JP2006508032A

JP2006508032A - 糖質コルチコイド調節不全を有する対象におけるｔ細胞媒介炎症性／自己免疫性疾患および障害を治療するための方法および組成物

Info

Publication number: JP2006508032A
Application number: JP2004504969A
Authority: JP
Inventors: ジャドソン・エイ・ブルーワー; ルイス・ジェイ・マグリア
Original assignee: Washington University School of Medicine
Current assignee: Washington University School of Medicine
Priority date: 2002-05-02
Filing date: 2003-05-01
Publication date: 2006-03-09
Also published as: WO2003096970A3; WO2003096970A2; AU2003228789A8; AU2003228789A1; CA2484989A1; EP1539240A2; MXPA04010927A; BR0309754A; US20040022789A1

Abstract

本発明は、糖質コルチコイド調節不全を有する対象におけるＴ細胞媒介炎症性／自己免疫性疾患もしくは障害を予防または治療するための方法を提供し、該方法は、かかる処置を必要とする対象にシクロオキシゲナーゼ−２阻害物質を投与することを含む。該Ｃｏｘ−２阻害物質は、Ｃｏｘ−２選択的阻害物質であり得る。組成物、医薬組成物およびキットは、本発明を行うために提供される。

Description

発明の詳細な説明

発明の背景
（１）発明の分野
本発明は、糖質コルチコイド調節不全を有する対象におけるＴ細胞活性化に起因する罹患および死亡を制限するための方法および組成物に関し、より詳細には、糖質コルチコイド調節不全を有する対象におけるＴ細胞媒介炎症性／自己免疫性疾患および障害を予防ならびに治療する方法および組成物に関する。

（２）関連技術の記載
Ｔ細胞は、免疫系において鍵となる役割を演じるリンパ球である。脊椎動物における正常な免疫系機能の間に、Ｔ細胞の活性化は、プロスタグランジンを含めた種々のサイトカインおよびエイコサノイドを含む多数の炎症性活性分子の産生を引き起こす。視床下部および下垂体におけるサイトカインの存在は、副腎に作用して、糖質コルチコイドの産生を引き起こす副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ、副腎皮質刺激ホルモン）の産生を引き起こすことが知られている。今度は、糖質コルチコイドのレベル増加は、Ｔ細胞における炎症性サイトカインの発現を下方調節し、それによって、対象における炎症性免疫応答を変調する。糖質コルチコイドによるフィードバック調節の機能不全は、罹患および死亡を引き起こし得る。例えば、Webster、J. I.ら、Annu. Rev. Immunol.、２０：１２５−１６３（２００２）参照。

糖質コルチコイド（ＧＣ）の直接的または間接的な投与は、炎症性疾患、自己免疫性疾患およびリンパ腫の治療のための主要な治療法である。Webster、J. I.ら、Annu. Rev. Immunol.、２０：１２５−１６３（２００２）。ステロイドのこれらの免疫抑制効果と対応したｉｎｖｉｖｏおよびｉｎｖｉｔｒｏ試験は、糖質コルチコイド受容体（ＧＲ）を介して作用する薬理学的レベルのＧＣが、サイトカイン合成を変調し、Ｔ細胞およびマクロファージの機能に影響することを示した。Almawi、W. Y.ら、J. Ｌeukoc. Biol、６０：５６３−５７２（１９９６）。加えて、視床下部−下垂体−副腎（ＨＰＡ）系のサイトカイン活性化を介して血流へ高レベルで放出される生理学的ＧＣは、恒常性の維持において非常に重要であることも示されている。動物モデルにける副腎摘出を介する全身性糖質コルチコイドの除去またはヒトにおける（アジソン病のような）副腎不全は、生理学的免疫応答の調節のための内因性ＧＣ産生の必要性を示している。Bertini、Ｒ.ら、J. Exp. Med.、１６７：１７０８−１７１２（１９８８）。しかしながら、生理学的炎症性応答の変調における内因性ＧＲ作用の非常に重要な細胞標的および分子標的ははっきりしないままである。

正常な恒常性の維持におけるＧＲの一つの重要な機能は、ＨＰＡ系の免疫応答の変調におけるその関与である。このネガティブなフィードバッグループにおいて、副腎−由来の糖質コルチコイド（齧歯類におけるコルチコステロン、ヒトにおけるコルチゾール）は視床下部および下垂体を介して作用し、それ自身の産生を調節する。加えて、ＨＰＡ系は、サイトカイン、神経ペプチドおよび交感神経系により調節され得る。Da Silva、J. A.、Ann N Y. Acad. Sci.、８７６：１０２−１１７（１９９９）。

また、糖質コルチコイドは、サイトカインに加えて前炎症性介在物質の発現を調節することが示されている。注目すべきシクロオキシゲナーゼ−２（Ｃｏｘ−２）は、リポ多糖（ＬＰＳ）投与後の単球において誘導されたＧＣ−変調酵素として発見され、引き続いて、それは活性化後のＴ細胞においてｉｎｖｉｔｒｏにて誘導されることが示された。例えば、Iniguez、M. A.ら、J. Immunol、１６３：１１１−１１９（１９９９）；Masferrer、J. Ｌ.ら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA、８９：３９１７−３９２１（１９９２）。

糖質コルチコイド／糖質コルチコイド受容体調節機序が正常に機能しない対象において、免疫系のチャレンジの結果、サイトカインおよびエイコサノイドが高産生する。これらの化合物の過剰産生は、血管トーンおよび血管透過性における変化のごとくかなりの心血管効果を有し得る。正常な調節の慢性または急性の機能不全の結果、対象の罹患および死亡させ生じ得る。しかしながら、エイコサノイド、サイトカイン、関連酵素および他の関連化合物の整列のいずれの成分または複数の成分が、宿主の罹患または死亡を直接的または間接的に生じさせるかは明らかではない。

正常な糖質コルチコイド／糖質コルチコイド受容体調節の機能不全は、糖質コルチコイド欠乏、糖質コルチコイド抵抗性、または対象のＴ細胞媒介の免疫応答調節能力を単純に圧倒するＴ細胞活性化刺激の発生に起因し得る。糖質コルチコイド欠乏を示す対象において、約７０％の原発性または慢性の副腎皮質性欠乏（アジソン疾患）が、副腎皮質の特発性萎縮に起因することが知られている。残りはおそらく自己免疫プロセスにより惹起される。例えば、The Merck Manual、１７ Ed.、M. H. Beers and R. Berkow、Eds.、pp. １０１−１０５、Merck Research Laboratories、Whitehouse Station、NJ （１９９９））参照。対象は、いくつかの理由のいずれかに対して糖質コルチコイド抵抗性を示すことができる。一つの説明は、異常なＧＲα／ＧＲβ比である。例えば、Bantel、H.ら、Gastroenterology、１１４（４）：１１７８（２０００）参照。もう一つは、慢性炎症性刺激または慢性ＧＣ処置のいずれかに対する応答において発生した抵抗性である。また、糖質コルチコイド抵抗性は、ＧＣ使用が慢性となった対象からのＧＣ投与の離脱と同様に医原性であり得る。さらに、正常に機能しているＴ細胞媒介免疫応答を有する対象が、毒素ショック、細菌またはウイルス性敗血症、移植片−対−宿主応答のごときＴ細胞活性化刺激でチャレンジされる場合があり、それはＧＣ調節系を圧倒するのに十分に強力である。

Ｔ細胞活性化を含む場合において免疫応答を変調するための糖質コルチコイドの投与に関連した治療の成功にもかかわらず、特に、かかる処置が不十分である糖質コルチコイド調節不全を有する対象における例が存在し続ける。これらの場合において、かかる疾患に起因する罹患および死亡を予防または治療するのに用いることができる組成物および方法を提供することは有用であろう。組成物および方法が公知である治療法を補足または増強するならば特に有用であろう。

発明の概要
従って、略言すると、本発明は、糖質コルチコイド調節不全を有し、かかる処置を必要とする対象におけるＴ細胞媒介炎症性／自己免疫性疾患もしくは障害を予防または治療するための新規な方法に指向され、該方法は有効量のシクロオキシゲナーゼ−２阻害物質またはそのプロドラッグを対象に投与することを特徴とする。いくつかの具体例において、シクロオキシゲナーゼ−２阻害物質は、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害物質であり得る。

また、本発明は、糖質コルチコイド調節不全を有する対象においてＴ細胞活性化と関連した罹患および死亡を予防または治療する新規な方法に指向され、該方法は有効量のシクロオキシゲナーゼ−２阻害物質を対象へ投与することを含む。

また、本発明は、糖質コルチコイド調節不全を有する対象における罹患および死亡を制限する新規な方法に指向され、該方法は対象がＴ細胞活性化プロセスを受ける前、その間または後に有効量のシクロオキシゲナーゼ−２阻害物質を対象に投与することを含む。

また、本発明は、Ｔ細胞媒介炎症性／自己免疫性疾患または障害につき対象を処置する新規な方法に指向され、該方法は、対象がＴ細胞活性化プロセスを受けた後に、有効量のシクロオキシゲナーゼ−２阻害物質を糖質コルチコイド調節不全を有する対象に投与することを含む。

また、本発明は、Ｔ細胞媒介疾患または障害につき対象を治療する新規な方法に指向され、該方法は糖質コルチコイドと組み合わせてシクロオキシゲナーゼ−２阻害物質で対象を処置することを含む。

また、本発明は、糖質コルチコイド調節不全を有する対象におけるＴ細胞媒介炎症性／自己免疫性疾患もしくは障害の予防および／または治療用の新規な組成物に指向され、該組成物はシクロオキシゲナーゼ−２阻害物質および糖質コルチコイドの組合せを含む。

また、本発明は、糖質コルチコイド調節不全を有する対象におけるＴ細胞媒介炎症性および／または自己免疫性疾患および障害の予防ならびに／または治療用の新規な医薬組成物に指向され、該医薬組成物は医薬上許容される賦形剤ならびにシクロオキシゲナーゼ−２阻害物質および糖質コルチコイドの組合せを含む。

また、本発明は、糖質コルチコイド調節不全を有する対象におけるＴ細胞媒介炎症性／自己免疫性疾患もしくは障害の予防および／または治療用の新規なキットに指向され、該キットはシクロオキシゲナーゼ−２阻害物質を含む第一の投与形態および糖質コルチコイドを含む第二の投与形態を含み、ここに、シクロオキシゲナーゼ−２阻害物質および糖質コルチコイドの各々が、キットが有効量の組合せを供するのに十分な量にて存在する。

従って、本発明により達成されることが判明したいくつかの有利さのうちで、特に、糖質コルチコイド調節不全を有する対象において、Ｔ細胞媒介炎症／自己免疫性疾患および障害に起因した罹患ならびに死亡を予防および治療するために用いることができる組成物および方法の提供が注目され得る。該組成物および方法が公知である治療を補足または増強するならば特に有用であろう。

好ましい具体例の詳細な記載
本発明により、糖質コルチコイド調節不全を有し、かかる処置を必要とする対象におけるＴ細胞−媒介炎症性／自己免疫性疾患および障害と関連した罹患および死亡が、対象へのシクロオキシゲナーゼ−２阻害物質の投与により予防および／または治療できることが発見された。好ましい具体例において、該シクロオキシゲナーゼ−２阻害物質は、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害物質であり得る。

発明者らは、Ｔ細胞内の糖質コルチコイド受容体機能が、ポリクローナルＴ細胞活性化のセッティングにおいて対象の生存を維持するために不可欠であることを示した。Ｔ細胞糖質コルチコイド受容体不全の結果、いくつかのサイトカインの調節不全が生じるが、いくつかのこれらの分子、インターロイキン−２（ＩＬ−２）および腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦα）の下方調節のための重複性の機序が、例えば、展開した。インターフェロンガンマ（ＩＦＮγ）調節は糖質コルチコイド受容体阻害のその要求において比較的ユニークであるが、発明者らはＩＦＮγ免疫中和が死亡率を減弱しないことを発見した。

発明者らは、今、驚くべきことに、活性化されたＴ細胞における糖質コルチコイド受容体について非常に重要な役割はＣｏｘ−２発現およびエイコサノイド産生の変調であり、シクロオキシゲナーゼ−２（Ｃｏｘ−２）阻害物質の投与が、Ｔ細胞活性化プロセスの間または後の糖質コルチコイド調節不全を有する患者における罹患および死亡を制限するのに治療上有用であることを見出した。

さらに、糖質コルチコイド処置を必要とする全身性エリテマトーデス、移植片−対−宿主疾患、および他の慢性Ｔ細胞−依存性自己免疫性および炎症性疾患を有する多数の患者は、継続した糖質コルチコイド投与にもかかわらず疾患の重篤さにおいて生命を脅かす突発を経験する。しばしば、これらの糖質コルチコイド−抵抗性状態は、真性糖尿病、骨粗鬆症および多数の他の副作用を生じる非常に高用量の糖質コルチコイドパルスで処置される。しかしながら、Ｃｏｘ−２阻害物質療法の設定は、これらの糖質コルチコイド調節−不全環境における疾患症状を制限でき、高用量の糖質コルチコイド療法の設定で被った罹患を防止できることを発見した。かくして、本発明の一つの特徴は、糖質コルチコイドの代用として、またはそれと組み合わせてのいずれかにて−−治療医師が現在糖質コルチコイドを投与するのと同一の場合におけるＣｏｘ−２阻害物質の投与であり、有利な結果は、Ｃｏｘ−２阻害物質が、死亡の危険性を低下させてさえ−−Ｔ細胞活性化刺激と関連した罹患率を制限するようにより迅速に作用し−−、また、付加的または相乗的な治療効力を提供するための相補的な機序を提供することである。

本明細書に用いた「罹患」とは、健全および健康でない；罹患したもしくは異常な状態により誘導され；または罹患した状態を意味すると理解されるべきである。一例として、罹患は、ＯＫＴ−３処置症候群：発熱、頭痛、悪寒、下痢、嘔吐、髄膜症、呼吸困難、低血圧、腸運動性低下および（マウスにおける）立毛を囲む主要な臨床症状を含むと解釈されるべきである。

本発明の過程において、発明者らは、リンパ球発生および調節におけるＧＲの役割の決定に役立つＴ細胞特異的なＧＲノックアウトマウスを作製した。これらの動物はポリクローナルＴ細胞活性化後に死亡したが、正常マウスは一様に生存したことが示された。この死亡は、サイトカインおよびＣｏｘ−２合成の調節不全と関連し、Ｃｏｘ−２阻害物質で非常に効果的にブロックできたが、サイトカイン中和によってはできなかった。これらのデータは、Ｔ細胞中のＣｏｘ−２が生存を維持するための糖質コルチコイド効果について非常に重要な標的であることを示した。ヒトおよび動物系におけるデータを一緒にすると、これらの発見は、感染または炎症を含むヒト糖質コルチコイド欠乏（例えば、ＧＣ処置患者における医原性副腎抑制、アジソン病等）のセッティングにおいて、あるいは罹患を制限するための補助療法としての糖質コルチコイド抵抗性自己免疫性および炎症性疾患（例えば、ループス悪化、移植患者における拒絶または移植片−対−宿主疾患）との関連でＣｏｘ−２の有用性を強力に関連付ける。

本発明は、Ｔ細胞媒介炎症性疾患および障害を予防または治療する方法を含み、特に、糖質コルチコイド調節不全を有する対象におけるかかる疾患を処置するのに有用である。この方法は、有効量のシクロオキシゲナーゼ−２阻害物質を対象に投与することを含む。Ｃｏｘ−２阻害物質は、単独または糖質コルチコイドと組み合わせて対象に投与できる。

また、該方法は、対象がＴ細胞活性化プロセスを受けるに先立ち、糖質コルチコイドの有無により、有効量のシクロオキシゲナーゼ−２阻害物質を対象に投与することによるごとき予防目的で用いることができる。

本発明のシクロオキシゲナーゼ−２阻害物質は、シクロオキシゲナーゼ−２酵素の活性または産生を阻害するいずれかの化合物であり得る。本明細書に用いた「シクロオキシゲナーゼ−２阻害物質」なる用語の意味に含まれるのは、（後記のごとき）非選択的または選択的であり得るアセトアミノフィンおよび非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）のごときＣｏｘ−２阻害化合物；一酸化窒素（ＮＯ）ＮＳＡＩＤ（すなわち、放出に際してＧＩ保持である亜硝酸塩および／または亜硝酸エステルを含むＮＳＡＩＤまたはＮＳＡＩＤアナログ）；ミソプロストール／ＮＳＡＩＤ組合せ（例えば、Arthrotec^TM）；Ｃｏｘ−２転写阻害物質；およびＣｏｘ−２ｍＲＮＡ転写阻害物質である。Ｃｏｘ−２阻害物質は合成または天然であり得、天然Ｃｏｘ−２阻害物質は植物由来、動物由来または微生物由来であり得る。

本発明に有用であるＣｏｘ−２阻害物質の例には、限定されるものではないが、エトドラク、インドメタシン、スリンダクおよびトルメチンのごときインドール；ナブメトンのごときナフチルアルカノン；ピロキシカムのごときオキシカム；アセトアミノフェンのごときパラ−アミノフェノール誘導体；フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウムおよびオキサプロジンのごときプロピオン酸；アスピリン、トリサルチル酸コリンマグネシウムおよびジフルニサルのごときサリチル酸塩；メクロフェナム酸およびメフェナム酸のごときフェナマート；およびフェニルブタゾンのごときピラゾールが含まれる。

好ましい具体例において、該Ｃｏｘ−２阻害物質はシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害物質であり得る。本明細書で互換可能に用いることができる「シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害物質」または「Ｃｏｘ−２選択的阻害物質」は、シクロオキシゲナーゼ−１を超えてシクロオキシゲナーゼ−２を選択的に阻害する化合物を含み、それらの化合物の医薬上許容される塩も含まれる。

実際には、Ｃｏｘ−２阻害物質の選択性は、テストが行われた条件およびテストされるべき阻害物質に依存して変化する。しかしながら、本明細書の目的では、Ｃｏｘ−２阻害物質の選択性は、Ｃｏｘ−２の阻害についてのＩＣ_５０値により割ったＣｏｘ−１の阻害についてのｉｎｖｉｔｒｏまたはｉｎｖｉｖｏでのＩＣ_５０値の比（Ｃｏｘ−１ＩＣ_５０／Ｃｏｘ−２ＩＣ_５０）として測定できる。Ｃｏｘ−２選択的阻害物質は、Ｃｏｘ−１ＩＣ_５０−対−Ｃｏｘ−２ＩＣ_５０の比が１を超えるいずれかの阻害物質である。好ましい具体例において、この比は、２を超え、より好ましくは５を超え、さらにより好ましくは１０を超え、依然としてより好ましくは５０を超え、さらにより好ましくは１００を超える。

本明細書に用いた「ＩＣ_５０」なる用語は、シクロオキシゲナーゼ活性の５０％阻害を生成するのに必要とされる化合物の濃度をいう。本発明の好ましいシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害物は、約１μＭ未満、より好ましくは約０．５μＭ未満、さらにより好ましくは約０．２μＭ未満のシクロオキシゲナーゼ−２ＩＣ_５０を有する。

好ましいシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害物質は、約１を超え、より好ましくは２０μＭを超えるシクロオキシゲナーゼ−１ＩＣ_５０を有する。かかる好ましい選択性には、共通のＮＳＡＩＤで誘導された副作用の発生を低下させる能力を示し得る。

また、本発明の範囲内に含まれるのは、クロオキシゲナーゼ−２−選択的阻害物質のプロドラッグとして作用する化合物である。Ｃｏｘ−２選択的阻害物質に関連して本明細書に用いた「プロドラッグ」なる用語は、対象の体内の代謝的または単純な化学的プロセスにより活性なＣｏｘ−２選択的阻害物質へ変換できる化学化合物をいう。Ｃｏｘ−２選択的阻害物質についてのプロドラッグの一例は、三環系シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害物質のバルデコキシブの治療上有効なプロドラッグであるパレコキシブである。好ましいＣｏｘ−２選択的阻害物質プロドラッグの例は、パレコキシブナトリウムである。Ｃｏｘ−２阻害物質のあるクラスのプロドラッグは、米国特許第５,９３２,５９８号に記載されている。

本発明のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害物質は、例えば、Ｃｏｘ−２選択的阻害物質メロキシカム、式Ｂ−１（ＣＡＳ登録番号７１１２５−３８−７）、またはその医薬上許容される塩もしくはプロドラッグであり得る。

本発明のもう一つの具体例において、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害物質は、Ｃｏｘ−２選択的阻害物質ＲＳ５７０６７、６−［［５−（４−クロロベンゾイル）−１,４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］メチル］−３（２Ｈ）−ピリダシノン、式Ｂ−２（ＣＡＳ登録番号１７９３８２−９１−３）またはその医薬上許容される塩もしくはプロドラッグであり得る。

本発明のもう一つの具体例において、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害物質は、置換ベンゾピランまたは置換ベンゾピランアナログであるクロメン／クロマン構造クラスであり、さらにより好ましくは、後記の一般式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶおよびＶＩにより示された構造を有し、一例として、限定されるものではないが、そのジアステレオマー、エナンチオマー、ラセミ体、互変体、塩、エステル、アミドおよびプロドラッグを含めた表１に開示された構造を有する化合物のいずれか１つの構造を有する置換ベンゾチオピラン、ジヒドロキノリンまたはジヒドロナフタレンよりなる群から選択される。

本発明のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害物質として機能できるベンゾピランには、米国特許第６,２７１,２５３に記載された置換ベンゾピラン誘導体が含まれる。一つのかかるクラスの化合物は、式Ｉ：

［式中、Ｘ^１は、Ｏ、Ｓ、ＣＲ^ｃＲ^ｂおよびＮＲ^ａ；
Ｒ^ａは、ヒドリド、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル、（所望により置換されていてもよいフェニル）−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル、アシルおよびカルボキシ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルから選択され；
Ｒ^ｂおよびＲ^ｃの各々は、独立して、ヒドリド、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル、フェニル−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_３−ペルフルオロアルキル、クロロ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルチオ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ、ニトロ、シアノおよびシアノ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキルから選択され；またはＣＲ^ｂＲ^ｃは３〜６員のシクロアルキル環を形成し；
Ｒ^１は、カルボキシル、アミノカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルスルホニルアミノカルボニルおよびＣ_１−Ｃ_６−アルコキシカルボニルから選択され；
Ｒ^２は、ヒドリド、フェニル、チエニル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルおよびＣ_２−Ｃ_６−アルケニルから選択され；
Ｒ^３は、Ｃ_１−Ｃ_３−ペルフルオロアルキル、クロロ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルチオ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ、ニトロ、シアノおよびシアノ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキルから選択され；
Ｒ^４は、独立して、ヒドリド、ハロ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６−アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６−アルキニル、ハロ−Ｃ_２−Ｃ_６−アルキニル、アリール−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル、アリール−Ｃ_２−Ｃ_６−アルキニル、アリール−Ｃ_２−Ｃ_６−アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ、メチレンジオキシ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルチオ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルスルフィニル、アリールオキシ、アリールチオ、アリールスルフィニル、ヘテロアリールオキシ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、アリール−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルオキシ、ヘテロアリール−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルオキシ、アリール−Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルキルチオ、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルキルスルフィニル、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルキルスルホニル、Ｃ_１−Ｃ_３−（ハロアルキル−Ｃ_１−Ｃ_３−ヒドロキシアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−ヒドロキシアルキル、ヒドロキシイミノ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルアミノ、アリールアミノ、アリール−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリール−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、アミノ、アミノスルホニル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、アリール−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルアミノスルホニル、ヘテロアリール−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルスルホニル、アリール−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルスルホニル、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、アリール−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルカルボニル、ヘテロアリール−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_１−アルコキシカルボニル、ホルミル、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルキルカルボニルおよびＣ_１−Ｃ_６−アルキルカルボニルから選択された１以上の基であって；
該Ａ環原子Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３およびＡ^４は独立して、炭素および窒素から選択され、但し、Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３およびＡ^４のうち少なくとも２つは炭素であり；または
Ｒ^４は環Ａと一緒になって、ナフチル、キノリル、イソキノリル、キノリジニル、キノキサリニルおよびジベンゾフリルから選択された基を形成する］
において後記される一般式またはその異性体または医薬上許容される塩により定義される。

本発明のＣｏｘ−２選択的阻害物質として機能できるもう一つのクラスのベンゾピラン誘導体には、式ＩＩ：

［式中、Ｘ^２はＯ、Ｓ、ＣＲ^ｃＲ^ｂおよびＮＲ^ａから選択され；
Ｒ^ａはヒドリド、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル、（所望により置換されていてもよいフェニル）−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル、アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、ベンジルスルホニル、アシルおよびカルボキシ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルから選択され；
Ｒ^ｂおよびＲ^ｃの各々は、ヒドリド、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル、フェニル−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_３−ペルフルオロアルキル、クロロ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルチオ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ、ニトロ、シアノおよびシアノ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキルから選択され；またはＣＲ^ｃＲ^ｂはシクロプロピル環を形成し；
Ｒ^５はカルボキシル、アミノカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルスルホニルアミノカルボニルおよびＣ_１−Ｃ_６−アルコキシカルボニルから選択され；
Ｒ^６はヒドリド、フェニル、チエニル、Ｃ_２−Ｃ_６−アルキニルおよびＣ_２−Ｃ_６−アルケニルから選択され；
Ｒ^７はＣ_１−Ｃ_３−ペルフルオロアルキル、クロロ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルチオ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ、ニトロ、シアノおよびシアノ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキルから選択され；
Ｒ^８は独立して、ヒドリド、ハロ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６−アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６−アルキニル、ハロ−Ｃ_２−Ｃ_６−アルキニル、アリール−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル、アリール−Ｃ_２−Ｃ_６−アルキニル、アリール−Ｃ_２−Ｃ_６−アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ、メチレンジオキシ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルチオ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルスルフィニル、−Ｏ（ＣＦ_２）_２Ｏ−、アリールオキシ、アリールチオ、アリールスルフィニル、ヘテロアリールオキシ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、アリール−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルオキシ、ヘテロアリール−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルオキシ、アリール−Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルキルチオ、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルキルスルフィニル、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルキルスルホニル、Ｃ_１−Ｃ_３−（ハロアルキル−Ｃ_１−Ｃ_３−ヒドロキシアルキル）、Ｃ_１−Ｃ_６−ヒドロキシアルキル、ヒドロキシイミノ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルアミノ、アリールアミノ、アリール−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリール−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、アミノ、アミノスルホニル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、アリール−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルアミノスルホニル、ヘテロアリール−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルスルホニル、アリール−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルスルホニル、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、アリール−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルカルボニル、ヘテロアリール−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシカルボニル、ホルミル、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルキルカルボニルおよびＣ_１−Ｃ_６−アルキルカルボニルから選択された１以上の基であって；
該Ｄ環原子Ｄ^１、Ｄ^２、Ｄ^３およびＤ^４は独立して、炭素および窒素から選択され、但し、Ｄ^１、Ｄ^２、Ｄ^３およびＤ^４のうち少なくとも２つは炭素であり；または
Ｒ^８は環Ｄと一緒になって、ナフチル、キノリル、イソキノリル、キノリジニル、キノキサリニルおよびジベンゾフリルから選択された基を形成する］の構造を有する化合物またはその異性体もしくは医薬上許容される塩が含まれる。

本発明の実施に有用なもう一つのベンゾピランＣｏｘ−２選択的阻害物質は、米国特許第６,０３４,２５６号および同第６,０７７,８５０号に記載されている。これらの化合物の一般式を式ＩＩＩに示す。

式ＩＩＩは：

［式中、Ｘ^３は、ＯまたはＳもしくはＮＲ^ａよりなる群から選択され；
Ｒ^ａはアルキル；
Ｒ^９はＨおよびアリールよりなる群から選択され；
Ｒ^１０は、カルボキシル、アミノカルボニル、アルキルスルホニルアミノカルボニルおよびアルコキシカルボニルよりなる群から選択され；
Ｒ^１１は、所望によりアルキルチオ、ニトロおよびアルキルスルホニルから選択された１以上の基で置換されていてもよいハロアルキル、アルキル、アラルキル、シクロアルキル、ならびにアリールよりなる群から選択され；および
Ｒ^１２は、Ｈ、ハロ、アルキル、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ニトロ、アミノ、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、アラルキルアミノスルホニル、ヘテロアラルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、アルキルスルホニル、ヒドロキシアリールカルボニル、ニトロアリール、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールカルボニル、アミノカルボニルおよびアルキルカルボニルから選択された１以上の基よりなる群から選択され；または
Ｒ^１２は環Ｅと一緒になって、ナフチル基を形成する］
またはその異性体もしくは医薬上許容される塩であり；そのジアステレオマー、エナンチオマー、ラセミ体、互変体、塩、エステル、アミドおよびプロドラッグを含む。

本発明におけるシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害物質として有用な関連するクラスの化合物は、式ＩＶおよびＶ：

［式中、Ｘ^４はＯまたはＳもしくはＮＲ^ａであり；
Ｒ^ａはアルキル；
Ｒ^１３は、カルボキシル、アミノカルボニル、アルキルスルホニルアミノカルボニルおよびアルコキシカルボニルから選択され；
Ｒ^１４は、所望によりアルキルチオ、ニトロおよびアルキルスルホニルから選択された１以上の基と置換されていてもよいハロアルキル、アルキル、アラルキル、シクロアルキルならびにアリールから選択され；および
Ｒ^１５は、ヒドリド、ハロ、アルキル、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ニトロ、アミノ、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、アラルキルアミノスルホニル、ヘテロアラルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、アルキルスルホニル、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールカルボニル、アミノカルボニルおよびアルキルカルボニルから選択された１以上の基であり；
またはＲ^１５は環Ｇと一緒になって、ナフチル基を形成する］
またはその異性体または医薬上許容される塩により記載される。

式Ｖは：

［式中：
Ｘ^５は、ＯまたはＳもしくはＮＲ^ｂよりなる群から選択され；
Ｒ^ｂはアルキル；
Ｒ^１６は、カルボキシル、アミノカルボニル、アルキルスルホニルアミノカルボニルおよびアルコキシカルボニルよりなる群から選択され；
Ｒ^１７はハロアルキル、アルキル、アラルキル、シクロアルキルおよびアリールよりなる群から選択され、ここに、ハロアルキル、アルキル、アラルキル、シクロアルキル、およびアリールの各々は独立して、アルキルチオ、ニトロおよびアルキルスルホニルよりなる群から選択された１以上の基で所望により置換されていてもよく；および
Ｒ^１８は、ヒドリド、ハロ、アルキル、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ニトロ、アミノ、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、アラルキルアミノスルホニル、ヘテロアラルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、アルキルスルホニル、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールカルボニル、アミノカルボニルおよびアルキルカルボニルよりなる群から選択される１以上の基であり；または
Ｒ^１８は環Ａと一緒になって、ナフチル基を形成する］
またはその異性体または医薬上許容される塩である。

また、該シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害物質は、式Ｖ
［式中、Ｘ^５は酸素およびイオウよりなる群から選択され；
Ｒ^１６はカルボキシル、低級アルキル、低級アラルキルおよび低級アルコキシカルボニルよりなる群から選択され；
Ｒ^１７は低級ハロアルキル、低級シクロアルキルおよびフェニルよりなる群から選択され；および
Ｒ^１８は、ヒドリド、ハロ,低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ,低級アルキルアミノ、ニトロ、アミノ、アミノスルホニル、低級アルキルアミノスルホニル、５−員ヘテロアリールアルキルアミノスルホニル、６−員ヘテロアリールアルキルアミノスルホニル、低級アラルキルアミノスルホニル、５−員窒素含有ヘテロシクロスルホニル、６−員窒素含有ヘテロシクロスルホニル、低級アルキルスルホニル、所望により置換されていてもよいフェニル、低級アラルキルカルボニルおよび低級アルキルカルボニルよりなる群から選択される１以上の基であり；または
Ｒ^１８は環Ａと一緒になって、ナフチル基を形成する］
またはその異性体もしくは医薬上許容される塩であり得る。

また、該シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害物質は、式Ｖ
［式中、Ｘ^５は酸素およびイオウよりなる群から選択され；
Ｒ^１６はカルボキシル；
Ｒ^１７は低級ハロアルキルであって；
Ｒ^１８は、ヒドリド、ハロ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、低級アルキルアミノ、アミノ、アミノスルホニル、低級アルキルアミノスルホニル、５−員ヘテロアリールアルキルアミノスルホニル、６−員ヘテロアリールアルキルアミノスルホニル、低級アラルキルアミノスルホニル、低級アルキルスルホニル、６−員窒素含有ヘテロシクロスルホニル、所望により置換されていてもよいフェニル、低級アラルキルカルボニルおよび低級アルキルカルボニルよりなる群から選択される１以上の基であり；
またはＲ^１８は環Ａと一緒になって、ナフチル基を形成する］
の化合物またはその異性体もしくは医薬上許容される塩であり得る。

また、該シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害物質は、式Ｖ
［式中、Ｘ^５は酸素およびイオウよりなる群から選択され；
Ｒ^１６はカルボキシル、低級アルキル、低級アラルキルおよび低級アルコキシカルボニルよりなる群から選択され；
Ｒ^１７は、フルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル、ジクロロプロピル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルよりなる群から選択され；および
Ｒ^１８は、ヒドリド、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、tertブチルオキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−フェニルメチルアミノスルホニル、Ｎ−フェニルエチルアミノスルホニル、Ｎ−（２−フリルメチル）アミノスルホニル、ニトロ、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノスルホニル、アミノスルホニル、Ｎ−メチルアミノスルホニル、Ｎ−エチルスルホニル、２,２−ジメチルエチルアミノスルホニル、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノスルホニル、Ｎ−（２−メチルプロピル）アミノスルホニル、Ｎ−モルホリノスルホニル、メチルスルホニル、ベンジルカルボニル、２,２−ジメチルプロピルカルボニル、フェニルアセチルおよびフェニルよりなる群から選択される１以上の基であり；または
Ｒ^２は環Ａと一緒になって、ナフチル基を形成する］
の化合物またはその異性体もしくは医薬上許容される塩であり得る。

また、該シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害物質は、式Ｖ
［式中、Ｘ^５は酸素およびイオウよりなる群から選択され；
Ｒ^１６はカルボキシル、低級アルキル、低級アラルキルおよび低級アルコキシカルボニルよりなる群から選択され；
Ｒ^１７は、トリフルオロメチルおよびペンタフルオロエチルよりなる群から選択され；および
Ｒ^１８は、ヒドリド、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｎ−フェニルメチルアミノスルホニル、Ｎ−フェニルエチルアミノスルホニル、Ｎ−（２−フリルメチル）アミノスルホニル、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノスルホニル、Ｎ−メチルアミノスルホニル、Ｎ−（２,２−ジメチルエチル）アミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル、２−メチルプロピルアミノスルホニル、Ｎ−モルホリノスルホニル、メチルスルホニル、ベンジルカルボニルおよびフェニルよりなる群から選択される１以上の基であり；または
Ｒ^１８は環Ａと一緒になって、ナフチル基を形成する］
の化合物またはその異性体もしくはプロドラッグであり得る。

また、本発明の該シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害物質は、式ＶＩ：

［式中、Ｘ^６はＯおよびＳよりなる群から選択され；
Ｒ^１９は低級ハロアルキル；
Ｒ^２０はヒドリドおよびハロよりなる群から選択され；
Ｒ^２１はヒドリド、ハロ、低級アルキル、低級ハロアルコキシ、低級アルコキシ、低級アラルキルカルボニル、低級ジアルキルアミノスルホニル,低級アルキルアミノスルホニル、低級アラルキルアミノスルホニル、低級ヘテロアラルキルアミノスルホニル、５−員窒素含有ヘテロシクロスルホニルおよび６−員窒素含有ヘテロシクロスルホニルよりなる群から選択され；
Ｒ^２２はヒドリド、低級アルキル、ハロ、低級アルコキシおよびアリールよりなる群から選択され；および
Ｒ^２３はヒドリド、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシおよびアリールよりなる群から選択される］
の構造を有する化合物またはその異性体もしくはプロドラッグであり得る。

また、該シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害物質は、式ＶＩ
［式中、Ｘ^６はＯまたはＳよりなる群から選択され；
Ｒ^１９はトリフルオロメチルおよびペンタフルオロエチルよりなる群から選択され；
Ｒ^２０はヒドリド、クロロおよびフルオロよりなる群から選択され；
Ｒ^２１はヒドリド、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメトキシ、メトキシ、ベンジルカルボニル、ジメチルアミノスルホニル、イソプロピルアミノスルホニル、メチルアミノスルホニル、ベンジルアミノスルホニル、フェニルエチルアミノスルホニル、メチルプロピルアミノスルホニル、メチルスルホニルおよびモルホリノスルホニルよりなる群から選択され；
Ｒ^２２はヒドリド、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、クロロ、メトキシ、ジエチルアミノおよびフェニルよりなる群から選択され；および
Ｒ^２３はヒドリド、クロロ、ブロモ、フルオロ、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシおよびフェニルよりなる群から選択される］
の構造を有する化合物またはその異性体もしくはプロドラッグであり得る。

シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害物質に有用である特定の化合物の例には、（限定なくして）以下のものが含まれる：
ａ１）８−アセチル−３−（４−フルオロフェニル）−２−（４−メチルスルホニル）フェニル−イミダゾ（１,２−ａ）ピリジン；
ａ２）５,５−ジメチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−３−フェニル−２−（５Ｈ）−フラノン；
ａ３）５−（４−フルオロフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール；
ａ４）４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール；
ａ５）４−（５−（４−クロロフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド
ａ６）４−（３,５−ビス（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
ａ７）４−（５−（４−クロロフェニル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
ａ８）４−（３,５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
ａ９）４−（５−（４−クロロフェニル）−３−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
ａ１０）４−（５−（４−クロロフェニル）−３−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；

ｂ１）４−（５−（４−クロロフェニル）−３−（５−クロロ−２−チエニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
ｂ２）４−（４−クロロ−３,５−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド
ｂ３）４−［５−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｂ４）４−［５−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｂ５）４−［５−（４−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｂ６）４−［５−（４−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｂ７）４−［５−（４−クロロフェニル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｂ８）４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｂ９）４−［４−クロロ−５−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｂ１０）４−［３−（ジフルオロメチル）−５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；

ｃ１）４−［３−（ジフルオロメチル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｃ２）４−［３−（ジフルオロメチル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｃ３）４−［３−シアノ−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｃ４）４−［３−（ジフルオロメチル）−５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｃ５）４−［５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｃ６）４−［４−クロロ−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｃ７）４−［５−（４−クロロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｃ８）４−［５−（４−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｃ９）５−（４−フルオロフェニル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］スピロ［２.４］ヘプト−５−エン；
ｃ１０）４−［６−（４−フルオロフェニル）スピロ［２.４］ヘプト−５−エン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド；

ｄ１）６−（４−フルオロフェニル）−７−［４−（メチルスルホニル）フェニル］スピロ［３.４］オクト−６−エン；
ｄ２）５−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］スピロ［２.４］ヘプト−５−エン；
ｄ３）４−［６−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）スピロ［２.４］ヘプト−５−エン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｄ４）５−（３,５−ジクロロ−４−メトキシフェニル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］スピロ［２.４］ヘプト−５−エン；
ｄ５）５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］スピロ［２.４］ヘプト−５−エン；
ｄ６）４−［６−（３,４−ジクロロフェニル）スピロ［２.４］ヘプト−５−エン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｄ７）２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）チアゾール；
ｄ８）２−（２−クロロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）チアゾール；
ｄ９）５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−メチルチアゾール；
ｄ１０）４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−トリフルオロメチルチアゾール；

ｅ１）４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−（２−チエニル）チアゾール；
ｅ２）４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−ベンジルアミノチアゾール；
ｅ３）４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−（１−プロピルアミノ）チアゾール；
ｅ４）２−［（３,５−ジクロロフェノキシ）メチル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］チアゾール；
ｅ５）５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−トリフルオロメチルチアゾール；
ｅ６）１−メチルスルホニル−４−［１,１−ジメチル−４−（４−フルオロフェニル）シクロペンタ−２,４−ジエン−３−イル］ベンゼン；
ｅ７）４−［４−（４−フルオロフェニル）−１,１−ジメチルシクロペンタ−２,４−ジエン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｅ８）５−（４−フルオロフェニル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］スピロ［２.４］ヘプタ−４,６−ジエン；
ｅ９）４−［６−（４−フルオロフェニル）スピロ［２.４］ヘプタ−４,６−ジエン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｅ１０）６−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシ−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−ピリジン−３−カルボニトリル；

ｆ１）２−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−ピリジン−３−カルボニトリル；
ｆ２）６−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−フェニル−ピリジン−３−カルボニトリル；
ｆ３）４−［２−（４−メチルピリジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｆ４）４−［２−（５−メチルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｆ５）４−［２−（２−メチルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｆ６）３−［１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン；
ｆ７）２−［１−［４−（メチルスルホニル）フェニル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン；
ｆ８）２−メチル−４−［１−［４−（メチルスルホニル）フェニル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン；
ｆ９）２−メチル−６−［１−［４−（メチルスルホニル）フェニル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン；
ｆ１０）４−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；

ｇ１）２−（３,４−ジフルオロフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール；
ｇ２）４−［２−（４−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｇ３）２−（４−クロロフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール；
ｇ４）２−（４−クロロフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール；
ｇ５）２−（４−クロロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール；
ｇ６）２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール；
ｇ７）１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−フェニル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール；
ｇ８）２−（４−メチルフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール；
ｇ９）４−［２−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｇ１０）２−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール；

ｈ１）４−［２−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｈ２）２−（３−メチルフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール；
ｈ３）４−［２−（３−メチルフェニル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｈ４）１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−（３−クロロフェニル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール；
ｈ５）４−［２−（３−クロロフェニル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｈ６）４−［２−フェニル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｈ７）４−［２−（４−メトキシ−３−クロロフェニル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｈ８）１−アリル−４−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール；
ｈ１０）４−［１−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンゼンスルホンアミド；

ｉ１）Ｎ−フェニル−［４−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アセトアミド；
ｉ２）［４−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］酢酸エチル；
ｉ３）４−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール；
ｉ４）４−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１−（２−フェニルエチル）−５−（トリフルオロメチル）ピラゾール；
ｉ５）１−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール；
ｉ６）５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール；
ｉ７）４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（２−チオフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール；
ｉ８）５−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシ−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン；
ｉ９）２−エトキシ−５−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン；
ｉ１０）５−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−（２−プロピニルオキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン；

ｊ１）２−ブロモ−５−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン；
ｊ２）４−［２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−４,５−ジフルオロフェニル］ベンゼンスルホンアミド；
ｊ３）１−（４−フルオロフェニル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ベンゼン；
ｊ４）５−ジフルオロメチル−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−フェニルイソキサゾール；
ｊ５）４−［３−エチル−５−フェニルイソキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｊ６）４−［５−ジフルオロメチル−３−フェニルイソキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｊ７）４−［５−ヒドロキシメチル−３−フェニルイソキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｊ８）４−［５−メチル−３−フェニル−イソキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｊ９）１−［２−（４−フルオロフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
ｊ１０）１−［２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；

ｋ１）１−［２−（４−クロロフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
ｋ２）１−［２−（２,４−ジクロロフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
ｋ３）１−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
ｋ４）１−［２−（４−メチルチオフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
ｋ５）１−［２−（４−フルオロフェニル）−４,４−ジメチルシクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
ｋ６）４−［２−（４−フルオロフェニル）−４,４−ジメチルシクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｋ７）１−［２−（４−クロロフェニル）−４,４−ジメチルシクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
ｋ８）４−［２−（４−クロロフェニル）−４,４−ジメチルシクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｋ９）４−［２−（４−フルオロフェニル）シクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｋ１０）４−［２−（４−クロロフェニル）シクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；

ｌ１）１−［２−（４−メトキシフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
ｌ２）１−［２−（２,３−ジフルオロフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
ｌ３）４−［２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）シクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｌ４）１−［２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
ｌ５）４−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）シクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｌ６）４−［２−（２−メチルピリジン−５−イル）シクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｌ７）２−［４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］オキサゾール−２−イル］−２−ベンジル−酢酸エチル；
ｌ８）２−［４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］オキサゾール−２−イル］酢酸；
ｌ９）２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］オキサゾール；
ｌ１０）４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−フェニルオキサゾール；

ｍ１）４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］オキサゾール；および
ｍ２）４−［５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−トリフルオロメチル−４−オキサゾリル］ベンゼンスルホンアミド.
ｍ３）６−クロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｍ４）６−クロロ−７−メチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｍ５）８−（１−メチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｍ６）６−クロロ−７−（１,１−ジメチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｍ７）６−クロロ−８−（１−メチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｍ８）２−トリフルオロメチル−３Ｈ−ナフトピラン−３−カルボン酸；
ｍ９）７−（１,１−ジメチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｍ１０）６−ブロモ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；

ｎ１）８−クロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｎ２）６−トリフルオロメトキシ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｎ３）５,７−ジクロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｎ４）８−フェニル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｎ５）７,８−ジメチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｎ６）６,８−ビス（ジメチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｎ７）７−（１−メチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｎ８）７−フェニル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｎ９）６−クロロ−７−エチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｎ１０）６−クロロ−８−エチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；

ｏ１）６−クロロ−７−フェニル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｏ２）６,７−ジクロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｏ３）６,８−ジクロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｏ４）２−トリフルオロメチル−３Ｈ−ナプト［２,１−ｂ］ピラン−３−カルボン酸；
ｏ５）６−クロロ−８−メチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｏ６）８−クロロ−６−メチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｏ７）８−クロロ−６−メトキシ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｏ８）６−ブロモ−８−クロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｏ９）８−ブロモ−６−フルオロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｏ１０）８−ブロモ−６−メチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；

ｐ１）８−ブロモ−５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｐ２）６−クロロ−８−フルオロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｐ３）６−ブロモ−８−メトキシ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｐ４）６−［［（フェニルメチル）アミノ］スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｐ５）６−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｐ６）６−［（メチルアミノ）スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｐ７）６−［（４−モルホリノ）スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｐ８）６−［（１,１−ジメチルエチル）アミノスルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｐ９）６−［（２−メチルプロピル）アミノスルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｐ１０）６−メチルスルホニル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；

ｑ１）８−クロロ−６−［［（フェニルメチル）アミノ］スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｑ２）６−フェニルアセチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｑ３）６,８−ジブロモ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｑ４）８−クロロ−５,６−ジメチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｑ５）６,８−ジクロロ−（Ｓ）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｑ６）６−ベンジルスルホニル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｑ７）６−［［Ｎ−（２−フリルメチル）アミノ］スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｑ８）６−［［Ｎ−（２−フェニルエチル）アミノ］スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｑ９）６−ヨード−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｑ１０）７−（１,１−ジメチルエチル）−２−ペンタフルオロエチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；

ｒ１）５,５−ジメチル−３−（３−フルオロフェニル）−４−（４−メチル−スルホニル−２（５Ｈ）−フルラノン；
ｒ２）６−クロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸；
ｒ３）４−［５−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｒ４）４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｒ５）４−［５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｒ６）３−［１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン；
ｒ７）２−メチル−５−［１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン；
ｒ８）４−［２−（５−メチルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｒ９）４−［５−メチル−３−フェニルイソキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｒ１０）４−［５−ヒドロキシメチル−３−フェニルイソキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；

ｓ１）［２−トリフルオロメチル−５−（３,４−ジフルオロフェニル）−４−オキサゾリル］ベンゼンスルホンアミド；
ｓ２）４−［２−メチル−４−フェニル−５−オキサゾリル］ベンゼンスルホンアミド；もしくは
ｓ３）４−［５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル−２−トリフルオロメチル）−４−オキサゾリル］ベンゼンスルホンアミド；
またはその医薬上許容される塩もしくはプロドラッグ。

本発明のさらに好ましい具体例において、該シクロオキシゲナーゼ阻害物質は、式ＶＩＩ：

［式中、Ｚ^１は、部分的に不飽和または不飽和のヘテロシクリルおよび部分的に不飽和または不飽和の炭素環よりなる群から選択され；
Ｒ^２４は、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびアリールよりなる群から選択され、ここに、Ｒ^２４は、アルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、アルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、ハロ、アルコキシおよびアルキルチオから選択された１以上の基で置換可能な位置にて所望により置換されていてもよく；
Ｒ^２５はメチルおよびアミノよりなる群から選択され；および
Ｒ^２６はＨ、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、オキソ、シアノ、カルボキシル、シアノアルキル、ヘテロシクリルオキシ、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、アシル、アルキルチオアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アラルケニル、アルコキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールオキシアルキル、アラルキルチオアルキル、アラルコキシアルキル、アルコキシアラルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、Ｎ−アリールアミノカルボニル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、アルキルアミノ、Ｎ−アリールアミノ、Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、Ｎ−アリールアミノアルキル、Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、Ｎ−アリールアミノスルホニル、アリールスルホニル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノスルホニルから選択された基よりなる群から選択される］
の一般構造により表される三環系シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害物質またはそのプロドラッグのクラスから選択できる。

本発明の好ましい具体例において、前記式ＶＩＩにより表されるシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害物質は、表２に示された化合物の群から選択され、それには、セレコキシブ（Ｂ−１８）、バルデコキシブ（Ｂ−１９）、デラコキシブ（deracoxib）（Ｂ−２０）、ロフェコキシブ（Ｂ−２１）、エトリコキシブ（ＭＫ−６６３；Ｂ−２２）、ＪＴＥ−５２２（Ｂ−２３）、またはそのプロドラッグが含まれる。

前記Ｃｏｘ−２選択的阻害物質の選択された例についてのさらなる情報は、以下のとおり見出すことができる：セレコキシブ（ＣＡＳ登録番号１６９５９０−４２−５、Ｃ−２７７９、ＳＣ−５８６５３、および米国特許第５,４６６,８２３号）；デラコキシブ（ＣＡＳ登録番号１６９５９０−４１−４）；ロフェコキシブ（ＣＡＳ登録番号１６２０１１−９０−７）；化合物Ｂ−２４（米国特許第５,８４０,９２４号）；化合物Ｂ−２６（ＷＯ００／２５７７９）；およびエトリコキシブ（ＣＡＳ登録番号２０２４０９−３３−４、ＭＫ−６６３、ＳＣ−８６２１８、およびＷＯ９８／０３４８４）。

本発明のより好ましい具体例において、該Ｃｏｘ−２選択的阻害物質は、セレコキシブ、ロフェコキシブおよびエトリコキシブよりなる群から選択される。

本発明の好ましい具体例において、Ｂ−２４に示された構造を有し、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害物質バルデコキシブ、Ｂ−１９（例えば、米国特許第５,６３３,２７２号参照）の治療上有効なプロドラッグのパレコキシブ（例えば、米国特許第５,９３２,５９８号参照）は、シクロオキシゲナーゼ阻害物質の源として有利に使用できる。

好ましい形態のパレコキシブは、パレコキシブナトリウムである。

本発明のもう一つの具体例において、国際公開番号ＷＯ００／２４７１９に従前に記載された式Ｂ−２５を有する化合物ＡＢＴ−９６３は、有利に使用できるもう一つの三環系シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害物質である。

Ｂ−２５

本発明のさらなる具体例において、該シクロオキシゲナーゼ阻害物質は、ＶＩＩＩ：

［式中、Ｒ^２７はメチル、エチルまたはプロピル；
Ｒ^２８はクロロまたはフルオロ；
Ｒ^２９は水素、フルオロまたはメチル；
Ｒ^３０は水素、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシまたはヒドロキシ；
Ｒ^３１は水素、フルオロまたはメチル；および
Ｒ^３２はクロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、メチルまたはエチルであり、
但し、Ｒ^２７がエチルであって、Ｒ^３０がＨである場合、Ｒ^２８、Ｒ^２９、Ｒ^３０およびＲ^３１は、すべてがフルオロではない］
の一般構造により表されたフェニル酢酸誘導体シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害物質のクラスから選択できる。

ＷＯ９９／１１６０５に記載されたフェニル酢酸誘導体シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害物質は、式ＶＩＩＩ
［式中、Ｒ^２７はエチル；
Ｒ^２８およびＲ^３０はクロロ；
Ｒ^２９およびＲ^３１は水素であって；
Ｒ^３２はメチルである］
に示される構造を有する化合物である。

もう一つのフェニル酢酸誘導体シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害物質は、式ＶＩＩＩ
［式中、Ｒ^２７はプロピル；
Ｒ^２８およびＲ^３０はクロロ；
Ｒ^２９およびＲ^３１はメチルであって；
Ｒ^３２はエチルである］
に示される構造を有する化合物である。

ＷＯ０２／２００９０に記載されたもう一つのフェニル酢酸誘導体シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害物質は、ＣＡＳ登録番号２２０９９１−２０−８を有し、式ＶＩＩＩ
［式中、Ｒ^２７はメチル；
Ｒ^２８はフルオロ；
Ｒ^３２はクロロであって；
Ｒ^２９、Ｒ^３０およびＲ^３１は水素である］
に示される構造を有する（ルミラコキシブともいう）ＣＯＸ−１８９と呼ばれる化合物である。

本発明のＣｏｘ−２選択的阻害物質として機能できる式ＶＩＩＩに示されるものに類似する構造を有する化合物は、米国特許第６,３１０,０９９号、第６,２９１,５２３号および第５,９５８,９７８号に記載されている。

本発明に用いることができる他のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害物質は、式ＩＸ（式中、Ｊ基は炭素環または複素環である）に示される一般構造を有する。好ましい具体例は、構造：

［式中、ＸはＯ；Ｊは１−フェニル；Ｒ^３３は２−ＮＨＳＯ_２ＣＨ_３；Ｒ^３４は４−ＮＯ_２であって；Ｒ^３５基がなく、（ニメスリド）、および
ＸはＯ；Ｊは、１−オキソ−インデン−５−イル；Ｒ^３３は２−Ｆ；Ｒ^３４は４−Ｆであって；Ｒ^３５は６−ＮＨＳＯ_２ＣＨ_３、（フロスリド（flosulide））；および
ＸはＯ；Ｊはシクロヘキシル；Ｒ^３３は２−ＮＨＳＯ_２ＣＨ_３；Ｒ^３４は５−ＮＯ_２であって；Ｒ^３５基がなく、（ＮＳ−３９８）；および
ＸはＳ；Ｊは１−オキソ−インデン−５−イル；Ｒ^３３は２−Ｆ；Ｒ^３４は４−Ｆであって；Ｒ^３５は６−Ｎ−ＳＯ_２ＣＨ_３・Ｎａ⁺、（Ｌ−７４５３３７）；および
ＸはＳ；Ｊはチオフェン−２−イル；Ｒ^３３は４−Ｆ；Ｒ^３４基はなく；Ｒ^３５は５−ＮＨＳＯ_２ＣＨ_３、（ＲＷＪ−６３５５６）；および
ＸはＯ；Ｊは２−オキソ−５（Ｒ）−メチル−５−（２,２,２−トリフルオロエチル）フラン−（５Ｈ）−３−イル；Ｒ^３３は３−Ｆ；Ｒ^３４は４−Ｆ；およびＲ^３５は４−（ｐ−ＳＯ_２ＣＨ_３）Ｃ_６Ｈ_４、（Ｌ−７８４５１２）
を有する。

式Ｂ−２６に示された構造を有するＣｏｘ−２選択的阻害物質Ｎ−（２−シクロヘキシルオキシニトロフェニル）メタンスルホンアミド（ＮＳ−３９８、ＣＡＳ登録番号１２３６５３−１１−２）の出願に関するさらなる情報は、例えば、Yoshimi、Ｎ.ら、Japanese J. Ｃancer Ｒes.、９０（４）：４０６−４１２（１９９９）；Falgueyret、J.−P.ら、Science Spectra（http：／／www.gbhap.com／Science Spectra／２０−１−article.htmにて入手可能（０６／０６／２００１））；およびIwata、K.ら、Jpn. J. Pharmacol.、７５（２）：１９１−１９４（１９９７）に記載されている。

炎症のイヌモデルにおけるシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害物質、ＲＷＪ６３５５６の抗炎症活性の評価は、Kirchnerら、J Pharmacol Exp Ther ２８２、１０９４−１１０１（１９９７）に記載されている。

本発明のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害物質として機能できる物質には、米国特許第６,１８０,６５１号に記載されたジアリールメチリデンフラン誘導体が含まれる。かかるジアリールメチリデンフラン誘導体は、式Ｘ：

［式中、環ＴおよびＭは独立して：
フェニル基、
ナフチル基、
５〜６個のメンバーを含み、かつ１〜４個のヘテロ原子を保有する複素環から誘導された基、または
３〜７個の炭素原子を有する飽和炭化水素環から誘導された基であり；
置換基Ｑ^１、Ｑ^２、Ｌ^１またはＬ^２の少なくとも１つが−Ｓ（Ｏ）_ｎ−Ｒ基であり、ここに、ｎは０、１または２に等しい整数であって、Ｒは：
１〜６個の炭素原子を有する低級アルキル基または
１〜６個の炭素原子を有する低級ハロアルキル基もしくは−ＳＯ_２ＮＨ_２基であって；パラ位に位置し、
他は独立して：
水素原子、
ハロゲン原子、
１〜６個の炭素原子を有する低級アルキル基、
トリフルオロメチル基、または
１〜６個の炭素原子を有する低級Ｏ−アルキル基であるか、あるいは
Ｑ^１およびＱ^２またはＬ^１およびＬ^２はメチレンジオキシ基であり；および
Ｒ^３６、Ｒ^３７、Ｒ^３８およびＲ^３９は独立して：
水素原子、
ハロゲン原子、
１〜６個の炭素原子を有する低級アルキル基、
１〜６個の炭素原子を有する低級ハロアルキル基、または
フェニル、ナフチル、チエニル、フリルおよびピリジルよりなる群から選択される芳香族基；または、
Ｒ^３６、Ｒ^３７もしくはＲ^３８、Ｒ^３９は酸素原子であり、または
Ｒ^３６、Ｒ^３７もしくはＲ^３８、Ｒ^３９はそれらが結合する炭素原子と一緒になって、３〜７個の炭素原子を有する飽和炭化水素環を形成する］
における前記の一般式またはその異性体またはプロドラッグを有する。

このファミリーの化合物に含まれ、かつ本発明におけるシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害物質として機能できる特定の化合物には、Ｎ−（２−シクロヘキシルオキシニトロフェニル）メタンスルホンアミド、および（Ｅ）−４−［（４−メチルフェニル）（テトラヒドロ−２−オキソ−３−フラニリデン）メチル］ベンゼンスルホンアミドが含まれる。

本発明に有用であるシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害物質には、ダルブフェロン（darｂufelone）（Pfizer）、ＣＳ−５０２（Sankyo）、ＬＡＳ３４４７５（Almirall Profesfarma）、ＬＡＳ３４５５５（Almirall Profesfarma）、Ｓ−３３５１６（Servier）、ＳＤ８３８１（Pharmacia、米国特許第６,０３４,２５６号に記載）、ＢＭＳ−３４７０７０（Bristol Myers Squibb、米国特許第６,１８０,６５１に記載）、ＭＫ−９６６（Merck）、Ｌ−７８３００３（Merck）、Ｔ−６１４（Toyama）、Ｄ−１３６７（Ｃhiroscience）、Ｌ−７４８７３１（Merck）、ＣＴ３（Atlantic Pharmaceutical）、ＣＧＰ−２８２３８（Novartis）、ＢＦ−３８９（Biofor／Scherer）、ＧＲ−２５３０３５（Glaxo Wellcome）、６−ジオキソ−９Ｈ−プリン−８−イル−桂皮酸（Glaxo Wellcome）およびＳ−２４７４（Shionogi）が含まれる。

前記のＳ−３３５１６についての情報は、http：／／www.current−drugs.com／NEWS／Inflam1.htm、１０／０４／２００１でのCurrent Drugs Headline Newsに見出すことができ、Ｓ−３３５１６は、シクロオキシゲナーゼ−１およびシクロオキシゲナーゼ−２に対して、各々、０.１および０.００１ｍＭのＩＣ_５０値を有するテトラヒドロイソインド誘導体であることを報告した。ヒト全血において、Ｓ−３３５１６は、ＥＤ_５０＝０.３９ｍｇ／ｋｇを有することが報告された。

シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害物質として作用し得る化合物には、米国特許第６,３９５,７２４号に記載された１以上のリンカーに共有結合した２〜１０個のリガンドを含む複数結合化合物が含まれる。

シクロオキシゲナーゼ−２阻害物質として作用できる化合物は、米国特許第６,０７７,８６８号に記載されたコンジュゲートしたリノール酸を含む。

本発明のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害物として機能できる物質は、米国特許第５,９９４,３８１号および同第６,３６２,２０９号に記載された複素環オキサゾール化合物を含む。かかる複素環芳香族オキサゾール化合物は、式ＸＩ：

［式中、Ｚ^２は酸素原子；
Ｒ^４０およびＲ^４１の一方が、式

（式中、Ｒ^４３は低級アルキル、アミノまたは低級アルキルアミノ；および
Ｒ^４４、Ｒ^４５、Ｒ^４６およびＲ^４７は同一または異なり、各々が水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシまたはアミノであり、但し、Ｒ^４４、Ｒ^４５、Ｒ^４６およびＲ^４７の少なくとも一つのは水素原子ではなく、他は所望により置換されていてもよいシクロアルキル、所望により置換されていてもよい複素環基または所望により置換されていてもよいアリールであって；
Ｒ^３０は低級アルキルまたはハロゲン化低級アルキルである）
の基である］に前記に示された式、およびその医薬上許容される塩を有する。

主題方法および組成物に有用であるＣｏｘ−２選択的阻害物質は、米国特許第６,０８０,８７６号および同第６,１３３,２９２号に記載され、式ＸＩＩ：

［式中、Ｚ^３は：
（ａ）直線もしくは分岐したＣ_１−６アルキル、
（ｂ）直線もしくは分岐したＣ_１−６アルコキシ、
（ｃ）不飽和のモノ−、ジ−もしくはトリ−置換フェニルまたはナフチル
よりなる群から選択され、
ここに、該置換基は：
（１）水素、
（２）ハロ、
（３）Ｃ_１−３アルコキシ、
（４）ＣＮ、
（５）Ｃ_１−３フルオロアルキル
（６）Ｃ_１−３アルキル、
（７） −ＣＯ_２Ｈ；
よりなる群から選択され、
Ｒ^４８はＮＨ_２およびＣＨ_３よりなる群から選択され、
Ｒ^４９は：
Ｃ_３−６シクロアルキルで置換されていないかまたは置換されたＣ_１−６アルキル、および
Ｃ_３−６シクロアルキル
よりなる群から選択され；
Ｒ^５０は：
１、２または３個のフルオロ原子で置換されていないかまたは置換されたＣ_１−６アルキル；および
Ｃ_３−６シクロアルキル
よりなる群から選択され；
但し、Ｒ^４９およびＲ^５０は同一でない］
により記載された化合物を含み得る。

Ｃｏｘ−２選択的阻害物質として機能できる物質は、米国特許第６,３６９,２７５号、同第６,１２７,５４５号、同第６,１３０,３３４号、同第６,２０４,３８７号、同第６,０７１,９３６号、同第６,００１,８４３号および同第６,０４０,４５０号に記載され、式ＸＩＩＩ：

［式中、Ｒ^５１は：
（ａ）ＣＨ_３、
（ｂ）ＮＨ_２、
（ｃ）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ_３、
（ｄ）ＮＨＣＨ_３
よりなる群から選択され；
Ｚ^４は、モノ−、ジ−もしくはトリ置換フェニルまたはピリジニル（あるいはそのＮ−オキシド）、
ここに、該置換基は：
（ａ）水素、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）Ｃ_１−６アルコキシ、
（ｄ）Ｃ_１−６アルキルチオ、
（ｅ）ＣＮ、
（ｆ）Ｃ_１−６アルキル、
（ｇ）Ｃ_１−６フルオロアルキル、
（ｈ）Ｎ_３、
（ｉ） −ＣＯ_２Ｒ^５３、
（ｊ）ヒドロキシ、
（ｋ） −Ｃ（Ｒ^５４）（Ｒ^５５）−ＯＨ、
（ｌ） −Ｃ_１−６アルキル−ＣＯ_２−Ｒ^５６、
（ｍ）Ｃ_１−６フルオロアルコキシ
よりなる群から選定され；
Ｒ^５２は：
（ａ）ハロ、
（ｂ）Ｃ_１−６アルコキシ、
（ｃ）Ｃ_１−６アルキルチオ、
（ｄ）ＣＮ、
（ｅ）Ｃ_１−６アルキル、
（ｆ）Ｃ_１−６フルオロアルキル、
（ｇ）Ｎ_３、
（ｈ） −ＣＯ_２Ｒ^５７、
（ｉ）ヒドロキシ、
（ｊ） −Ｃ（Ｒ^５８）（Ｒ^５９）−ＯＨ、
（ｋ） −Ｃ_１−６アルキル−ＣＯ_２−Ｒ^６０、
（ｌ）Ｃ_１−６フルオロアルコキシ、
（ｍ）ＮＯ_２、
（ｎ）ＮＲ^６１Ｒ^６２、および
（ｏ）ＮＨＣＯＲ^６３
よりなる群から選定され；
Ｒ^５３、Ｒ^５４、Ｒ^５５、Ｒ^５６、Ｒ^５７、Ｒ^５８、Ｒ^５９、Ｒ^６０、Ｒ^６１、Ｒ^６２、Ｒ^６３は各々独立して：
（ａ）水素、および
（ｂ）Ｃ_１−６アルキル
よりなる群から選定され；
あるいはＲ^５４およびＲ^５５、Ｒ^５８およびＲ^５９またはＲ^６１およびＲ^６２はそれらが結合する原子と一緒になって、３、４、５、６または７個の原子の飽和単環を形成する］
により記載された一般式を有するピリジンを含む。

本発明のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害物質として機能できる物質は、米国特許第６,３４０,６９４号に記載されたジアリールベンゾピラン誘導体を含む。かかるジアリールベンゾピラン誘導体は、式ＸＩＶ：

［式中、Ｘ^８は酸素原子またはイオウ原子；
Ｒ^６４およびＲ^６５は、相互に同一または異なり独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_１−Ｃ_６低級アルキル基、トリフルオロメチル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、ニトリル基またはカルボキシル基；
Ｒ^６６は、式：Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^６８（式中、ｎは０〜２の整数、Ｒ^６８は水素原子、Ｃ_１−Ｃ_６低級アルキル基である）の基、または式：ＮＲ^６９Ｒ^７０（式中、Ｒ^６９およびＲ^７０は、相互に同一または異なり独立して、水素原子またはＣ_１−Ｃ_６低級アルキル基である）の基であり；および
Ｒ^６７は、オキサゾリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、フラニル、チエニル、ナフチル、チアゾリル、インドリル、ピロリル、ベンゾフラニル、ピラゾリル、Ｃ_１−Ｃ_６低級アルキル基で置換されたピラゾリル、インダニル、ピラジニル、または以下の構造：

（式中、Ｒ^７１〜Ｒ^７５は、相互に同一または異なり独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_１−Ｃ_６低級アルキル基、トリフルオロメチル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、ニトロ基、式：Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^６８の基、式：ＮＲ^６９Ｒ^７０の基、トリフルオロメトキシ基、ニトリル基カルボキシル基、アセチル基、またはホルミル基であり、
Ｒ^６８、Ｒ^６９およびＲ^７０は、前記Ｒ^６６により定義された同一の意味を有し；および
Ｒ^７６は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_１−Ｃ_６低級アルキル基、トリフルオロメチル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、トリフルオロメトキシ基、カルボキシル基またはアセチル基である）により表された置換基である］
に前記の一般式を有する。

本発明のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害物質として機能できる物質は、米国特許第６,３７６,５１９号に記載される１−（４−スルファミルアリール）−３−置換−５−アリール−２−ピラゾリンを含む。かかる１−（４−スルファミルアリール）−３−置換−５−アリール−２−ピラゾリンは、式ＸＶ：

［式中、Ｘ^９は、Ｃ_１−Ｃ_６トリハロメチル、好ましくはトリフルオロメチル；Ｃ_１−Ｃ_６アルキル；および式ＸＶＩ：

（式中、Ｒ^７７およびＲ^７８は独立して、水素、ハロゲン、好ましくは塩素、フッ素および臭素；ヒドロキシル；ニトロ；Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、好ましくはＣ_１−Ｃ_３アルキル；Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、好ましくはＣ_１−Ｃ_３アルコキシ；カルボキシ；Ｃ_１−Ｃ_６トリハロアルキル、好ましくはトリハロメチル、最も好ましくはトリフルオロメチル；ならびにシアノよりなる群から選択され；
Ｚ^５は置換されているおよび置換されていないアリールよりなる群から選択される）
の所望により置換されていてもよいもしくはジ−置換フェニル基よりなる群から選択される］
に前記の式を有する。

本発明のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害物質として機能できる物質は、米国特許第６,１５３,７８７号に記載された複素環を含む。かかる複素環は、式ＸＶＩＩおよびＸＶＩＩＩ：

［式中、Ｒ^７９は、モノ−、ジ−もしくはトリ−置換Ｃ_１−１２アルキル、あるいはモノ−あるいは置換されていないまたはモノ−、ジ−もしくはトリ−置換の直線もしくは分岐したＣ_２−１０アルケニル、あるいは置換されていないまたはモノ−、ジ−もしくはトリ−置換の直線もしくは分岐したＣ_２−１０アルキニル、あるいは置換されていないまたはモノ−、ジ−もしくはトリ−置換Ｃ_３−１２シクロアルケニル、あるいは置換されていないまたはモノ−、ジ−もしくはトリ−置換Ｃ_５−１２シクロアルキニルであり、
ここに、該置換基は：
（ａ）Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択されたハロ、
（ｂ）ＯＨ、
（ｃ）ＣＦ_３、
（ｄ）Ｃ_３−６シクロアルキル、
（ｅ）＝Ｏ、
（ｆ）ジオキソラン、
（ｇ）ＣＮ
よりなる群から選定され；および
Ｒ^８０は：
（ａ）ＣＨ_３、
（ｂ）ＮＨ_２、
（ｃ）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ_３、
（ｄ）ＮＨＣＨ_３
よりなる群から選定され；
Ｒ^８１およびＲ^８２は独立して：
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ_１−１０アルキル
よりなる群から選定され；
またはＲ^８１およびＲ^８２はそれらが結合する炭素と一緒になって、３、４、５、６または７個の原子の飽和単環系炭素環を形成する］
に前記された一般式を有する。

式ＸＶＩＩＩは：

［式中、Ｘ^１０はフルオロまたはクロロである］に前記された一般式を有する。

本発明のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害物質として機能できる物質は、米国特許第６,０４６,２１７号に記載された２,３,５−トリ置換ピリジンが含まれる。かかるピリジンは、式ＸＩＸ：

［式中、Ｘ^１１は：
（ａ）Ｏ、
（ｂ）Ｓ、
（ｃ）結合
よりなる群から選択され；
ｎは０または１；
Ｒ^８３は：
（ａ）ＣＨ_３、
（ｂ）ＮＨ_２、
（ｃ）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ_３
よりなる群から選択され；
Ｒ^８４は：
（ａ）ハロ、
（ｂ）Ｃ_１−６アルコキシ、
（ｃ）Ｃ_１−６アルキルチオ、
（ｄ）ＣＮ、
（ｅ）Ｃ_１−６アルキル、
（ｆ）Ｃ_１−６フルオロアルキル、
（ｇ）Ｎ_３、
（ｈ） −ＣＯ_２Ｒ^９２、
（ｉ）ヒドロキシ、
（ｊ） −Ｃ（Ｒ^９３）（Ｒ^９４）−ＯＨ、
（ｋ） −Ｃ_１−６アルキル−ＣＯ_２−Ｒ^９５、
（ｌ）Ｃ_１−６フルオロアルコキシ、
（ｍ）ＮＯ_２、
（ｎ）ＮＲ^９６Ｒ^９７、
（ｏ）ＮＨＣＯＲ^９８
よりなる群から選定され；
Ｒ^８５〜Ｒ^９８は独立して、
（ａ）水素,
（ｂ）Ｃ_１−６アルキル
よりなる群から選定され；
またはＲ^８５およびＲ^８９もしくはＲ^８９およびＲ^９０はそれらが結合する原子と一緒になって、３、４、５、６または７個の原子の炭素環を形成するか、またはＲ^８５およびＲ^８７は一緒になって、結合を形成する］
に前記された一般式またはその医薬上許容される塩を有する。

式ＸＩＸのＣｏｘ−２選択的阻害物質の一つの好ましい具体例は、Ｘが結合であるものである。

式ＸＩＸのＣｏｘ−２選択的阻害物質のもう一つの好ましい具体例は、ＸがＯであるものである。

式ＸＩＸのＣｏｘ−２選択的阻害物質のもう一つの好ましい具体例は、ＸがＳであるものである。

式ＸＩＸのＣｏｘ−２選択的阻害物質のもう一つの好ましい具体例は、Ｒ^８３がＣＨ_３であるものである。

式ＸＩＸのＣｏｘ−２選択的阻害物質のもう一つの好ましい具体例は、Ｒ^８４がハロもしくはＣ_１−６フルオロアルキルであるものである。

本発明のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害物質として機能できる物質は、米国特許第６,３２９,４２１号に記載されたジアリール二環複素環を含む。かかるジアリール二環複素環は、式ＸＸ：

［式中、−Ａ^５＝Ａ^６−Ａ^７＝Ａ^８−は：
（ａ） −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、
（ｂ） −ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２−ＣＨ_２、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２、
（ｃ） −ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２−ＣＨ_２−
（ｄ） −ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、ＣＨ_２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、
（ｅ） −ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）−ＯＣＨ_２−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、
（ｆ） −Ｃ（Ｒ^１０５）_２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｒ^１０５）_２−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ^１０５）_２−、−Ｃ（Ｒ^１０５）_２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
（ｇ） −Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、
（ｈ） −ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−、
（ｉ） −ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ−、
（ｊ） −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−、
（ｋ） −Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−、
（ｌ） −Ｎ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ−、
（ｍ） −ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝Ｎ−、
（ｎ） −Ｓ−ＣＨ＝Ｎ−、
（ｏ） −Ｓ−Ｎ＝ＣＨ−、
（ｐ） −Ｎ＝Ｎ−ＮＨ−、
（ｑ） −ＣＨ＝Ｎ−Ｓ−、および
（ｒ） −Ｎ＝ＣＨ−Ｓ−
よりなる群から選択され；
Ｒ^９９は：
（ａ）Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ_３、
（ｂ）Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２、
（ｃ）Ｓ（Ｏ）_２ＮＨＣＯＣＦ_３、
（ｄ）Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＣＨ_３、
（ｅ）Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＨ_２、
（ｆ）Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＨＣＯＣＦ_３、
（ｇ）Ｐ（Ｏ）（ＣＨ_３）ＯＨ、および
（ｈ）Ｐ（Ｏ）（ＣＨ_３）ＮＨ_２
よりなる群から選択され；
Ｒ^１００は以下のものよりなる群から選択され：
（ａ）Ｃ_１−６アルキル、
（ｂ）Ｃ_３−７、シクロアルキル、
（ｃ）モノ−もしくはジ−置換フェニルまたはナフチル、ここに、該置換基は：
（１）水素、
（２）Ｆ、Ｃl、Ｂｒ、Ｉを含めたハロ、
（３）Ｃ_１−６アルコキシ、
（４）Ｃ_１−６アルキルチオ、
（５）ＣＮ、
（６）ＣＦ_３、
（７）Ｃ_１−６アルキル、
（８）Ｎ_３、
（９） −ＣＯ_２Ｈ、
（１０） −ＣＯ_２−Ｃ_１−４アルキル、
（１１） −Ｃ（Ｒ^１０３）（Ｒ^１０４）−ＯＨ、
（１２） −Ｃ（Ｒ^１０３）（Ｒ^１０４）−Ｏ−Ｃ_１−４アルキル、および
（１３） −Ｃ_１−６アルキル−ＣＯ_２−Ｒ^１０６
よりなる群から選択され；
（ｄ）モノ−もしくはジ−置換ヘテロアリール、ここに、該ヘテロアリールは、５原子の単環系芳香族環であり、該環は、Ｓ、ＯまたはＮである一つのヘテロ原子、および所望により１、２もしくは３個のさらなるＮ原子を有してもよく；または該ヘテロアリールは６個の原子の単環であり、該環は、Ｎである一つのヘテロ原子、および所望により１、２、３もしくは４個のさらなるＮ原子を有してもよく；該置換基は：
（１）水素、
（２）フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含めたハロ、
（３）Ｃ_１−６アルキル、
（４）Ｃ_１−６アルコキシ、
（５）Ｃ_１−６アルキルチオ、
（６）ＣＮ、
（７）ＣＦ_３、
（８）Ｎ_３、
（９） −Ｃ（Ｒ^１０３）（Ｒ^１０４）−ＯＨ、および
（１０） −Ｃ（Ｒ^１０３）（Ｒ^１０４）−Ｏ−Ｃ_１−４アルキル
よりなる群から選択され；
（ｅ）（ｄ）のベンゾ縮合アナログを含むベンゾヘテロアリール；
Ｒ^１０１およびＲ^１０２は、−Ａ^５＝Ａ^６−Ａ^７＝Ａ^８−のいずれかの位置に存在する置換基であり、かつ独立して：
（ａ）水素、
（ｂ）ＣＦ_３、
（ｃ）ＣＮ、
（ｄ）Ｃ_１−６アルキル、
（ｅ） −Ｑ^３、ここに、Ｑ^３はＱ^４、ＣＯ_２Ｈ、Ｃ（Ｒ^１０３）（Ｒ^１０４）ＯＨであり、
（ｆ） −Ｏ−Ｑ^４、
（ｇ） −Ｓ−Ｑ^４、および
（ｈ）所望により、
（１） −Ｃ_１−５アルキル−Ｑ^３、
（２） −Ｏ−Ｃ_１−５アルキル−Ｑ^３、
（３） −Ｓ−Ｃ_１−５アルキル−Ｑ^３、
（４） −Ｃ_１−３アルキル−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル−Ｑ^３、
（５） −Ｃ_１−３アルキル−Ｓ−Ｃ_１−３アルキル−Ｑ^３、
（６） −Ｃ_１−５アルキル−Ｏ−Ｑ^４、
（７） −Ｃ_１−５アルキル−Ｓ−Ｑ^４、
よりなる群から選択され、ここに、該置換基は、該アルキル鎖上に存在し、かつ該置換基はＣ_１−３アルキルであって、Ｑ^３は、Ｑ^４、ＣＯ_２Ｈ、Ｃ（Ｒ^１０３）（Ｒ^１０４）ＯＨであり、Ｑ^４はＣＯ_２−Ｃ_１−４アルキル、テトラゾイル−５−イルまたはＣ（Ｒ^１０３）（Ｒ^１０４）Ｏ−Ｃ_１−４アルキルであり；
Ｒ^１０３、Ｒ^１０４およびＲ^１０５は各々独立して、
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ_１−６アルキル
よりなる群から選択され；または
Ｒ^１０３およびＲ^１０４はそれらが結合する炭素と一緒になって、３、４、５、６もしくは７個の原子の飽和単環系炭素環を形成するか、または同一炭素上の２つのＲ^１０５基は、３、４、５、６もしくは７原子の飽和単環系炭素環を形成し；
Ｒ^１０６は水素もしくはＣ_１−６アルキル；
Ｒ^１０７は水素、Ｃ_１−６アルキルもしくはアリール；
Ｘ^７はＯ、Ｓ、ＮＲ^１０７、ＣＯ、Ｃ（Ｒ^１０７）_２、Ｃ（Ｒ^１０７）（ＯＨ）、−Ｃ（Ｒ^１０７）＝Ｃ（Ｒ^１０７）−；−Ｃ（Ｒ^１０７）＝Ｎ−；−Ｎ＝Ｃ（Ｒ^１０７）−である］
に前記される一般式およびその医薬上許容される塩を有する。

シクロオキシゲナーゼ−２阻害物質として作用できる化合物は、米国特許第６,２３９,１３７号に記載された５−アミノもしくは置換アミノ１,２,３−トリアゾール化合物の塩を含む。該塩は、式ＸＸＩ：

［式中、Ｒ^１０８は：

（式中、ｐは０〜２；ｍは０〜４であって；ｎは０〜５；Ｘ^１３はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＣＯ、ＣＨＣＮ、ＣＨ_２もしくはＣ＝ＮＲ^１１３であり、ここに、Ｒ^１１３は水素、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノもしくはシアノ；および、Ｒ^１１１およびＲ^１１２は独立して、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、低級アルカノイル、ニトロ、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシ、低級カルバルコキシ（carbalkoxy）、トリフルオロメトキシ、アセトアミド、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、トリクロロビニル、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルスルフィニルもしくはトリフルオロメチルスルホニル；Ｒ^１０９は、アミノ、モノもしくはジ低級アルキルアミノ、アセトアミド、アセトイミド、ウレイド、ホルムアミド、ホルムアミドもしくはグアニジノ；およびＲ^１１０はカルバモイル、シアノ、カルバゾイル、アミジノもしくはＮ−ヒドロキシカルバモイル；ここに、該低級アルキル、低級アルキル含有低級アルコキシおよび低級アルカノイル基は１〜３個の炭素原子を含む］
の化合物のクラスである。

本発明のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害物質として機能できる物質は、米国特許第６,１３６,８３１号に記載されたピラゾール誘導体を含む。かかるピラゾール誘導体は、式ＸＸＩＩ：

［式中、Ｒ^１１４は水素もしくはハロゲン、Ｒ^１１５およびＲ^１１６は各々独立して、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシもしくは低級アルカノイルオキシ；
Ｒ^１１７は低級ハロアルキルもしくは低級アルキル；
Ｘ^１４はイオウ、酸素もしくはＮＨ；および
Ｚ^６は低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニルもしくはスルファモイルもしくはスルファモイルである］に前記された式またはその医薬上許容される塩を有する。

本発明のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害物質として機能できる物質は、米国特許第６,２９７,２８２号に記載されたベンゾスルホンアミドの置換誘導体を含む。かかるベンゾスルホンアミド誘導体は、式ＸＸＩＩＩ：

［式中、Ｘ^１５は酸素、イオウもしくはＮＨを示し；
Ｒ^１１８は、ハロゲン、アルコキシ、オキソもしくはシアノにより所望によりモノ−もしくは多置換したまたは混合置換した所望により飽和されたアルキルもしくはアルキルオキシアルキル基、ハロゲン、アルキル、ＣＦ_３、シアノもしくはアルコキシにより所望によりモノ−もしくは多置換したまたは混合置換したシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基であり；
Ｒ^１１９およびＲ^１２０は相互に独立して、水素、所望により多フッ素化アルキル基、アラルキル、アリールもしくはヘテロアリール基または基（ＣＨ_２）_ｎ−Ｘ^１６；または
Ｒ^１１９およびＲ^１２０はＮ−原子と一緒になって、１以上のヘテロ原子Ｎ、ＯもしくはＳを含む飽和された、部分的もしくは完全に飽和されていない３〜７−員の複素環を示し、該複素環は、所望によりオキソ、アルキル、アルキルアリールもしくはアリール基または基（ＣＨ_２）_ｎ−Ｘ^１６により置換されていてもよく；
Ｘ^１６は、ハロゲン、ＮＯ_２、−ＯＲ^１２１、−ＣＯＲ^１２１、−ＣＯ_２Ｒ^１２１、−ＯＣＯ_２Ｒ^１２１、−ＣＮ、−ＣＯＮＲ^１２１ＯＲ^１２２、−ＣＯＮＲ^１２１Ｒ^１２２、−ＳＲ^１２１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１２１、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１２１、−ＮＲ^１２１Ｒ^１２２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^１２１、−ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ^１２１を示し；
ｎは、０〜６の整数を示し；
Ｒ^１２３は、ハロゲンもしくはアルコキシにより所望によりモノ−もしくは多置換または混合置換されていてもよい１〜１０個のＣ−原子を持つ直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基、シクロアルキル基、アルキルカルボキシル基、アリール基、アラルキル基、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキル基を示し；
Ｒ^１２４は、ハロゲン、ヒドロキシ、１〜６個のＣ−原子を持つ直鎖もしくは分岐鎖のアルキル、アルコキシ、アシルオキシまたはアルキルオキシカルボニル基を示し、それは、所望により、ハロゲン、ＮＯ_２、−ＯＲ^１２１、−ＣＯＲ^１２１、−ＣＯ_２Ｒ^１２１、−ＯＣＯ_２Ｒ^１２１、−ＣＮ、−ＣＯＮＲ^１２１ＯＲ^１２２、−ＣＯＮＲ^１２１Ｒ^１２２、−ＳＲ^１２１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１２１、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１２１、−ＮＲ^１２１Ｒ^１２２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^１２１、−ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ^１２１もしくはポリフルオロアルキル基によりモノ−もしくはポリ置換されていてもよく；
Ｒ^１２１およびＲ^１２２は相互に独立して、水素、アルキル、アラルキルもしくはアリールを示し；および
ｍは０〜２の整数を示す］
に前記された式およびその医薬上許容される塩を有する。

本発明のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害物質として機能できる物質は、米国特許第６,２３９,１７３号に記載される３−フェニル−４−（４（メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノンを含む。かかる３−フェニル−４−（４（メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノンは、式ＸＸＩＶ：

［式中、Ｘ^１７−Ｙ^１−Ｚ^７−は：
（ａ） −ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、
（ｂ） −Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２−、
（ｃ） −ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）−、
（ｄ） −ＣＲ^１２９（Ｒ^１２９'）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、
（ｅ） −Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＲ^１２９（Ｒ^１２９'）−、
（ｆ） −ＣＨ_２−ＮＲ^１２７−ＣＨ_２−、
（ｇ） −ＣＲ^１２９（Ｒ^１２９'）−ＮＲ^１２７−Ｃ（Ｏ）−、
（ｈ） −ＣＲ^１２８＝ＣＲ^１２８'−Ｓ−、
（ｉ） −Ｓ−ＣＲ^１２８＝ＣＲ^１２８'−、
（ｊ） −Ｓ−Ｎ＝ＣＨ−、
（ｋ） −ＣＨ＝Ｎ−Ｓ−、
（ｌ） −Ｎ＝ＣＲ^１２８−Ｏ−、
（ｍ） −Ｏ−ＣＲ^４＝Ｎ−、
（ｎ） −Ｎ＝ＣＲ^１２８−ＮＨ−、
（ｏ） −Ｎ＝ＣＲ^１２８−Ｓ−、および
（ｐ） −Ｓ−ＣＲ^１２８＝Ｎ−、
（ｑ） −Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１２７−ＣＲ^１２９（Ｒ^１２９'）−、
（ｒ） −Ｒ^１２７Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−、但し、Ｒ^１２２は−Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ_３でない、
（s） −ＣＨ＝ＣＨ−ＮＲ^１２７−、但し、Ｒ^１２５は−Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ_３でない
よりなる群から選択され、
サイドｂが二重結合である場合、サイドａおよびｃは単結合であり；および
Ｘ^１７−Ｙ^１−Ｚ^７−は：
（ａ）＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ＝、および
（ｂ）＝ＣＨ−ＮＲ^１２７−ＣＨ＝、
（ｃ）＝Ｎ−Ｓ−ＣＨ＝、
（ｄ）＝ＣＨ−Ｓ−Ｎ＝、
（ｅ）＝Ｎ−Ｏ−ＣＨ＝、
（ｆ）＝ＣＨ−Ｏ−Ｎ＝、
（ｇ）＝Ｎ−Ｓ−Ｎ＝、
（ｈ）＝Ｎ−Ｏ−Ｎ＝、
よりなる群から選択され、サイドａおよびｃが二重結合である場合、サイドｂは単結合であり；
Ｒ^１２５は：
（ａ）Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ_３、
（ｂ）Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２、
（ｃ）Ｓ（Ｏ）_２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ_３、
（ｄ）Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＣＨ_３、
（ｅ）Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＨ_２、
（ｆ）Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ_３、
（ｇ）Ｐ（Ｏ）（ＣＨ_３）ＯＨ、および
（ｈ）Ｐ（Ｏ）（ＣＨ_３）ＮＨ_２
よりなる群から選択され；
Ｒ^１２６は
（ａ）Ｃ_１−６アルキル、
（ｂ）Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６、およびＣ_７、シクロアルキル、
（ｃ）モノ−、ジ−もしくはトリ−置換フェニルまたはナフチル
よりなる群から選択され、ここに、該置換基は：
（１）水素、
（２）ハロ、
（３）Ｃ_１−６アルコキシ、
（４）Ｃ_１−６アルキルチオ、
（５）ＣＮ、
（６）ＣＦ_３、
（７）Ｃ_１−６アルキル、
（８）Ｎ_３、
（９） −ＣＯ_２Ｈ、
（１０） −ＣＯ_２−Ｃ_１−４アルキル、
（１１） −Ｃ（Ｒ^１２９）（Ｒ^１３０）−ＯＨ、
（１２） −Ｃ（Ｒ^１２９）（Ｒ^１３０）−Ｏ−Ｃ_１−４アルキル、および
（１３） −Ｃ_１−６アルキル−ＣＯ_２−Ｒ^１２９
よりなる群から選択され；
（ｄ）モノ−、ジ−もしくはトリ−置換ヘテロアリール、ここに、該ヘテロアリールは、５個の原子の単環系芳香族環であり、該環は、Ｓ、ＯもしくはＮである一つのヘテロ原子、および所望により１、２もしくは３個のさらなるＮ原子を有するか；または該ヘテロアリールは６個の原子の単環であり、該環は、Ｎおよび所望により１、２、３もしくは４個のさらなるＮ原子を有し；該置換基は：
（１）水素、
（２）フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含めたハロ、
（３）Ｃ_１−６アルキル、
（４）Ｃ_１−６アルコキシ、
（５）Ｃ_１−６アルキルチオ、
（６）ＣＮ、
（７）ＣＦ_３、
（８）Ｎ_３、
（９） −Ｃ（Ｒ^１２９）（Ｒ^１３０）−ＯＨ、および
（１０） −Ｃ（Ｒ^１２９）（Ｒ^１３０）−Ｏ−Ｃ_１−４アルキル
よりなる群から選択され；
（ｅ）（ｄ）のベンゾ縮合アナログを含むベンゾヘテロアリール；
Ｒ^１２７は：
（ａ）水素、
（ｂ）ＣＦ_３、
（ｃ）ＣＮ、
（ｄ）Ｃ_１−６アルキル、
（ｅ）ヒドロキシＣ_１−６アルキル、
（ｆ） −Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−６アルキル、
（ｇ）所望により置換されていてもよい：
（１） −Ｃ_１−５アルキル−Ｑ^５、
（２） −Ｃ_１−３アルキル−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル−Ｑ^５、
（３） −Ｃ_１−３アルキル−Ｓ−Ｃ_１−３アルキル−Ｑ^５、
（４） −Ｃ_１−５アルキル−Ｏ−Ｑ^５、もしくは
（５） −Ｃ_１−５アルキル−Ｓ−Ｑ^５、
ここに、該置換基は、該アルキル上に存在し、かつ、該置換基はＣ_１−３アルキルであり；
（ｈ） −Ｑ^５
よりなる群から選択され；
Ｒ^１２８およびＲ^１２８'は各々独立して：
（ａ）水素、
（ｂ）ＣＦ_３、
（ｃ）ＣＮ、
（ｄ）Ｃ_１−６アルキル、
（ｅ） −Ｑ^５、
（ｆ） −Ｏ−Ｑ^５；
（ｇ） −Ｓ−Ｑ^５、および
（ｈ）所望により置換されていてもよい：
（１） −Ｃ_１−５アルキル−Ｑ^５、
（２） −Ｏ−Ｃ_１−５アルキル−Ｑ^５、
（３） −Ｓ−Ｃ_１−５アルキル−Ｑ^５、
（４） −Ｃ_１−３アルキル−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル−Ｑ^５、
（５） −Ｃ_１−３アルキル−Ｓ−Ｃ_１−３アルキル−Ｑ^５、
（６） −Ｃ_１−５アルキル−Ｏ−Ｑ^５、
（７） −Ｃ_１−５アルキル−Ｓ−Ｑ^５、
ここに、該置換基は、該アルキル上に存在し、かつ該置換基はＣ_１−３アルキルである
よりなる群から選択され、および
Ｒ^１２９、Ｒ^１２９'、Ｒ^１３０、Ｒ^１３１およびＲ^１３２は各々独立して：
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ_１−６アルキル
よりなる群から選択されるか；
またはＲ^１２９およびＲ^１３０もしくはＲ^１３１およびＲ^１３２はそれらが結合する炭素と一緒になって、３、４、５、６または７個の原子の飽和単環系炭素環を形成し；
Ｑ^５はＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２−Ｃ_１−４アルキル、テトラゾイル−５−イル、Ｃ（Ｒ^１３１）（Ｒ^１３２）（ＯＨ）、もしくはＣ（Ｒ^１３１）（Ｒ^１３２）（Ｏ−Ｃ_１−４アルキル）；
但し、Ｘ−Ｙ−Ｚが−Ｓ−ＣＲ^１２８＝ＣＲ^１２８'である場合、Ｒ^１２８およびＲ^１２８'はＣＦ_３以外である］に前記された式またはその医薬上許容される塩を有する。

本発明のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害物質として機能できる物質は、米国特許第６,３０３,６２８号に記載される二環系カルボニルインドール化合物を含む。かかる二環系カルボニルインドール化合物は、式ＸＸＶ：

［式中、Ａ^９はＣ_１−６アルキレンもしくは−ＮＲ^１３３−；
Ｚ^８はＣ（＝Ｌ^３）Ｒ^１３４もしくはＳＯ_２Ｒ^１３５；
Ｚ^９はＣＨもしくはＮ；
Ｚ^１０およびＹ^２は独立して、−ＣＨ_２−、Ｏ、Ｓおよび−Ｎ−Ｒ^１３３；
ｍは１、２もしくは３；
ｑおよびｒは独立して、０、１もしくは２；
Ｘ^１８は独立して、ハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、ハロ−置換Ｃ_１−４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１−４アルコキシ、ハロ−置換Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルキルチオ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ_１−４アルキル）アミノおよびシアノから選択され；
ｎは０、１、２、３もしくは４；
Ｌ^３は酸素もしくはイオウ；
Ｒ^１３３は水素もしくはＣ_１−４アルキル；
Ｒ^１３４はヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキル、ハロ−置換Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロ−置換Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−７シクロアルコキシ、Ｃ_１−４アルキル（Ｃ_３−７シクロアルコキシ）、−ＮＲ^１３６Ｒ^１３７、Ｃ_１−４アルキルフェニル−Ｏ−もしくはフェニル−Ｏ−であり、該フェニルは、ハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１−４アルコキシおよびニトロから独立して選択された１〜５個の置換基で所望により置換されていてもよく；
Ｒ^１３５はＣ_１−６アルキルもしくはハロ−置換Ｃ_１−６アルキル；および
Ｒ^１３６およびＲ^１３７は独立して、水素、Ｃ_１−６アルキルおよびハロ−置換Ｃ_１−６アルキルから選択される］
に前記に示される式またはその医薬上許容される塩を有する。

本発明のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害物質として機能できる物質は、米国特許第６,３１０,０７９号に記載されるベンゾイミダゾール化合物を含む。かかるベンゾイミダゾール化合物は、式ＸＸＶＩ：

［式中、Ａ^１０は、Ｏ、ＳおよびＮから選択された一つのヘテロ原子および所望により該ヘテロ原子に加えて１〜３個のＮ原子を有する５−員単環系芳香族環、または１個のＮ原子および所望により該Ｎ原子に加えて１〜４個のＮ原子を含む６−員単環系芳香族環から選択されたヘテロアリールであって；該ヘテロアリールは、該ヘテロアリール環上の炭素原子を介してベンゾイミダゾール上の窒素原子に連結し；
Ｘ^２０は独立して、ハロ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、ハロ−置換Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、ヒドロキシ−置換Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ）Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、ハロ−置換Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）アミノ、Ｎ,Ｎ−ジ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）アミノ、［Ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）アミノ］Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、［Ｎ,Ｎ−ジ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）アミノ］Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_４アルカノイル）アミノ、Ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）（Ｃ_１−Ｃ_４アルカノイル）アミノ、Ｎ−［（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）スルホニル］アミノ、Ｎ−［（ハロ−置換Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）スルホニル］アミノ、Ｃ_１−Ｃ_４アルカノイル、カルボキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ）カルボニル、カルバモイル、［Ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）アミノ］カルボニル、［Ｎ,Ｎ−ジ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）アミノ］カルボニル、シアノ、ニトロ、メルカプト、（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）チオ、（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）スルフィニル、（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）スルホニル、アミノスルホニル、［Ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）アミノ］スルホニルおよび［Ｎ,Ｎ−ジ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）アミノ］スルホニルよりなる群から選択され；
Ｘ^２１は独立して、ハロ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、ハロ−置換Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、ヒドロキシ−置換Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ）Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、ハロ−置換Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）アミノ、Ｎ,Ｎ−ジ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）アミノ、［Ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）アミノ］Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、［Ｎ,Ｎ−ジ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）アミノ］Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_４アルカノイル）アミノ、Ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）−Ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_４アルカノイル）アミノ、Ｎ−［（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）スルホニル］アミノ、Ｎ−［（ハロ−置換Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）スルホニル］アミノ、Ｃ_１−Ｃ_４アルカノイル、カルボキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ）カルボニル、カルバモイル、［Ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）アミノ］カルボニル、［Ｎ,Ｎ−ジ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）アミノ］カルボニル、Ｎ−カルボモイルアミノ、シアノ、ニトロ、メルカプト、（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）チオ、（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）スルフィニル、（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）スルホニル、アミノスルホニル、［Ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）アミノ］スルホニルおよび［Ｎ,Ｎ−ジ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）アミノ］スルホニルよりなる群から選択され；
Ｒ^１３８は、
水素、
１〜３個の置換基で所望により置換されていてもよい直線もしくは分岐したＣ_１−Ｃ_４アルキル、ここに、該置換は独立して、ハロヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）アミノおよびＮ,Ｎ−ジ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）アミノから選択され、
１〜３個の置換基で所望により置換されていてもよいＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル、ここに、該置換基は独立して、ハロ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）アミノおよびＮ,Ｎ−ジ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）アミノから選択され、
１〜３個の置換基で所望により置換されていてもよいＣ_４−Ｃ_８シクロアルケニル、ここに、該置換基は独立して、ハロ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）アミノおよびＮ,Ｎ−ジ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）アミノから選択され、
１〜３個の置換基で所望により置換されていてもよいフェニル、ここに、該置換基は独立して、ハロ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、ハロ−置換Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、ヒドロキシ−置換Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ）Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、ハロ−置換Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）アミノ、Ｎ,Ｎ−ジ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）アミノ、［Ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）アミノ］Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、［Ｎ,Ｎ−ジ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）アミノ］Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_４アルカノイル）アミノ、Ｎ−［Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）（Ｃ_１−Ｃ_４アルカノイル）］アミノ、Ｎ−［（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）スルホニル］アミノ、Ｎ−［（ハロ−置換Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）スルホニル］アミノ、Ｃ_１−Ｃ_４アルカノイル、カルボキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ）カルボニル、カルボモイル、［Ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）アミノ］カルボニル、［Ｎ,Ｎ−ジ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）アミノ］カルボニル、シアノ、ニトロ、メルカプト、（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）チオ、（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）スルフィニル、（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）スルホニル、アミノスルホニル、［Ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）アミノ］スルホニルおよび［Ｎ,Ｎ−ジ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）アミノ］スルホニルから選択され；および
以下から選択されたヘテロアリール：
Ｏ、ＳおよびＮから選択された一つのヘテロ原子および所望により該ヘテロ原子に加えて１〜３個のＮ原子を有する５−員単環系芳香族環、または１個のＮ原子および所望により該Ｎ原子に加えて１〜４個のＮ原子を含む６−員単環系芳香族環であって；
該ヘテロアリールは、所望によりＸ^２０から選択された１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ^１３９およびＲ^１４０は独立して：
水素、
ハロ、
Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、
所望により１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェニル、ここに、該置換基は独立して、ハロ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）アミノおよびＮ,Ｎ−ジ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）アミノから選択される
から選択されるか、
またはＲ^１３８およびＲ^１３９はそれらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル環を形成でき；
ｍは０、１、２、３、４もしくは５；および
ｎは０、１、２、３もしくは４である］
に前記された式またはその医薬上許容される塩を有する。

本発明のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害物質として機能できる物質は、米国特許第６,３００,３６３号に記載されるインドール化合物を含む。かかるインドール化合物は、式ＸＸＶＩＩ：

［式中、Ｌ^４は酸素もしくはイオウ；
Ｙ^３は直接的結合もしくはＣ_１−４アルキリデン；
Ｑ^６は：
（ａ）Ｃ_１−６アルキルもしくはハロ置換Ｃ_１−６アルキル、ここに、該アルキルは、ヒドロキシ、Ｃ_１−４アルコキシ、アミノおよびモノ−もしくはジ−（Ｃ_１−４アルキル）アミノから独立して選択された３個以下の置換基で所望により置換され、
（ｂ）ヒドロキシ、Ｃ_１−４アルキルおよびＣ_１−４アルコキシから独立して選択された３個以下の置換基で所望により置換されていてもよいＣ_３−７シクロアルキル、
（ｃ）フェニルもしくはナフチル、ここに、該フェニルもしくはナフチルは、
（ｃ−１）ハロ、Ｃ_１−４アルキル、ハロ置換Ｃ_１−４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１−４アルコキシ、ハロ置換Ｃ_１−４アルコキシ、Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^１４３、ＳＯ_２ＮＨ_２、ＳＯ_２Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ_１−４アルキル）アミノ、ＮＨＳＯ_２Ｒ^１４３、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^１４３、ＣＮ、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、Ｃ_１−４アルキル−ＯＨ、Ｃ_１−４アルキル−ＯＲ^１４３、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨ（Ｃ_１−４アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ_１−４アルキル）_２および−Ｏ−Ｙ−フェニルから独立して選択された４個以下の置換基で所望により置換されていてもよく、該フェニルは、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、ＣＦ_３、ヒドロキシ、ＯＲ^１４３、Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^１４３、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ_１−４アルキル）アミノおよびＣＮから独立して選択された１または２個の置換基で所望により置換されていてもよく；
（ｄ）５個の原子の単環系芳香族基、ここに、該芳香族基は、Ｏ、ＳおよびＮから選択された一つのヘテロ原子および所望により該ヘテロ原子に加えて３個以下のＮ原子を有し、該芳香族基は、
（ｄ−１）ハロ、Ｃ_１−４アルキル、ハロ置換Ｃ_１−４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１−４アルコキシ、ハロ置換Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルキル−ＯＨ、Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^１４３、ＳＯ_２ＮＨ_２、ＳＯ_２Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ_１−４アルキル）アミノ、ＮＨＳＯ_２Ｒ^１４３、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^１４３、ＣＮ、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、Ｃ_１−４アルキル−ＯＲ^１４３、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨ（Ｃ_１−４アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ_１−４アルキル）_２、フェニル、およびモノ−、ジ−もしくはトリ−置換フェニルから独立して選択された３個以下の置換基で置換され、該置換基は、ハロ、ＣＦ_３、Ｃ_１−４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１−４アルコキシ、ＯＣＦ_３、ＳＲ^１４３、ＳＯ_２ＣＨ_３、ＳＯ_２ＮＨ_２、アミノ、Ｃ_１−４アルキルアミノおよびＮＨＳＯ_２Ｒ^１４３から独立して選択され；
（ｅ）６個の原子の単環系芳香族基、ここに、該芳香族基は、Ｎである一つのヘテロ原子および所望により該ヘテロ原子に加えて３個以下の原子を含み、該芳香族基は、前記の基（ｄ−１）から独立して選択された３個以下の置換基で置換され；
Ｒ^１４１は、水素、または所望によりヒドロキシ、ＯＲ^１４３、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ_１−４アルキル）アミノ、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨ（Ｃ_１−４アルキル）およびＣＯＮ（Ｃ_１−４アルキル）_２から独立して選択された置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル；
Ｒ^１４２は：
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ_１−４アルキル、
（ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^１４５、
ここに、Ｒ^１４５は：
（ｃ−１）Ｃ_１−２２アルキルもしくはＣ_２−２２アルケニルから選択され、該アルキルもしくはアルケニルは、
（ｃ−１−１）ハロ、ヒドロキシ、ＯＲ^１４３、Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^１４３、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ_１−４アルキル）アミノ、ＮＨＳＯ_２Ｒ^１４３、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨ（Ｃ_１−４アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ_１−４アルキル）_２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１４３、チエニル、ナフチルおよび以下の式：

の群から独立して選択された４個までの置換基で所望により置換されていてもよく；
（ｃ−２）Ｃ_１−２２アルキルもしくはＣ_２−２２アルケニル、ここに、該アルキルもしくはアルケニルは、所望により５〜４５個のハロゲン分子で置換されていてもよく、
（ｃ−３） −Ｙ^５−Ｃ_３−７シクロアルキルもしくは−Ｙ^５−Ｃ_３−７シクロアルケニル、ここに、該シクロアルキルもしくはシクロアルケニルは、
（ｃ−３−１）Ｃ_１−４アルキル、ヒドロキシ、ＯＲ^１４３、Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^１４３、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ_１−４アルキル）アミノ、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨ（Ｃ_１−４アルキル）およびＣＯＮ（Ｃ_１−４アルキル）_２から独立して選択された３個以下の置換基で所望により置換されていてもよく、
（ｃ−４）フェニルもしくはナフチル、ここに、該フェニルもしくはナフチルは、
（ｃ−４−１）ハロ、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−４アルキル−ＯＨ、ヒドロキシ、Ｃ_１−８アルコキシ、ハロ置換Ｃ_１−８アルキル、ハロ置換Ｃ_１−８アルコキシ、ＣＮ、ニトロ、Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^１４３、ＳＯ_２ＮＨ_２、ＳＯ_２ＮＨ（Ｃ_１−４アルキル）、ＳＯ_２Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、アミノ、Ｃ_１−４アルキルアミノ、ジ−（Ｃ_１−４アルキル）アミノ、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨ（Ｃ_１−４アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ_１−４アルキル）_２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１４３、および所望によりハロ、Ｃ_１−４アルキル、ヒドロキシ、ＯＣＨ_３、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＣＮ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ_１−４アルキル）アミノ、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）およびＣＯＮＨ_２から独立して選択される３個以下の置換基で所望により置換されていてもよいフェニルから独立して選択された７個以下（好ましくは７個以下）の置換基で所望により置換されていてもよく；
（ｃ−５）前記の（ｄ）および（ｅ）の定義に同じ単環系芳香族基、ここに、該芳香族基は、
（ｃ−５−１）ハロ、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−４アルキル−ＯＨ、ヒドロキシ、Ｃ_１−８アルコキシ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＣＮ、ニトロ、Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^１４３、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ_１−４アルキル）アミノ、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨ（Ｃ_１−４アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ_１−４アルキル）_２、ＣＯ_２ＨおよびＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、ならびに−Ｙ−フェニル、ここに、該フェニルはハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１−４アルコキシ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＣＮ、ニトロ、Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^１４３、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ_１−４アルキル）アミノ、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨ（Ｃ_１−４アルキル）およびＣＯＮ（Ｃ_１−４アルキル）_２から選択された３個以下の置換基で所望により置換されていてもよく；
（ｃ−６）以下の式：

の基
から選択され；
Ｘ^２２はハロ、Ｃ_１−４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１−４アルコキシ、ハロ置換Ｃ_１−４アルコキシ、Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^１４３、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ_１−４アルキル）アミノ、ＮＨＳＯ_２Ｒ^１４３、ニトロ、ハロ置換Ｃ_１−４アルキル、ＣＮ、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、Ｃ_１−４アルキル−ＯＨ、Ｃ_１−４アルキルＯＲ^１４３、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨ（Ｃ_１−４アルキル）またはＣＯＮ（Ｃ_１−４アルキル）_２であり；
Ｒ^１４３はＣ_１−４アルキルもしくはハロ置換Ｃ_１−４アルキル；
ｍは０、１もしくは２；ｎは０、１、２もしくは３；ｐは１、２、３、４もしくは５；ｑは２もしくは３；Ｚ^１１は酸素、イオウもしくはＮＲ^１４４；および
Ｒ^１４４は水素、Ｃ_１−６アルキル、ハロ置換Ｃ_１−４アルキルもしくは−Ｙ^５−フェニル、ここに、該フェニルは、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^１４３、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ_１−４アルキル）アミノ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＣＮおよびニトロから独立して選択された２個以下の置換基で所望により置換されていてもよく；
但し、Ｘ^２２が水素である場合、式−Ｙ^５−Ｑの基はメチルまたはエチルでなく；
Ｌ^４は酸素；
Ｒ^１４１は水素であって；
Ｒ^１４２はアセチルである］
に前記される式およびその医薬上許容される塩を有する。

本発明のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害物質として機能できる物質は、米国特許第６,０７７,８６９号に記載されたアリールフェニルヒドラジドを含む。かかるアリールフェニルヒドラジドは、式ＸＸＶＩＩＩ：

［式中、Ｘ^２３およびＹ^６は、水素、ハロゲン、アルキル、ニトロ、アミノもしくは他の酸素およびイオウ含有官能基、例えば、ヒドロキシ、メトキシおよびメチルスルホニルから選択される］
に前記される式を有する。

本発明のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害物質として機能できる物質は、米国特許第６,１４０,５１５号に記載される２−アリールオキシ、４−アリールフラン−２−オンを含む。かかる２−アリールオキシ、４−アリールフラン−２−オンは、式ＸＸＩＸ：

［式中、Ｒ^１４６はＳＣＨ_３、−Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ_３および−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２よりなる群から選択され；
Ｒ^１４７はＯＲ^１５０、モノもしくはジ−置換フェニルもしくはピリジルよりなる群から選択され、ここに、該置換基は、メチル、クロロおよびＦよりなる群から選択され；
Ｒ^１５０は置換されていないまたはモノもしくはジ−置換フェニルあるいはピリジルであり、ここに、該置換基はメチル、クロロおよびＦよりなる群から選択され；
Ｒ^１４８は、Ｈ；Ｆ、ＣｌもしくはＢｒの１〜３個の基で所望により置換されていてもよいＣ_１−４アルキル；および
Ｒ^１４９はＨ；Ｆ、ＣｌもしくはＢｒの１〜３個の基で所望により置換されていてもよいＣ_１−４アルキル、但し、Ｒ^１４８およびＲ^１４９は同一ではない］
に前記される式またはその医薬上許容されるを有する。

本発明のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害物質として機能できる物質は、米国特許第５,９９４,３７９号に記載されるビスアリール化合物を含む。かかるビスアリール化合物は、式ＸＸＸ：

［式中、Ｚ^１３はＣもしくはＮ；
Ｚ^１３がＮである場合、Ｒ^１５１は、Ｈを表すか、または不存在であるか、または後記のＲ^１５２と一緒になり：
Ｚ^１３がＣである場合、Ｒ^１５１は、Ｈを表すか、またはＲ^１５２は以下の特徴：
（ａ）エネルギー的に安定なトランソイド配置を採用でき、かつ二重結合が存在する場合、該結合がトランス配置である０〜２個の二重結合を含む３〜４個の原子の直鎖であり、
（ｂ）親油性であるかまたは親油性でない環Ａに直接的に結合した原子を除いて親油性である、および
（ｃ）約１５度以内まで環Ａと平面的なエネルギー的に安定な配置が存在する
を有する基であり
またはＲ^１５１およびＲ^１５２は一緒になって、環Ａに縮合した５−もしくは６−員の芳香族または非芳香族環Ｄを表し、ここに、該環Ｄは、Ｏ、ＳおよびＮから選択された０〜３個のヘテロ原子を含有し；
該環Ｄは、親油性であるかまたは親油性でない環Ａに直接的に結合した原子を除いて親油性であり、かつ該環Ｄは、約１５度以内まで環Ａと平面的なエネルギー的に安定な配置を利用可能とでき；
該環Ｄは、さらに、Ｃ_１−２アルキル、−ＯＣ_１−２アルキル、−ＮＨＣ_１−２アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−２アルキル）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−２アルキル、−Ｓ−Ｃ_１−２アルキルおよび−Ｃ（S）Ｃ_１−２アルキルよりなる群から選択される１個のＲ^ａ基で置換され；
Ｙ^７はＮ、ＣＨもしくはＣ−ＯＣ_１−３アルキルであり、およびＺ^１３がＮである場合、Ｙ^７はカルボニル基を表すこともでき；
Ｒ^１５３は、Ｈ、Ｂｒ、ＣlもしくはＦを表し；および
Ｒ^１５４は、ＨもしくはＣＨ_３を表す］
に前記される式またはその医薬上許容される塩、エステルもしくは互変体を有する。

本発明のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害物質として機能できる物質は、米国特許第６,０２８,２０２号に記載される１,５−ジアリールピラゾールを含む。かかる１,５−ジアリールピラゾールは、式ＸＸＸＩ：

［式中、Ｒ^１５５、Ｒ^１５６、Ｒ^１５７およびＲ^１５８は独立して、水素、Ｃ_１−５アルキル、Ｃ_１−５アルコキシ、フェニル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１−５アルキルスルホニル、Ｃ_１−５アルキルチオ、トリハロＣ_１−５アルキル、アミノ、ニトロおよび２−キノリニルメトキシよりなる群から選択され；
Ｒ^１５９は水素、Ｃ_１−５アルキル、トリハロＣ_１−５アルキル、フェニル、置換フェニルであり、ここに、該フェニル置換基は、ハロゲン、Ｃ_１−５アルコキシ、トリハロＣ_１−５アルキルもしくはニトロであり、あるいはＲ^１５９は、５〜７員の環メンバーのヘテロアリールであり、ここに、該環メンバーのうち少なくとも１つは窒素、イオウもしくは酸素であり；
Ｒ^１６０は水素、Ｃ_１−５アルキル、フェニルＣ_１−５アルキル、置換フェニルＣ_１−５アルキルであり、ここに、該フェニル置換基は、ハロゲン、Ｃ_１−５アルコキシ、トリハロＣ_１−５アルキルもしくはニトロであるか、またはＲ^１６０はＣ_１−５アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、置換フェノキシカルボニルであり、ここに、該フェニル置換基はハロゲン、Ｃ_１−５アルコキシ、トリハロＣ_１−５アルキルもしくはニトロであり；
Ｒ^１６１はＣ_１−１０アルキル、置換Ｃ_１−１０アルキル、ここに、該置換基は、ハロゲン、トリハロＣ_１−５アルキル、Ｃ_１−５アルコキシ、カルボキシ、Ｃ_１−５アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ_１−５アルキルアミノ、ジＣ_１−５アルキルアミノ、ジＣ_１−５アルキルアミノＣ_１−５アルキルアミノ、Ｃ_１−５アルキルアミノＣ_１−５アルキルアミノまたは４〜８個の環原子を含む複素環であり、ここに、１個以上の該環原子が窒素、酸素またはイオウであり、ここに、該複素環は、所望によりＣ_１−５アルキルで置換されていてもよく；またはＲ^１６１はフェニル、置換フェニル（ここに、該フェニル置換基は、１以上のＣ_１−５アルキル、ハロゲン、Ｃ_１−５アルコキシ、トリハロＣ_１−５アルキルもしくはニトロである）、またはＲ^１６１は、１以上の原子が窒素、酸素もしくはイオウである５〜７個の環原子を有するヘテロアリール、１以上の５〜７員の芳香族環が該ヘテロアリールに縮合した縮合ヘテロアリール；または
Ｒ^１６１はＮＲ^１６３Ｒ^１６４であり、ここに、Ｒ^１６３およびＲ^１６４は独立して、水素およびＣ_１−５アルキルから選択されるか、またはＲ^１６３およびＲ^１６４は示された窒素と一緒になって、５〜７個の環メンバーのヘテロアリール環を形成でき、ここに、１以上の環メンバーは、窒素、イオウまたは酸素であり、該ヘテロアリール環は所望によりＣ_１−５アルキルで置換されていてもよく；
Ｒ^１６２は水素、Ｃ_１−５アルキル、ニトロ、アミノおよびハロゲンである］
に前記された式およびその医薬上許容される塩を含む。

本発明のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害物質として機能できる物質は、米国特許第６,０４０,３２０号に記載される２−置換イミダゾールを含む。かかる２−置換イミダゾールは、式ＸＸＸＩＩ：

［式中、Ｒ^１６４はフェニル、５〜６個の環原子を含むヘテロアリールまたは置換フェニル；
ここに、該置換基は独立して、Ｃ_１−５アルキル、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチルおよびニトリルよりなる群から選択され；
Ｒ^１６５はフェニル、５〜６個の環原子を含むヘテロアリール、
置換ヘテロアリール；
ここに、該置換基は独立して、Ｃ_１−５アルキルおよびハロゲンまたは置換フェニルよりなる群の１以上のメンバーから選択され、
ここに、該置換基は独立して、Ｃ_１−５アルキル、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチルおよびニトリルよりなる群の１もしくはメンバーから選択され；
Ｒ^１６６は水素、ＳＥＭ、Ｃ_１−５アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールＣ_１−５アルキルオキシカルボニル、アリールＣ_１−５アルキル、フタルイミドＣ_１−５アルキル、アミノＣ_１−５アルキル、ジアミノＣ_１−５アルキル、スクシンイミドＣ_１−５アルキル、Ｃ_１−５アルキルカルボニル、アリールカルボニル、Ｃ_１−５アルキルカルボニルＣ_１−５アルキル、アリールオキシカルボニルＣ_１−５アルキル、ヘテロアリールＣ_１−５アルキルであり、ここに、該ヘテロアリールは５〜６個の環原子もしくは置換アリールＣ_１−５アルキルを含み、
該アリール置換基は独立して、Ｃ_１−５アルキル、Ｃ_１−５アルコキシ、ハロゲン、アミノ、Ｃ_１−５アルキルアミノおよびジＣ_１−５アルキルアミノよりなる群の１以上のメンバーから選択され；
Ｒ^１６７は（Ａ^１１）_ｎ−（ＣＨ^１６５）_q−Ｘ^２４、
（式中、Ａ^１１はイオウもしくはカルボニル；
ｎは０もしくは１；
ｑは０〜９；
Ｘ^２４は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ビニル、エチニル、Ｃ_１−５アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_１−５アルコキシ、フェノキシ、フェニル、アリールＣ_１−５アルキル、アミノ、Ｃ_１−５アルキルアミノ、ニトリル、フタルイミド、アミド、フェニルカルボニル、Ｃ_１−５アルキルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、アリールＣ_１−５アルキルアミノカルボニル、Ｃ_１−５アルキルチオ、Ｃ_１−５アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、
置換スルホンアミド、
ここに、該スルホニル置換基は、Ｃ_１−５アルキル、フェニル、アラＣ_１−５アルキル、チエニル、フラニルおよびナフチルよりなる群から選択され；
置換ビニル、
ここに、該置換基は独立して、フッ素、臭素、塩素およびヨウ素の１もしくは複数のメンバーから選択され、
置換エチニル、
ここに、該置換基は独立して、フッ素、臭素、塩素およびヨウ素の１以上のメンバーから選択され、
置換Ｃ_１−５アルキル、
ここに、該置換基は、１以上のＣ_１−５アルコキシ、トリハロアルキル、フタルイミドおよびアミノよりなる群から選択され、
置換フェニル、
ここに、該フェニル置換基は独立して、Ｃ_１−５アルキル、ハロゲンおよびＣ_１−５アルコキシよりなる群の１以上のメンバーから選択され；
置換フェノキシ、
ここに、該フェニル置換基は独立して、Ｃ_１−５アルキル、ハロゲンおよびＣ_１−５アルコキシよりなる群の１以上のメンバーから選択され、
置換Ｃ_１−５アルコキシ、
ここに、該アルキル置換基は、フタルイミドおよびアミノよりなる群から選択され、
置換アリールＣ_１−５アルキル、
ここに、該アルキル置換基はヒドロキシルであり、
置換アリールＣ_１−５アルキル、
ここに、該フェニル置換基は独立して、Ｃ_１−５アルキル、ハロゲンおよびＣ_１−５アルコキシよりなる群の１以上のメンバーから選択され、
置換アミド、
ここに、該カルボニル置換基は、Ｃ_１−５アルキル、フェニル、アリールＣ_１−５アルキル、チエニル、フラニルおよびナフチルよりなる群から選択され、
置換フェニルカルボニル、
ここに、該フェニル置換基は独立して、Ｃ_１−５アルキル、ハロゲンおよびＣ_１−５アルコキシよりなる群の１以上のメンバーから選択され、
置換Ｃ_１−５アルキルチオ、
ここに、該アルキル置換基は、ヒドロキシおよびフタルイミドよりなる群から選択され、
置換Ｃ_１−５アルキルスルホニル、
ここに、該アルキル置換基はヒドロキシおよびフタルイミドよりなる群から選択され、
置換フェニルスルホニル、
ここに、該フェニル置換基は独立して、臭素、フッ素、塩素、Ｃ_１−５アルコキシおよびトリフルオロメチルよりなる群の１もしくは複数のメンバーから選択される、
よりなる群から選択され、
但し：
Ａ^１１がイオウであって、Ｘ^２４が水素、Ｃ_１−５アルキルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、アリールＣ_１−５アルキルアミノカルボニル、Ｃ_１−５アルキルスルホニルもしくはフェニルスルホニル以外であるならば、ｑは１に等しいか、またはそれを超えなければならない；
Ａ^１１がイオウであって、ｑが１であるならば、Ｘ^２４はＣ_１−２アルキルではあり得ない；
Ａ^１１がカルボニルであって、ｑが０であるならば、Ｘ^２４は、ビニル、エチニル、Ｃ_１−５アルキルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、アリールＣ_１−５アルキルアミノカルボニル、Ｃ_１−５アルキルスルホニルもしくはフェニルスルホニルではあり得ない；
Ａ^１１がカルボニルであり、ｑが０であって、Ｘ^２４がＨであるならば、Ｒ^１６６はＳＥＭ（２−（トリメチルシリル）エトキシメチル）ではない；
ｎが０であって、ｑが０であるならば、Ｘ^２４は水素ではあり得ない］
に前記された式およびその医薬上許容される塩を有する。

本発明のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害物質として機能できる物質は、米国特許第６,０８３,９６９号に記載される１,３−および２,３−ジアリールシクロアルカノならびにシクロアルケノピラゾールを含む。かかる１,３−および２,３−ジアリールピラゾール化合物は、式ＸＸＸＩＩＩおよびＸＸＸＩＶ：

［式中、Ｒ^１６８およびＲ^１６９は独立して、水素、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、トリフルオロ、−Ｓ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＳＯ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルおよび−ＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルよりなる群から選択され；および
該縮合基Ｍは、式：

（式中、Ｒ^１７０は水素、ハロゲン、ヒドロキシおよびカルボニルよりなる群から選択され；
またはＲ^１７０およびＲ^１７１は一緒になって、−ＯＣＯＣＨ_２−、−ＯＮＨ（ＣＨ_３）ＣＯＣＨ_２−、−ＯＣＯＣＨ.dbd. および−Ｏ−よりなる群から選択される基を形成し；
Ｒ^１７１およびＲ^１７２は独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボニル、アミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、＝ＮＯＨ、−ＮＲ^１７４Ｒ^１７５、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＯＳＯ_２ＮＨＣＯ_２ＣＨ_３、＝ＣＨＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、−ＣＨ_２ＣＯ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＯＮ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２ＣＯ_２ＮＨＣＨ_３、−ＣＨＣＨＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＯＣＯＮ（ＣＨ_３）ＯＨ、−Ｃ（ＣＯＣＨ_３）_２、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルおよびジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシよりなる群から選択され；
Ｒ^１７３は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボニル、アミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシおよび所望により置換されていてもよいカルボキシフェニルよりなる群から選択され、ここに、該カルボキシフェニル基上の置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルおよび（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシよりなる群から選択され；
またはＲ^１７２およびＲ^１７３は一緒になって、−Ｏ−および

よりなる群から選択される基を形成し、
Ｒ^１７４は水素、ＯＨ、−ＯＣＯＣＨ_３、−ＣＯＣＨ_３および（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルよりなる群から選択され；および
Ｒ^１７５は水素、ＯＨ、−ＯＣＯＣＨ_３、−ＣＯＣＨ_３、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＣＯＮＨ_２および−ＳＯ_２ＣＨ_３よりなる群から選択される）
を有する所望により置換されていてもよいシクロヘキシルおよびシクロヘプチル基よりなる群から選択される基であり；
但し、Ｍがシクロヘキシル基であるならば、Ｒ^１７０〜Ｒ^１７３はすべてが水素ではあり得ない］
に前記された一般式およびその医薬上許容される塩、エステルおよびプロドラッグ形態を有する。

本発明のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害物質として機能できる物質は、米国特許第６,３０６,８９０号に記載されるインドールアルカノールから誘導されたエステルおよびインドールアルキルアミドから誘導された新規なアミドを含む。かかる化合物は、式ＸＸＸＶ：

［式中、Ｒ^１７６はＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６分岐アルキル、Ｃ_４〜Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ヒドロキシアルキル、分岐したＣ_１〜Ｃ_６ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ置換Ｃ_４〜Ｃ_８アリール、第一、第二もしくは第三級Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルアミノ、第一、第二もしくは第三級の分岐したＣ_１〜Ｃ_６アルキルアミノ、第一、第二もしくは第三級Ｃ_４〜Ｃ_８アリールアミノ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルカルボン酸、分岐したＣ_１〜Ｃ_６アルキルカルボン酸、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルエステル、分岐したＣ_１〜Ｃ_６アルキルエステル、Ｃ_４〜Ｃ_８アリール、Ｃ_４〜Ｃ_８アリールカルボン酸、Ｃ_４〜Ｃ_８アリールエステル、Ｃ_４〜Ｃ_８アリール置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_４〜Ｃ_８複素環アルキルもしくはアリール（該環中にＯ、ＮもしくはＳを含む）、アルキル−置換もしくはアリール−置換Ｃ_４〜Ｃ_８複素環アルキルもしくはアリール（該環中にＯ、ＮもしくはＳを含む）、またはそのハロ−置換バージョンであり、ここに、ハロはクロロ、ブロモ、フルオロもしくはヨードであり；
Ｒ^１７７はＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６の分岐したアルキル、Ｃ_４〜Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_４〜Ｃ_８アリール、Ｃ_４〜Ｃ_８アリール−置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６の分岐したアルコキシ、Ｃ_４〜Ｃ_８アリールオキシまたはそのハロ−置換バージョンであり、ここに、ハロはクロロ、フルオロ、ブロモもしくはヨードであり、または
Ｒ^１７７は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６の分岐したアルキル、Ｃ_４〜Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_４〜Ｃ_８アリール、Ｃ_４〜Ｃ_８アリール−置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６の分岐したアルコキシ、Ｃ_４〜Ｃ_８アリールオキシまたはハロ−置換バージョンであるか、または
Ｒ^１７７は、ハロであり、ここに、ハロはクロロ、フルオロ、ブロモもしくはヨードであり；
Ｒ^１７８は水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルもしくはＣ_１〜Ｃ_６の分岐したアルキル；
Ｒ^１７９はＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_４〜Ｃ_８アロイル、Ｃ_４〜Ｃ_８アリール、Ｃ_４〜Ｃ_８複素環アルキルもしくはアリール（該環中にＯ、ＮもしくはＳを含む）、Ｃ_４〜Ｃ_８アリール−置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、アルキル−置換もしくはアリール−置換Ｃ_４〜Ｃ_８複素環アルキルもしくはアリール（該環中にＯ、ＮもしくはＳを含む）、アルキル−置換Ｃ_４〜Ｃ_８アロイルまたはアルキル−置換Ｃ_４〜Ｃ_８アリール、またはそのハロ−置換バージョンであり、ここに、ハロはクロロ、ブロモもしくはヨードであり；
ｎは１、２、３もしくは４；および
Ｘ^２５はＯ、ＮＨもしくはＮ−Ｒ^１８０であり、ここに、Ｒ^１８０はＣ_１〜Ｃ_６アルキルもしくはＣ_１〜Ｃ_６の分岐したアルキルである］
に前記された一般式を有する。

本発明のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害物質として機能できる物質は、米国特許第６,３０７,０４７号に記載されるピリダシノン化合物を含む。かかるピリダシノン化合物は、式ＸＸＸＶＩ：

［式中、Ｘ^２６はＯ、Ｓ、−ＮＲ^１８５、−ＮＯＲ^ａおよび−ＮＮＲ^ｂＲ^ｃよりなる群から選択され；
Ｒ^１８５は、アルケニル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環および複素環アルキルよりなる群から選択され；
Ｒ^ａ、Ｒ^ｂおよびＲ^ｃは独立して、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキルよりなる群から選択され；
Ｒ^１８１は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシイミノアルコキシ、アルキル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アルキニル、アリール、アリールアルケニル、アリールアルコキシ、アリールアルキル、アリールアルキニル、アリールハロアルキル、アリールヒドロキシアルキル、アリールオキシ、アリールオキシハロアルキル、アリールオキシヒドロキシアルキル、アリールカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、シアノアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキリデンアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルキニル、複素環、複素環アルコキシ、複素環アルキル、複素環オキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシイミノアルコキシ、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）Ｒ^１８６、−（ＣＨ_２）_ｎＣＨ（ＯＨ）Ｒ^１８６、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（ＮＯＲ^ｄ）Ｒ^１８６、−（ＣＨ_２）_ｎＣＨ（ＮＯＲ^ｄ）Ｒ^１８６、−（ＣＨ_２）_ｎＣＨ（ＮＲ^ｄＲ^ｅ）Ｒ^１８６、−Ｒ^１８７Ｒ^１８８、−（ＣＨ_２）_ｎＣ≡ＣＲ^１８８、−（ＣＨ_２）_ｎ［ＣＨ（ＣＸ^２６' _３）］_ｍ（ＣＨ_２）_ｐＲ^１８８、−（ＣＨ_２）_ｎ（ＣＸ^２６'_２）_ｍ（ＣＨ_２）_ｐＲ^１８８および−（ＣＨ_２）_ｎ（ＣＨＸ^２６'）_ｍ（ＣＨ_２）_ｍＲ^１８８よりなる群から選択され；
Ｒ^１８６は水素、アルケニル、アルキル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキル、ハロアルキニル、複素環および複素環アルキルよりなる群から選択され；
Ｒ^１８７は、アルケニレン、アルキレン、ハロ−置換アルケニレンおよびハロ−置換アルキレンよりなる群から選択され；
Ｒ^１８８は水素、アルケニル、アルキル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロアルキル、複素環および複素環アルキルよりなる群から選択され；
Ｒ^ｄおよびＲ^ｅは独立して、水素、アルケニル、アルキル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキル、ハロアルキル、複素環および複素環アルキルよりなる群から選択され；
Ｘ^２６'はハロゲン；
ｍは０〜５の整数；
ｎは０〜１０の整数；および
ｐは０〜１０の整数；および
Ｒ^１８２、Ｒ^１８３およびＲ^１８４は独立して、水素、アルケニル、アルコキシアルキル、アルコキシイミノアルコキシ、アルコキシイミノアルキル、アルキル、アルキニル、アルキルカルボニルアルコキシ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノアルキル、アミノアルコキシ、アミノアルキルカルボニルオキシアルコキシアミノカルボニルアルキル、アリール、アリールアルケニル、アリールアルキル、アリールアルキニル、カルボキシアルキルカルボニルオキシアルコキシ、シアノ、シクロアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキリデンアルキル、ハロアルケニルオキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、複素環、ヒドロキシアルコキシ、ヒドロキシイミノアルコキシ、ヒドロキシイミノアルキル、メルカプトアルコキシ、ニトロ、ホスホナトアルコキシ、Ｙ^８およびＺ^１４よりなる群から選択され；
但し、Ｒ^１８２、Ｒ^１８３またはＲ^１８４のうち一つはＺ^１４でなければならず、さらに、但し、Ｒ^１８２、Ｒ^１８３またはＲ^１８４のうち一つだけがＺ^１４であり；
Ｚ^１４は、

よりなる群から選択され；
Ｘ^２７はＳ（Ｏ）_２、Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^１９１）、Ｓ（Ｏ）、Ｓｅ（Ｏ）_２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１９２）およびＰ（Ｏ）（ＮＲ^１９３Ｒ^１９４）よりなる群から選択され；
Ｘ^２８は水素、アルケニル、アルキル、アルキニルおよびハロゲンよりなる群から選択され；
Ｒ^１９０は、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキニル、アミノ、シクロアルケニル、シクロアルキル、ジアルキルアミノ、−ＮＨＮＨ_２および−ＮＣＨＮ（Ｒ^１９１）Ｒ^１９２よりなる群から選択され；
Ｒ^１９１、Ｒ^１９２、Ｒ^１９３およびＲ^１９４は独立して、水素、アルキルおよびシクロアルキルよりなる群から選択されるか、またはＲ^１９３およびＲ^１９４は、それらが結合する窒素と一緒になって、Ｏ、ＳおよびＮＲ^１８８よりなる群から選択される１または２個のヘテロ原子を含む３〜６員環を形成でき；
Ｙ^８は、−ＯＲ^１９５、−ＳＲ^１９５、−Ｃ（Ｒ^１９７）（Ｒ^１９８）Ｒ^１９５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１９５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１９５、−Ｎ（Ｒ^１９７）Ｃ（Ｏ）Ｒ^１９５、−ＮＣ（Ｒ^１９７）Ｒ^１９５および−Ｎ（Ｒ^１９７）Ｒ^１９５よりなる群から選択され；
Ｒ^１９５は水素、アルケニル、アルコキシアルキル、アルキル、アルキルチオアルキル、アルキニル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、複素環、複素環アルキル、ヒドロキシアルキルおよびＮＲ^１９９Ｒ^２００よりなる群から選択され；および
Ｒ^１９７、Ｒ^１９８、Ｒ^１９９およびＲ^２００は独立して、水素、アルケニル、アルコキシ、アルキル、シクロアルケニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、複素環および複素環アルキルよりなる群から選択される］
に前記される式またはその医薬上許容される塩、エステルもしくはプロドラッグを有する。

本発明のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害物質として機能できる物質は、米国特許第６,００４,９４８号に記載されたベンゾスルホンアミド誘導体を含む。かかるベンゾスルホンアミド誘導体は、式ＸＸＸＶＩＩ：

［式中、Ａ^１２は、酸素、イオウもしくはＮＨを示し；
Ｒ^２０１は、ハロゲン、アルキル、ＣＦ_３もしくはアルコキシにより所望により置換されていてもよいシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基を示し；
Ｄ^５は、式ＸＸＸＶＩＩＩもしくはＸＸＸＩＸ：

の基を示し；
Ｒ^２０２およびＲ^２０３は相互に独立して、水素、所望により多フッ素化されたアルキル基、アラルキル、アリールもしくはヘテロアリール基または基（ＣＨ_２）_ｎ−Ｘ^２９を示し；または
Ｒ^２０２およびＲ^２０３はＮ−原子と一緒になって、１以上のヘテロ原子Ｎ、ＯもしくはＳを含む３〜７−員の飽和した、部分的もしくは完全に不飽和の複素環を示し、所望により、オキソ、アルキル、アルキルアリールもしくはアリール基または基（ＣＨ_２）_ｎ−Ｘ^２９により置換されていてもよく、Ｒ^２０２'は、水素、所望により多フッ素化されたアルキル基、アラルキル、アリールもしくはヘテロアリール基または基（ＣＨ_２）_ｎ−Ｘ^２９を示し、
ここに、Ｘ^２９は、ハロゲン、ＮＯ_２、−ＯＲ^２０４、−ＣＯＲ^２０４、−ＣＯ_２Ｒ^２０４、−ＯＣＯ_２Ｒ^２０４、−ＣＮ、−ＣＯＮＲ^２０４ＯＲ^２０５、−ＣＯＮＲ^２０４Ｒ^２０５、−ＳＲ^２０４、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^２０４、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^２０４、−ＮＲ^２０４Ｒ^２０５、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^２０４、−ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ^２０４を示し；
Ｚ^１５は、−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＯ−、−ＣＯ−ＣＨ_２−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＮＨ−、−Ｎ＝ＣＨ−、−ＮＨＣＨ−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＮＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、＞Ｎ−Ｒ^２０３、＞Ｃ＝Ｏ、＞Ｓ（Ｏ）_ｍを示し；
Ｒ^２０４およびＲ^２０５は相互に独立して、水素、アルキル、アラルキルもしくはアリールを示し；
ｎは、０〜６の整数であり；
Ｒ^２０６は、所望によりハロゲンもしくはアルコキシによりモノ−または多置換されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖のＣ_１−４−アルキル基であり、またはＲ^２０６はＣＦ_３を示し；および
ｍは、０〜２の整数を示し；
但し、Ｒ^２０６がＣＦ_３を示すならば、Ａ^１２はＯを表さない］
に前記される式およびその医薬上許容される塩を有する。

主題方法および組成物に有用であるＣｏｘ−２選択的阻害物質には、米国特許第６,１６９,１８８号、同第６,０２０,３４３号、同第５,９８１,５７６号（（メチルスルホニル）フェニルフラノン）；米国特許第６,２２２,０４８号（ジアリール−２−（５Ｈ）−フラノン）；米国特許第６,０５７,３１９号（３,４−ジアリール−２−ヒドロキシ−２,５−ジヒドロフラン）；米国特許第６,０４６,２３６号（炭素環スルホンアミド）；米国特許第６,００２,０１４号および同第５,９４５,５３９号（オキサゾール誘導体）；および米国特許第６,３５９,１８２号（Ｃ−ニトロソ化合物）が含まれる。

本発明に有用であるシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害物質は、該シクロオキシゲナーゼ−２−選択的阻害物質が医薬上許容される限りは、いずれかの源により供給できる。シクロオキシゲナーゼ−２−選択的阻害物質は、自然源から単離および精製できるか、または合成できる。シクロオキシゲナーゼ−２−選択的阻害物質は、医薬品における用途についての取引において都合がよい品質および純度のものであるべきである。

本方法の具体例において、該Ｃｏｘ−２阻害物質は、糖質コルチコイドと組み合わせて投与される。本発明に有用である糖質コルチコイドは、代謝を増大させ、炎症応答を阻害することにより、対象の身体がストレスおよび疲労に対して応答するのを助ける対象の副腎皮質により産生されるステロイドホルモンである。有用な糖質コルチコイドの例には、モメタゾン、フルチカゾン−１７−プロプリオナート、ブデゾニド、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、プレドニゾロン、ヒドロコルチゾン（コルチゾール）、トリアムシノロン、コルチゾン、コルチコステロンおよびプレドニゾンが含まれる。これらの各糖質コルチコイドは、所望ならば、塩もしくはプロドラッグの形態にて供給できる。また、本発明に糖質コルチコイドの意味で含まれるものは、解離しない非ステロイド性ＧＣミミック、および各々が解離したステロイド性および非ステロイド性ＧＣアナログである。「解離した」なる用語を糖質コルチコイドアナログおよびミミックを記載するために本明細書に用いる場合、意味するものは、各々、ステロイド性および非ステロイド性糖質コルチコイドのアナログならびにミミックであり、それは、抗炎症性／免疫抑制性効力を保持するが、１または複数の副作用の低減を明らかに示す。

コルチゾールとしても知られるヒドロコルチゾンは、糖質コルチコイド活性およびいくらかの鉱質コルチコイド効果を持つステロイドである。糖質コルチコイドについての全ての慣用的な使用に加えて、ヒドロコルチゾンは敗血症性ショック、副腎不全、先天性副腎過形成およびアレルギー反応について示され、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、シピオン酸ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンプロブテート、リン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウムおよび吉草酸ヒドロコルチゾンとして利用できる。用量は、疾患に依存して、２０〜２４０ｍｇ／日である。

ベクロメタゾンは、二プロピオン酸ベクロメタゾンとして利用できる。糖質コルチコイドについての全ての慣用的な使用に加えて、ベクロメタゾンは、外科的除去後の鼻ポリープの再発を防止するために鼻炎につき、および気管支喘息につき用いられる。吸入により投与される成人および１２歳を超える小児についての用量は、８４マイクログラム／日〜８４０マイクログラム／日である。

コルチゾンは、酢酸コルチゾンとして利用できる。糖質コルチコイドについての全ての慣用的な使用に加えて、コルチゾンは、慢性皮質性不全（chronic cortical insufficiency）における補充療法において、および炎症性またはアレルギー性疾患についての短期間に使用される。初期治療または急性発症中についての用量は、２５〜３００ｍｇ／日であり；炎症として２５〜１５０ｍｇ／日；および急性リウマチ熱では２００ｍｇ／日である。維持用量は、０．５〜０．７５ｍｇ／ｋｇ／日である。

デキサメタゾンは、デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウムおよび酢酸デキサメタゾンとして利用できる。糖質コルチコイドについての全ての慣用的な使用に加えて、デキサメタゾンは、急性アレルギー障害について用いて、副腎皮質機能亢進、脳腫瘍、開頭術または頭部傷害のための脳浮腫についてテストする。用量は、初期に、０.７５〜９ｍｇ／日であり、徐々に０．５〜３ｍｇ／日の維持用量まで低下させる。

メチルプレドニゾロンは、メチルプレドニゾロン、酢酸メチルプレドニゾロンおよびコハク酸メチルプレドニゾロンナトリウムとして利用できる。糖質コルチコイドについての全ての慣用的な使用に加えて、メチルプレドニゾロンは、慢性関節リウマチ、アルコール症に起因した重篤な肝炎、８時間以内の（神経機能を改善するために）重篤な脊髄傷害、および敗血症性ショックのために用いる。慢性間接リウマチについての成人用量は、６〜１６ｍｇ／日であり、徐々に減少させ；急性適応症では２０〜９６ｍｇ／日であり、それは８〜２０ｍｇ／日の維持用量まで減少させる。

ベタメタゾンは、ベタメタゾン、二プロピオン酸ベタメタゾン、リン酸ベタメタゾンナトリウム、酢酸ベタメタゾンおよび吉草酸ベタメタゾンとして利用できる。糖質コルチコイドについての全ての慣用的な使用に加えて、ベタメタゾンは、早産児の呼吸窮迫症候群について用いる。用量は、０.５〜９ｍｇ／日であり、用量は、維持レベルまで下方に調整される。

本発明に有用である糖質コルチコイドは、製剤が医薬用途に適当な品質のものである限りはいずれの純度または等級のものでもよい。該糖質コルチコイドは、純粋な形態で提供できるか、またはその生理学的な活性もしくは安全性に影響しない不純物もしくは一般的に関連する化合物を伴うことができる。該糖質コルチコイドは、純粋な化合物としてまたは医薬上活性な塩の形態にて供給できる。該糖質コルチコイドは、プロドラッグ、異性体、ラセミ体混合物の形態で、または生理学的条件下で糖質コルチコイドを提供するいずれかの他の化学形態もしくは組合せで供給できる。

治療目的のための「対象」なる用語は、いずれの脊椎動物も含む。該対象は、典型的には哺乳動物である。本明細書に用いられる「哺乳動物」は、ヒト、イヌ、ウマ、ネコ、ウシ等のごとき、家畜および農場動物および動物園動物、スポーツ動物もしくはペット動物を含めた哺乳動物として分類されるいずれかの動物をいう。好ましくは、哺乳動物はヒトである。

本方法および組成物により予防もしくは治療の影響を受けやすい疾患および障害は、「Ｔ細胞媒介炎症性／自己免疫性疾患および障害」である。これらの用語を本明細書に用いたので、Ｔ細胞−媒介炎症性プロセスまたはＴ細胞媒介自己免疫プロセスと関連するそれらの疾患または障害を意味するものと理解されるであろう。特に、本発明は、血液、脾臓およびリンパ節に存在する活性化循環Ｔ細胞により媒介される疾患または障害に有用である。本発明の利益は、免疫応答の糖質コルチコイド調節の不全を有するそれらの対象に特に有用である。

Ｔ細胞は、Ｔ細胞活性化剤との接触により活性化できる。かかる剤は、（適当なプレゼンター（presenter）細胞に付着した）内因性もしくは外来性Ｔ細胞活性化抗原を含むか、またはＣＤ３ε抗体のごときＴ細胞特異的な抗体であり得る。

Ｔ細胞−媒介炎症性／自己免疫性疾患および障害は前記され、例には、限定されるものではないが、移植片−対−宿主疾患、毒素性ショック症候群、細菌性敗血症、ウイルス性敗血症、（超抗原が媒介した）食中毒、移植拒絶、抗−ＣＤ３抗体もしくは他の化合物（ＯＫＴ−３など）を用いた免疫抑制、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、慢性関節リウマチおよび炎症性腸疾患が含まれる。

本明細書に用いた「かかる治療必要とする対象」とは、いくつかのタイプの糖質コルチコイド調節不全を有する対象をいい、該対象はＴ細胞媒介炎症性／自己免疫性疾患および／または障害と関連した症状に苦しむか、その症状に苦しむ危険性がある。本発明のいくらかの具体例において、かかる治療を必要とする対象は既に糖質コルチコイドでの治療を受けているものである。

対象は「糖質コルチコイド調節不全」を有するようである場合、対象は糖質コルチコイド抵抗性、糖質コルチコイド欠乏を有するか、またはエイコサノイド、サイトカインおよび関連酵素ならびに他の化合物のごとき炎症−免疫関連化合物の産生の対象の内因性糖質コルチコイド調節を圧倒するのに十分な強度のＴ細胞活性化刺激を経験したことを意味する。

糖質コルチコイド抵抗性の臨床症状は、家族性または後天性であり得、全身性化または組織特異的であり得る。全身性化糖質コルチコイド抵抗性の例は、全身性遺伝性糖質コルチコイド抵抗性（ＧＩＧＲ）、および後天性全身化糖質コルチコイド抵抗性を含み、それは後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）を持つ患者のサブグループにおいて生じ得る。対象は、異常なＧＲα／ＧＲβ比のため、または慢性の炎症性刺激もしくは慢性ＧＣ処置のいずれかの応答において発生した抵抗性のために、糖質コルチコイド抵抗性を示すことができる。糖質コルチコイド抵抗性は、医原性であり得る。

対象は、初期もしくは慢性の副腎皮質性の不全（アジソン病）または自己免疫プロセスのために糖質コルチコイド欠乏を示しかねない。

また、糖質コルチコイド調節不全は、他は正常に機能しているＴ細胞媒介免疫応答を有する対象が、毒素性ショック、移植片−対−宿主疾患、外傷により開始された免疫応答、または感染性疾患のごときＴ細胞活性化刺激でチャレンジされる場合を含み、それはＧＣ／ＧＲ調節系を圧倒するおよびＣｏｘ−２の高−産生を生じるのに十分に強力である。

本方法の具体例において、糖質コルチコイド調節不全を有する対象は、細胞媒介炎症性／自己免疫性疾患および障害を経験するのを防止できるか、またはその症状につき治療できる。該方法は、かかる予防または治療を必要とする対象に、有効量のシクロオキシゲナーゼ−２阻害物質またはそのプロドラッグを投与することを含む。該Ｃｏｘ−２阻害物質は、対象に、単独にて、または糖質コルチコイドと組み合わせて投与できる。好ましい具体例において、その有効量は、治療上有効量を構成する。予防方法では、対象は、いずれかのヒトもしくは動物対象であり、好ましくは、Ｔ細胞媒介炎症性／自己免疫性疾患もしくは障害の予防および／または治療を必要とする対象である。該対象は、遺伝子的素因、座りがちなライフスタイル（sedentary lifestyle）、ダイエット、障害−発生剤への曝露、外傷事象への曝露、病原菌への曝露等のための危険性を有し得る。

本方法のもう一つの具体例において、対象は、シクロオキシゲナーゼ−２阻害物質またはそのプロドラッグおよび糖質コルチコイドで処置される。一つの具体例において、対象はある量のＣｏｘ−２阻害物質およびある量の糖質コルチコイドで治療され、ここに、該量のＣｏｘ−２阻害物質および該量の糖質コルチコイドを共に有効量の組合せを構成するのに十分である組合せの用量または量を提供する。好ましい具体例において、該有効量は治療上の有効量である。

本明細書に用いた「有効量」は、公知技術の使用により、および類似する環境下で得られた結果を観察することにより、当該技術分野において通常の技量のものによって、患者に投与されるべき用量または有効量、および容易に決定された対象への投与頻度を意味する。患者に投与されるべき用量もしくは有効量および対象に投与される頻度は、公知技術の使用により、および類似する環境下で得られた結果を観察することにより当該技術分野において通常の技量のものによって、容易に決定できる。有効量もしくは用量の決定において、因子数は、限定されるものではないが、用いた化合物の効力および作用期間、治療すべき病気の性質および重篤度、ならびに治療すべき患者の性別、年齢、体重、一般的な健康および個々の応答性および他の関連する環境を含めて担当する診断医により考慮される。

「治療上有効な」なる語句は、別法の治療と典型的に関連する有害な副作用を回避しつつ、その障害を予防するか、またはその障害の重篤度を緩和するための薬剤の能力を示す。「治療上有効な」なる語句は、別法の療法と典型的に関連した有害な副作用を制限しつつ、Ｔ細胞媒介炎症性／自己免疫性疾患もしくは障害と関連する症状の重篤度における改善のゴールを達成する治療における使用のための１以上の薬剤の量を認定することを意図する。

当業者は、用量がGoodman & Goldman's The Pharmacological Basis of Therapeutics、Ninth Edition （１９９６）、Appendix ＩＩ、pp. １７０７−１７１１からのガイダンスで決定できることを認識するであろう。

主題方法において用いたＣｏｘ−２阻害物質の量は、有効量を構成するのに十分である量であり得る。好ましくは、かかる量は、治療上有効量であり得る。また、治療上有効量は、最大飽和量であるか、もしくは別法として、交叉Ｃｏｘ−１阻害により惹起された胃腸潰瘍の発生を回避しつつ、投与できる最大量として考えることができる。

Ｃｏｘ−２阻害物質がＣｏｘ−２選択的阻害物質である本方法の具体例において、治療の新規な方法に用いるＣｏｘ−２選択的阻害物質の量は、好ましくは対象の約０．０１〜約１００の１日、ｋｇ体重当たりのミリグラム（ｍｇ／日ｋｇ）、より好ましくは約０.１〜約５０ｍｇ／日ｋｇ、さらにより好ましくは約１〜約２０ｍｇ／日ｋｇである。

該Ｃｏｘ−２選択的阻害物質がロフェコキシブを含む場合、用いた量は、約０.１５〜約１.０ｍｇ／日ｋｇの範囲内にあるのが好ましく、さらにより好ましくは約０.１８〜約０.４ｍｇ／日ｋｇである。

該Ｃｏｘ−２選択的阻害物質がエトリコキシブを含む場合、用いた量は、用いた量は、約０.５〜約５ｍｇ／日ｋｇの範囲内にあるのが好ましく、さらにより好ましくは約０.８〜約４ｍｇ／日ｋｇである。

該Ｃｏｘ−２選択的阻害物質がセレコキシブを含む場合、用いた量は、用いた量は、約１〜約１０ｍｇ／日ｋｇの範囲内にあるのが好ましく、さらにより好ましくは約１.４〜約８.６ｍｇ／日ｋｇ、さらにより好ましくは約２〜約３ｍｇ／日ｋｇである。

該Ｃｏｘ−２選択的阻害物質がバルデコキシブもしくはパレコキシブナトリウムを含む場合、用いた量は、用いた量は、約０.１〜約３ｍｇ／日ｋｇの範囲内にあるのが好ましく、さらにより好ましくは約０.３〜約１ｍｇ／日ｋｇである。

糖質コルチコイドがシクロオキシゲナーゼ−２阻害物質と組み合わせて投与される本発明のそれらの具体例において、投与される糖質コルチコイドの量は有効量である。有効量を構成する糖質コルチコイドの量は、用いられる糖質コルチコイドのタイプおよび投与経路に依存する。商業的に入手可能な糖質コルチコイド製剤についての有効量は、注目する特定の糖質コルチコイドの製造者および供給者から入手できる処方化情報において提供される。一例として、（ミリグラムで表現された）等価な用量は、ベタメタゾン（０.６〜０.７５ｍｇ）、デキサメタゾン（０.７５ｍｇ）、ヒドロコルチゾン（２０）、メチルプレドニゾロン（４）、プレドニゾロン（５）、およびプレドニゾン（５）と決定された。Am. Soc. of Health System Pharmacists、Dexamethasone Sodium Phosphate for Injection、http：／／www.ashp.org／shortage／dexamethasome.html、０５／０８／２００２参照。

投与頻度は、シクロオキシゲナーゼ−２阻害物質の半減期に依存するであろう。該Ｃｏｘ−２阻害物質が短い半減期（例えば、約２〜１０時間）を有するならば、１日当たり１回以上の投与を与える必要があるであろう。あるいは、該Ｃｏｘ−２阻害物質が長い半減期（例えば、約２〜１５日間）を有するならば、１日、１週間に１回、または１または２ヶ月毎に１回与える必要があるであろう。好ましい投与割合は、１日１回対象に前記の投与量を投与することである。

投与割合を計算および表現する目的のために、本明細書に表現された全ての用量は、投与割合に関係なく、１日当たりの平均量ベースで計算される。例えば、２日ごとに１回摂取された１００ｍｇ用量の成分は、５０ｍｇ／日の投与割合として表現されるであろう。同様に、１日当たり２回５０ｍｇが摂取される成分の投与割合は、１００ｍｇ／日の投与割合として表現されるであろう。

本方法についての投与割合の計算の目的では、成人の体重を７０ｋｇであると仮定している。

本方法および主題組成物において、該Ｃｏｘ−２阻害物質は単独または糖質コルチコイドと組み合わせて投与し得る。該Ｃｏｘ−２阻害物質がＣｏｘ−２選択的阻害物質である場合、対象に投与されるＣｏｘ−２選択的阻害物質量−対−糖質コルチコイド量の重量比は、約０.０３：１〜約３５,０００：１の範囲内であることが好ましく、より好ましくは約０.３：１〜約１４,０００：１の範囲であり、さらにより好ましくは約０.５：１〜約１００：１の範囲である。

Ｃｏｘ−２阻害物質および糖質コルチコイドの組合せは、本発明の範囲内にあると考えられる新規の治療用組成物の形態で供給できる。該治療用組成物中の各成分の相対量は変更でき、直前に記載されたごとくものであり得る。前記のＣｏｘ−２阻害物質および糖質コルチコイドは、好ましい量の各成分が単一用量、単一注射または単一カプセル、例えば、４以上までの単一投与形態により供給されるように、治療用組成物中で提供できる。

新規な組合せを医薬上許容される担体と一緒に供給する場合、医薬組成物が形成される。本発明の医薬組成物は、Ｔ細胞媒介炎症性／自己免疫性疾患および障害の予防または治療に適当な組成物に指向される。

該医薬組成物は、医薬上許容される担体、シクロオキシゲナーゼ−２阻害物質および糖質コルチコイドを含む。

医薬上許容される担体には、限定されるものではないが、生理学的セーライン、リンゲル液、リン酸塩溶液もしくは緩衝液、緩衝セーラインおよび当該技術分野において知られた他の担体が含まれる。また、医薬組成物は、安定剤、抗酸化剤、着色剤および希釈剤を含み得る。医薬上許容される担体および添加剤は、医薬化合物（群）からの副作用が最小化され、かつ該化合物（群）の性能が治療が有効でないかかる程度まで取り消されないかまたは阻害されないように選定される。

「薬理学的有効量」なる用語は、研究者または臨床医により追求されるべき組織、系、動物もしくはヒトの生物学的または医学的応答を導き出すであろう薬物または医薬剤の量を意味するであろう。この量は、治療上有効量であり得る。

「医薬上許容される」なる用語は、修飾名詞が医薬品における使用に適当であることを意味するために本明細書に用いられる。医薬上許容されるカチオンは、金属イオンおよび有機イオンを含む。より好ましい金属イオンは、限定されるものではないが、適当なアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩および他の生理学的に許容される金属イオンを含む。例示的なイオンは、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛をそれらの通常の原子価にて含む。好ましい有機イオンは、部分的に、トリエチルアミン、ジエチルアミン、Ｎ,Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグミン（meglumine）（Ｎ−メチルグルカミン）およびプロカインを含めた、プロトン化した第三級アミンおよび第四級アンモニウムカチオンを含む。例示的な医薬上許容される酸は、限定なくして、塩酸、ヨウ化水素酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸、酢酸、ギ酸、酒石酸、マレイン酸、リンゴ酸、クエン酸、イソクエン酸、コハク酸、乳酸、グルコン酸、グルクロン酸、ピルビン酸、オキサロ酢酸、フマル酸、プロピオン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸等を含む。

また、本発明の組合せに含まれるのは、シクロオキシゲナーゼ−２阻害物質および糖質コルチコイドの異性体形態および互変体ならびに医薬上許容される塩である。例示的な医薬上許容される塩は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、ステアリン酸、サリチル酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トルエンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、アルゲン酸、β−ヒドロキシ酪酸、ガラクタル酸およびガラクツロン酸から調製される。

本発明の化合物の適当な医薬上許容される塩基付加塩は、金属イオン塩および有機イオン塩を含む。より好ましい金属イオン塩には、限定されるものではないが、適当なアルカリ金属（群Ｉａ）塩、アルカリ土類金属（群ＩＩａ）塩および他の生理学的に許容される金属イオンが含まれる。かかる塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛のイオンから調製できる。好ましい有機イオンは、部分的に、トリエチルアミン、ジエチルアミン、Ｎ,Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグミン（Ｎ−メチルグルカミン）およびプロカインを含めた、プロトン化した第三級アミンおよび第四級アンモニウム塩から調製できる。

「治療する」または「治療するための」なる用語は、兆候および症状を緩和する、一時的または永久的なベースのいずれかで原因を消失させる、症状の出現を防止もしくは遅延させる、または疾患進行を遅らせるもしくは停止させることを意味する。「治療」なる用語は、限定されるものではないが、本明細書に記載された疾患または障害のいずれかの原因の緩和、消失、または明細書に記載された疾患または障害のいずれかと関連した症状の予防を含み、これらの疾患または障害についての疾患進行を遅らせるもしくは停止させることも含む。

主題の医薬組成物は、経腸的および非経口的に投与できる。非経口投与は、皮下、筋肉内、皮内、乳房内、静脈内および当該技術分野において知られた他の投与方法を含む。経腸投与には、液剤、錠剤、持続性カプセル剤、腸溶性カプセル剤およびシロップ剤が含まれる。投与される場合、該医薬組成物は、体温または体温付近であり得る。

シクロオキシゲナーゼ−２阻害物質剤および糖質コルチコイド剤の使用の定義における「組合せ治療」、「共−投与」、「との投与」または「共―治療」は、薬物組合せの有益な効果を供するであろう投与法において順次の各剤の投与を含むことを意図し、これらの活性薬剤の固定比を有する単一カプセル剤もしくは投与デバイスにおいて、または各薬剤についての複数の別々のカプセル剤もしくは投与デバイスにおいてのごとき実質的に同時にこれらの剤の共−投与を同様に含み、該別々のカプセル剤もしくは投与デバイスは、一緒に同時に摂取できるか、該組合せの構成薬剤の双方から有益な効果を受けるのに十分な期間内に摂取できる。

本発明の組合せは各成分の有効な時間内のシクロオキシゲナーゼ−２阻害物質成分および糖質コルチコイド成分の投与を含み得るが、双方の各成分を同時に投与することが好ましく、単一送達投与で双方の各成分を投与することがより好ましい。

特に、本発明の組成物および医薬組成物は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性もしくは油性懸濁剤、分散可能な粉末もしくは顆粒剤、乳剤、硬もしくは軟カプセル剤、またはシロップ剤あるいはエリキシル剤として経口投与できる。経口使用を意図した組成物は、医薬組成物の製造についての当該技術分野に知られたいずれかの方法に従い調製でき、かかる組成物は、医薬上エレガントでかつ味のよい製剤を提供するために甘味剤、矯味剤、着色剤および保存剤よりなる群から選択される１以上の剤を含有できる。錠剤は、錠剤の製造に適した非毒性の医薬上許容される賦形剤と混合した有効成分を含む。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウムもしくはリン酸ナトリウムのごとき不活性な希釈剤；顆粒化および崩壊剤、例えば、トウモロコシデンプンもしくはアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチンもしくはアカシア、および滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸もしくはタルクであり得る。錠剤はコーティングされていてもよく、またはそれらは公知技術によりコーティングされて、胃腸管内での崩壊および吸着を遅延させ、それによって長期間にわたり持続作用を供することができる。例えば、モノステアリン酸グリセリルもしくはジステアリン酸グリセリルのごとき時間遅延物質を使用できる。

また、経口使用のための製剤は、有効成分が不活性な固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合された硬カプセル剤として存在できるか、または有効成分がそれ自体存在するか、または水もしくは油性媒体、例えば、ラッカセイ油、流動パラフィンもしくはオリーブ油と混合された軟カプセル剤として存在できる。

水性懸濁剤は、水性懸濁剤の製造に適当な賦形剤と混合して活性物質を含む水性懸濁剤を生成できる。かかる賦形剤は、懸濁化剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドントラガントおよびアラビアガムであり；分散剤もしくは湿潤剤は、自然発生のリン脂質、例えば、レシチン、または脂肪酸とのアルキレンオキシドの縮合生成物、例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン、あるいは長鎖脂肪アルコールとのエチレンオキシドの縮合生成物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、脂肪酸およびヘキシトールから誘導された部分的なエステルとのエチレンオキシドの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであり得る。

また、水性懸濁剤は、１以上の保存剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息酸エチルもしくはｐ−ヒドロキシ安息酸ｎ−プロピル、１以上の着色剤、１以上の矯味剤、または１以上の甘味剤、例えば、スクロースもしくはサッカリンを含み得る。

油性懸濁剤は、オメガ−３脂肪酸、植物油、例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油もしくはヤシ脂中で、または流動パラフィンのごとき鉱油中で有効成分を懸濁することにより処方できる。油性懸濁剤は、増粘剤、例えば、ミツロウ、硬パラフィンまたはセチルアルコールを含み得る。

前記のもののごとき甘味剤、および矯味剤を添加して、味のよい経口製剤を提供できる。これらの組成物は、アスコルビン酸のごとき抗酸化剤の添加により保存し得る。

水の添加により水性懸濁剤の調製に適当な分散可能な粉末および顆粒剤は、分散剤もしくは湿潤剤、懸濁化剤および１以上の保存剤と混合して有効成分を提供する。適当な分散化剤もしくは湿潤剤および懸濁化剤は、既に前記されたものにより例示されている。また、さらなる賦形剤、甘味剤、矯味剤および着色剤が存在し得る。

新規な組合せを含むシロップ剤およびエリキシル剤は、甘味剤、例えば、グリセロール、ソルビトールまたはスクロースと共に処方し得る。また、かかる処方は、緩和、保存および矯味ならびに着色剤を含み得る。

また、主題組合せは、無菌の注射可能な水性または油性（olagenous）懸濁剤の形態にて、皮下もしくは静脈内もしくは筋肉内もしくは胸骨内のいずれかまたは注入技術により非経口投与できる。かかる懸濁剤は、前記された湿潤剤および懸濁化剤または他の許容される剤のそれらの適当な分散剤を用いて公知技術に従い処方し得る。また、無菌注射製剤は、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液としての非毒性の非経口的に許容される希釈剤もしくは溶媒中の無菌注射可能溶液または懸濁剤であり得る。使用できる許容されるビヒクルおよび溶媒は、水、リンゲル液および等張性塩化ナトリウム溶液である。加えて、無菌の不揮発性油は、溶媒または懸濁媒体として習慣的に用いられる。この目的では、合成モノ−またはジグリセリドを含めたいずれの無菌性の不揮発性油を用いることもできる。加えて、ｎ−３多不飽和脂肪酸は、注射可能物質の調製における使用を見出すことができる。

また、主題組合せはネブライザー用のエアロゾルまたは溶液の形態にて吸入により、または通常の温度では固体であるが、直腸温度にて流体となり、従って、直腸内で溶けて、薬物を放出するであろう適当な非刺激性の賦形剤と該薬物を混合することにより調製された坐剤の形態にて直腸的に投与できる。かかる物質は、カカオ脂およびポリエチレングリコールである。

また、新規な組成物は、クリーム剤、軟膏剤、ゼリー、洗眼剤、液剤または懸濁剤の形態にて局所投与できる。

毎日用量は、広範囲の限界内で変更でき、具体的な各ケースにおいて個人の要求に調整されるであろう。一般的に、成人に対する投与では、適当な毎日用量は前記に記載されるが、好ましいと同定された限界は好都合ならば超えてもよい。該毎日用量は、単一用量としてまたは分割用量にて投与できる。

本発明は、さらに、前記の治療、予防または阻害の方法を行う使用に適当であるキットを含む。一つの具体例において、該キットは、本発明の方法を行うのに十分な量にて、前記の１以上の形態での糖質コルチコイドを含む第１の投与形態および前記の１以上のシクロオキシゲナーゼ−２阻害物質もしくはそのプロドラッグを含む第２の投与形態を含む。好ましくは、第１の投与形態および第２の投与形態は共に、Ｔ細胞媒介炎症性／自己免疫性疾患および障害の予防または治療のための治療上有効量の化合物を含む。

以下の実施例は、本発明の具体例を記載する。本明細書の特許請求の範囲内の他の具体例は、当業者には、本明細書または本明細書に開示された発明の実践の考慮から明らかであろう。本明細書は実施例と一緒になって、単なる例示であると考えられ、本発明の範囲および精神は、その実施例に従う特許請求の範囲により示すことが意図される。実施例において、全てのパーセンテージは、特記しない限りは重量ベースで与えられる。

実施例：一般的情報
材料および方法：
動物管理および血漿採取：マウスを１２時間／１２時間の明／暗サイクルで収容し、齧歯類食物に適宜アクセスさせた。コルチコステロンおよびサイトカインの測定用の血液を眼窩後方放血によりヘパリン化した毛細管に採取し、動物を最初に処理してから出血の完了までの合計時間は、３０秒を超えなかった。血漿を遠心分離し、アッセイまで−８０℃にて貯蔵した。特記しない限りは、用いた全てのマウスは６〜１０週齢であり、Ｃ５７ＢＬ／６Ｘ１２９／Ｓｖの遺伝的バックブラウンドのものであった。

本明細書に供した実験方法およびデータの詳細な記載について、Brewer、J. A.、The role of glucocortoicoids in immune system development and regulation、Dissertation presented to Washington University、St. Ｌouis、MO（２００２）を参照されたし。

ＴＧＲｋｏマウスの生成：ＴＧＲｋｏ標的ベクター（pGRloxPneo）を構築するために、loxPサイトをエクソン１Ｂおよ１Ｃ間のエクソン２の上流のＧＲ遺伝子領域内のユニークなSac Iサイトに挿入した。次いで、オリゴヌクレオチドリンカーを用いてＧＲ遺伝子のイントロン２に隣接して挟むｌｏｘＰを含むPGKneo（ネオマイシンに対する耐性をコードする遺伝子）カセットをサブクローニングした。１コピーの内因性マウスＧＲ遺伝子座をGRloxPneo対立遺伝子で置換したＥＳクローンを得るために、ＴＣ１ＥＳ細胞を従前に記載されたごとく直線化pGRloxPneoの存在下で電気穿孔した（例えば、Muglia、L. J.ら、J. Clin. Invest.、９３：２０６６−２０７２（１９９４）参照）。８７個のＧ４１８耐性胚幹細胞（ＥＳ）クローンからのＤＮＡを発明者らの標的ベクター内に隣接して挟む領域の外側のプローブを使用してサザンブロットにより分析した。５個のクローンが、４ｋｂ制限断片長多形の出現により証明された内因性ＧＲ遺伝子座への標的ベクターの相同的組換えを示した。フロックスド（floxed）エクソン２対立遺伝子にヘテロ接合性のクローンをＣ５７ＢＬ／６胚盤胞に注入した。生殖細胞伝達後、フロックスドエクソン２対立遺伝子を宿すヘテロ接合性マウスを、Ｌｃｋ−Ｃｒｅトランスジェニックマウスと交配させた。次いで、マウスをフロックスドエクソン２対立遺伝子についての同型接合性と交配させた。交配は、Ｌｃｋ−Ｃｒｅ（＋）フロックスドエクソン２同型接合性およびＬｃｋ−Ｃｒｅ（−）フロックスドエクソン２同型接合性の間に設定して、Ｌｃｋ−Ｃｒｅ（＋）ＧＲ^flox／flox （ＴＧＲｋｏという）およびＧＲ^flox／flox （対照という）を生成した。特記しない限りは、全ての実験は、年齢および性別がマッチした野生型（ＷＴ）およびＴＧＲｋｏ同腹仔を用いて行った。（Ｌｃｋ−Ｃｒｅ、Ｌｃｋ近位プロモーターのコントロール下のＣｒｅリコンビナーゼという）。

ＧＲ蛋白の抗体検出：総タンパク質はフローサイトメトリー（MoFlo^Ｒ、Cytomation Inc.）により分類された全胸腺またはＣＤ４^＋胸腺細胞から回収した。１５μｇの蛋白質を４〜１２％のビス−トリスポリアクリルアミドゲル上で分離し、１：２００希釈の抗−ＧＲ抗−血清（M−２０、Santa Cruz）、１：１０００希釈の抗−アクチン抗−血清（Sigma）でプローブし、ＥＬＣ検出試薬（Amersham）を用いて展開した。次いで、膜をPonceau S溶液（Sigma）で染色して、同等の負荷の蛋白質を保証した。

サイトカイン測定：血漿サイトカインを製造者（Pharmingen）の使用説明書に従い測定した。

リボヌクレアーゼ保護アッセイおよびマイクロアレイ分析：合計の脾臓ＲＮＡをRNEasy kit （Qiagen）を用いて、抗−ＣＤ３ε抗体チャレンジの８時間後にＷＴおよびＴＧＲｋｏから単離した。次いで、ＲＮＡ分解酵素保護アッセイを製造者（Pharmingen）の使用説明書に従い２μｇの合計ＲＮＡで行った。マイクロアレイ実験を製造者（Affymetrix）の使用説明書に従い前記試料からのプールした脾臓ＲＮＡで行った。データはMicroarray Suite Version ５.０（Affymetrix）を用いて分析した。

コルチコステロンアッセイ：コルチコステロンの血漿中濃度を、従前に記載された個々に収容した成体雄性マウスにおいて指示された時点にて眼窩後方放血により採取した血液からのＲＩＡ（ＩＣＮ）により測定した。例えば、Bethin （２０００）同上参照。

フローサイトメトリー：胸腺細胞をナイロンメッシュを通してＰＢＳに分散させ、洗浄し、トリパンブルーを用いて血球計上でカウントして、非生存細胞を除外し、細胞表面マーカー（PharMingen からのＰＥ−抗−ＣＤ２５、ＰｅｒＣＰ−抗−ＣＤ８、ＡＰＣ−抗−ＣＤ４、ＦＩＴＣ−抗−ＣＤ６９、ＰＥ−抗−ＴＣＲβ）につき染色し、洗浄し、ＰＢＳ中に再懸濁させ、次いでＦＡＣＳCaliber^Ｒ（Becton Dickinson）で分析した。特記しない限りは、非生存細胞は、前方および側面散乱プロフィールに基づいた分析から除外した。

副腎摘出：マウスを従前に記載されたごとく副腎摘出し、実験に付される前の１週間休養させた。例えば、Muglia、L. J. ら、J. Clin. Invest.、１０５：１２６９−１２７７（２０００）参照。

薬理学的および抗体処置：２５０μｌのＰＢＳに希釈した１００μｇ抗−ＣＤ３ε抗体（１４５−２Ｃ１１）をマウスに腹腔内注射した。デキサメタゾン−処置マウスを抗−ＣＤ３ε抗体チャレンジの直前および８時間後に２００μｇのリン酸デキサメタゾンを腹腔内注射した。中和抗−ＩＦＮγ抗体（Ｈ２２、５０μｇ）を従前に記載されたごとく抗−ＣＤ３ε抗体投与１日前に腹腔内注射した。例えば、Ferran、C.ら、Eur. J. Immunol、２１：２３４９−２３５３（１９９１）参照。ミフェプリストン（ＲＵ４８６、Sigma）を１００％エタノール（５０ｍｇ／ｍｌ）に溶解した。ミフェプリストン−処置マウスに、炎症性チャレンジの前晩および１時間前に（ゴマ油に希釈した）０．５ｍｇをｓ．ｃ．にて与えた。Ｃｏｘ−２選択的阻害物質−処置マウスに、Gross、G.ら、Am J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol.、２７８：R１４１５−R１４２３（２０００）により従前に記載されたごとく、強制経口投与により２日にわたり１日２回ＰＢＳ／１％ツイーン−８０もしくはビヒクル中に懸濁された３００μｇのＳＣ−２３６もしくはＮＳ−３９８のいずれかを与えた。

統計方法：特記しない限りは、全ての結果は平均±ＳＥＭとして示す。統計解析はＡＮＯＶＡにより行い、Ｐ＜０.０５を有意と考えた。

実施例１
本実施例は、Ｔ細胞特異的糖質コルチコイド受容体ノックアウト（ＴＧＲｋｏ）マウスの生成を記載する。

ＧＲが胸腺細胞発生および末梢Ｔ細胞活性化において演じ得る特定の役割を明確にするために、特異的Ｔ細胞糖質コルチコイド受容体（ＧＲ）ノックアウトマウスをＧＲ遺伝子のエクソン２のＬｃｋプロモーター−駆動のＣｒｅリコンビナーゼ媒介切り出しの使用により生成させた（図１ａ）。ＧＲ遺伝子の全体的な不活性化の結果、異常な肺成熟のために周産期死亡を生じる（例えば、Cole、T. J.ら、Genes & Development、９：１６０８−１６２１（１９９５）参照）が、Ｌｃｋ−Ｃｒｅ導入遺伝子のフロックスドＧＲ遺伝子セグメントおよび発現にホモ接合性のマウス（ＴＧＲｋｏマウス）は生存して生まれ、遺伝学的に同一の同腹仔（対照マウス）を除いて、それらのＬｃｋ−Ｃｒｅ（−）と同様に健康に現れた。非常に少量のＧＲが全胸腺において記述され、（ＣＤ４／８^＋二重陽性（ＤＰ）およびＣＤ４^＋単一陽性（ＳＰ）サブ集団の双方を含めた）精製されたＣＤ４^＋胸腺細胞中に検出可能な蛋白質はなかった（図１ｂ）。これらの結果は、ＧＲがＴＧＲｋｏマウス中の胸腺細胞発生において早期に効果的に欠失されることを示す。

通常の恒常性維持におけるＧＲの一つの重要な機能は、ＨＰＡ系のフィードバック阻害である。このネガティブなフィードバック・ループにおいて、副腎由来のコルチコステロンは、それ自体の産生を調節するために視床下部および下垂体を介して作用する。加えて、該ＨＰＡ系は、サイトカイン、神経ペプチドおよび交感神経系により調節できる。例えば、Da Silva、J. A.、Ann. NY Acad. Sci. ８７６：１０２−１１７；ディスカッション１１７−１１８（１９９９）参照。Ｔ細胞ＧＲの欠失が該ＨＰＡ系を基本的に変調するかを決定するために、血漿中コルチコステロンレベルを概日性最下点（朝）およびピーク（晩）にて分析した。ＴＧＲｋｏおよび対照マウス間に差は記述されなかった（図１ｃ）。加えて、ポリクローナルＴ細胞活性化刺激でチャレンジした場合、ＴＧＲｋｏマウスは、それらの同腹仔対照と同等のコルチコステロン応答を示した（抗−ＣＤ３ε抗体、図１ｃ）。総合すると、これらのデータは、該Ｔ細胞におけるＧＲの欠失が、基本的なＨＰＡ系機能を改変しないことを示し、Ｔ細胞中のＧＲシグナリングは炎症応答の間この系の活性化を改変しなかったことを示した。

要約すると、図１に示すデータは、Ｔ細胞糖質コルチコイド受容体の欠失は、ＨＰＡ系調節を改変しないことを示す。図１（Ａ）は、ＧＲエクソン２の標的欠失についての模式図を示す。エクソン２がloxPサイト（三角形）により隣接して挟まれる標的ベクターを設計した。フロックスドＧＲ対立遺伝子にホモ接合性のマウスにおけるＧＲエクソン２の欠失は、Ｔ細胞特異的なＬｃｋプロモーター（ＴＧＲｋｏ）によりコントロールされたＣｒｅリコンビナーゼのトランスジェニック発現により媒介された。Ｃｒｅリコンビナーゼを発現しないがフロックスドＧＲ対立遺伝子にホモ接合性の同腹仔を対照群（対照）として機能させた。図１（Ｂ）は、フローサイトメトリーにより精製した全胸腺またはＣＤ４^＋胸腺細胞から抽出し、次いで、ウェスタンブロット分析によりＧＲ発現につきプローブした総蛋白質を示す。ブロットは、負荷対照としてアクチンの発現につき再プローブした。図１（Ｃ）は、朝、晩、１００μｇ抗−ＣＤ３ε抗体の注射２および８時間後のＴＧＲｋｏおよび対照マウスにおいて測定された血漿中コルチコステロンレベルを示す（１４５−２Ｃ１１、ｎ＝４／群）。

実施例２
本実施例は、Ｔ細胞糖質コルチコイド受容体が胸腺細胞発生またはＴリンパ球の末梢分布に必要ではないことを示す。

胎仔胸腺臓器培養（ＦＴＯＣ）、ＧＲ抗−センストランスジェニックマウスおよびＧＲハイポモルフ対立遺伝子におけるステロイド生合成の薬理学的遮断を用いる従前の研究は、胸腺細胞発生におけるＧＲの役割に関して矛盾するデータを与えた。例えば、King、L. B.ら、Immunity、３：６４７−６５６（１９９５）；Purton、J. F.ら、Immunity、１３：１７９−１８６（２０００）参照。ＧＲシグナリングがＴ細胞特異的なＧＲ欠失を持つマウスにおいて胸腺細胞発生に影響するかを決定するために、８〜１０週齢の性別のマッチしたＴＧＲｋｏおよび対照マウスからの胸腺細胞を分析した。合計胸腺細胞質または遺伝子型間のサブセット分布において差は記述されなかった（合計細胞（×１０^６）：ＴＧＲｋｏ＝８５.８±１０.５、ｎ＝１３；対照＝１０２.５±１.６、ｎ＝１４）。加えて、ＴＧＲｋｏおよび対照胸腺細胞間でＴＣＲβおよびＣＤ２５表面発現は異ならなかった（データは示さず）。これらの発見と合わせて、ＴＧＲｋｏマウスの脾臓およびリンパ節中にＴ細胞の通常の分布が存在した。これらのデータは、ＧＲがＴ細胞発生について必要ではないことを示す。

実施例３
本実施例は、Ｔ細胞活性化後に死亡の防止および複数のサイトカインの下方調節のためにＴ細胞糖質コルチコイド受容体が必要であることを示す。

Ｔ細胞ＧＲによりサイトカインおよび他の前炎症性分子の調節を評価するために、抗−ＣＤ３ε抗体をＴＧＲｋｏおよび対照マウスに投与した。脾臓において、このポリクローナルＴ細胞活性化刺激は、IＬ−２、IＬ−３、IＬ−４、IＬ−６、ＩＦＮγおよびＴＮＦαの急速だが、一時的な転写を誘導し、投与後１〜８時間の間にこれらのサイトカインの測定可能だか短命の血漿中レベルに導くことを示した（例えば、Scott、D. E.ら、J. Immunol.、１４５：２１８３−２１８８（１９９０）参照）。マウスおよびヒトにおいて、これは、低血圧、低運動性、発熱および低血糖症により特徴付けされる急性だか、自己限定された臨床的症候群に導き、それは薬理学的ＧＣ投与により変調できる。Charpentier、B.ら、Transplantation、５４：９９７−１００１（１９９２）；Ferran、C.ら、Transplantation、５０：６４２−６４８（１９９０）参照。対照マウスにおける一様な生存とは対照的に、高死亡率が抗−ＣＤ３ε抗体投与後にＴＧＲｋｏに記述され、それは合成ＧＣデキサメタゾンで前処置により救済できなかった（ＤＥＸ、図２ａ）。これらの結果は、該Ｔ細胞が、免疫応答のＧＣ下方調節に非常に重要な標的であることを示した。

ＴＧＲｋｏマウスが改変したサイトカイン調節から死亡したかを決定するために、血漿中サイトカインレベルをポリクローナルＴ細胞活性化後に測定した。IＬ−２では増加しなかったが、ＴＮＦα、ＩＦＮγおよびIＬ−６において有意な増加が、Ｔ細胞活性化後のＴＧＲｋｏマウスにおいて記述された（図２ｂ）。注目すべきことには、ＤＥＸ投与は、ＴＧＲｋｏおよび対照マウスの双方においてＴＮＦαの血漿中レベルを低下させた。血漿中ＩＦＮγは、いずれの遺伝子型においてもＤＥＸ投与により影響されなかった（図２ｂ）。これらのデータは、他のサイトカインとは対照的に、ＩＦＮγ調節がＴ細胞ＧＲシグナリングにより特にコントロールされることを示す。

これらのおよび他の炎症遺伝子の転写調節における内因性Ｔ細胞ＧＲシグナリングの役割を決定するために、マイクロアレイ分析およびリボヌクレアーゼ保護アッセイ（ＲＰＡ）により、Ｔ細胞活性化の８時間後に、ＴＧＲｋｏおよび対照マウスの脾臓中の遺伝子発現を比較した。対照脾臓細胞に比較してＴＧＲｋｏのマイクロアレイ分析において２．５倍以上増加した２１種の公知遺伝子のうち１０種は免疫機能を立証した。例えば、（括弧内に倍数誘導値を含む）遺伝子のリストは、Ｔ細胞および活性化調節ケモカイン（７．０）、少し誘導可能なサイトカインＢサブファミリー、メンバー５（６．１）、IＬ−６（４.３）、Ｃｏｘ−２（３.５）、Ｓｒｃ−抑制Ｃキナーゼ基質（３.５）、ＭＭＰ−１（３.２）、エオタキシン（Eotaxin）前駆体（３.２）、ＩＦＮγ（２.８）、ＳＯＣＳ−３（２.６）、プロテインキナーゼ阻害物質（２.６）を示す。これらのデータの検証を提供すると、ＲＰＡにより分析された同一試料からならびにプールしたリンパ節からの９／９のサイトカインの発現は、マイクロアレイにより示したものと同一程度の誘導（またはその欠如）を示した（図２ｃ）。

注目すべきことには、ＴＮＦαまたはIＬ−２ではなかったが、ＩＦＮγは、ＴＧＲｋｏマイクロアレイおよびＲＰＡ試料中で上昇した（ＩＬ−６は２つのＲＰＡ試料のうち１つで誘導された）。低レベルのIＬ−２およびＴＮＦα ＲＮＡは、刺激の８時間後に血漿中サイトカイン測定値の低下と関連した（IＬ−２およびＴＮＦαはＴＧＲｋｏおよび対照マウスにおいて統計的に異ならなかった、データは示さず）。これらのデータは、Ｔ細胞ＧＲを介して作用する内因性ＧＣは、（おそらくStat４リン酸化の阻害を通して媒介される）ＩＦＮγ転写抑制に必要とされる（例えば、Franchimont、Ｄ.ら、J. Immunol.、１６４：１７６８−１７７４（２０００）参照）が、ＴＮＦαまたはＩＬ−２では必要とされないことを示す。

要約すると、図２に示したデータは、Ｔ細胞ＧＲが、活性化後の死亡の防止および複数のサイトカインの下方調節に必要とされることを示す。（Ａ）生存はカプラン−メイヤープロットとして表した（□対照、ｎ＝１０；□ＴＧＲｋｏ、ｎ＝４；□対照＋ＤＥＸ、ｎ＝１０；□ＴＧＲｋｏ＋ＤＥＸ、ｎ＝７）。４日後にさらなる死亡は記述されなかった。両プロットにおけるＴＧＲｋｏおよび対照マウス間Ｐ＜０．０１（Ｂ）血漿中サイトカインレベルをＥＬＩＳＡにより、抗−ＣＤ３ε抗体（１００μｇ）±デキサメタゾン投与（抗−ＣＤ３ε抗体の１時間前および８時間後の２００μｇ）の注射２および８時間後にＴＧＲｋｏおよび対照マウスにおいて測定した（ＴＧＲｋｏではｎ＝６〜９／群および対照マウスではｎ＝８〜１３／群）。（Ｃ）ＴＧＲｋｏおよび対照マウスからの脾臓ＲＮＡ（２μｇ）をベースラインおよび抗−ＣＤ３ε抗体注射８時間後にＲＰＡにより分析した（（＋）は製造者により提供された陽性対照ＲＮＡを示す）。発現をＧＡＰＤＨに規格化し、ホスフォイメージャーを用いて定量した。同一試料をプールし、マイクロアレイにより分析した。ＴＧＲｋｏおよび対照マウス間で、^＊、Ｐ＜０．０５、^＊＊、Ｐ＜０．０１。

実施例４
本実施例は、ＩＮＦγの過剰産生が、Ｔ細胞活性化ＴＧＲｋｏマウスにおける死亡の原因ではなかったことを示す。

抑制されたないＩＮＦγ産生がＴＧＲｋｏマウスにおいて高度の死亡率を誘発するかを決定するために、中和抗−ＩＮＦγ抗体をｉｎｖｉｖｏでのＴ細胞刺激前にマウスに投与した。中和抗−ＩＮＦγ抗体は検出限界未満（６２４ｐｇ／ｍｌ）に血漿中ＩＮＦγレベルを減少させたが、しかしながら、死亡率における低下はなかった（１.６７±０.４４日にて３／３マウスが死亡した）。これらの結果は、Ｔ細胞におけるＧＲシグナリングがＩＮＦγ産生の調節に重要であり、この調節不全の結果、直接的に、Ｔ細胞活性化後のＴＧＲｋｏマウスにおいて高死亡率が見られたのではないことを示唆した。

実施例５
本実施例は、Ｃｏｘ−２調節不全が直接的にＴＧＲｋｏマウスの死亡に関連せず、死亡率を低下させるためのＣｏｘ−２選択的阻害物質の投与の効力を示す。

糖質コルチコイドは、サイトカインに加えて炎症誘発性介在物質の発現を調節することを示した。注目すべきシクロオキシゲナーゼ２（Ｃｏｘ−２）をＬＰＳ投与後に単球において誘導したＧＣ変調酵素として見出し、その後、活性化後のＴ細胞においてｉｎｖｉｔｒｏにて誘導されることが示された。例えば、Iniguez、M. A.ら、J. Immunol.、１６３：１１１−１１９（１９９９）；Masferrer、J. L.ら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA、８９：３９１７−３９２１（１９９２）参照。この研究において、Ｃｏｘ−２ｍＲＮＡレベルが、マイクロアレイ分析により抗−ＴＣＲε抗体投与８時間後に対照に比較してＴＧＲｋｏ脾臓細胞において３．５倍高いことが判明した。Ｃｏｘ−２調節不全が直接的にＴＧＲｋｏマウスにおけるポリクローナルＴ細胞活性化により死亡の誘導に関連するかを決定するために、マウスを抗−ＣＤ３ε抗体の投与前後に２つの各選択的Ｃｏｘ−２阻害物質（Pharmacia Companyにより提供されたＳＣ−２３６およびCayman Chemical、Ann Arbor、MIから入手したＳ−３９８）で処置した。致死性からの保護は、ビヒクル処置マウス（ｖ）に比較してＳＣ−２３６（ｓ）またはＮＳ−３９８（ｎ）のいずれで処置したＴＧＲｋｏマウスにおいても記述された（図３ａ）。

全体的なＧＣ欠損／抵抗性のより生理学的および臨床的に関連した理由をこれらの観察にもたらすために、これらの実験をミフェプリストン（ＲＵ−４８６）、ＧＲアンタゴニストで前処理した対照マウスにおいて繰り返した。この系のおけるＧＲシグナリングの重要性を強調すると、ミフェプリストン＋ビヒクル（ｍ／ｖ）で処置したマウスは、ビヒクル対照（ｖ／ｖ）に比較してＴ細胞活性化の致死影響にかなり感受性であった（図３ｂ）。ＳＣ−２３６で処置したＴＧＲｋｏマウスと同様に、ミフェプリストン＋ＳＣ−２３６（ｍ／ｓ）で処置した対照マウスは（ビヒクル処置した対応物に比較してかなり保護された（図３ｂ）。加えて、副腎摘出した対照マウスのＳＣ−２３６処置は、短いタイムスケールを通して同一程度の救済を本質的に示した（０／３偽手術＋ビヒクル、２／６ＡＤＸ＋ＳＣ−２３６、および４／５ＡＤＸ＋ビヒクルマウスが抗−ＣＤ３ε抗体処置８時間以内に死亡した）。総合すると、これらのデータは、Ｃｏｘ−２発現の内因性Ｔ細胞ＧＲ変調がポリクローナルＴ細胞活性化を致死性となることから防止することを必要とすることを直接的に示す。抗−ＣＤ３ε抗体で処置したマウスの盲腸における組織学的分析は、ＴＧＲｋｏマウスにおける顕著な浮腫、炎症および粘膜崩壊を示し、ＮＳ−３９８でのＣｏｘ−２阻害で救済された。図３ｃ参照。これらの切片は、分析された群当たり３〜５匹のマウスの代表例である。

要約すると、図３に示したデータは、シクロオキシゲナーゼ２阻害がＧＲ−不全マウスにおけるポリクローナルＴ細胞活性化により誘導された死亡に対して保護することを示す。（Ａ）ＴＧＲｋｏを抗−ＣＤ３ε抗体投与１時間前およびその後２日間にわたり１日２回ＳＣ−２３６（実線（ｓ）、ｎ＝７）、ＮＳ−３９８（交互破線（ｎ））、またはビヒクル（破線（ｖ）、ｎ＝３）で処置した、（Ｂ）対照マウスを材料および方法に記載したごとくフェプリストン＋ＳＣ−２３６（ｍ／ｓ、実線、ｎ＝１０）、ミフェプリストン＋ビヒクル（ｍ／ｖ、破線、ｎ＝８）、またはビヒクル＋ビヒクル（ｖ／ｖ、混合線、ｎ＝３）で処置した。ＳＣ−２３６およびビヒクル処置マウス間でＰ＜０.０５。

これは、パレコキシブナトリウムおよびデキサメタゾンナトリウムを含有する組成物ならびにその組合せを含有する医薬組成物の保護を示す。

パレコキシブナトリウムナトリウムは、米国特許第５,９３２,５９８号に記載された手順に従い生成できる。注射用リン酸デキサメタゾンナトリウムは商標名「Ｄecadron」下でMerck、Wyeth−Ayerstおよび他の供給者から得ることができる。

本発明の治療用組成物は、１８７.５ｍｌのリン酸デキサメタゾンナトリウム無菌注射液（保存剤として１８７.５ｍｇ亜硫酸水素ナトリウム、２８１ｍｇメチルパラベンおよび３７.５ｍｇプロピルパラベンを含む、０.７５ｇのリン酸デキサメタゾン、１.５ｇのクレアチニン、１.８７５ｇクエン酸ナトリウム、ｐＨを調整するための水酸化ナトリウム、および注射用水適量を含み；Merck & Co.、Inc.、Whitehouse Station、NJからDecadron Phosphate注射として入手できる）にパレコキシブナトリウム（４０ｇ）を混ぜることにより形成できる。さらなる水を全ての固体成分の完全な溶解に必要ならば添加できる。

混合後、パレコキシブおよびデキサメタゾンの組合せは、約１０００ヒト単回用量単位の生成に十分である治療組成物を形成する。各単回用量単位は、約４０ｍｇのパレコキシブナトリウムおよび約０.７５ｍｇのリン酸デキサメタゾンを含む。

前記のいずれかのシクロオキシゲナーゼ−２阻害物質およびいずれかの糖質コルチコイドの組合せを含む治療用組成物および医薬組成物は、同一方法により形成できる。

限定されるものではないが、文献、刊行物、特許、特許出願、発表、テキスト、報告書、原稿、パンフレット、書籍、インターネット投稿、ジャーナル、定期刊行物等を含めて本明細書に引用された全ての参考文献をここに出典明示してその内容を本明細書の一部とみなす。本明細書中の参考文献の言及は、単に、それらの著者により成された主張を要約するものであり、いずれかの参考文献が先行技術を構成することを許可するものではないことを意図する。出願人は、引用された参考文献の正確さおよび適切さを厳密に調べるための権利を留保する。

前記に照らして、本発明のいくつかの有利さを達成し、他の有利な結果を得ると考えられるであろう。

本発明の範囲から逸脱することなく、種々の変更を前記の方法および組成物において成すことができるので、前記の記載に含まれる全ての事項が例示と解釈され、限定を意味するのではないことを意図する。

図１は以下を示す：（Ａ）ＧＲエクソン２の標的化欠失の略図、ここに、標的ベクターはエクソン２はloxPサイト（三角形）により隣接して挟まれて設計された；（Ｂ）フローサイトメトリーにより精製された全胸腺、またはＣＤ４^＋胸腺細胞から抽出されかつＧＲの発現につき探索され、およびブロットが負荷コントロールとしてのアクチンの発現につき再探索された合計蛋白質のためのウェスタンブロットテスト；および（Ｃ）朝、晩、１００μｇ抗−ＣＤ３ε抗体の注射の２または８時間後における血漿中Ｔ細胞糖質コルチコイド受容体ノックアウト（ＴＧＲｋｏ）および対照マウスにおける血漿中コルチコステロンレベルを示すバーチャート（ＣＤ３εはＴ受容体複合体のイプシロン成分である）；ここに、総合すると、Ｔ細胞糖質コルチコイド受容体の欠失はＨＰＡ系を変更しない；図２は以下を示す：（Ａ）生存のカプラン−メイヤープロット（□対照、ｎ＝１０；□ＴＧＲｋｏ、ｎ＝４；□対照＋デキサメタゾン（ＤＥＸ）、ｎ＝１０；□ＴＧＲｋｏ＋ＤＥＸ、ｎ＝７）；（Ｂ）酵素結合免疫測定法（ＥＬＩＳＡ）により分析された抗抗−ＣＤ３ε抗体（１００μｇ）±デキサメタゾン投与の注射２および８時間後（抗−ＣＤ３ε抗体投与１時間前および８時間後の２００μｇ）のＴＧＲｋｏおよび対照マウスにおける血漿中サイトカインレベルを示すバー・チャート；および（Ｃ）ベースラインまたは抗−ＣＤ３ｅ抗体の注射８時間後のＴＲＧｋｏおよび対照マウスからの脾臓ＲＮＡ（２μｇ）のリボヌクレアーゼ保護アッセイ（ＲＰＡ）分析の定量的ホスフォイメージャー表示（（＋）は製造者により提供された陽性対照ＲＮＡを示す）、ここに、発現はグリセルアルデヒドリン酸脱水素酵素（ＧＡＰＤＨ）に正規化され、ここに、総合すれば、Ｔ細胞ＧＲが、活性化後の死亡の防止および複数サイトカインの下方調節に必要とされる。図３は、以下についての生存−対−時間のプロットを示す：（Ａ）抗−ＣＤ３ε抗体投与１時間後およびその後２日間にわたり１日２回、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害物質（ＳＣ−２３６）（実線（ｓ）、ｎ＝７）、ＮＳ−３９８（交互破線（ｎ））、またはビヒクル（破線（ｖ）、ｎ＝３）で処置したＴＧＲｋｏマウス；および（Ｂ）ミフェプリストン（mifepristone）＋ＳＣ−２３６（ｍ／ｓ、実線、ｎ＝１０）、ミフェプリストン（ＲＵ−４８６、ＧＲアンタゴニスト）＋ビヒクル（ｍ／ｖ、破線、ｎ＝８）、またはビヒクル＋ビヒクル（ｖ／ｖ、混合線、ｎ＝３）で処置された対照マウス、それはシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害物質がＧＲ−不全マウスにおけるポリクローナルＴ細胞活性化により誘導された死亡率に対して保護することを示す；および抗−ＣＤ３ε抗体で処置したマウスの組織学的評価（Ｃ）は、ＴＧＲｋｏマウスにおける著しい浮腫、炎症および粘膜崩壊、ならびにＮＳ−３９８を用いたＣｏｘ−２阻害での救済を示す。

Claims

有効量のシクロオキシゲナーゼ−２阻害物質またはそのプロドラッグを処置を必要とする対象に投与することを特徴とする、糖質コルチコイド調節不全を有する対象におけるＴ細胞を媒介した炎症性／自己免疫性疾患もしくは障害を予防または治療する方法。
有効量のシクロオキシゲナーゼ−２阻害物質を対象に投与することを特徴とする、糖質コルチコイド調節不全を有する対象におけるＴ細胞活性化と関連する罹患および死亡を予防または治療する方法。
対象がＴ細胞活性化プロセスを受ける前、その間または後に有効量のシクロオキシゲナーゼ−２阻害物質を対象に投与することを特徴とする、糖質コルチコイド調節不全を有する対象における罹患および死亡を制限する方法。
対象がＴ細胞活性化プロセスを受けた後に、有効量のシクロオキシゲナーゼ−２阻害物質を糖質コルチコイド調節不全を有する対象に投与することを特徴とする、Ｔ細胞を媒介した炎症性／自己免疫性疾患もしくは障害について対象を処置する方法。
Ｔ細胞活性化プロセスが、対象のＴ細胞とＴ細胞活性化剤との接触を含む請求項１〜４のいずれか１記載の方法。
該Ｔ細胞活性化剤が、Ｔ細胞活性化抗原およびＴ細胞特異的活性化抗体よりなる群から選択される請求項５記載の方法。
対象が脊椎動物であることを特徴とする請求項１〜４のいずれか１記載の方法。
対象が、ヒトであることを特徴とする請求項７記載の方法。
糖質コルチコイド調節不全が、糖質コルチコイド欠乏、糖質コルチコイド抵抗性または圧倒的Ｔ細胞活性化刺激に起因するものを含む請求項１〜４のいずれか１記載の方法。
糖質コルチコイド調節不全が、糖質コルチコイド欠乏であることを特徴とする請求項９記載の方法。
糖質コルチコイド欠乏が、ステロイド合成、糖質コルチコイド受容体機能不全、糖質コルチコイド産生不全、またはその組合せをブロックする薬物の存在下のアジソン病、副腎皮質の特発性萎縮、副腎の破壊、副腎摘出に起因する請求項１０記載の方法。
糖質コルチコイド調節不全が、糖質コルチコイド抵抗性を含む請求項９記載の方法。
糖質コルチコイド抵抗性が、慢性外来性糖質コルチコイド処置、慢性炎症刺激、異常な低ＧＲα／ＧＲβ比、慢性Ｔ細胞媒介炎症性疾患またはＴ細胞媒介自己免疫性疾患に起因する請求項１２記載の方法。
糖質コルチコイド調節不全が、圧倒的Ｔ細胞活性化刺激を受けている対象に起因する請求項９記載の方法。
圧倒的Ｔ細胞活性化刺激が、移植片−対−宿主疾患、毒素性ショック症候群、細菌性敗血症、ウイルス性敗血症、超抗原媒介食中毒、移植拒絶、抗−ＣＤ３抗体もしくは同等物を用いた免疫抑制、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、慢性関節リウマチおよび炎症性腸疾患よりなる群から選択される請求項１４記載の方法。
有効量が治療有効量を含む請求項１〜４のいずれか１記載の方法。
有効量が、対象におけるＴ細胞活性化により引き起こされた兆候および症状を予防、軽減もしくは緩和するか、または疾患の進行を遅延もしくは防止するのに十分な量を含む請求項１〜４のいずれか１記載の方法。
シクロオキシゲナーゼ−２阻害物質が、シクロオキシゲナーゼ−２を阻害する：インドール、ナフチルアルカノン、オキシカム、パラ−アミノフェノール誘導体、プロピオン酸、サリチル酸塩、フェナマート、ピラゾール、一酸化窒素−放出非ステロイド性抗炎症薬、および非ステロイド性抗炎症薬とのミソプロストール組合せから選択された請求項１〜４のいずれか１記載の方法。
シクロオキシゲナーゼ−２阻害物質が、エトドラク、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、ナブメトン、ピロキシカム、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、オキサプロジン、アスピリン、トリサルチル酸コリンマグネシウム、ジフルニサル、メクロフェナム酸、メフェナム酸およびフェニルブタゾンよりなる群から選択される請求項１８記載の方法。
シクロオキシゲナーゼ−２阻害物質が、約０．２μｍｏｌ／Ｌ未満のシクロオキシゲナーゼ−２ＩＣ_５０を有するクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害物質またはそのプロドラッグである請求項１〜４のいずれか１記載の方法。
シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害物質が、セレコキシブ、バルデコキシブ、デラコキシブ、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、パレコキシブ、ルミラコキシブ、メロキシカム、ＳＤ−８３８１、ＡＢＴ−９６３、ＢＭＳ−３４７０７０、ＮＳ−３９８、それらのいずれかのプロドラッグ、およびその混合物よりなる群から選択される請求項２０記載の方法。
シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害物質が、セレコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、それらのいずれかのプロドラッグ、およびその混合物よりなる群から選択される化合物を含む請求項２１記載の方法。
シクロオキシゲナーゼ−２阻害物質が糖質コルチコイドと共に投与される請求項１〜４のいずれか１記載の方法。
糖質コルチコイドが、合成糖質コルチコイド、天然糖質コルチコイド、解離しない非ステロイド性糖質コルチコイド、解離するステロイド性糖質コルチコイドアナログならびに解離する非ステロイド性糖質コルチコイドミミックよりなる群から選択される請求項２３記載の方法。
該糖質コルチコイドが、モメタゾン、フルチカゾン、ブデゾニド、ベタメタゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン（コルチゾール）、トリアムシノロン、コルチゾン、コルチコステロンおよびプレドニゾンよりなる群から選択される請求項２４記載の方法。
該シクロオキシゲナーゼ−２阻害物質が、セレコキシブ、バルデコキシブ、デラコキシブ、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、パレコキシブ、ルミラコキシブ、メロキシカム、ＳＤ−８３８１、ＡＢＴ−９６３、ＢＭＳ−３４７０７０、ＮＳ−３９８、それらのいずれかのプロドラッグ、およびその混合物よりなる群から選択される物質を含み、シクロオキシゲナーゼ−２阻害物質が、モメタゾン、フルチカゾン、ブデゾニド、ベタメタゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン（コルチゾール）、トリアムシノロン、コルチゾン、コルチコステロンおよびプレドニゾンよりなる群から選択される糖質コルチコイドと組み合わせて対象に投与されることを特徴とする請求項１〜４のいずれか１記載の方法。
シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害物質が、セレコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、ロフェコキシブおよびエトリコキシブよりなる群から選択され、かつ糖質コルチコイドが、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、ベタメタゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロンおよびプレドニゾンよりなる群から選択されることを特徴とする請求項２６記載の方法。
シクロオキシゲナーゼ−２阻害物質が、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害物質であって、対象へ投与されるシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害物質またはそのプロドラッグ量−対−糖質コルチコイド量の重量比が、約０.０３：１〜約３５,０００：１の範囲内にあることを特徴とする請求項２６記載の方法。
対象へ投与されるシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害物質またはそのプロドラッグ量−対−糖質コルチコイド量の重量比が、約０.５：１〜約１００：１の範囲内にあることを特徴とする請求項２８記載の方法。
シクロオキシゲナーゼ−２阻害物質および糖質コルチコイドの組合せを含む、糖質コルチコイド調節不全を有する対象におけるＴ細胞媒介炎症性／自己免疫性疾患および障害の予防ならびに／または治療用組成物。
シクロオキシゲナーゼ−２阻害物質が、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害物質である請求項３０記載の組成物。
シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害物質および糖質コルチコイドが、有効量の該組合せを供するのに十分な量にて双方が存在する請求項３１記載の組成物。
医薬上許容される賦形剤ならびにシクロオキシゲナーゼ−２阻害物質および糖質コルチコイドを含む、糖質コルチコイド調節不全を有する対象におけるＴ細胞媒介炎症性／自己免疫性疾患および障害の予防ならびに／または治療用医薬組成物。
シクロオキシゲナーゼ−２阻害物質が、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害物質を含む請求項３３記載の医薬組成物。
糖質コルチコイド調節不全を有する対象におけるＴ細胞媒介炎症性／自己免疫性疾患もしくは障害の予防および／または治療用キットであって、シクロオキシゲナーゼ−２阻害物質を含む第一の投与形態、および糖質コルチコイドを含む第二の投与形態を含み、ここに、シクロオキシゲナーゼ−２阻害物質および糖質コルチコイドの各々が、キットが有効量の組合せを供するのに十分な量にて存在する該キット。
シクロオキシゲナーゼ−２阻害物質が、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害物質である請求項３５記載のキット。