級アルコキシアルキル、低級アルキルスルフィニル、ハロ、低級アルコキシ、および低級アルキルチオから選択された１個または複数の置換基によって置換可能な位置が置換されていてもよく、
Ｒ^２２４が、低級アルキルおよびアミノから選択され、
Ｒ^２２５が、ヒドリド、低級アルキルから選択される、上記ＸＸＸＸＶＩまたは薬学的に許容できるその塩で示される式を有するものでもよい。

米国特許第６５１２１２１号に記載されている、ヘテロシクロで置換されているヒドロキサム酸誘導体は、
Ａ^１４が、オキサゾリル、フリル、ピロリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソキアゾリル（ｉｓｏｃｈｉａｚｏｌｙｌ）、イソキサゾリル、シクロペンテニル、フェニル、およびピリジルから選択される環上置換基であり、Ａ^１４は、アシル、ハロ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級ハロアルキル、オキソ、シアノ、ニトロ、カルボキシル、低級アルコキシ、アミノカルボニル、低級アルコキシカルボニル、低級カルボキシアルキル、低級シアノアルキル、および低級ヒドロキシアルキルから選択された置換基で置換されていてもよく、
Ｙ^１０が、低級アルキレン、低級アルケニレン、および低級アルキニレンであり、
Ｒ^２２０が、５員および６員ヘテロシクロ、低級シクロアルキル、低級シクロアルケニル、ならびにフェニル、ビフェニル、およびナフチルから選択されたアリールから選択される置換基であり、Ｒ^２２０は、低級アルキル、低級ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロアルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、フェニルアミノ、ニトロ、低級アルコキシアルキル、低級アルキルスルフィニル、ハロ、低級アルコキシ、および低級アルキルチオから選択された１個または複数の置換基によって置換可能な位置が置換されていてもよく、
Ｒ^２２１が、低級アルキルおよびアミノから選択され、
Ｒ^２２２が、ヒドリド、低級アルキル、フェニル、５員および６員ヘテロシクロ、ならびに低級シクロアルキルから選択される、上記式ＸＸＸＸＶまたは薬学的に許容できるその塩で示される式を有する。

米国特許第６５１２１２１号に記載されている、ヘテロシクロで置換されているヒドロキサム酸誘導体は、
Ａ^１５が、オキサゾリル、フリル、ピロリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、シクロペンテニル、フェニル、およびピリジルから選択される環上置換基であり、Ａは、アシル、ハロ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級ハロアルキル、オキソ、シアノ、ニトロ、カルボキシル、低級アルコキシ、アミノカルボニル、低級アルコキシカルボリル（ｃａｒｂｏｒｙｌ）、低級カルボキシアルキル、低級シアノアルキル、および低級ヒドロキシアルキルから選択された置換基で置換されていてもよく、
Ｙ^１１は、低級アルキル、低級アルケニル、および低級アルキニルから選択され、
Ｒ^２２３が、５員および６員ヘテロシクロ、低級シクロアルキル、低級シクロアルケニル、ならびにフェニル、ビフェニル、およびナフチルから選択されたアリールから選択される置換基であり、Ｒ^２２３は、低級アルキル、低級ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロアルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、フェニルアミノ、ニトロ、低級アルコキシアルキル、低級アルキルスルフィニル、ハロ、低級アルコキシ、および低級アルキルチオから選択された１個または複数の置換基によって置換可能な位置が置換されていてもよく、
Ｒ^２２４が、低級アルキルおよびアミノから選択され、
Ｒ^２２５が、ヒドリドおよびアルキルから選択される、上記式ＸＸＸＸＶＩまたは薬学的に許容できるその塩で示される式を有するものでもよい。

米国特許第６５１５０１４号に記載されている、チオフェンで置換されているヒドロキサム酸誘導体は、
Ａ^１４が、アシル、ハロ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級ハロアルキル、オキソ、シアノ、ニトロ、カルボキシル、低級アルコキシ、アミノカルボニル、低級アルコキシカルボニル、低級カルボキシアルキル、低級シアノアルキル、および低級ヒドロキシアルキルから選択された置換基で置換されていてもよいチエニルであり、
Ｙ^１０が、エチレン、イソプロピレン、プロピレン、ブチレン、低級アルケニレン、および低級アルキニレンであり、
Ｒ^２２０が、５員および６員ヘテロシクロ、低級シクロアルキル、低級シクロアルケニル、ならびにフェニル、ビフェニル、およびナフチルから選択されたアリールから選択される置換基であり、Ｒ^２２０は、低級アルキル、低級ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロアルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、フェニルアミノ、ニトロ、低級アルコキシアルキル、低級アルキルスルフィニル、ハロ、低級アルコキシ、および低級アルキルチオから選択された１個または複数の置換基によって置換可能な位置が置換されていてもよく、
Ｒ^２２１が、低級アルキルおよびアミノから選択され、
Ｒ^２２２が、ヒドリド、低級アルキル、フェニル、５員および６員ヘテロシクロ、および低級シクロアルキルから選択される、上記式ＸＸＸＸＶまたは薬学的に許容できるその塩で示される式を有する。

米国特許第６５１５０１４号に記載されている、チオフェンで置換されているヒドロキサム酸誘導体は、
Ａ^１５が、アシル、ハロ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級ハロアルキル、オキソ、シアノ、ニトロ、カルボキシル、低級アルコキシ、アミノカルボニル、低級アルコキシカルボニル、低級カルボキシアルキル、低級シアノアルキル、および低級ヒドロキシアルキルから選択された置換基で置換されていてもよいチエニルであり、
Ｙ^１１が、低級アルキル、低級アルケニル、および低級アルキニルから選択され、
Ｒ^２２３が、５員および６員ヘテロシクロ、低級シクロアルキル、低級シクロアルケニル、ならびにフェニル、ビフェニル、およびナフチルから選択されたアリールから選択される置換基であり、Ｒ^２２３は、低級アルキル、低級ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロアルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、フェニルアミノ、ニトロ、低級アルコキシアルキル、低級アルキルスルフィニル、ハロ、低級アルコキシ、および低級アルキルチオから選択された１個または複数の置換基によって置換可能な位置が置換されていてもよく、
Ｒ^２２４が、低級アルキルおよびアミノから選択され、
Ｒ^２２５が、ヒドリドおよびアルキルから選択される、上記式ＸＸＸＸＶまたは薬学的に許容できるその塩で示される式を有するものでもよい。

本発明のＣｏｘ−２選択的阻害剤として有用な化合物として、米国特許第６４９８１６６号に記載されているピラゾロピリジン化合物が挙げられる。このようなピラゾロピリジン化合物は、以下の式ＸＸＸＸＶＩＩ

［式中、
Ｒ^２２６およびＲ^２２７は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ；および１個または複数のフッ素原子で置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルコキシからなる群から独立に選択され、
Ｒ^２２８は、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯＮＲ^２３０Ｒ^２３１、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、またはＮＨＳＯ_２Ｒ^２３０であり、
Ｒ^２２９は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルまたはＮＨ_２であり、
Ｒ^２２５およびＲ^２２５は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、フェニル；１個または複数の原子、またはハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、および１個または複数のフッ素原子で置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルコキシからなる群から選択される基で置換されているフェニルからなる群から独立に選択される。］あるいは薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、エステル、またはそのようなエステルの塩もしくは溶媒和物で示される式を有する。

本発明のＣｏｘ−２選択的阻害剤として有用な材料として、米国特許第６４９２４１６号に記載されている４，５−ジアリール−３（２Ｈ）−フラノン誘導体が挙げられる。このような４，５−ジアリール−３（２Ｈ）−フラノン誘導体は、以下の式ＸＸＸＸＶＩＩＩ

［式中、
Ｘ^３３は、ハロ、ヒドリド、またはアルキルを表し、
Ｙ^１２は、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルスルフィニル、（Ｎ−アシルアミノ）−スルホニル、（Ｎ−アルキルアミノ）スルホニル、またはアルキルチオを表し、
Ｚ^１７は、酸素または硫黄原子を表し、
Ｒ^２３３およびＲ^２３４は、低級アルキル基から独立に選択され、
Ｒ^２３２は、５〜１０個の原子からなる、置換型または無置換の芳香族基を表す。］または薬学的に許容できるその塩で示される式を有する。

本発明で使用することのできるＣｏｘ−２選択的阻害剤として、米国特許第６４９２４１６号に記載されている２−フェニル−１，２−ベンゾイソセレナゾール−３（２Ｈ）−オン誘導体および２−フェニルカルボニル−フェニルセレニル誘導体が挙げられる。その２−フェニル−１，２−ベンゾイソセレナゾール−３（２Ｈ）−オン誘導体および２−フェニルカルボニル−フェニルセレニル誘導体は、以下の式ＸＸＸＸＩＸまたはＸＸＸＸＩＸ’

［式中、
Ｒ^２３５は、水素原子、または１〜３個の炭素原子を有するアルキル基であり、
Ｒ^２３６は、水素原子、ヒドロキシル基、その硫黄原子によってセレン原子に結合している有機チオール基であり、あるいはＲ^２３５とＲ^２３６は、単結合によって互いに結合しており、
Ｒ^２３７は、水素原子、ハロゲン原子、１〜３個の炭素原子を有するアルキル基、１〜３個の炭素原子を有するアルコキシル基、トリフルオロメチル基、またはニトロ基であり、
Ｒ^２３８およびＲ^２３９は、互いに同一または異なり、それぞれが、水素原子、ハロゲン原子、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシル基、トリフルオロメチル基であり、あるいはＲ^２３８とＲ^２３９は、互いに結合してメチレンジオキシ基を形成している。］、その塩、またはその水和物で示される式を有する。

米国特許第６４６５５０９号で開示されているものなどのピロンもまた、本発明のＣｏｘ−２阻害剤として有用である。これらのピロン化合物は、以下の式ＸＸＸＸＸ

［式中、
Ｘ^３４は、
（ａ）結合、
（ｂ）−（ＣＨ_２）_ｍ−（ｍは１または２である）、
（ｃ）−Ｃ（Ｏ）−、
（ｄ）−Ｏ−、
（ｅ）−Ｓ−、および
（ｆ）−Ｎ（Ｒ^２４４）−
からなる群から選択され、
Ｒ^２４０は、
（ａ）ヒドロキシ、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルチオ、およびＣＮからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_１０アルキル、
（ｂ）フェニルまたはナフチル、ならびに
（ｃ）Ｓ、Ｏ、もしくはＮである１個のヘテロ原子を含み、１、２、もしくは３個の追加のＮ原子を含んでいてもよい、５個の原子の単環式芳香環、またはＮである１個のヘテロ原子を含み、１、２、もしくは３個の追加のＮ原子を含んでいてもよい、６個の原子の単環式の環からなるヘテロアリール
からなる群から選択され、上記の基（ｂ）および（ｃ）はそれぞれ、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルチオ、ＣＮ；ハロおよびＮ_３によってその上限まで置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_１０アルキルからなる群から独立に選択された１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ^２４１は、
（ａ）ハロによってその上限まで置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_６アルキル、
（ｂ）ＮＨ_２、および
（ｃ）ハロによってその上限まで置換されていてもよいＮＨＣ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル
からなる群から選択され、
Ｒ^２４２およびＲ^２４３は、水素、ハロ；およびハロによってその上限まで置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_６アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、
Ｒ^２４４は、水素、およびハロによってその上限まで置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_６アルキルからなる群から選択される。］で示される一般式を有する。

本発明のＣｏｘ−２選択的阻害剤として有用なピロン化合物の例には、その限りでないが、
４−（４−メチルスルホニル）フェニル−３−フェニル−ピラン−２−オン、
３−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−ピラン−２−オン、
３−（３−フルオロフェニル）−６−メチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−ピラン−２−オン、
６−メチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−３−フェニル−ピラン−２−オン、
６−ジフルオロメチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−３−フェニル−ピラン−２−オン、
６−フルオロメチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−３−フェニル−ピラン−２−オン、
６−メチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−３−フェニルチオ−ピラン−２−オン、
６−メチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−３−フェノキシ−ピラン−２−オン、
６−メチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−３−ピリジン−３−イル−ピラン−２−オン、
３−イソプロピルチオ−６−メチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−ピラン−２−オン、
４−（４−メチルスルホニル）フェニル）−３−フェニルチオ−６−トリフルオロメチル−ピラン−２−オン、
３−イソプロピルチオ−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−６−トリフルオロメチル−ピラン−２−オン、
４−（４−メチルスルホニル）フェニル−３−フェニル−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）−ピラン−２−オン、および
３−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−６−メチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−ピラン−２−オン
が含まれる。

米国特許公開出願第２００３／０１６５５８８号に記載されているものなどの、有機的に合成され、または植物供給源から精製された、Ｂ環が非置換であるフラバノイドは、本発明のＣｏｘ−２選択的阻害剤として有用である。このようなＢ環が非置換のフラバノイドは、次式ＸＸＸＸＸＩ

［式中、
Ｒ^２４６、Ｒ^２４７、Ｒ^２４８、Ｒ^２４９、およびＲ^２５０は、−Ｈ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＨ_２、−ＮＨＲ^２４５、−Ｎ（Ｒ^２４５）_２、−Ｎ（Ｒ^２４５）_３ ^＋Ｘ^３５−、炭素、酸素、窒素、または硫黄；アルドペントース、メチルアルドペントース、アルドヘキソース、ケトヘキソース、およびこれらの化学的誘導体を含む、単一の糖もしくは多数の糖の組合せである配糖体からなる群から独立に選択され、Ｒ^２４５は、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基であり、Ｘ^３５は、ヒドロキシル、塩化物、ヨウ化物、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フッ化物、および炭酸塩を含む、薬学的に許容できる対アニオンである基から選択される。］で示される一般構造を有する。

欧州特許出願第ＥＰ１３１２３６７号に記載されているものなどのヘテロシクロ−アルキルスルホニルピラゾールは、本発明のＣｏｘ−２選択的阻害剤として有用である。このようなヘテロシクロ−アルキルスルホニルピラゾールは、以下の式ＸＸＸＸＸＩＩまたは薬学的に許容できるその塩

［式中、式（Ｒ^２５５）−Ａ−（ＳＯ_ｍＲ^２５４）の環は、

からなる群から選択され、
ｍは、０、１、または２であり、
Ｘ^３５は、＞ＣＲ^２５５または＞Ｎであり、
Ｒ^２５１は、Ｈ、ＮＯ_２、ＣＮ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−ＳＯ_２−、（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール−ＳＯ_２−、Ｈ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−）−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ_１〜Ｃ_９）ヘテロアリール−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ_１〜Ｃ_９）ヘテロシクリル−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｈ_２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル］_２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール］_２−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ_１〜Ｃ_６｝アルキル］−［（（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール−Ｎ］−（Ｃ＝Ｏ）−、ＨＯ−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、および（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−Ｏ−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−からなる群から選択される基であり、
Ｒ^２５２は、Ｈ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_３〜Ｃ_７）シクロアルキル、（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、（Ｃ_１〜Ｃ_９）ヘテロアリール、（Ｃ_１〜Ｃ_９）ヘテロシクリル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−Ｏ−、（Ｃ_３〜Ｃ_７）シクロアルキル−Ｏ−、（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール−Ｏ−、（Ｃ_１〜Ｃ_９）ヘテロアリール−Ｏ−、（Ｃ_６〜Ｃ_９）ヘテロシクリル−Ｏ−、Ｈ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ_３〜Ｃ_７）シクロアルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ_１〜Ｃ_９）ヘテロアリール−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ_１〜Ｃ_９）ヘテロシクリル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ_３〜Ｃ_７）シクロアルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ_１〜Ｃ_９）ヘテロアリール−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ_１〜Ｃ_９）ヘテロシクリル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ_３〜Ｃ_７）シクロアルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ_１〜Ｃ_９）ヘテロアリール−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ_１〜Ｃ_９）ヘテロシクリル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ_３〜Ｃ_７）シクロアルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ_１〜Ｃ_９）ヘテロアリール−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ_１〜Ｃ_９）ヘテロシクリル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−ＮＨ、［（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル］_２−Ｎ−、（Ｃ_３〜Ｃ_７）シクロアルキル−ＮＨ−、［（Ｃ_３〜Ｃ_７）シクロアルキル］_２−Ｎ−、［（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール］−ＮＨ−、［（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール］_２−Ｎ−、［（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル］−［（（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール）−Ｎ］−、［（Ｃ_１〜Ｃ_９）ヘテロアリール］−ＮＨ−、［（Ｃ_１〜Ｃ_９）ヘテロアリール］_２−Ｎ−、［（Ｃ_１〜Ｃ_９）ヘテロシクリル］−ＮＨ−、［（Ｃ_１〜Ｃ_９）ヘテロシクリル］_２−Ｎ−、Ｈ_２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、ＨＯ−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−Ｏ−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル］−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル］_２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ_３〜Ｃ_７）シクロアルキル］−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ_３〜Ｃ_７）シクロアルキル］_２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール］−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール］_２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル］−［（（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール）−Ｎ］−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ_１〜Ｃ_９）ヘテロアリール］−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ_１〜Ｃ_９）ヘテロアリール］_２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ_１〜Ｃ_９）ヘテロシクリル］−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−Ｓ−；ならびに１個のＯＨ置換基または１個〜４個のフルオロ置換基で置換されていてもよい（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル
からなる群から選択される基であり、
Ｒ^２５３は、飽和（３〜４員）−ヘテロシクリル環基、または飽和、部分的に飽和、もしくは芳香族の（７〜９員）−ヘテロシクリル環基であり、
前記の飽和（３〜４員）−ヘテロシクリル環基、または前記の飽和、部分的に飽和、もしくは芳香族の（７〜９員）−ヘテロシクリル環基は、−Ｎ＝、−ＮＨ−、−Ｏ−、および−Ｓ−からなる群から独立に選択された１個〜４個の環上へテロ原子を含んでいてもよく、
前記の飽和（３〜４員）−ヘテロシクリル環基、または前記の飽和、部分的に飽和、もしくは芳香族の（７〜９員）−ヘテロシクリル環基は、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_３〜Ｃ_７）シクロアルキル、（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、（Ｃ_２〜Ｃ_９）ヘテロシクリル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−Ｏ−、Ｈ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＨ_２、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−ＮＨ−、［（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル］_２−Ｎ−、（Ｃ_３〜Ｃ_７）シクロアルキル−ＮＨ−、（Ｃ_６〜Ｃ_１４）アリール−ＮＨ−、［（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル］−［（（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール）−Ｎ］−、（Ｃ_１〜Ｃ_９）ヘテロアリール−ＮＨ−、Ｈ_２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−［（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル］−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル］_２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール］−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル］−［（（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール）−Ｎ］−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−Ｏ−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＨＮ−、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−［（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−Ｎ］−、−ＳＨ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−Ｓ−、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−（Ｓ＝Ｏ）−、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−ＳＯ_２−；および１〜４個のフルオロ部分で置換されていてもよい（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルからなる群から独立に選択された、１つの環につき１個から３個の置換基によって任意の環上炭素原子が置換されていてもよく、
前記の飽和（３〜４員）−ヘテロシクリル環基、または前記の飽和、部分的に飽和、もしくは芳香族の（７〜９員）−ヘテロシクリル環基はまた、（Ｃ_３〜Ｃ_７）シクロアルキル、（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、（Ｃ_２〜Ｃ_９）ヘテロシクリル、Ｈ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｈ_２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル］−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル］_２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール］−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル］−［（（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール）−Ｎ］−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−Ｏ−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−；および１個〜４個のフルオロ部分で置換されていてもよい（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルからなる群から独立に選択された、１つの環につき１個〜３個の置換基によって任意の環上窒素原子が置換されていてもよく、
Ｒ^２５４は、１個〜４個のフルオロ置換基で置換されていてもよい（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基であり、
Ｒ^２５５は、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−Ｏ−、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_３〜Ｃ_７）シクロアルキル、−ＣＮ、Ｈ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−ＮＨ−、［（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル］_２−Ｎ−、（Ｃ_３〜Ｃ_７）シクロアルキル−ＮＨ−、（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール−ＮＨ−、［（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル］−［（（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール）−Ｎ］−、（Ｃ_１〜Ｃ_９）ヘテロアリール−ＮＨ−、Ｈ_２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル］_２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル］−［（（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール）−Ｎ］−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−Ｏ−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−Ｓ−、；および１個〜４個のフルオロ置換基で置換されていてもよい（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルからなる群から選択される基である。］で示される一般式を有する。

米国特許第６５１８３０３号に記載されているものなどの２−フェニルピラン−４−オン誘導体も、本発明のＣｏｘ−２選択的阻害剤として有用である。このような２−フェニルピラン−４−オン誘導体は、以下の式ＸＸＸＸＸＩＩＩ

［式中、
Ｒ^２５６は、アルキルまたは−ＮＲ^２５９Ｒ^２６０基を表し、Ｒ^２５９およびＲ^２６０は、それぞれ独立に、水素原子またはアルキル基を表し、
Ｒ^２５７は、アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、もしくはインダニルの各基、あるいは非置換、または１個または複数のハロゲン原子、またはアルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、メチルチオ、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、またはヒドロキシカルボニル基で置換されていてもよいフェニル基を表し、
Ｒ^２５８は、メチル、ヒドロキシメチル、アルコキシメチル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルコキシメチル、ベンジルオキシメチル、ヒドロキシカルボニル、ニトリル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチルの各基、またはＣＨ_２−Ｒ^２６１基を表し、Ｒ^２６１はアルキル基を表し、
Ｘ^３６は、単結合、酸素原子、硫黄原子、またはメチレン基を表す。］または薬学的に許容できるその塩で示される一般式を有する。

本発明で有用な２−フェニルピラン−４−オン誘導体の例には、その限りでないが、
３−（４−フルオロフェニル）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−６−メチルピラン−４−オン、
３−（２−フルオロフェニル）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−６−メチルピラン−４−オン、
３−（４−クロロフェニル）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−６−メチルピラン−４−オン、
３−（４−ブロモフェニル）−２−（４−メチルスルホニルフェニル）−６−メチルピラン−４−オン、
３−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−６−メチルピラン−４−オン、
３−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−６−メチルピラン−４−オン、
３−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−６−メチルピラン−４−オン、
２−（４−メタンスルホニルフェニル）−６−メチル−３−フェノキシピラン−４−オン、
３−（４−フルオロフェノキシ）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−６−メチルピラン−４−オン、
３−（２−フルオロフェノキシ）−２−（メタンスルホニルフェニル）−６−メチルピラン−４−オン、
３−（４−クロロフェノキシ）−２−（メタンスルホニルフェニル）−６−メチルピラン−４−オン、
３−（２−クロロフェノキシ）−２−（メタンスルホニルフェニル）−６−メチルピラン−４−オン、
３−（４−ブロモフェノキシ）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−６−メチルピラン−４−オン、
２−（４−メタンスルホニルフェニル）−６−メチル−３−（４−メチルフェノキシ）ピラン−４−オン、
３−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−６−メチルピラン−４−オン、
３−（２，５−ジフルオロフェノキシ）−２−（メタンスルホニルフェニル）−６−メチルピラン−４−オン、
３−（４−クロロフェニル）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−６−メトキシメチルピラン−４−オン、
３−（４−クロロフェニル）−６−ジフルオロメチル−２−（４−メタンスルホニルフェニル）ピラン−４−オン、
およびこれらの薬学的に許容できる塩が含まれる。

本発明の方法および組成物において有用なＣｏｘ−２選択的阻害剤としては、米国特許第６４７２４１６号（スルホニルフェニルピラゾール）；米国特許第６４５１７９４号（２，３−ジアリール−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン）；米国特許第６１６９１８８号、同第６０２０３４３号、および同第５９８１５７６号（（メチルスルホニル）フェニルフラノン）；米国特許第６２２２０４８号（ジアリール−２−（５Ｈ）−フラノン）；米国特許第６０５７３１９号（３，４−ジアリール−２−ヒドロキシ−２，５−ジヒドロフラン）；米国特許第６０４６２３６号（炭素環式スルホンアミド）；米国特許第６００２０１４号および同第５９４５５３９号（オキサゾール誘導体）；ならびに米国特許第６３５９１８２号および同第６５３８１１６号（Ｃ−ニトロソ化合物）に記載されている化合物を挙げることができる。

Ｃｏｘ−２選択的阻害剤として有用な詳細な化合物の例には、限定するものではないが、
ａ１）８−アセチル−３−（４−フルオロフェニル）−２−（４−メチルスルホニル）フェニル−イミダゾ（１，２−ａ）ピリジン；
ａ２）５，５−ジメチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−３−フェニル−２−（５Ｈ）−フラノン；
ａ３）５−（４−フルオロフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール；
ａ４）４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール；
ａ５）４−（５−（４−クロロフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
ａ６）４−（３，５−ビス（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
ａ７）４−（５−（４−クロロフェニル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
ａ８）４−（３，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
ａ９）４−（５−（４−クロロフェニル）−３−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
ａ１０）４−（５−（４−クロロフェニル）−３−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
ｂ１）４−（５−（４−クロロフェニル）−３−（５−クロロ−２−チエニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
ｂ２）４−（４−クロロ−３，５−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド
ｂ３）４−［５−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｂ４）４−［５−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｂ５）４−［５−（４−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｂ６）４−［５−（４−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｂ７）４−［５−（４−クロロフェニル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｂ８）４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｂ９）４−［４−クロロ−５−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｂ１０）４−［３−（ジフルオロメチル）−５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｃｌ）４−［３−（ジフルオロメチル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｃ２）４−［３−（ジフルオロメチル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｃ３）４−［３−シアノ−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｃ４）４−［３−（ジフルオロメチル）−５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｃ５）４−［５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｃ６）４−［４−クロロ−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｃ７）４−［５−（４−クロロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｃ８）４−［５−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｃ９）５−（４−フルオロフェニル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］スピロ［２．４］ヘプト−５−エン；
ｃ１０）４−［６−（４フルオロフェニル）スピロ［２．４］ヘプト−５−エン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｄ１）６−（４−フルオロフェニル）−７−［４−（メチルスルホニル）フェニル］スピロ［３．４］オクト−６−エン；
ｄ２）５−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］スピロ［２．４］ヘプト−５−エン；
ｄ３）４−［６−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）スピロ［２．４］ヘプト−５−エン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｄ４）５−（３，５−ジクロロ−４−メトキシフェニル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］スピロ［２．４］ヘプト−５−エン；
ｄ５）５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］スピロ［２．４］ヘプト−５−エン；
ｄ６）４−［６−（３，４−ジクロロフェニル）スピロ［２．４］ヘプト−５−エン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｄ７）２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）チアゾール；
ｄ８）２−（２−クロロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）チアゾール；
ｄ９）５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−メチルチアゾール；
ｄ１０）４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−トリフルオロメチルチアゾール；
ｅ１）４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−（２−チエニル）チアゾール；
ｅ２）４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−ベンジルアミノチアゾール；
ｅ３）４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−（１−プロピルアミノ）チアゾール；
ｅ４）２−［（３，５−ジクロロフェノキシ）メチル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］チアゾール；
ｅ５）５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−トリフルオロメチルチアゾール；
ｅ６）１−メチルスルホニル−４−［１，１−ジメチル−４−（４−フルオロフェニル）シクロペンタ−２，４−ジエン−３−イル］ベンゼン；
ｅ７）４−［４−（４−フルオロフェニル）−１，１−ジメチルシクロペンタ−２，４−ジエン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｅ８）５−（４−フルオロフェニル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］スピロ［２．４］ヘプタ−４，６−ジエン；
ｅ９）４−［６−（４−フルオロフェニル）スピロ［２．４］ヘプタ−４，６−ジエン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｅ１０）６−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシ−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−ピリジン−３−カルボニトリル；
ｆ１）２−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−ピリジン−３−カルボニトリル；
ｆ２）６−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−フェニル−ピリジン−３−カルボニトリル；
ｆ３）４−［２−（４−メチルピリジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｆ４）４−［２−（５−メチルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｆ５）４−［２−（２−メチルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｆ６）３−［１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン；
ｆ７）２−［１−［４−（メチルスルホニル）フェニル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン；
ｆ８）２−メチル−４−［１−［４−（メチルスルホニル）フェニル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン；
ｆ９）２−メチル−６−［１−［４−（メチルスルホニル）フェニル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン；
ｆ１０）４−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｇ１）２−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール；
ｇ２）４−［２−（４−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｇ３）２−（４−クロロフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール；
ｇ４）２−（４−クロロフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール；
ｇ５）２−（４−クロロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール；
ｇ６）２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール；
ｇ７）１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−フェニル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール；
ｇ８）２−（４−メチルフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール；
ｇ９）４−［２−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｇ１０）２−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール；
ｈ１）４−［２−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｈ２）２−（３−メチルフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール；
ｈ３）４−［２−（３−メチルフェニル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｈ４）１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−（３−クロロフェニル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール；
ｈ５）４−［２−（３−クロロフェニル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｈ６）４−［２−フェニル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｈ７）４−［２−（４−メトキシ−３−クロロフェニル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｈ８）１−アリル−４−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール；
ｈ９）４−［１−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｉ１）Ｎ−フェニル−［４−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アセトアミド；
ｉ２）エチル［４−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アセテート；
ｉ３）４−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール；
ｉ４）４−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１−（２−フェニルエチル）−５−（トリフルオロメチル）ピラゾール；
ｉ５）１−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール；
ｉ６）５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール；
ｉ７）４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（２−チオフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール；
ｉ８）５−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシ−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン；
ｉ９）２−エトキシ−５−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン；
ｉ１０）５−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−（２−プロピニルオキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン；
ｊ１）２−ブロモ−５−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン；
ｊ２）４−［２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−４，５−ジフルオロフェニル］ベンゼンスルホンアミド；
ｊ３）１−（４−フルオロフェニル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ベンゼン；
ｊ４）５−ジフルオロメチル−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−フェニルイソオキサゾール；
ｊ５）４−［３−エチル−５−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｊ６）４−［５−ジフルオロメチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｊ７）４−［５−ヒドロキシメチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｊ８）４−［５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｊ９）１−［２−（４−フルオロフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
ｊ１０）１−［２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
ｋ１）１−［２−（４−クロロフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
ｋ２）１−［２−（２，４−ジクロロフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
ｋ３）１−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
ｋ４）１−［２−（４−メチルチオフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
ｋ５）１−［２−（４−フルオロフェニル）−４，４−ジメチルシクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
ｋ６）４−［２−（４−フルオロフェニル）−４，４−ジメチルシクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｋ７）１−［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
ｋ８）４−［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｋ９）４−［２−（４−フルオロフェニル）シクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｋ１０）４−［２−（４−クロロフェニル）シクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｌ１）１−［２−（４−メトキシフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
ｌ２）１−［２−（２，３−ジフルオロフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
ｌ３）４−［２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）シクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｌ４）１−［２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
ｌ５）４−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）シクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｌ６）４−［２−（２−メチルピリジン−５−イル）シクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｌ７）エチル２−［４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］オキサゾール−２−イル］−２−ベンジル−アセテート；
ｌ８）２−［４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］オキサゾール−２−イル］酢酸；
ｌ９）２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］オキサゾール；
ｌ１０）４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−フェニルオキサゾール；
ｍ１）４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］オキサゾール；および
ｍ２）４−［５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−トリフルオロメチル−４−オキサゾリル］ベンゼンスルホンアミド；
ｍ３）６−クロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｍ４）６−クロロ−７−メチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｍ５）８−（１−メチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｍ６）６−クロロ−７−（１，１−ジメチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｍ７）６−クロロ−８−（１−メチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｍ８）２−トリフルオロメチル−３Ｈ−ナフトピラン−３−カルボン酸；
ｍ９）７−（１，１−ジメチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｍ１０）６−ブロモ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｎ１）８−クロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｎ２）６−トリフルオロメトキシ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｎ３）５，７−ジクロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｎ４）８−フェニル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｎ５）７，８−ジメチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｎ６）６，８−ビス（ジメチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｎ７）７−（１−メチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｎ８）７−フェニル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｎ９）６−クロロ−７−エチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｎ１０）６−クロロ−８−エチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｏ１）６−クロロ−７−フェニル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｏ２）６，７−ジクロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｏ３）６，８−ジクロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｏ４）２−トリフルオロメチル−３Ｈ−ナフト［２，１−ｂ］ピラン−３−カルボン酸；
ｏ５）６−クロロ−８−メチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｏ６）８−クロロ−６−メチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｏ７）８−クロロ−６−メトキシ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｏ８）６−ブロモ−８−クロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｏ９）８−ブロモ−６−フルオロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｏ１０）８−ブロモ−６−メチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｐ１）８−ブロモ−５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｐ２）６−クロロ−８−フルオロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｐ３）６−ブロモ−８−メトキシ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｐ４）６−［［（フェニルメチル）アミノ］スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｐ５）６−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｐ６）６−［（メチルアミノ）スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｐ７）６−［（４−モルホリノ）スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｐ８）６−［（１，１−ジメチルエチル）アミノスルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｐ９）６−［（２−メチルプロピル）アミノスルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｐ１０）６−メチルスルホニル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｑ１）８−クロロ−６−［［（フェニルメチル）アミノ］スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｑ２）６−フェニルアセチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｑ３）６，８−ジブロモ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｑ４）８−クロロ−５，６−ジメチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｑ５）６，８−ジクロロ−（Ｓ）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｑ６）６−ベンジルスルホニル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｑ７）６−［［Ｎ−（２−フリルメチル）アミノ］スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｑ８）６−［［Ｎ−（２−フェニルエチル）アミノ］スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｑ９）６−ヨード−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｑ１０）７−（１，１−ジメチルエチル）−２−ペンタフルオロエチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｒ１）５，５−ジメチル−３−（３−フルオロフェニル）−４−（４−メチル−スルホニル−２（５Ｈ）−フルラノン；
ｒ２）６−クロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸；
ｒ３）４−［５−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｒ４）４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｒ５）４−［５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｒ６）３−［１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン；
ｒ７）２−メチル−５−［１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン；
ｒ８）４−［２−（５−メチルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｒ９）４−［５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｒ１０）４−［５−ヒドロキシメチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｓ１）［２−トリフルオロメチル−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−オキサゾリル］ベンゼンスルホンアミド；
ｓ２）４−［２−メチル−４−フェニル−５−オキサゾリル］ベンゼンスルホンアミド；または
ｓ３）４−［５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル−２−トリフルオロメチル）−４−オキサゾリル］ベンゼンスルホンアミド；
またはこれらの薬学的に許容できる塩もしくはプロドラッグが含まれる。

本発明の方法および組成物において有用なＣｏｘ−２阻害剤は、Ｃｏｘ−２阻害剤が薬学的に許容できる限り、どんな供給元から供給されるものでもよい。また、本発明の組成物および方法において有用なＣｏｘ−２阻害剤は、例えば、実施例１の記述に従って合成することもできる。本発明の組成物および方法と共に使用するのに適するいくつかのＣｏｘ−２阻害剤は、例えば、Ｔａｌｌｅｙらの米国特許第５４６６８２３号に記載されている方法によって合成することができる。Ｃｏｘ−２阻害剤は、自然の供給源から単離し、精製することもできる。Ｃｏｘ−２阻害剤は、医薬製品での使用について業界で慣例的になっている品質および純度のものとすべきである。

好ましいＣｏｘ−２選択的阻害化合物は、セレコキシブ、パレコキシブ、デラコキシブ、バルデコキシブ、エトリコキシブ、メロキシカム、ロフェコキシブ、ルミラコキシブ、ＲＳ５７０６７、Ｔ−６１４、ＢＭＳ−３４７０７０（Ｂｒｉｓｔｏｌ Ｍｅｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ、米国特許第６１８０６５１号に記載）、ＪＴＥ−５２２（日本たばこ）、Ｓ−２４７４（シオノギ）、ＳＶＴ−２０１６、ＣＴ−３（Ａｔｌａｎｔｉｃ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）、ＡＢＴ−９６３（Ａｂｂｏｔｔ）、ＳＣ−５８１２５（ＧＤ Ｓｅａｒｌｅ）、ニメスリド、フロスリド、ＮＳ−３９８（大正製薬）、Ｌ−７４５３３７（Ｍｅｒｃｋ）、ＲＷＪ−６３５５６、Ｌ−７８４５１２（Ｍｅｒｃｋ）、ダルブフェロン（ファイザー）、ＣＳ−５０２（三共）、ＬＡＳ−３４４７５（Ａｌｍｉｒａｌｌ Ｐｒｏｄｅｓｆａｒｍａ）、ＬＡＳ−３４５５５（Ａｌｍｉｒａｌｌ Ｐｒｏｄｅｓｆａｒｍａ）、Ｓ−３３５１６（Ｓｅｒｖｉｅｒ）、ＳＤ−８３８１（Ｐｈａｒｍａｃｉａ、米国特許第６０３４０２５６に記載）、ＭＫ−９６６（Ｍｅｒｃｋ）、Ｌ−７８３００３（Ｍｅｒｃｋ）、Ｔ−６１４（富山化学工業）、Ｄ−１３７６（Ｃｈｉｒｏｓｃｉｅｎｃｅ）、Ｌ−７４８７３１（Ｍｅｒｃｋ）、ＣＧＰ−２８２３８（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＢＦ−３８９（Ｂｉｏｆｏｒ／Ｓｃｈｅｒｅｒ）、ＧＲ−２５３０３５（Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ）、これらのいずれかのプロドラッグ、およびこれらの混合物からなる群から選択される化合物である。

Ｃｏｘ−２選択的阻害剤は、セレコキシブ、パレコキシブ、デラコキシブ、バルデコキシブ、ルミラコキシブ、エトリコキシブ、ロフェコキシブ、これらのいずれかのプロドラッグ、およびこれらの混合物からなる群から選択されることがより好ましい。

Ｃｏｘ−２選択的阻害剤は、セレコキシブであることがより一層好ましい。

本発明の方法および組成物および方法において有用なＣｏｘ−２阻害剤は、Ｃｏｘ−２阻害剤が薬学的に許容できる限り、どんな供給元から供給されるものでもよい。また、本発明の組成物および方法において有用なＣｏｘ−２阻害剤は、例えば、実施例１の記述に従って合成することができる。本発明の組成物および方法と共に使用するのに適するいくつかのＣｏｘ−２阻害剤は、例えば、Ｔａｌｌｅｙらの米国特許第５４６６８２３号に記載の方法によって合成することができる。

本発明で有用な様々なクラスのＣｏｘ−２阻害剤は、以下のとおりに調製することができる。ピラゾールは、ＷＯ９５／１５３１６に記載の方法によって調製できる。ピラゾールはさらに、ＷＯ９５／１５３１５に記載の方法によっても調製できる。ピラゾールは、ＷＯ９６／０３３８５に記載の方法によって調製してもよい。

本発明で有用なチオフェン類似体は、ＷＯ９５／００５０１に記載の方法によって調製できる。チオフェン類似体の調製は、ＷＯ９４／１５９３２にも記載されている。

本発明で有用なオキサゾールは、ＷＯ９５／００５０１に記載の方法によって調製できる。オキサゾールの調製は、ＷＯ９４／２７９８０にも記載されている。

本発明で有用なイソオキサゾールは、ＷＯ９６／２５４０５に記載の方法によって調製できる。

本発明で有用なイミダゾールは、ＷＯ９６／０３３８８に記載の方法によって調製できる。イミダゾールの調製は、ＷＯ９６／０３３８７にも記載されている。

本発明で有用なシクロペンテンＣｏｘ−２阻害剤は、米国特許第５３４４９９１号に記載されている方法によって調製できる。シクロペンテンＣｏｘ−２阻害剤の調製は、ＷＯ９５／００５０１にも記載されている。

本発明で有用なテルフェニル化合物は、ＷＯ９６／１６９３４に記載の方法によって調製できる。

本発明で有用なチアゾール化合物は、ＷＯ９６／０３３９２に記載の方法によって調製できる。

本発明で有用なピリジン化合物は、ＷＯ９６／０３３９２に記載の方法によって調製できる。ピリジン化合物の調製は、ＷＯ９６／２４５８５にも記載されている。

本発明で有用なベンゾピラノピラゾリル化合物は、ＷＯ９６／０９３０４に記載の方法によって調製できる。

本発明で有用なクロメン化合物は、ＷＯ９８／４７８９０に記載の方法によって調製できる。クロメン化合物の調製は、ＷＯ００／２３４３３にも記載されている。クロメン化合物はさらに、米国特許第６０７７８５０号に記載の方法によっても調製できる。クロメン化合物の調製はさらに、米国特許第６０３４２５６号にも記載されている。

本発明で有用なアリールピリダジノンは、ＷＯ００／２４７１９に記載の方法によって調製できる。アリールピリダジノンの調製は、ＷＯ９９／１０３３２にも記載されている。アリールピリダジノンはさらに、ＷＯ９９／１０３３１に記載の方法によっても調製できる。

本発明で有用な５−アルキル−２−アリールアミノフェニル酢酸および誘導体は、ＷＯ９９／１１６０５に記載の方法によって調製できる。

本発明で有用なジアリールメチリデンフラン誘導体Ｃｏｘ−２選択的阻害剤は、米国特許第６１８０６５１号に記載の方法によって調製できる。

本発明の組成物および方法で使用するセレコキシブは、米国特許第５４６６８２３号に述べられているようにして調製できる。

本発明の組成物および方法で使用するバルデコキシブは、米国特許第５６３３２７２号に述べられているようにして調製できる。

本発明の組成物および方法で使用するパレコキシブは、米国特許第５９３２５９８号に述べられているようにして調製できる。

本発明の組成物および方法で使用するロフェコキシブは、米国特許第５４７４９９５号に述べられているようにして調製できる。

本発明の組成物および方法で使用するデラコキシブは、米国特許第５５２１２０７号に述べられているようにして調製できる。

本発明の組成物および方法で使用するエトリコキシブは、ＷＯ９８／０３４８４に述べられているようにして調製できる。

本発明の組成物および方法で使用するメロキシカムは、米国特許第４２３３２９９号に述べられているようにして調製できる。

本発明の組成物および方法で使用する化合物４−（４−シクロヘキシル−２−メチルオキサゾール−５−イル）−２−フルオロベンゼンスルホンアミドは、米国特許第５９９４３８１号に述べられているようにして調製できる。

本発明の組成物および方法で使用する化合物２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３（２Ｈ）−ピリダジノンは、ＷＯ００／２４７１９に述べられているようにして調製できる。

本発明の組成物および方法で使用する化合物２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−シクロペンテン−１−オンは、ＥＰ８６３１３４に述べられているようにして調製できる。

本発明の組成物および方法で使用する化合物２−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）アミノ］−５−メチルベンゼン酢酸は、ＷＯ９９／１１６０５に述べられているようにして調製できる。

本発明の組成物および方法で使用する化合物Ｎ−［２−（シクロヘキシルオキシ）−４−ニトロフェニル］メタンスルホンアミドは、米国特許第４８８５３６７号に述べられているようにして調製できる。

本発明の組成物および方法で使用する化合物（３Ｚ）−３−［（４−クロロフェニル）［４−（メチルスルホニル）フェニル］メチレン］ジヒドロ−２（３Ｈ）−フラノンは、米国特許第６１８０６５１号に述べられているようにして調製できる。

Ｃｏｘ−２阻害剤は、自然の供給源から単離し、精製することもできる。Ｃｏｘ−２阻害剤は、医薬製品での使用について業界で慣例的になっている品質および純度のものとすべきである。

本発明の併用療法実施形態の任意選択の構成要素は、抗うつ薬である。

本明細書では、語句「抗うつ薬」とは、そのような処置を必要とする対象において精神障害または精神障害の症状を治療または予防する、薬剤もしくは化合物、またはそのような薬剤もしくは化合物の２種以上の組合せを意味する。

抗うつ薬は、広範な化学構造を示す。本発明に含まれる抗うつ薬の構造クラスの一部には、三環系、四環系、ヒドラジド／ヒドラジン系、二環系、ベンゾジアゼピン系、およびピロリドン系が含まれる。

抗うつ薬はまた、対象の体内で広範な機能を果たす。本発明に含まれる抗うつ薬の機能クラスの一部には、選択的セロトニン再取込み阻害剤、モノアミンオキシダーゼ阻害剤、ノルアドレナリン再取込み阻害剤、選択的セロトニンおよびノルアドレナリン再取込み阻害剤、二重作用性セロトニンノルエピネフリン再取込み阻害剤、ノルエピネフリン拮抗セロトニン拮抗薬、選択的セロトニンおよびノルアドレナリン再取込み阻害剤、セロトニン拮抗および再取込み阻害剤、ノルエピネフリンドーパミン再取込み阻害剤、ならびにセロトニン再取込み促進剤が含まれる。

一実施形態では、特に、セルトラリン（Ｚｏｌｏｆｔ（登録商標））が好ましい抗うつ薬であることがわかっている。セルトラリンは、当初はうつ病治療のために導入されたが、今では広範な種類の精神障害の治療に使用されている。Ｋｈｏｕｚａｍ Ｈ．ら、Ｃｏｍｐｒ Ｔｈｅｒ ２９（１）：４７−５３（２００３）を参照されたい。セルトラリンは、経口投与されて選択的セロトニン再取込み阻害剤（ＳＳＲＩ）として働く。しかし、セルトラリンは、他のＳＳＲＩ、すなわち三環系、四環系、または他の利用可能な抗うつ薬とは化学的に同類でない。

別の実施形態では、本発明は、以下の表３に記載する抗うつ薬の１種または複数を含む。

好ましい実施形態では、本発明の方法および組成物と共に使用するのに適する抗うつ薬のクラスは、三環系、四環系、ヒドラジド／ヒドラジン系、二環系、ベンゾジアゼピン系、ピロリドン系、およびこれらの混合物からなる群から選択される。

好ましい実施形態では、本発明の方法および組成物と共に使用するのに適する三環系抗うつ薬は、アミトリプチリン、デシプラミン、イミプラミン、ノルトリプチリン、アミネプチン、クロミプラミン、ドキセピン、アモキサピン、トリミプラミン、プロトリプチリン、チアネプチン、アジナゾラム、アミトリプチリンオキシド、ブトリプチリン、ジベンゼピン、ジメタクリン、ドチエピン、フルアシジン、イミプラミンＮ−オキシド、イプリンドール、ロフェプラミン、メリトラセン、メタプラミン、ノキシプチリン、オピプラモール、ピゾチリン、プロピゼピン、キヌプラミン、およびこれらの混合物からなる群から選択される。

好ましい実施形態では、本発明の方法および組成物と共に使用するのに適する三環系抗うつ薬は、マプロチリン、ミルタザピン、メトラリンドール、ミアンセリン、およびこれらの混合物からなる群から選択される。

好ましい実施形態では、本発明の方法および組成物と共に使用するのに適する二環系抗うつ薬は、セルトラリン、シタロプラム、パロキセチン、トラゾドン、ビノダリン、カロキサゾン、ジメタザン、フェンカミン、インダルピン、塩酸インデロキサジン、ネフォパム、ノミフェンシン、オキシトリプタン、オキシペルチン、チアゼシム、およびこれらの混合物からなる群から選択される。

好ましい実施形態では、本発明の方法および組成物と共に使用するのに適するベンゾジアゼピン系抗うつ薬は、アルプラゾラム、ジアゼパム、およびこれらの混合物からなる群から選択される。

好ましい実施形態では、本発明の方法および組成物と共に使用するのに適する抗うつ薬のクラスは、選択的セロトニン再取込み阻害剤、モノアミンオキシダーゼ阻害剤、ノルアドレナリン再取込み阻害剤、選択的セロトニンおよびノルアドレナリン再取込み阻害剤、二重作用性セロトニンノルエピネフリン再取込み阻害剤、ノルエピネフリン拮抗セロトニン拮抗薬、選択的セロトニンおよびノルアドレナリン再取込み阻害剤、セロトニン拮抗および再取込み阻害剤、ノルエピネフリンドーパミン再取込み阻害剤、セロトニン再取込み促進剤、ならびにこれらの混合物からなる群から選択される。

好ましい実施形態では、本発明の方法および組成物と共に使用するのに適する選択的セロトニン再取込み阻害剤抗うつ薬は、セルトラリン、シタロプラム、シュウ酸エスシタロプラム、フルボキサミン、パロキセチン、フルオキセチン、およびこれらの混合物からなる群から選択される。

好ましい実施形態では、本発明の方法および組成物と共に使用するのに適する選択的セロトニン再取込み阻害剤抗うつ薬は、フェネルジン、トラニルシプロミン、イソカルボキサジド、セレギリン、カロキサゾン、アミフラミン、およびこれらの混合物からなる群から選択される。

好ましい実施形態では、本発明の方法および組成物と共に使用するのに適するセロトニン拮抗および再取込み阻害剤抗うつ薬は、ネファゾドン、トラゾドン、およびこれらの混合物からなる群から選択される。

好ましい実施形態では、本発明の方法および組成物と共に使用するのに適するセロトニンおよびノルアドレナリン再取込み阻害剤抗うつ薬は、ミルナシプラン、モクロベミド、およびこれらの混合物からなる群から選択される。

好ましい実施形態では、本発明の方法および組成物と共に使用するのに適する抗うつ薬は、セルトラリン、シタロプラム、シュウ酸エスシタロプラム、フルボキサミン、パロキセチン、フルオキセチン、アミトリプチリン、デシプラミン、イミプラミン、マプロチリン、レボキセチン、ノルトリプチリン、アミネプチン、ジメリジン、ベンラファキシン、ミルタザピン、ミルナシプラン、フェネルジン、トラニルシプロミン、ネファゾドン、トラゾドン、ブプロピオン、クロミプラミン、タンドスピロン、イソカルボキサジド、炭酸リチウム、クエン酸リチウム、ドキセピン、アモキサピン、モクロベミド、トリミプラミン、セレギリン、プロトリプチリン、ビロキサジン、アルプラゾラム、パルギリン、デキストロアンフェタミン、メチルフェニデート、ジアゼパム、ブスピロン、チアネプチン、ビノダリン、カロキサゾン、ジメタザン、フェンカミン、インダルピン、塩酸インデロキサジン、ネフォパム、ノミフェンシン、オキシトリプタン、オキシペルチン、チアゼシム、ベンモキシン、イプロクロジド、イプロニアジド、Ｌ−トリプトファン、ニアラミド、オクタモキシン、トロキサトン、コチニン、ロリシプリン、ロリプラム、メトラリンドール、ミアンセリン、アジナゾラム、アミトリプチリンオキシド、ブトリプチリン、ジベンゼピン、ジメタクリン、ドチエピン、フルアシジン、イミプラミンＮ−オキシド、イプリンドール、ロフェプラミン、メリトラセン、メタプラミン、ノキシプチリン、オピプラモール、ピゾチリン、プロピゼピン、キヌプラミン、トフェナシン、アドラフィニル、ベナクチジン、ブタセチン、ジオキサドロール、デュロキセチン、エトペリドン、フェバルバマート、フェモキセチン、フェンペンタジオール、ヘマトポルフィリン、ヒペリシン、レボファセトペラン、メディフォキサミン、ミナプリン、オキサフロザン、ピベラリン、プロリンタン、ピリスクシデアノール、リタンセリン、ロキシンドール、塩化ルビジウム、スルピリド、ソザリノン、アマンタジン、アミフラミン、アミスルプリド、アンフェタミン、アプレピタント、アリピプラゾール、アトモキセチン、ベフロキサトン、ブロファロミン、ブロモクリプチン、ブプレノルフィン、セリクラミン、シクラジンドール、シモキサトン、クロルギリン、クロボキサミン、ダポキセチン、デメキシプチリン、デクスメチルフェニデート、エトリプタミン、フェンガビン、フレロブテロール、フレシノキサン、フリバンセリン、フルパロキサン、ゲピロン、イダゾキサン、イグメシン、インカザン、イプサピロン、イスラジピン、レボドパ、ラモトリギン、レボプロチリン、リオチロニン、リトキセチン、マジンドール、メバナジン、メフェキサミド、メマンチン、ミフェプリストン、モダフィニル、ネミフィチド、ニソキセチン、ニトロキサゼピン、オランザピン、オキサプロチリン、オキシコドン、ジプラシドン、ペモリン、ペルゴリド、フェノキシプロパジン、フェンテルミン、ピンドロール、ピリベジル、ピルリンドールまたはピラジドール、プラミペキソール、プレガバリン、ピロバレロン、リスペリドン、ロピニロール、シブトラミン、タリペキソール、テトリンドール、チロキシン、トルカポン、ビラゾドン、ビクアリン、アセナピン、１−ピリミジニルピペラジン、６−ヒドロキシ−ブスピロン、ヨヒンビン、これらのいずれかのプロドラッグ、ならびにこれらの混合物からなる群から選択される。

単独で記載されているＣｏｘ−２阻害剤の少なくとも１種と、任意選択の上述の抗うつ薬の少なくとも１種とを含むどんな組合せも、本発明の新規な方法、組成物、医薬組成物、およびキットの中で使用することができる。例えば、セレコキシブなどのＣｏｘ−２阻害剤を、例えば、抗うつ薬セルトラリンを含む、表３に記載の前述の抗うつ薬のいずれかと組み合わせることができる。

当業者ならば、対応する参照文献の教示に従うことで、上述の抗うつ薬の製法を理解されよう。

本発明で有用なＣｏｘ−２阻害剤および抗うつ薬は、製剤が医薬としての使用に適する品質のものである限り、どんな純度または等級のものでもよい。Ｃｏｘ−２阻害剤または抗うつ薬は、純粋な形態で提供してもよいし、あるいはその生理活性または安全性に影響を及ぼさない不純物または通常付随する化合物を伴っていてもよい。

Ｃｏｘ−２阻害剤および抗うつ薬は、薬学的に活性のある塩、プロドラッグ、異性体、互変異性体、ラセミ混合物の形、あるいは生理的条件下でもＣｏｘ−２酵素の阻害および抗うつ薬が果たすかもしれない生理機能を提供する他の任意の化学形態または組合せにして供給することができる。本発明は、考えられるすべてのジアステレオ異性体、ならびにそのラセミおよび分割型の、鏡像異性体として純粋な形態を含む。

本発明は、少なくとも１種のＣｏｘ−２阻害剤と１種または複数の抗うつ薬とを含む新規な治療用組成物も含む。

本発明では、抗うつ薬と組み合わせた形のＣｏｘ−２阻害剤を含む組成物は、当業者によく知られている標準の薬物送達経路に従い、そのような治療を必要とする対象に投与する。

本発明は、そのような予防および治療を必要とする対象において精神障害を予防または治療するための、少なくとも１種のＣｏｘ−２阻害剤、少なくとも１種の抗うつ薬、および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物も含む。すなわち、Ｃｏｘ−２阻害剤と抗うつ薬との組合せは、薬学的に許容できる担体または賦形剤中に入れて提供して、医薬組成物にすることができる。

本発明の医薬組成物は、活性成分としてのＣｏｘ−２阻害剤および抗うつ薬またはその薬学的に許容できる塩を含み、薬学的に許容できる担体および任意選択の他の治療成分も含む。Ｃｏｘ−２阻害剤および抗うつ薬阻害剤が薬学的に許容できる担体と共に供給されるとき、医薬組成物になる。本発明の医薬組成物は、精神障害の予防、治療、または改善に適する組成物を対象としている。医薬組成物は、薬学的に許容できる担体、Ｃｏｘ−２阻害剤、および抗うつ薬を含む。

用語「薬学的に許容できる」とは、本明細書では、修飾される名詞が医薬製品中での使用に相応しいことを意味する。

薬学的に許容できる担体および賦形剤には、その限りでないが、生理食塩水、リンゲル液、リン酸溶液もしくは緩衝液、緩衝剤処理した食塩水、および当業界で知られている他の担体が含まれる。医薬組成物は、安定剤、抗酸化剤、着色剤、および希釈剤を含む場合もある。薬学的に許容できる担体および添加剤は、医薬化合物による副作用が最小限に抑えられ、化合物の性能が、治療が無効になる程度まで消去または抑制されないように選択する。一実施形態では、単独または抗うつ薬と組み合わせた形のＣｏｘ−２阻害剤は、１種類の医薬用担体中に一緒にして対象に投与する。別の実施形態では、Ｃｏｘ−２阻害剤と抗うつ薬は別々に投与する。

薬学的に許容できる担体は、化合物の所望の投与経路に基づいて選択することもできる。例えば、好ましい実施形態では、担体は、経口投与に適するものである。より好ましい実施形態では、組成物は、化合物を脳に送達しやすくするのに適する担体または追加の薬品を含む。化合物を脳に送達しやすくすることのできる担体には、血液脳関門を越えての移動を促進する担体、および神経細胞による化合物の取込みを促進する担体を含めることができる。そのような担体の例として、米国特許第５６０４１９８号（Ｐｏｄｕｓｌｏらに対して発行）、同第５８２７８１９号（Ｙａｔｖｉｎらに対して発行）、同第５９１９８１５号（Ｂｒａｄｌｅｙらに対して発行）、同第５９５５４５９号（Ｂｒａｄｌｅｙらに対して発行）、および同第５９７７１７４号（Ｂｒａｄｌｅｙらに対して発行）で開示されているものが挙げられる。

用語「薬学的に許容できる塩」とは、無機塩基および有機塩基を含めて薬学的に許容できる非毒性の塩基から調製された塩を指す。実例となる薬学的に許容できる塩は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アルパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、塩酸、トリフルオロ酢酸、アントラニル酸、メシル酸、ステアリン酸、サリチル酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トルエンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、アルギン酸、β−ヒドロキシ酪酸、ガラクタル酸、およびガラクツロン酸から調製される。

無機塩基から派生する塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガンの塩、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などが含まれる。特に好ましいものは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム、およびナトリウムの塩である。薬学的に許容できる非毒性の有機塩基から派生する塩には、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの、第一級、第二級、および第三級アミン、自然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、ならびに塩基性のイオン交換樹脂の塩が含まれる。

薬学的に許容できるカチオンには、金属イオンおよび有機イオンが含まれる。より好ましい金属イオンとして、その限りでないが、適切なアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、および他の生理的に許容される金属イオンが挙げられる。好例となるイオンには、その通常の原子価のアルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、および亜鉛が含まれる。

好ましい有機イオンには、一部にはトリメチルアミン、ジエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、およびプロカインを含めて、プロトン化された第三級アミンおよび第四級アンモニウムカチオンが含まれる。好例となる薬学的に許容できる酸には、限定するものではないが、塩酸、ヨウ化水素酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸、酢酸、ギ酸、酒石酸、マレイン酸、リンゴ酸、クエン酸、イソクエン酸、コハク酸、乳酸、グルコン酸、グルクロン酸、ピルビン酸、オキサロ酢酸、フマル酸、プロピオン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸などが含まれる。

上記の塩およびイオンはすべて、当業者によって、本発明の対応する化合物から従来の手段によって調製することができる。

本発明では、Ｃｏｘ−２阻害剤および／または抗うつ薬は、その治療または予防の必要のある患者に、当業者によく知られている標準の薬物送達経路に従って投与する。Ｃｏｘ−２阻害剤および抗うつ薬の特定の経路および投与量は、治療を受ける対象のニーズ、治療または予防の種類、化合物の効果、ならびに対象における疾患の重症度に応じて決まる。

医薬組成物は、経腸投与および非経口投与ができる。経口（胃内）は、好ましい投与経路である。薬学的に許容できる担体は、本発明の方法では錠剤、カプセル剤、丸剤、および顆粒を含む固体剤形にすることができ、剤形は、腸溶コーティングや当業者によく知られている他のものなどのコーティングおよび外皮付きで調製することもできる。経口投与用の液体剤形には、薬学的に許容できる乳濁液、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシルが含まれる。

経腸投与には、溶液、錠剤、徐放性カプセル、腸溶コーティングカプセル、およびシロップが含まれる。投与時に、医薬組成物を体温または体温付近にする場合もある。

経口的な使用を目的とする組成物は、当業界で知られている医薬組成物製造法に従って調製することができ、そのような組成物は、医薬として上質であり、味のよい製剤にするために、甘味剤、着香剤、着色剤、および保存剤からなる群から選択される１種または複数の薬品を含んでいてもよい。錠剤は、錠剤の製造に適する薬学的に許容できる非毒性の賦形剤と混和された活性成分を含有する。こうした賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、リン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；造粒剤および崩壊剤、例えば、トウモロコシデンプンやアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン、アカシア；および滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルクでよい。錠剤は、コーティングされていなくてもよいし、または消化管での崩壊および吸収を遅らせ、それによってより長い期間にわたり持続作用をもたらすために、既知の技術によってコーティングされていてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリルやジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を使用することができる。

経口用途向けの製剤は、活性成分が、不活性な固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、カオリンと混合される硬ゼラチンカプセルの体裁にしてもよいし、あるいは活性成分がそれとして存在し、または水もしくは油媒質、例えば、ラッカセイ油、流動パラフィン、オリーブ油と混合される軟ゼラチンカプセルの体裁にしてもよい。

活性物質を含有する水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適する賦形剤との混合物にして製造することができる。そのような賦形剤は、懸濁化剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、アカシアゴム；分散剤または湿潤剤は、自然に存在するホスファチド、例えばレシチン、またはアルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物、例えばステアリン酸ポリオキシエチレン、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、またはポリオキシエチレンソルビトールモノオレイン酸エステルなどの、エチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール由来の部分エステルとの縮合生成物、またはエチレンオキシドと脂肪酸および無水ヘキシトール由来の部分エステルとの縮合生成物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンでよい。水性懸濁液は、１種または複数の保存剤、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルもしくはｎ−プロピル、１種または複数の着色剤、１種または複数の着香剤、またはスクロースやサッカリンなどの１種または複数の甘味剤を含有してもよい。

油性懸濁液は、活性成分を、ω−３脂肪酸、植物油、例えばラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油、ヤシ油に、または流動パラフィンなどの鉱油に分散させることで製剤できる。油性懸濁液は、増粘剤、例えば蜜蝋、硬パラフィン、セチルアルコールを含有してもよい。

上述のものなどの甘味剤、および着香剤を加えて、味のよい経口製剤にすることもできる。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤を加えて保存することができる。

水を加えて水性懸濁液を調製するのに適する分散性の粉末および顆粒は、分散剤もしくは湿潤剤、懸濁化剤、および１種または複数の保存剤と混和された活性成分となる。適切な分散剤もしくは湿潤剤と懸濁化剤は、先にすでに述べたものがよい例である。追加の賦形剤、例えば、甘味剤、着香剤、および着色剤が存在してもよい。

Ｃｏｘ−２阻害剤および／または抗うつ薬を含有するシロップおよびエリキシルには、甘味剤、例えばグリセロール、ソルビトール、スクロースを配合することができる。このような製剤は、粘滑剤、保存剤、着香剤、および着色剤を含有してもよい。

Ｃｏｘ−２阻害剤および／または抗うつ薬、ならびにそれを含む組成物を処方する対象方法は、水性または油性の無菌注射懸濁液の形で皮下、静脈内、筋肉内、もしく胸骨内に、または注入法によって非経口的に投与することもできる。非経口投与には、皮下、筋肉内、皮内、乳房内、静脈内、および当業界で知られている他の投与方法が含まれる。

Ｃｏｘ−２阻害剤および抗うつ薬の一方または両方の投与は、エアロゾルまたはネブライザー用の溶液の形で吸入によって投与することもできる。したがって、一実施形態では、Ｃｏｘ−２阻害剤および／または抗うつ薬は、対象の呼吸器系への直接吸入によって投与して、霧または他のエアロゾルもしくは乾燥粉末として送達する。薬物または他の活性成分が対象の肺に直接送達されると、薬物吸収のための広い表面積が得られ、局所の薬物療法の場合では治療薬が疾患部位に直接送達され、対象の消化管中で薬物が分解する可能性（経口投与に伴うリスク）が排除され、繰り返し皮下注射する必要がなくなることを含めて、非常に多くの利点がもたらされる。

活性物質を含む液体粒子のエアロゾルは、吸入送達系などの適切などんな手段によって発生させてもよい。ネブライザーは、市販されている装置であり、狭いベンチュリ孔を通しての圧縮気体、通常は空気または酸素の加速によって、または超音波攪拌によって、活性成分の溶液または懸濁液を治療用エアロゾルミストに変換する。ネブライザーに入れて使用するのに適する製剤は、液体担体中の活性成分からなる。担体は、通常は水であり、好ましくは等張性にした、発熱物質を含まない無菌水または希アルコール水溶液が最も好ましいが、例えば塩化ナトリウムを加えて体液に対して高張性にしてもよい。任意選択の添加剤には、製剤が無菌になっていないならば保存剤、例えばヒドロキシ安息香酸メチル、ならびに医薬組成物製剤中に通常使用される抗酸化剤、着香剤、揮発性油、緩衝剤、および界面活性剤が含まれる。

活性物質を含む固体粒子のエアロゾルは、同様にどんな固体粒子状医薬エアロゾル発生器で発生させてもよい。対象に固体粒子状医薬を投与するためのエアロゾル発生器は、先に説明したように呼吸に適する粒子を作り出し、所定の定容量の医薬を含む一定体積のエアロゾルをヒトへの投与に適する速度で発生させる。

ある種類の固体粒子状エアロゾル発生器は、注入器である。注入による投与に適する製剤には、微粉砕した粉末が含まれ、これは、注入器によって送達しても、または鼻吸入の要領で鼻腔に取り入れてもよい。注入器の中では、粉末は、所定の位置で穴を開けられ、または開封される、通常はゼラチンまたはプラスチックでできたカプセルまたはカートリッジの中に含まれており、粉末は、吸入後に装置を通って吸い込まれた空気によって、または手動式のポンプによって送達される。注入器に入れて用いられる粉末は、単に活性成分だけからなり、または活性物質、ラクトースなどの適切な粉末希釈剤、および任意選択の界面活性剤を含む粉末ブレンドからなる。

別の種類のエアロゾル発生器は、定量吸入器である。定量吸入器は、通常は、液化噴射剤中のＣｏｘ−２阻害剤および／または抗うつ薬からなる懸濁液または溶液製剤を含む、加圧エアロゾル分注装置である。使用の際、定量吸入器は、計量された体積を送達するように適合させた弁を介して製剤を放出して、活性物質を含む微粒子スプレーを発生させる。エアロゾル送達には、クロロフルオロカーボン含有噴射剤およびクロロフルオロカーボン非含有噴射剤を含めて、どんな噴射剤を使用してもよい。

３番目の種類のエアロゾル発生器は、電気流体力学（ＥＨＤ）エアロゾル発生装置であり、これは、他の装置または方法によって生み出されるエアロゾルよりも粒子の大きさが均一な、実質的に一分子のエアロゾルが作り出されるように調製可能であるという利点を有する。典型的なＥＨＤ装置は、エアロゾル化される液体供給源と流体の行き来があるスプレーノズル、少なくとも１個の放電極、スプレーノズルを放電極の電位に対して負（または正）の電位に保つための第１の電圧源、および放電極をスプレーノズルの電位に対して正（または負）の電位に保つための第２の電圧源を含む。大抵のＥＨＤ装置は、液体を小滴にし、それを高い電場強度の領域に侵入させることでエアロゾルを作り出す。次いで、電場は、これらの小滴に正味電荷を与えるが、この正味電荷は、小滴の表面にとどまる傾向がある。小滴表面上での電荷の反発力は、小滴中の液体の表面張力との釣合いを保ち、それによって小滴にテイラーコーンとして知られている円錐様構造を形成させる。この円錐様構造の先端では、小滴表面に及ぼされた電気力が液体の表面張力に打ち勝ち、それによっておおよそ同じ大きさの多くのより小さい小滴に分散するという液体の流れが生じる。これらのより小さい液滴は、エアロゾルクラウドとなる霧を形成し、最終的にそれを使用者が吸入する。

本発明の組成物の投与は、薬物を、常温では固体であるが、直腸の温度では液体であり、したがって直腸で融解して薬物を放出する適切な非刺激性の賦形剤と混合して調製した坐剤の形で直腸投与にすることもできる。そのような材料は、カカオ脂およびポリエチレングリコールである。

本発明には、頬側または「舌下」投与も含まれるが、それには、本明細書に記載の化合物を含むトローチ剤またはチュアブルガムが含まれる。化合物は、味付けされた基剤、通常はスクロースとアカシアもしくはトラガカントに付着させることができ、香錠は、ゼラチンとグリセリンや、スクロースとアカシアなどの不活性基剤中に化合物を含む。

本発明はさらに、本明細書に記載の化合物を含む鼻腔内投与を含む。鼻腔内剤形には、その限りでないが、エアロゾル、滴剤、ゲル、粉末、およびこれらの混合物が含まれる。

Ｃｏｘ−２阻害化合物および／または抗うつ薬を投与するための他の方法としては、医薬を対象の肌にじかに放出する皮膚パッチが挙げられる。

局所送達系も本発明に含まれ、これには、軟膏、粉末、スプレー、クリーム、ゼリー、洗眼剤、溶液、または懸濁液が含まれる。

本発明の組成物は、例えば、粘性増強剤、保存剤、界面活性剤、および浸透強化剤などの追加の作用物質で補ってもよい。

粘性は、多くの医薬の重要な属性である。粘性の高い滴剤は、体の中により長い期間滞在する傾向があり、したがって目標組織による活性化合物の吸収を増加させ、または滞留時間を延長させる。このような粘性を強める薬品には、例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、または当業者に知られている他の薬品が含まれる。そのような薬品は、通常、０．０１重量％〜２重量％のレベルで使用する。使用の際の微生物の混入を防ぐために、保存剤を使用してもよい。適切な保存剤には、ポリクアテルニウム−１、塩化ベンザルコニウム、チメロサール、クロロブタノール、メチルパラベン、プロピルパラベン、フェニルエチルアルコール、エデト酸ナトリウム、ソルビン酸、または当業者に知られている他の薬品が含まれる。ポリクアテルニウム−１の抗微生物保存剤としての使用が好ましい。通常、このような保存剤は、０．００１重量％〜１．０重量％のレベルで使用する。

本発明の成分の溶解性は、組成物中の界面活性剤または他の適切な共溶媒によって強化することができる。そのような共溶媒には、ポリソルベート２０、６０、および８０、ポリオキシエチレン／ポリオキシプロピレン界面活性剤（例えば、ＰｌｕｒｏｎｉｃＦ−６８、Ｆ−８４、およびＰ−１０３）、シクロデキストリン、または当業者に知られている他の薬品が含まれる。通常、このような共溶媒は、０．０１重量％〜２重量％のレベルで使用する。

浸透強化剤は、活性薬剤に対する皮膚の浸透性を増大させて、薬物が皮膚を通して広がり、組織および血流に侵入する速度を増大させるために使用する薬品である。したがって、本発明の一実施形態では、浸透強化剤は、Ｃｏｘ−２阻害剤局所組成物、またはＣｏｘ−２阻害剤および抗うつ薬局所組成物に加えることができる。

本発明の組成物と共に使用するのに適する浸透強化剤の例には、エタノールやイソプロパノールなどのアルコール；ｎ−アルカノール、リモネン、テルペン、ジオキソラン、プロピレングリコール、エチレングリコール、他のグリコール、グリセロールなどのポリオール；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド、メチルドデシルスルホキシド、ジメチルアセトアミドなどのスルホキシド；ミリスチン酸／パルミチン酸イソプロピル、酢酸エチル、酢酸ブチル、プロピオン酸メチル、カプリン酸／カプリル酸トリグリセリドなどのエステル；ケトン；アセトアミドなどのアミド；トリオレインなどのオレイン酸エステル；ラウリル硫酸ナトリウムなどの様々な界面活性剤；カプリル酸などの様々なアルカン酸；アゾン（ａｚｏｎｅ）などのラクタム化合物；オレイルアルコールなどのアルカノール；ジアルキルアミノアセタート、およびこれらの混合物が含まれる。

薬学的に許容できる賦形剤および担体は、前述のものなどすべてを含む。有効な製剤および投与手順に関わる上記の考慮すべき事柄は、当業界でよく知られており、標準の教本に記載されている。例えば、Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａ．Ｒ．、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ」、第２０版（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ａｎｄ Ｗｉｌｋｉｎｓ）、２０００年；Ｈｏｏｖｅｒ，Ｊｏｈｎ Ｅ．、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、米ペンシルヴェニア州イーストン、１９７５年；Ｌｉｂｅｒｍａｎら編、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ」、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｃｋｅｒ、米ニューヨーク、１９８０年、およびＫｉｂｂｅら編、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ」（第３版）、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ、米ワシントン、１９９９年を参照されたい。

本発明の目的では、Ｃｏｘ−２阻害剤の量および抗うつ薬の量は、２種の治療薬それぞれの有効量を含むことが好ましい。本発明の別の実施形態では、Ｃｏｘ−２阻害剤と抗うつ薬を用いる併用療法の量は、ひとまとめにして併用療法の治療有効量を含む。

本明細書では、「有効量」とは、対象に投与する用量もしくは量と対象への投与頻度を意味し、既知の技術を使用し、類似した状況で得られる結果を見極めることで当業者によって容易に決定される。

有効な量または用量を決定する際、担当の診断医は、その限りでないが、使用する化合物の作用の効果および持続期間、治療する疾患の種類および重症度、治療を受ける患者の性別、年齢、体重、全般的な健康状態、および個々の応答性、ならびに関連のある他の状況を含むいくつかの要素を考慮に入れる。

本明細書では、用語「治療に有効な」とは、別の療法に通常は付随する有害な副作用を回避しながら、治療する障害の重症度を阻止または改善するという目標を実現する、治療で使用される薬剤の量を形容するものである。たとえどんなににわずかであろうとも利益が得られれば、精神障害症状が寛解し、または改善されたとみなす。

本明細書では、用語「予防に有効な」とは、精神障害または精神障害関連症状の出現頻度を減少させる、単独または少なくとも１種の抗うつ薬と組み合わせた形のＣｏｘ−２阻害剤の量を指す。用語「予防的」とは、精神障害または精神障害関連症状の予防を指すのに対し、用語「治療的」とは、精神障害や精神障害関連症状などの、存在する障害の有効な治療を指す。

精神障害および精神障害関連症状の治療または予防での使用に必要な、単独または少なくとも１種の抗うつ薬と組み合わせた形のＣｏｘ−２阻害剤の量は、広い範囲内で様々となり、特定の各症例で個々の要件に合わせて調整されることは理解されよう。一般に、成人への投与について、本明細書では適切な１日投与量を記載するが、得策なのであれば、好ましいとして割り出された範囲を超えてもよい。１日投与量は、１回分として投与しても、または数回分に分けて投与してもよい。

Ｃｏｘ−２阻害剤の適切な投与量レベルは、一般に、対象の体重１ｋｇあたり１日約０．０１ｍｇ〜約１４０ｍｇとなり、これを１回または複数回で投与することができる。投与量レベルは、好ましくは１日約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは１日約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇとなる。

大きめの哺乳動物、例えばヒトでは、典型的な指示用量は、経口で１日約０．５ｍｇ〜７グラムである。Ｃｏｘ−２阻害化合物は、１日数回、例えば１日１〜４回、好ましくは１日１回または２回の投与計画で投与することができる。

担体材料と組み合わせて単一の剤形を製造することのできるＣｏｘ−２阻害剤の量は、治療を受ける宿主および特定の投与方式に応じて様々となる。例えば、ヒトへの経口投与を目的とした製剤は、組成物全体の約５〜約９５パーセントの間で様々でよい適切かつ好都合な量の担体材料が場合により配合されている０．５ｍｇ〜７ｇの活性薬剤を含有していてよい。Ｃｏｘ−２阻害剤の単位剤形は、一般に、約１ｍｇ〜約５００ｍｇの間、通常は２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇ、または１０００ｍｇの活性成分を含有する。

抗うつ薬の投与量レベルは、必然的に使用する特定の抗うつ薬に応じて決まる。抗うつ薬の適切な投与量レベルは、一般に、対象の体重１ｋｇあたり１日約０．００１ｍｇ〜約５０ｍｇとなり、これを１回または複数回で投与することができる。投与量レベルは、好ましくは１日約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは１日約１．０ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇとなる。

大きめの哺乳動物、例えばヒトでは、抗うつ薬の典型的な指示用量は、経口的に１日約０．１ｍｇ〜２グラムである。抗うつ薬は、１日数回、例えば１日１〜４回、好ましくは１日１回または２回の投与計画で投与することができる。

単独または少なくとも１種の抗うつ薬と組み合わせた形のＣｏｘ−２阻害剤を投与するための厳密な投与量および投与計画は、必然的に、使用する化合物の作用の効果および持続期間、治療する疾患の種類および重症度、治療を受ける患者の性別、年齢、体重、全般的な健康状態、および個々の応答性、ならびに関連のある他の状況に応じて決まる。当業者ならば、Ｇｏｏｄｍａｎ ＆ Ｇｏｌｄｍａｎの「Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ」、第９版（１９９６年）、付録ＩＩ、１７０７〜１７１１ページを手引きとして投与量を決定してもよいことがわかるであろう。

単独または抗うつ薬と組み合わせた形のＣｏｘ−２阻害剤の特定の投与量の有効性は、特定の精神障害の進行または予防に対する所与の投与量の効果をモニターして決定する。このモニタリングは、通院療法を通して行ってもよいし、または入院した状況で行ってもよい。

例えば、うつ病に罹患している対象に対する本発明の方法および組成物の有効性のモニタリングは、通院療法を受けている対象を評価するものでよい。この状況では、対象のうつ病症状の変化を治療者がモニターし、評価する。

本発明の方法および組成物の有効性をモニターするさらに別の方法として、対象の辺縁−間脳機能／機能不全の評価の実施を挙げることができる。このような評価は、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＴＲＨ）刺激試験、デキサメタゾン抑制試験（ＤＳＴ）、および急速眼球運動（ＲＥＭ）潜在性試験のための睡眠時ＥＥＧなどの試験を利用して実施することができる。「Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ＆ Ｔｈｅｒａｐｙ」、Ｂｅｅｒｓ ＆ Ｂｒａｋｏｗ、第１７版、Ｍｅｒｃｋ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｓ社刊、第１８９章第１５項、「Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，Ｍｏｏｄ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ」、（１９９９年）を参照されたい。

本明細書では、用語「対象」は、治療の意図では、任意の対象を含み、精神障害の治療が必要であり、または精神障害関連症状の治療を必要とする対象であることが好ましい。予防の意図では、対象は、任意の対象であり、精神障害もしくは精神障害関連症状を発現するリスクを有し、またはその素因のある対象であることが好ましい。対象は、多くの場合動物であり、より一般的には哺乳動物である。「哺乳動物」とは、本明細書では、ヒトや、イヌ、ウマ、ネコ、ウシなどの、家畜および飼育動物、観覧用、競技用、または愛玩用の動物を含む、哺乳動物として分類される任意の動物を指す。哺乳動物は、ヒトであることが好ましい。本発明の目的では、成人の体重はほぼ７０キログラムとする。

本明細書では、用語「精神障害の素因のある対象」および「精神障害のリスクを有している対象」とは、本明細書ではどちらも区別なく使用し、精神障害または何らかの精神障害関連症状を発現するリスクを有している任意の対象を意味する。対象は、精神障害または何らかの精神障害関連症状を発現するリスクを有しているヒト対象でよい。対象は、遺伝的素因、食事、年齢、心的外傷を与える生活事象の経験、死などの別離の経験などのためにリスクを有している者でよい。対象は、脳の異常などの生理的要因のためにリスクを有している者でもよい。

本明細書では、用語「精神障害または精神障害関連症状の予防または治療を必要とする対象」とは、本明細書に記載の精神障害もしくは何らかの精神障害関連症状に罹患し、またはその素因のある任意の対象を指す。用語「精神障害または精神障害関連症状の予防または治療を必要とする対象」は、少なめの用量の従来の抗うつ薬を必要とする任意の対象も指す。さらに、用語「精神障害または精神障害関連症状の予防または治療を必要とする対象」は、従来の抗うつ薬の副作用の低減を必要とする任意の対象を意味する。また、用語「精神障害または精神障害関連症状の予防または治療を必要とする対象」は、精神障害療法のための従来の任意の精神障害治療薬に対する忍容性の向上を要する任意の対象を意味する。

本発明は、その限りでないが、うつ病（単極性障害または大うつ病性障害）、躁うつ病（双極性障害）、不安障害、不安抑うつ、パニック障害、注意欠陥障害、注意欠陥・多動性障害、メランコリー（内因性うつ病）、うつ病性仮性痴呆、気分変調性障害、気分循環性障害、身体化障害、転換性障害、心気症、疼痛性障害、外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、強迫性障害、月経前不機嫌性障害、身体醜形障害、統合失調症、自閉症、広場恐怖、特定恐怖症、社会恐怖、急性ストレス障害、解離性健忘症、解離性とん走、解離性同一性障害、離人性障害、および上記の任意の組合せを含む任意の精神障害の予防および／または治療を含む。

一実施形態では、本発明は、うつ病の治療または予防を含む。

他の実施形態では、本発明は、そのような予防または治療の必要のある対象において精神障害または任意の精神障害関連症状を予防または治療するための、Ｃｏｘ−２阻害剤を含む１個の剤形と、少なくとも１種の抗うつ薬を含むもう１個の剤形とを含むキットを含む。

以下の実施例は、本発明の実施形態についての記述である。本明細書の特許請求の範囲内の他の実施形態は、本明細書の考慮すべき事柄またはここで開示する本発明の実施から、当業者に明らかとなろう。本明細書ならびに実施例は、例示的なものに過ぎないとみなすものとし、本発明の範囲および意図は、実施例に続く特許請求の範囲によって示される。実施例では、すべてのパーセンテージは、別段の指摘がない限り重量で示す。

（実施例１）
この実施例は、Ｃｏｘ−２阻害剤セレコキシブの調製を示すものである。

ステップ１：１−（４−メチルフェニル）−４，４，４−トリフルオロブタン−１，３−ジオンの調製
米国特許第５７６００６８号でなされている開示に従い、アルゴン雰囲気中で４’−メチルアセトフェノン（５．２６ｇ、３９．２ミリモル）を２５ｍＬのメタノールに溶解させ、１２ｍＬ（５２．５ミリモル）のメタノール中ナトリウムメトキシド（２５％）を加えた。混合物を５分間攪拌し、５．５ｍＬ（４６．２ミリモル）のトリフルオロ酢酸エチルを加えた。２４時間還流させた後、混合物を室温に冷却し、濃縮した。１００ｍＬの１０％ＨＣｌを加え、混合物を４×７５ｍＬの酢酸エチルで抽出した。抽出物をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、褐色の油８．４７ｇ（９４％）を得、これをそれ以上精製しないままとした。

ステップ２：４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（ｔｒｉフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミドの調製
ステップ１のジオン（４．１４ｇ、１８．０ミリモル）の入った７５ｍＬの無水エタノールに、４．２６ｇ（１９．０ミリモル）の４−スルホンアミドフェニルヒドラジン塩酸塩を加えた。アルゴン雰囲気中で反応液を２４時間還流させた。室温に冷却し、濾過した後、反応混合物を濃縮して、橙色の固体６．１３ｇを得た。固体を塩化メチレン／ヘキサンから再結晶させて、融点（ｍｐ）が１５７〜１５９℃であり、組成計算値がＣ_１７Ｈ_１４Ｎ_３Ｏ_２ＳＦ_３、Ｃ，５３．５４、Ｈ，３．７０、Ｎ，１１．０２である生成物３．１１ｇ（８．２ミリモル、４６％）を淡黄色の固体として得た。分析してわかった組成は、Ｃ，５３．１７、Ｈ，３．８１、Ｎ，１０．９０であった。

（実施例２）
この実施例は、セレコキシブと抗うつ薬とを含む組成物、ならびにこの組合せを含む医薬組成物の製造を例示するものである。

セルトラリンなどの抗うつ薬は、いくつかの市販の製剤のいずれか１種によって調達することができる。そのようなセルトラリン製剤の１つが、Ｐｆｉｚｅｒ Ｉｎｃ、米ニューヨークのＲｏｅｒｉｇ Ｄｉｖｉｓｉｏｎから入手可能な商品名Ｚｏｌｏｆｔ（登録商標）１００ｍｇ（ＮＤＣ：０００４９−４９１０−６６）である。Ｚｏｌｏｆｔ（登録商標）の各々の錠剤は、１００ｍｇのセルトラリンを含有する。

あるいは、当業者ならば、米国特許第４５３６５１８号および同第４５５６６７６号で開示されている一般合成の概略を読んでセルトラリンを合成することができる。

本発明の治療用組成物は、セルトラリン１００ｇと４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（２００ｇ、実施例１で製造されるもの、またはＰｈａｒｍａｃｉａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、米ニュージャージー州Ｐｅａｐａｃｋから商品名Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標）として入手可能なもの）とを、薬学的に許容できる無菌の液体との懸濁液または溶液にして混合することで生成できる。

混合した後、セルトラリンとセレコキシブの組合せが、約１０００個のヒト１回分用量単位の製造に十分な治療用組成物になる。１回分用量はそれぞれ、約１００ｍｇのセルトラリンと約２００ｍｇのセレコキシブを含有する。

所望であれば、固体担体および他の材料をこの治療用組成物と混合して、医薬組成物にしてもよく、得られる医薬組成物は、例えば従来のカプセル生成装置によって、ヒトによる消費を考えたカプセル剤にしてもよく、この場合では、各カプセルが、上述の液体製剤の各１回分用量単位とほぼ同じ量の活性成分を含有し得る。

単独および上述の抗うつ薬供給源のいずれかと組み合わせた形のＣｏｘ−２阻害剤のいずれかの組合せを含む治療用組成物および医薬組成物は、同様の方法によって生成することができる。

限定するものではないが、すべての論文、刊行物、特許、特許出願、発表、教本、報告書、原稿、小冊子、書籍、インターネット上の書込み、雑誌記事、定期刊行物などを含む、本明細書で引用するすべての参照文献は、その全体を参照により本明細書に援用する。本明細書では、参照文献の論述は、単にその著者によってなされる主張を要約するものであり、いかなる参照文献も先行技術となることを認めないものとする。出願人らは、引用した参照文献の正確さおよび妥当さに挑戦する権利を有する。

上記の点から、本発明のいくつかの利点が実現され、他の有利な結果が得られることがわかるであろう。

本発明の範囲から逸脱することなく、上記の方法および組成物に様々な変更を加えることができるはずであるので、先の記述に含まれるすべての事柄は、例示的なものであると解釈され、限定する意味にすべきでないものとする。さらに、様々な実施形態の態様は、全体または部分のどちらもが交換可能となり得ることを理解されたい。

Claims (19)

1. 対象において精神障害を治療または予防する方法であって、対象へのＣｏｘ−２阻害剤の投与を含む方法。
2. Ｃｏｘ−２阻害剤を抗うつ薬と組み合わせて対象に投与する、請求項１に記載の方法。
3. 対象が精神障害または精神障害関連症状の予防または治療を必要とするものである、請求項１に記載の方法。
4. Ｃｏｘ−２阻害剤が、アセメタシン、アセチルサリチル酸、アルクロフェナク、アルミノプロフェン、アザプロパゾン、ベノリラート、ベノキサプロフェン、ブクロクス酸、カルプロフェン、トリサリチル酸コリンマグネシウム、クリダナク、クロピナク、ダプソン、ジクロフェナク、ジフルニサル、ドロキシカム、エトドラク、フェノプロフェン、フェンブフェン、フェンクロフェナク、フェンチアザク、フロクタフェニン、フルフェニサール、フルルビプロフェン、（ｒ）−フルルビプロフェン、（ｓ）−フルルビプロフェン、フロフェナク、フェプラゾン、フルフェナム酸、フルプロフェン、イブフェナク、イブプロフェン、インドメタシン、インドプロフェン、イソキセパク、イソキシカム、ケトプロフェン、ケトロラク、ミロプロフェン、ピロキシカム、メロキシカム、メフェナミック、メフェナム酸、メクロフェナム酸、メクロフェン、ナブメトン、ナプロキセン、ニフルム酸、オキサプロジン、オキシピナク、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、ポドフィロトキシン誘導体、プログルメタシン、ピプロフェン、ピルプロフェン、プラポプロフェン、サリチル酸、サリチラート、スドキシカム、スプロフェン、スリンダク、テノキシカム、チアプロフェン酸、チオピナク、チオキサプロフェン、トルフェナム酸、トルメチン、ジドメタシン、ゾメピラク、２−フルオロ−ａ−メチル［１，１’−ビフェニル］−４−酢酸、４−（ニトロオキシ）ブチルエステル、およびこれらの混合物からなる群から選択される少なくとも１種の化合物を含む、請求項１に記載の方法。
5. Ｃｏｘ−２阻害剤が、セレコキシブ、パレコキシブ、デラコキシブ、バルデコキシブ、メロキシカム、ロフェコキシブ、ルミラコキシブ、エトリコキシブ、ＲＳ５７０６７、Ｔ−６１４、ＢＭＳ−３４７０７０、ＪＴＥ−５２２、Ｓ−２４７４、ＳＶＴ−２０１６、ＣＴ−３、ＡＢＴ−９６３、ＳＣ−５８１２５、ニメスリド、フロスリド、ＮＳ−３９８、Ｌ−７４５３３７、ＲＷＪ−６３５５６、Ｌ−７８４５１２、ダルブフェロン、ＣＳ−５０２、ＬＡＳ−３４４７５、ＬＡＳ−３４５５５、Ｓ−３３５１６、ＳＤ−８３８１、任意のこのような化合物のプロドラッグ、およびこれらの混合物からなる群から選択されるＣｏｘ−２選択的阻害剤を含む、請求項１に記載の方法。
6. Ｃｏｘ−２選択的阻害剤が、セレコキシブ、パレコキシブ、デラコキシブ、バルデコキシブ、エトリコキシブ、ロフェコキシブ、ルミラコキシブ、任意のこのような化合物のプロドラッグ、およびこれらの混合物からなる群から選択される三環系Ｃｏｘ−２選択的阻害剤を含む、請求項５に記載の方法。
7. Ｃｏｘ−２選択的阻害剤が、
   ６−クロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
   ６−クロロ−７−メチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
   ８−（１−メチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
   ６−クロロ−７−（１，１−ジメチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
   ６−クロロ−８−（１−メチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
   ２−トリフルオロメチル−３Ｈ−ナフトピラン−３−カルボン酸、
   ７−（１，１−ジメチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
   ６−ブロモ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
   ８−クロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
   ６−トリフルオロメトキシ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
   ５，７−ジクロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
   ８−フェニル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
   ７，８−ジメチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
   ６，８−ビス（ジメチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
   ７−（１−メチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
   ７−フェニル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
   ６−クロロ−７−エチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
   ６−クロロ−８−エチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
   ６−クロロ−７−フェニル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
   ６，７−ジクロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
   ６，８−ジクロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
   ２−トリフルオロメチル−３Ｈ−ナフト［２，１−ｂ］ピラン−３−カルボン酸、
   ６−クロロ−８−メチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
   ８−クロロ−６−メチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
   ８−クロロ−６−メトキシ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
   ６−ブロモ−８−クロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
   ８−ブロモ−６−フルオロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
   ８−ブロモ−６−メチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
   ８−ブロモ−５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
   ６−クロロ−８−フルオロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
   ６−ブロモ−８−メトキシ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
   ６−［［（フェニルメチル）アミノ］スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
   ６−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
   ６−［（メチルアミノ）スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
   ６−［（４−モルホリノ）スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
   ６−［（１，１−ジメチルエチル）アミノスルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
   ６−［（２−メチルプロピル）アミノスルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
   ６−メチルスルホニル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
   ８−クロロ−６−［［（フェニルメチル）アミノ］スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
   ６−フェニルアセチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
   ６，８−ジブロモ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
   ８−クロロ−５，６−ジメチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
   ６，８−ジクロロ−（Ｓ）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
   ６−ベンジルスルホニル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
   ６−［［Ｎ−（２−フリルメチル）アミノ］スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
   ６−［［Ｎ−（２−フェニルエチル）アミノ］スルホニル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
   ６−ヨード−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
   ７−（１，１−ジメチルエチル）−２−ペンタフルオロエチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
   ６−クロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸、
   ６−クロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
   （Ｓ）−６−クロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
   ６−クロロ−７−（１，１−ジメチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
   （Ｓ）−６−クロロ−７−（１，１−ジメチルエチル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
   ６−トリフルオロメトキシ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
   （Ｓ）−６−トリフルオロメトキシ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
   ６−ホルミル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
   ６−（ジフルオロメチル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
   ６，８−ジクロロ−７−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
   ６，８−ジクロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
   （Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
   ６−クロロ−１，２−ジヒドロ−２−（トリフルオロメチル）−３−キノリンカルボン酸、
   （Ｓ）−６−クロロ−１，２−ジヒドロ−２−（トリフルオロメチル）−３−キノリンカルボン酸、
   ６，８−ジクロロ−１，２−ジヒドロ−２−（トリフルオロメチル）−３−キノリンカルボン酸、
   ７−（１，１−ジメチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
   ６，７−ジクロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
   ５，６−ジクロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
   ２，６−ビス（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
   ５，６，７−トリクロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
   ６，７，８−トリクロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
   ６−ヨード−１，２−ジヒドロ−２−（トリフルオロメチル）−３−キノリンカルボン酸、
   ６−ブロモ−１，２−ジヒドロ−２−（トリフルオロメチル）−３−キノリンカルボン酸、
   ６−クロロ−７−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸、
   ６，８−ジクロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸、
   （Ｓ）−６−クロロ−７−（１，１−ジメチルエチル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
   （２Ｓ）−６，８−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸、
   （２Ｓ）−６−クロロ−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸、
   （２Ｓ）−８−エチル−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸、
   （Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
   （２Ｓ）−６−クロロ−５，７−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸、
   およびこれらの混合物
   からなる群から選択されるクロメンＣｏｘ−２選択的阻害剤を含む、請求項１に記載の方法。
8. 抗うつ薬が、セルトラリン、シタロプラム、シュウ酸エスシタロプラム、フルボキサミン、パロキセチン、フルオキセチン、アミトリプチリン、デシプラミン、イミプラミン、マプロチリン、レボキセチン、ノルトリプチリン、アミネプチン、ジメリジン、ベンラファキシン、ミルタザピン、ミルナシプラン、フェネルジン、トラニルシプロミン、ネファゾドン、トラゾドン、ブプロピオン、クロミプラミン、タンドスピロン、イソカルボキサジド、炭酸リチウム、クエン酸リチウム、ドキセピン、アモキサピン、モクロベミド、トリミプラミン、セレギリン、プロトリプチリン、ビロキサジン、アルプラゾラム、パルギリン、デキストロアンフェタミン、メチルフェニデート、ジアゼパム、ブスピロン、チアネプチン、ビノダリン、カロキサゾン、ジメタザン、フェンカミン、インダルピン、塩酸インデロキサジン、ネフォパム、ノミフェンシン、オキシトリプタン、オキシペルチン、チアゼシム、ベンモキシン、イプロクロジド、イプロニアジド、Ｌ−トリプトファン、ニアラミド、オクタモキシン、トロキサトン、コチニン、ロリシプリン、ロリプラム、メトラリンドール、ミアンセリン、アジナゾラム、アミトリプチリンオキシド、ブトリプチリン、ジベンゼピン、ジメタクリン、ドチエピン、フルアシジン、イミプラミンＮ−オキシド、イプリンドール、ロフェプラミン、メリトラセン、メタプラミン、ノキシプチリン、オピプラモール、ピゾチリン、プロピゼピン、キヌプラミン、トフェナシン、アドラフィニル、ベナクチジン、ブタセチン、ジオキサドロール、デュロキセチン、エトペリドン、フェバルバマート、フェモキセチン、フェンペンタジオール、ヘマトポルフィリン、ヒペリシン、レボファセトペラン、メディフォキサミン、ミナプリン、オキサフロザン、ピベラリン、プロリンタン、ピリスクシデアノール、リタンセリン、ロキシンドール、塩化ルビジウム、スルピリド、ソザリノン、アマンタジン、アミフラミン、アミスルプリド、アンフェタミン、アプレピタント、アリピプラゾール、アトモキセチン、ベフロキサトン、ブロファロミン、ブロモクリプチン、ブプレノルフィン、セリクラミン、シクラジンドール、シモキサトン、クロルギリン、クロボキサミン、ダポキセチン、デメキシプチリン、デクスメチルフェニデート、エトリプタミン、フェンガビン、フレロブテロール、フレシノキサン、フリバンセリン、フルパロキサン、ゲピロン、イダゾキサン、イグメシン、インカザン、イプサピロン、イスラジピン、レボドパ、ラモトリギン、レボプロチリン、リオチロニン、リトキセチン、マジンドール、メバナジン、メフェキサミド、メマンチン、ミフェプリストン、モダフィニル、ネミフィチド、ニソキセチン、ニトロキサゼピン、オランザピン、オキサプロチリン、オキシコドン、ジプラシドン、ペモリン、ペルゴリド、フェノキシプロパジン、フェンテルミン、ピンドロール、ピリベジル、ピルリンドールまたはピラジドール、プラミペキソール、プレガバリン、ピロバレロン、リスペリドン、ロピニロール、シブトラミン、タリペキソール、テトリンドール、チロキシン、トルカポン、ビラゾドン、ビクアリン、ヨヒンビン、アセナピン、１−ピリミジニルピペラジン、６−ヒドロキシ−ブスピロン、ならびにこれらの混合物からなる群から選択される、請求項２に記載の方法。
9. 対象が、うつ病、躁うつ病、不安障害、不安抑うつ、パニック障害、注意欠陥障害、注意欠陥・多動性障害、気分変調性障害、気分循環性障害、外傷後ストレス障害、強迫性障害、月経前不機嫌性障害、統合失調症、自閉症、広場恐怖、特定恐怖症、社会恐怖、急性ストレス障害、解離性障害からなる群から選択される１種または複数の精神障害に罹患し、またはその素因がある、請求項１に記載の方法。
10. 対象がうつ病に罹患し、またはその素因がある、請求項１に記載の方法。
11. Ｃｏｘ−２阻害剤と抗うつ薬とを含む、対象において精神障害を予防または治療するための医薬組成物。
12. Ｃｏｘ−２阻害剤が、アセメタシン、アセチルサリチル酸、アルクロフェナク、アルミノプロフェン、アザプロパゾン、ベノリラート、ベノキサプロフェン、ブクロクス酸、カルプロフェン、トリサリチル酸コリンマグネシウム、クリダナク、クロピナク、ダプソン、ジクロフェナク、ジフルニサル、ドロキシカム、エトドラク、フェノプロフェン、フェンブフェン、フェンクロフェナク、フェンチアザク、フロクタフェニン、フルフェニサール、フルルビプロフェン、（ｒ）−フルルビプロフェン、（ｓ）−フルルビプロフェン、フロフェナク、フェプラゾン、フルフェナム酸、フルプロフェン、イブフェナク、イブプロフェン、インドメタシン、インドプロフェン、イソキセパク、イソキシカム、ケトプロフェン、ケトロラク、ミロプロフェン、ピロキシカム、メロキシカム、メフェナミック、メフェナム酸、メクロフェナム酸、メクロフェン、ナブメトン、ナプロキセン、ニフルム酸、オキサプロジン、オキシピナク、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、ポドフィロトキシン誘導体、プログルメタシン、ピプロフェン、ピルプロフェン、プラポプロフェン、サリチル酸、サリチラート、スドキシカム、スプロフェン、スリンダク、テノキシカム、チアプロフェン酸、チオピナク、チオキサプロフェン、トルフェナム酸、トルメチン、ジドメタシン、ゾメピラク、および２−フルオロ−ａ−メチル［１，１’−ビフェニル］−４−酢酸、４−（ニトロオキシ）ブチルエステル、およびこれらの混合物からなる群から選択される少なくとも１種の化合物を含む、請求項１１に記載の医薬組成物。
13. Ｃｏｘ−２阻害剤が、セレコキシブ、パレコキシブ、デラコキシブ、バルデコキシブ、メロキシカム、ロフェコキシブ、ルミラコキシブ、エトリコキシブ、ＲＳ５７０６７、Ｔ−６１４、ＢＭＳ−３４７０７０、ＪＴＥ−５２２、Ｓ−２４７４、ＳＶＴ−２０１６、ＣＴ−３、ＡＢＴ−９６３、ＳＣ−５８１２５、ニメスリド、フロスリド、ＮＳ−３９８、Ｌ−７４５３３７、ＲＷＪ−６３５５６、Ｌ−７８４５１２、ダルブフェロン、ＣＳ−５０２、ＬＡＳ−３４４７５、ＬＡＳ−３４５５５、Ｓ−３３５１６、ＳＤ−８３８１、任意のこのような化合物のプロドラッグ、およびこれらの混合物からなる群から選択されるＣｏｘ−２選択的阻害剤を含む、請求項１１に記載の医薬組成物。
14. Ｃｏｘ−２選択的阻害剤が、セレコキシブ、パレコキシブ、デラコキシブ、バルデコキシブ、エトリコキシブ、ロフェコキシブ、ルミラコキシブ、任意のこのような化合物のプロドラッグ、およびこれらの混合物からなる群から選択される三環系Ｃｏｘ−２選択的阻害剤を含む、請求項１３に記載の医薬組成物。
15. Ｃｏｘ−２選択的阻害剤が、
    ６−クロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
    ６−クロロ−７−メチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
    ８−（１−メチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
    ６−クロロ−７−（１，１−ジメチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
    ６−クロロ−８−（１−メチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
    ２−トリフルオロメチル−３Ｈ−ナフトピラン−３−カルボン酸、
    ７−（１，１−ジメチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
    ６−ブロモ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
    ８−クロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
    ６−トリフルオロメトキシ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
    ５，７−ジクロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
    ８−フェニル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
    ７，８−ジメチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
    ６，８−ビス（ジメチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
    ７−（１−メチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
    ７−フェニル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
    ６−クロロ−７−エチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
    ６−クロロ−８−エチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
    ６−クロロ−７−フェニル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
    ６，７−ジクロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
    ６，８−ジクロロ−２トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
    ２−トリフルオロメチル−３Ｈ−ナフト［２，１−ｂ］ピラン−３−カルボン酸、
    ６−クロロ−８−メチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
    ８−クロロ−６−メチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
    ８−クロロ−６−メトキシ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
    ６−ブロモ−８−クロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
    ８−ブロモ−６−フルオロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
    ８−ブロモ−６−メチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
    ８−ブロモ−５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
    ６−クロロ−８−フルオロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
    ６−ブロモ−８−メトキシ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
    ６−［［（フェニルメチル）アミノ］スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
    ６−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
    ６−［（メチルアミノ）スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
    ６−［（４−モルホリノ）スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
    ６−［（１，１−ジメチルエチル）アミノスルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
    ６−［（２−メチルプロピル）アミノスルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
    ６−メチルスルホニル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
    ８−クロロ−６−［［（フェニルメチル）アミノ］スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
    ６−フェニルアセチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
    ６，８−ジブロモ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
    ８−クロロ−５，６−ジメチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
    ６，８−ジクロロ−（Ｓ）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
    ６−ベンジルスルホニル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
    ６−［［Ｎ−（２−フリルメチル）アミノ］スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
    ６−［［Ｎ−（２−フェニルエチル）アミノ］スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
    ６−ヨード−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
    ７−（１，１−ジメチルエチル）−２−ペンタフルオロエチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
    ６−クロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸、
    ６−クロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
    （Ｓ）−６−クロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
    ６−クロロ−７−（１，１−ジメチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
    （Ｓ）−６−クロロ−７−（１，１−ジメチルエチル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
    ６−トリフルオロメトキシ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
    （Ｓ）−６−トリフルオロメトキシ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
    ６−ホルミル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
    ６−（ジフルオロメチル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
    ６，８−ジクロロ−７−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
    ６，８−ジクロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
    （Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
    ６−クロロ−１，２−ジヒドロ−２−（トリフルオロメチル）−３−キノリンカルボン酸、
    （Ｓ）−６−クロロ−１，２−ジヒドロ−２−（トリフルオロメチル）−３−キノリンカルボン酸、
    ６，８−ジクロロ−１，２−ジヒドロ−２−（トリフルオロメチル）−３−キノリンカルボン酸、
    ７−（１，１−ジメチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
    ６，７−ジクロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
    ５，６−ジクロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
    ２，６−ビス（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
    ５，６，７−トリクロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
    ６，７，８−トリクロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
    ６−ヨード−１，２−ジヒドロ−２−（トリフルオロメチル）−３−キノリンカルボン酸、
    ６−ブロモ−１，２−ジヒドロ−２−（トリフルオロメチル）−３−キノリンカルボン酸、
    ６−クロロ−７−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸、
    ６，８−ジクロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸、
    （Ｓ）−６−クロロ−７−（１，１−ジメチルエチル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
    （２Ｓ）−６，８−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸、
    （２Ｓ）−６−クロロ−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸、
    （２Ｓ）−８−エチル−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸、
    （Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、
    （２Ｓ）−６−クロロ−５，７−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸、
    およびこれらの混合物
    からなる群から選択されるクロメンＣｏｘ−２選択的阻害剤を含む、請求項１１に記載の医薬組成物。
16. 抗うつ薬が、セルトラリン、シタロプラム、シュウ酸エスシタロプラム、フルボキサミン、パロキセチン、フルオキセチン、アミトリプチリン、デシプラミン、イミプラミン、マプロチリン、レボキセチン、ノルトリプチリン、アミネプチン、ジメリジン、ベンラファキシン、ミルタザピン、ミルナシプラン、フェネルジン、トラニルシプロミン、ネファゾドン、トラゾドン、ブプロピオン、クロミプラミン、タンドスピロン、イソカルボキサジド、炭酸リチウム、クエン酸リチウム、ドキセピン、アモキサピン、モクロベミド、トリミプラミン、セレギリン、プロトリプチリン、ビロキサジン、アルプラゾラム、パルギリン、デキストロアンフェタミン、メチルフェニデート、ジアゼパム、ブスピロン、チアネプチン、ビノダリン、カロキサゾン、ジメタザン、フェンカミン、インダルピン、塩酸インデロキサジン、ネフォパム、ノミフェンシン、オキシトリプタン、オキシペルチン、チアゼシム、ベンモキシン、イプロクロジド、イプロニアジド、Ｌ−トリプトファン、ニアラミド、オクタモキシン、トロキサトン、コチニン、ロリシプリン、ロリプラム、メトラリンドール、ミアンセリン、アジナゾラム、アミトリプチリンオキシド、ブトリプチリン、ジベンゼピン、ジメタクリン、ドチエピン、フルアシジン、イミプラミンＮ−オキシド、イプリンドール、ロフェプラミン、メリトラセン、メタプラミン、ノキシプチリン、オピプラモール、ピゾチリン、プロピゼピン、キヌプラミン、トフェナシン、アドラフィニル、ベナクチジン、ブタセチン、ジオキサドロール、デュロキセチン、エトペリドン、フェバルバマート、フェモキセチン、フェンペンタジオール、ヘマトポルフィリン、ヒペリシン、レボファセトペラン、メディフォキサミン、ミナプリン、オキサフロザン、ピベラリン、プロリンタン、ピリスクシデアノール、リタンセリン、ロキシンドール、塩化ルビジウム、スルピリド、ソザリノン、アマンタジン、アミフラミン、アミスルプリド、アンフェタミン、アプレピタント、アリピプラゾール、アトモキセチン、ベフロキサトン、ブロファロミン、ブロモクリプチン、ブプレノルフィン、セリクラミン、シクラジンドール、シモキサトン、クロルギリン、クロボキサミン、ダポキセチン、デメキシプチリン、デクスメチルフェニデート、エトリプタミン、フェンガビン、フレロブテロール、フレシノキサン、フリバンセリン、フルパロキサン、ゲピロン、イダゾキサン、イグメシン、インカザン、イプサピロン、イスラジピン、レボドパ、ラモトリギン、レボプロチリン、リオチロニン、リトキセチン、マジンドール、メバナジン、メフェキサミド、メマンチン、ミフェプリストン、モダフィニル、ネミフィチド、ニソキセチン、ニトロキサゼピン、オランザピン、オキサプロチリン、オキシコドン、ジプラシドン、ペモリン、ペルゴリド、フェノキシプロパジン、フェンテルミン、ピンドロール、ピリベジル、ピルリンドールまたはピラジドール、プラミペキソール、プレガバリン、ピロバレロン、リスペリドン、ロピニロール、シブトラミン、タリペキソール、テトリンドール、チロキシン、トルカポン、ビラゾドン、ビクアリン、ヨヒンビン、アセナピン、１−ピリミジニルピペラジン、６−ヒドロキシ−ブスピロン、ならびにこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１１に記載の医薬組成物。
17. Ｃｏｘ−２阻害剤がセレコキシブを含み、抗うつ薬がセルトラリンを含む、請求項１１に記載の医薬組成物。
18. 対象において精神障害を予防または治療するためのキットであって、Ｃｏｘ−２阻害剤を含む１個の剤形と、抗うつ薬を含むもう１個の剤形とを含むキット。
19. Ｃｏｘ−２阻害剤がセレコキシブを含み、抗うつ薬がセルトラリンを含む、請求項１８に記載のキット。