JP2004521856A

JP2004521856A - Ｃｏｘ−２選択的阻害剤およびトロンボキサン阻害剤を用いる併用療法ならびにそのための組成物

Info

Publication number: JP2004521856A
Application number: JP2001583810A
Authority: JP
Inventors: スコルニツク，エドワード; メターズ，キヤスリーン; レインデユー，デニス; ターナー，マービン
Original assignee: メルクフロストカナダアンドカンパニー
Priority date: 2000-05-15
Filing date: 2001-05-14
Publication date: 2004-07-22
Also published as: AU2001259974A1; EP1283723A2; WO2001087343A3; US20020016342A1; CA2407469A1; WO2001087343A2

Abstract

本発明は、血栓塞栓イベントを進展させる危険がある患者におけるＣＯＸ−２介在病状の治療もしくは予防のための、治療もしくは予防に有効な量のＣＯＸ−２選択的阻害剤および心臓血管を保護する量のトロンボキサン阻害剤を前記患者に対して投与することを含む方法、ならびにそのための組成物を提供する。

Description

【０００１】
発明の背景
非ステロイド系抗炎症薬は、それらの抗炎症、鎮痛および解熱作用の大部分を発揮し、シクロオキシゲナーゼとしても知られているプロスタグランジンＧ／Ｈシンターゼの阻害を通じて、ホルモン誘導による子宮収縮および一定のタイプの癌の成長を阻害する。最初はシクロオキシゲナーゼの１形態のみが知られていたが、これはシクロオキシゲナーゼ−１（ＣＯＸ−１）あるいは構成酵素に対応していた。もっと最近になって、第２の誘導型シクロオキシゲナーゼであるシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）が確認された。ＣＯＸ−２はマイトジェン、エンドトキシン、ホルモン、サイトカインおよび成長因子を含むいくつかの作用物質により素早くかつ容易に誘導される。
【０００２】
ＣＯＸ−１はプロスタグランジンの内因性基礎放出を主に担っており、このため胃腸の健全性および腎血流量の維持などのプロスタグランジンの生理学的機能において重要である。対照的に、ＣＯＸ−２は主にプロスタグランジンの病理学的効果を担っており、同酵素は炎症、ホルモン、成長因子、およびサイトカインなどの作用物質に応答して速やかに誘導されると思われる。従来のほとんどのＮＳＡＩＤは、ＣＯＸ−１とＣＯＸ−２シクロクロオキシゲナーゼの両アイソフォームを阻害し、したがってそれらの望ましい抗炎症作用は、望ましくない胃腸障害作用を伴うことがしばしばある。ＣＯＸ−２の選択的阻害剤は従来の非ステロイド抗炎症剤薬と同じような抗炎症、解熱および鎮痛特性をもつが、作用機序に基づく副作用のいくつかを引き起こす可能性が少ない。現在市販されているＣＯＸ−２選択的阻害剤、ロフェコキシブおよびセレコキシブは、従来のＮＳＡＩＤ（ＣＯＸ−１よりもＣＯＸ−２に対する選択性を全くあるいはほとんどもたないＮＳＡＩＤ）より胃腸への副作用発症率がずっと少ないことが示された。
【０００３】
従来のＮＳＡＩＤは、ＣＯＸ−１阻害活性により血小板機能にも影響を与える。ＣＯＸ−１の阻害は、血小板凝集を増進するメディエータ、トロンボキサンＡ２の血小板での生成を阻害する。血小板機能へのＮＳＡＩＤのこの作用は、アスピリンの場合のように、血栓塞栓症の予防において治療上利用されてきた。他方、ＣＯＸ−２阻害剤にはこのような予防的作用があるとは期待されない。
【０００４】
ＣＯＸ−２選択的阻害剤を服用する患者のなかで、血栓塞栓イベントを発現する危険のある人たちは従来のＮＳＡＩＤ、例えばアスピリンの抗血小板凝集作用から恩恵を得ることができる。しかし、アスピリンの心臓血管保護作用を期待してそれを常用することは、抗炎症作用を期待して通常それを用いるより少ない服用量にもかかわらず、望ましくないがこれらの患者を、かれらは別途ＧＩ保護管理療法を受けながらも、胃腸に対する副作用の危険にさらすであろう。したがって、ＣＯＸ−２選択的阻害剤を服用し、またアスピリンの心臓血管保護作用から恩恵を受ける可能性がある患者に対する、かれらを胃腸への大きな副作用の危険にさらすことがない、心臓血管保護治療が求められている。
【０００５】
ＰＣＴ公開出願ＷＯ００／１８３５２は、ＣＯＸ−２阻害剤などのＮＳＡＩＤと組み合わせて用いることができるトロンビン阻害剤を投与することによる炎症性疾患の治療方法を開示する。
【０００６】
ＰＣＴ公開出願ＷＯ９９／４５９１３は、抗血小板剤およびＣＯＸ−２阻害剤を用いる、急性冠動脈虚血症候群のための併用療法および組成物を開示する。
【０００７】
発明の概要
本発明は、ＣＯＸ−２介在病状をもち、また血栓塞栓イベントを進展させる危険もある患者を治療するための、前記患者にＣＯＸ−２選択的阻害剤およびトロンボキサンＡ２阻害剤を投与することを含む方法に関する。またＣＯＸ−２選択的阻害剤およびトロンボキサン阻害剤を含む薬剤組成物も提供される。
【０００８】
発明の詳細な説明
本発明は、血栓塞栓イベントを進展させる危険がある患者におけるＣＯＸ−２介在病状の治療もしくは予防のための、治療もしくは予防に有効な量のＣＯＸ−２選択的阻害剤および心臓血管を保護する量のトロンボキサン阻害剤を前記患者に投与することを含む新規な方法を提供する。
【０００９】
また本発明は、単位剤形中に、治療もしくは予防に有効な量のＣＯＸ−２選択的阻害剤および心臓血管を保護する量のトロンボキサン阻害剤、ならびに薬剤として許容し得る担体を含む薬剤組成物を提供する。
【００１０】
また本発明は、（１）第１の経口単位剤形の治療もしくは予防に有効な量のＣＯＸ−２選択的阻害剤、（２）第２の経口単位剤形の心臓を保護する量のトロンボキサン阻害剤、および（３）それを必要とする患者にその薬剤製品を同時にもしくは順次投与するための指示を含む薬剤製品を提供する。
【００１１】
本方法の一実施形態においては、ＣＯＸ−２介在病状は、骨関節炎、リウマチ様関節炎、癌およびアルツハイマー病から選択される。一サブセットにおいて、ＣＯＸ−２介在病状は癌である。他のサブセットにおいて、ＣＯＸ−２介在病状はアルツハイマー病である。さらに他のサブセットにおいて、ＣＯＸ−２介在病状は骨関節炎あるいはリウマチ様関節炎である。
【００１２】
他の実施形態においては、ＣＯＸ−２選択的阻害剤およびトロンボキサン阻害剤は経口投与される。
【００１３】
他の実施形態においては、ＣＯＸ−２選択的阻害剤はセレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブおよびエトリコキシブから選択される。
【００１４】
「ＣＯＸ−２により媒介される病状」には、これらに限定はされないが、リウマチ熱、インフルエンザもしくは他のウイルス感染症に伴う症状、通常の風邪、腰痛および頚痛、月経困難症、頭痛、歯痛、捻挫および挫傷、筋炎、神経痛、滑膜炎、リウマチ様関節炎を含む関節炎、変形性関節疾患（骨関節炎）、通風および強直性脊髄炎、滑液包炎、火傷、外科および歯の処置の後の外傷、大腸腺種の大腸腺癌へのトランスフォーメーションを含む癌、ならびに初老期および老人性痴呆を含む痴呆、また特にアルツハイマー病（すなわちアルツハイマー痴呆）に伴う痴呆を含む様々な病状の痛み、熱および炎症が含まれる。
【００１５】
「血栓塞栓イベント」には、これらに限定はされないが、虚血性発作、一過性虚血性発作、および心筋梗塞が含まれる。「血栓塞栓イベントを進展させる危険のある患者」には、血栓塞栓障害の家族歴をもつか、もしくは遺伝的にそれに罹りやすく、虚血性発作、一過性虚血性発作、心筋梗塞の経験がある人々、また不安定狭心症あるいは慢性安定狭心症である人々、ならびにプロスタサイクリン／トロンボキサンＡ_２ホメオスタシスが変容したかあるいは血栓塞栓症の危険を増大させることになる正常より高いトロンボキサンＡ_２レベルをもつ患者が含まれ、糖尿病およびリウマチ様関節炎の患者が含まれる。
【００１６】
「ＣＯＸ−２選択的阻害剤」は、シクロオキシゲナーゼ−２をシクロオキシゲナーゼ−１より選択的に阻害する化合物を含む。参照により本明細書に組み込まれるＣ．Ｂｒｉｄｅａｕｅｔａｌ，Ｉｎｆｌａｍｍ．Ｒｅｓ．４５：６８−７４（１９９６）に記載されるヒト全血ＣＯＸ−１アッセイおよびヒト全血ＣＯＸ−２アッセイを用いて、ＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２阻害活性を求めることができる。好ましくは、前記化合物では、ヒト全血ＣＯＸ−２アッセイでシクロオキシゲナーゼ−２に対するＩＣ_５０が約２μＭより小さいが、ヒト全血ＣＯＸ−１アッセイでシクロオキシゲナーゼ−１に対するＩＣ_５０が約５μＭより大きい。また好ましくは、この化合物では、シクロオキシゲナーゼ−２の阻害とシクロオキシゲナーゼ−１の阻害の選択性比が少なくとも５、より好ましくは少なくとも３０である。
【００１７】
「トロンボキサン阻害剤」には、トロンボキサンシンターゼを阻害する物質およびトロンボキサンがその受容体に結合することを阻害するか、防止するか、あるいは他の方法で妨害する化合物（トロンボキサンアンタゴニスト）、ならびにトロンボキサンシンターゼ阻害剤とトロンボキサン受容体アンタゴニストの両方である化合物が含まれる。Ｔａｉ，Ｈ．−Ｈ．ＡｓｓａｙｏｆｔｈｒｏｍｂｏｘａｎｅＡｓｙｎｔｈａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．ＭｅｔｈｏｄｓｉｎＥｎｚｙｍｏｌｏｇｙＶｏｌ８６，１９８２ｐｐ．１１０−１１３に記載されるアッセイならびにＨａｌｌ，Ｓ．Ｅ．ＴｈｒｏｍｂｏｘａｎｅＡ_２ＲｅｃｅｐｔｏｒＡｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ．ＭｅｄｉｃｉｎａｌＲｅｓｅａｒｃｈＲｅｖｉｅｗｓ，１１，５０３−５７９（１９９１）およびＣｏｌｅｍａｎ，Ｒ．Ａ．，Ｓｍｉｔｈ，Ｗ．Ｌ．，Ｎａｒｕｍｉｙａ，Ｓ．ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＵｎｉｏｎｏｆＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｆｐｒｏｓｔａｎｏｉｄｒｅｃｅｐｔｏｒｓ：ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎａｎｄｓｔｒｕｃｔｕｒｅｏｆｔｈｅｒｅｃｅｐｔｏｒｓａｎｄｔｈｅｉｒｓｕｂｔｙｐｅｓ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．４６，２０５−２２９（１９９４）に含まれる参考文献を用いて、トロンボキサンシンターゼ阻害剤とトロンボキサン受容体アンタゴニストを同定することができる。好ましいトロンボキサン阻害剤の特性には、トロンボキサンＡ_２生成の抑制（トロンボキサンシンターゼ阻害剤）ならびに／またはトロンボキサンＡ_２およびプロスタグランジンＨ_２の血小板および血管壁での遮断（トロンボキサン受容体アンタゴニスト）が含まれる。この作用は血小板の活性化、従って血小板の機能を防げる。またトロンボキサンシンターゼ阻害剤は、プロスタサイクリンおよびプロスタグランジンＤ_２を含む抗凝集性プロスタグランジンの合成を増加させることができる。
【００１８】
「治療に有効な量」は、研究者、獣医、医師もしくは他の臨床医により対象とされている組織、系、動物もしくはヒトに、生物学的あるいは医学的応答を惹起するであろう薬あるいは薬剤の量を意味する。
【００１９】
用語「治療」あるいは「治療すること」には、疾患あるいは障害に伴う徴候と症状を軽減し、改善し、緩和し、あるいは他の方法で低減させることが含まれる。
【００２０】
用語「予防」は、疾患もしくは障害、あるいはその疾患もしくは障害に伴う徴候と症状の発現もしくは悪化を防ぐかあるいは遅らせることを意味する。
【００２１】
「予防に有効な量」は、研究者、獣医、医師もしくは他の臨床医により防ごうとされている、組織、系、動物もしくはヒトにおける生物学的あるいは医学的イベントの発生の危険を防ぎ、遅らせるかあるいは減らすであろう薬剤の量を意味する。
【００２２】
「心臓血管を保護する量」は、血栓塞栓イベントが発生する危険をなくすかあるいは低下させると思われるトロンボキサン阻害剤の量を意味する。
【００２３】
薬剤組成物におけるような「組成物」という用語は、（複数の）活性成分、および担体となる（複数の）不活性成分（薬剤として許容し得る添加剤）を含む製品、ならびに２種以上の何らかの成分の組合わせ、錯化もしくは凝集から、あるいは１種または複数の成分の解離から、あるいは１種または複数の成分の他のタイプの反応もしくは相互作用から、直接もしくは間接的に得られる何らかの製品を含むと想定されている。したがって、本発明の薬剤組成物には、ＣＯＸ−２選択的阻害剤とトロンボキサン阻害剤、ならびに薬剤として許容し得る添加剤を混合することにより製造される如何なる組成物も含まれる。
【００２４】
ＣＯＸ−２選択的阻害剤
Ｊ．Ｔａｌｌｅｙ，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ（１９９７），７（１），ｐｐ．５５−６２に記載されるように、選択的ＣＯＸ−２阻害化合物の３種の異なる構造群が同定されている。１つの群はメタンスルホンアニリド群の阻害剤であり、ＮＳ−３９８、フロスリド、ニメスリドおよび（ｉ）がその化合物例である。
【００２５】
【化１】

【００２６】
第２群は３員環系阻害剤であり、これはさらに、中央に炭素環をもつ３員環系阻害剤（例にはＳＣ−５７６６６，１および２が含まれる）；中央に単環複素環をもつもの（例には、ＤｕＰ６９７、ＳＣ−５８１２５、ＳＣ−５８６３５、および３、４と５が含まれる）；および中央に２環複素環をもつもの（例には、６、７、８、９および１０が含まれる）からなる亜群に分けられる。化合物３、４および５は米国特許第５，４７４，９９５号に記載されている。
【００２７】
【化２】

【００２８】
同定された第３群を構造修飾ＮＳＡＩＤと呼ぶことができ、１１ａおよび構造１１が化合物例として含まれる。
【００２９】
【化３】

【００３０】
構造上群、亜群、特定のＣＯＸ−２選択的阻害剤化合物例、およびＴａｌｌｅｙの文献に記載され、参照により本明細書に全体が組み込まれる参照雑誌および特許文献に加えて、選択的にシクロオキシゲナーゼ−２を阻害する化合物の例は、以下の特許文献に記載されており、これらのすべてを参照により本明細書に組み込む：米国特許第５，３４４，９９１号、５，３８０，７３８号、５，３９３，７９０号、５，４０９，９４４号、５，４３４，１７８号、５，４３６，２６５号、５，４６６，８２３号、５，４７４，９９５号、５，５１０，３６８号、５，５３６，７５２号、５，５５０，１４２号、５，５５２，４２２号、５，６０４，２５３号、５，６０４，２６０号、５，６３９，７８０号；および国際特許明細書９４／１３６３５号、９４／１５９３２号、９４／２０４８０号、９４／２６７３１号、９４／２７９８０号、９５／００５０１号、９５／１５３１６号、９６／０３３８７号、９６／０３３８８号、９６／０６８４０号；および国際公開ＷＯ９４／２０４８０、ＷＯ９６／２１６６７、ＷＯ９６／３１５０９、ＷＯ９６／３６６２３、ＷＯ９７／１４６９１、ＷＯ９７／１６４３５。
【００３１】
本発明の範囲に含まれる他のＣＯＸ−２選択的阻害剤化合物には以下の化合物が含まれる：
【００３２】
【化４】

【００３３】
以下の化学名により、前記化合物のいくつかを同定することができる：
ＳＣ５８６３５：４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（セレコキシブ）；
３：３−フェニル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン（ロフェコキシブ）；
４：３−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン；
５：５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−（３−フルオロフェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
１２：５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−（２−プロポキシ）−５Ｈ−フラン−２−オン；
１３：５−クロロ−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（２−メチル−５−ピリジニル）ピリジン（エトリコキシブ）；
１４：２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−シクロペンテン−１−オン；
１５：５（Ｓ）−５−エチル−５−メチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−（２−プロポキシ）−５Ｈ−フラン−２−オン；
１６：５−エチル−５−メチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
１７：３−（（２−チアゾリル）メトキシ）−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５，５−ジメチル−５Ｈ−フラン−２−オン；
１８：３−プロピルオキシ−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５，５−ジメチル−５Ｈ−フラン−２−オン；
１９：３−（１−シクロプロピルエトキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）―５Ｈ−フラン−２−オン；
２０：２−（４−クロロフェニル）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−４−オキソ−２−ペンテン酸ナトリウム；
２１：３−（シクロプロピルメトキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
２２：３−（シクロプロピルメトキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２，５−ジヒドロフラン−２−オール；
２３：３−イソプロポキシ−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２，５−ジヒドロフラン−２−オール；
２４：５，５−ジメチル−３−（３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２，５−ジヒドロフラン
２５：５−クロロ−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（３−ピリジニル）ピリジン。
【００３４】
以下の文献は示された化合物を製造する方法を記載および／または提供する：化合物１２、１５、１７、１８、１９および２１、ＷＯ９７／１４６９１；化合物２２、２３、および２４、ＷＯ９７／１６４３５；化合物２０、ＷＯ９６／３６６２３；化合物１４、米国特許第５，５３６，７５２号；化合物１６、米国特許第５，４７４，９９５号。化合物１３および２５については本明細書の実施例を参照。
【００３５】
同様に本明細書に参照により組み込まれるのは、以下に示される構造式Ｉ、およびそこに記載される定義および好ましい定義と種類をもつＷＯ９６／４１６４５に記載される化合物である。
【００３６】
【化５】

【００３７】
特に好ましい式（Ｉ）の化合物には以下のものが含まれる：
５−（４−フルオロフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール；
４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール；
４−（５−（４−クロロフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（３，５−ビス（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（５−（４−クロロフェニル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（３，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（５−（４−クロロフェニル）−３−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（５−（４−クロロフェニル）−３−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（５−（４−クロロフェニル）−３−（５−クロロ−２−チエニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（４−クロロ−３，５−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（５−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（５−フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（５−（４−フルオロフェニル）−３−（トリフロオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（５−（４−メトキシフェニル）−３−（トリフロオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（５−（４−クロロフェニル）−３−（ジフロオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフロオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（４−クロロ−５−（４−クロロフェニル）−３−（トリフロオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（３−（ジフルオロメチル）−５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（３−（ジフロオロメチル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（３−（ジフロオロメチル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（３−シアノ−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（３−（ジフロオロメチル）−５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−（トリフロオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（４−クロロ−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（５−（４−クロロフェニル）−３−（ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（５−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル）−３−（トリフロオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
５−（４−フルオロフェニル）−６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）スピロ［２．４］ヘプト−５−エン；
４−（６−（４−フルオロフェニル）スピロ［２．４］ヘプト−５−エン−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
６−（４−フルオロフェニル）−７−（４−（メチルスルホニル）フェニル）スピロ［３．４］オクト−６−エン；
５−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）スピロ［２．４］ヘプト−５−エン；
４−（６−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）スピロ［２．４］ヘプト−５−エン−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
５−（３，５−ジクロロ−４−メトキシフェニル）−６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）スピロ［２．４］ヘプト−５−エン；
５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）スピロ［２．４］ヘプト−５−エン；
４−（６−（３，４−ジクロロフェニル）スピロ［２．４］ヘプト−５−エン−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）チアゾール；
２−（２−クロロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）チアゾール；
５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−メチルチアゾール；
４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−トリフルオロメチルチアゾール；
４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−（２−チエニル）チアゾール；
４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−ベンジルアミノチアゾール；
４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−（１−プロピルアミノ）チアゾール；
２−（（３，５−ジクロロフェノキシ）メチル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾール；
５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−トリフルオロメチルチアゾール；
１−メチルスルホニル−４−（１，１−ジメチル−４−（４−フルオロフェニル）シクロペンタ−２，４−ジエン−３−イル）ベンゼン；
４−（４−（４−フルオロフェニル）−１，１−ジメチルシクロペンタ−２，４−ジエン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
５−（４−フルオロフェニル）−６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）スピロ［２．４］ヘプタ−４，６−ジエン；
４−（６−（４−フルオロフェニル）スピロ［２．４］ヘプタ−４，６−ジエン−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
６−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシ−５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−ピリジン−３−カルボニトリル；
２−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）−５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−ピリジン−３−カルボニトリル；
６−（４−フルオロフェニル）−５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−フェニル−ピリジン−３−カルボニトリル；
４−（２−（４−メチルピリジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（２−（５−メチルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（２−（２−メチルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
３−（１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
２−（１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン；
２−メチル−４−（１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン；
２−メチル−６−（１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン；
４−（２−（６−メチルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
２−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール；
４−（２−（４−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール；
２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール；
２−（４−クロロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール；
２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール；
１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−フェニル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール；
２−（４−メチルフェニル）−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール；
４−（２−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
２−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール；
４−（２−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
２−（３−メチルフェニル）−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール；
４−（２−（３−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（３−クロロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール；
４−（２−（３−クロロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（２−フェニル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（２−（４−メトキシ−３−クロロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
１−アリル−４−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール；
４−（１−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−フェニル−（４−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトアミド；
（４−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸エチル；
４−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール；
４−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１−（２−フェニルエチル）−５−（トリフルオロメチル）ピラゾール；
１−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール；
５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール；
４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５−（２―チオフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール；
５−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシ−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン；
２−エトキシ−５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン；
５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（２−プロピニルオキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン；
２−ブロモ−５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン；
４−（２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−４，５−ジフルオロフェニル）ベンゼンスルホンアミド；
１−（４−フルオロフェニル）−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ベンゼン；
５−ジフルオロメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−フェニルイソオキサゾール；
４−（３−エチル−５−フェニルイソオキサゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（５−ジフルオロメチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（５−ヒドロキシメチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド（バルデコキシブ）；
Ｎ−プロパノイル−４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
１−（２−（４−フルオロフェニル）シクロペンテン−１−イル）−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
１−（２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）シクロペンテン−１−イル）−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
１−（２−（４−クロロフェニル）シクロペンテン−１−イル）−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
１−（２−（２，４−ジクロロフェニル）シクロペンテン−１−イル）−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
１−（２−（４−トリフルオロメチルフェニル）シクロペンテン−１−イル）−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
１−（２−（４−メチルチオフェニル）シクロペンテン−１−イル）−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
１−（２−（４−フルオロフェニル）−４，４−ジメチルシクロペンテン−１−イル）−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
４−（２−（４−フルオロフェニル）−４，４−ジメチルシクロペンテン−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
１−（２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロペンテン−１−イル）−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
４−（２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロペンテン−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（２−（４−フルオロフェニル）シクロペンテン−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（２−（４−クロロフェニル）シクロペンテン−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
１−（２−（４−メトキシフェニル）シクロペンテン−１−イル）−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
１−（２−（２，３−ジフルオロフェニル）シクロペンテン−１−イル）−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
４−（２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）シクロペンテン−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
１−（２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）シクロペンテン−１−イル）−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
４−（２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）シクロペンテン−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（２−（２−メチルピリジン−５−イル）シクロペンテン−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
２−（４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）オキサゾール−２−イル）−２−ベンジル酢酸エチル；
２−（４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）オキサゾール−２−イル）酢酸；
２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）オキサゾール；
４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−フェニルオキサゾール；
４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）オキサゾール；および
４−（５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−トリフルオロメチル−４−オキサゾリル）ベンゼンスルホンアミド；
もしくは薬剤として許容し得るこれらの塩。
【００３８】
前記ＣＯＸ−２選択的阻害剤のいくつかはヒトへの使用が承認されているか、あるいは開発が進んだ段階にある；したがって、本発明のＣＯＸ−２選択的阻害剤の一サブセットには、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブおよびエトリコキシブが含まれる。
【００３９】
トロンボキサン阻害剤
トロンボキサン阻害剤の例には、セラベナスト（セラトロダスト）、ピコタミド、オザグレル、エグアレン、ドミトロバン、ラマトロバン、リドログレル、サミキソグレル、テルボグレル、サトリグレル、スロトラバン、イフェトロバン、バピプロスト、ダルトロバン、イミトロダスト、ダゾキシベン、リノトロバン、トリレチド、ナファグレル、ロラファグレル、ピルマグレル、
【００４０】
【化６】

Ｓ１８８８６、Ｓ３２０８０、ＩＣＩ１９２６０５、ＩＣＩ１８５２８２、ＯＮＯ−３７０８、ＯＮＯ−８８０９、ＦＰＬ−５５７１２、ＷＨＲ−２３４８、ＫＷ３６３５、ＬＣＢ２８５３、Ｙ２０８１１、ＣＧＳ１２９７０、ＣＧＳ２２６５２、ＵＫ３４７８７、ＭＥＤ２７、ＯＮＯ１３０１、ＭＲ９４８、ＡＺ１３５５、ＫＤ１７９２およびＦ１０１７１が含まれる。また、（−）−６，８−ジフルオロ−９−ｐ−メチルスルホニルベンジル−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル−酢酸などのトロンボキサン阻害剤の例を、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第４，８０８，６０８号に見出すことができる。
【００４１】
本明細書においては、「ＣＯＸ−２選択的阻害剤」および「トロンボキサン阻害剤」（トロンボキサンシンターゼ阻害剤とトロンボキサン受容体アンタゴニストを含む）には、活性な化学的実体の薬剤として許容し得る塩が含まれる。
【００４２】
用語「薬剤として許容し得る塩」は、無機もしくは有機塩基および無機もしくは有機酸を含む薬剤として許容し得る非毒性塩基または酸から調製される塩を表わす。無機塩基から誘導された塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン（ＩＩＩ）、マンガン（ＩＩ）、カリウム、ナトリウム、亜鉛塩などがある。特に好ましいものはアンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム、およびナトリウム塩である。薬剤として許容し得る有機非毒性塩基から誘導される塩には、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジベンジルエチレンジアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの、第一、第二、および第三アミン、天然に産する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、ならびに塩基性イオン交換樹脂の塩が含まれる。
【００４３】
本発明の化合物が塩基性である場合、無機および有機酸を含む、薬剤として許容し得る非毒性酸から塩を調製することができる。このような酸には、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが含まれる。特に好ましいものはクエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、および酒石酸である。
【００４４】
服用と投与
本方法においては、別々の剤形で別々にあるいは単一の単位剤形で一緒に、ＣＯＸ−２選択的阻害剤およびトロンボキサン阻害剤を投与することができる。独立した服用処方が用いられる場合、本質的に同時に、すなわち併用して、あるいは別々のずらした時刻に、すなわち順次、また任意の順序で、トロンボキサン阻害剤とＣＯＸ−２選択的阻害剤を投与することができる。トロンボキサン阻害剤およびＣＯＸ−２選択的阻害剤は１日１回の投与スケジュールで併用共投与されることが好ましい；しかし、トロンボキサン阻害剤は１日１回でＣＯＸ−２選択的阻害剤は１日１回、２回もしくはそれ以上であるような、あるいはＣＯＸ−２選択的阻害剤は１日１回でトロンボキサン阻害剤は１日１回、２回もしくはそれ以上であるような、様々な投与スケジュールもまた本方法に含まれる。トロンボキサン阻害剤およびＣＯＸ−２選択的阻害剤の両方からなる単一経口服用処方が好ましい。単一剤形は患者に利便をもたらすであろう。
【００４５】
ＮＳＡＩＤに対する通常の服用レベルまでの服用レベルで、ＣＯＸ−２選択的阻害剤を投与することができる。適切な服用レベルは、選択されたシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤の抗炎症効果に依存するであろうが、通常適切なレベルは、１日あたり体重１ｋｇにつき約０．００１から５０ｍｇ、好ましくは１日あたり体重１ｋｇにつき０．００５から３０ｍｇ、また特に１日あたり体重１ｋｇにつき０．０５から１０ｍｇである。１日あたり６回までの投与計画でこの化合物を投与することができ、好ましくは１日あたり１から４回、また特に１日１回である。
【００４６】
経口組成物が用いられる場合、適切な服用範囲は、ＣＯＸ−２選択的阻害剤が例えば１日あたり体重１ｋｇにつき約０．０１ｍｇから約１００ｍｇ、好ましくはＣＯＸ−２選択的阻害剤が１日あたり体重１ｋｇにつき約０．１ｍｇから約１０ｍｇである。
【００４７】
トロンボキサン阻害剤に対する通常の服用レベルまでの服用レベルで、トロンボキサン阻害剤を投与することができる。適切な服用レベルは、選択されたトロンボキサン阻害剤の心臓血管保護効果に依存するであろうが、通常適切なレベルは、１日あたり体重１ｋｇにつき約０．００１から５０ｍｇ、好ましくは１日あたり体重１ｋｇにつき０．００５から３０ｍｇ、また特に１日あたり体重１ｋｇにつき０．０５から１０ｍｇである。１日あたり６回までの投与計画でこの化合物を投与することができ、好ましくは１日あたり１から４回、また特に１日１回である。
【００４８】
経口組成物が用いられる場合、適切な服用範囲は、トロンボキサン阻害剤が例えば１日あたり体重１ｋｇにつき約０．０１ｍｇから約１００ｍｇ、好ましくはトロンボキサン阻害剤が１日あたり体重１ｋｇにつき約０．１ｍｇから約１０ｍｇ、また細胞保護に用いるためにはトロンボキサン阻害剤が１日あたり体重１ｋｇにつき約０．１ｍｇから約１００ｍｇである。
【００４９】
治療薬剤の服用量は治療される病状の性質および重篤度、ならびに選択された特定の治療薬剤に応じて変わるであろうということが理解されるであろう。服用量はまた年齢、体重、身体状態および個々の患者の応答によっても変わるであろう。個々の患者に対する適切な服用量の選択は臨床医の技量による。
【００５０】
薬剤組成物
有効服用量の本発明の薬剤を患者に与えるために、何らかの適切な投与経路でおこなうことができる。例えば、経口、直腸、局所、非経口、目、肺、鼻などを用いることができる。剤形には錠剤、トローチ、分散液、懸濁液、溶液、カプセル、クリーム、軟膏、エアロゾルなどが含まれる。しかし、都合よく服用するために、本発明の薬剤は、好ましくは経口投与される。
【００５１】
ある与えられた場合に最も適切な経路は治療される病状の性質および重篤度ならびに活性成分の性質に依存するであろうが、組成物には、経口、直腸、局所、非経口（皮下、筋肉内、および静脈内を含む）、目（眼）、肺（エアロゾル吸入）、あるいは鼻投与に適する組成物が含まれる。単位剤形でそれらを都合よく提供することができ、製薬技術の分野でよく知られる何らかの方法により調製することができる。
【００５２】
吸入による投与では、本発明で用いられる薬剤は、加圧パックもしくはネブライザからのエアロゾル噴霧投与の形態で都合よく投薬することができる。処方できる粉末として化合物を投薬することもでき、吹送粉末吸入装置の助けで粉末組成物を吸入することができる。吸入での好ましい投薬システムは、定量噴霧式吸入剤（ＭＤＩ）エアロゾルであり、フルオロカーボンもしくは炭化水素などの適切なプロペラント中の式Ｉの化合物の懸濁液もしくは溶液としてこれを処方することができ、またドライパウダー吸入薬（ＤＰＩ）エアロゾルであり、式Ｉの化合物とさらなる添加剤とのあるいは添加剤なしの乾燥粉末としてこれを処方することができる。
【００５３】
式Ｉの化合物の適切な局所処方には、経皮デバイス、エアロゾル、クリーム、軟膏、ローション、散布剤などが含まれる。
【００５４】
実際の使用においては、通常の薬剤調合技術によって、均一な混合物中の活性成分として、用いられる薬剤は通常薬剤担体と一緒にされる。担体は投与、例えば、経口もしくは非経口（静脈内を含む）に望まれる調製形態により様々な形態でありうる。経口単位剤形の組成物を調製するのに、例えば懸濁液、エリキシルおよび溶液などの経口液体製剤の場合には、通常の薬剤媒体、例えば水、グリコール、オイル、アルコール、芳香剤、保存剤、着色剤などの何れかを；固体経口製剤が液体製剤より好ましければ、例えば粉末、カプセルおよび錠剤などの経口固体製剤の場合には、デンプン、糖、微結晶セルロース、希釈剤、顆粒化剤、滑剤、結合剤、崩壊剤などの担体を用いることができる。投与が容易であるために、錠剤およびカプセルが最も好都合な経口単位剤形であり、この場合明らかに固体薬剤担体が用いられる。望ましければ、標準的な水性もしくは非水性技術により錠剤を被覆することができる。
【００５５】
前記の通常の服用形態に加えて、米国特許第３，８４５，７７０号、３，９１６，８９９号、３，５３６，８０９号、３，５９８，１２３号、３，６３０，２００号および４，００８，７１９号に記載されるもののような制御式放出手段および／または投薬デバイスにより、式Ｉの化合物を投与することもできる。
【００５６】
また本発明は、心臓を保護する量のトロンボキサン阻害剤と組み合わせた、治療に有効な量のＣＯＸ−２選択的阻害剤、および薬剤として許容し得る担体からなる薬剤組成物を提供する。本組成物の一実施形態は、治療に有効な量のトロンボキサン阻害剤と組み合わせた、治療に有効な量のＣＯＸ−２選択的阻害剤、および薬剤として許容し得る担体からなる、経口投与に適合する単一単位剤形である。活性成分は不活性薬剤用添加剤と合わせて、通常の製薬技術を用いて、錠剤およびカプセルなどの単位剤形にされる。それぞれが１種の活性成分を含む、独立した剤形でこの組合わせを投与することもできる。包装産業でよく知られており、単位剤形（錠剤、カプセルなど）の包装に広く用いられているブリスターパックなどの薬剤製品に、このような独立した単位剤形をまとめて包装することができる。ブリスターパックは一般に、好ましくは透明であるプラスチック材料のホイルで覆われた比較的硬い材料のシートからなる。包装プロセスの間にプラスチックホイルに凹み部分が形成される。この凹み部分は包装される錠剤もしくはカプセルの大きさをもつ。次に、錠剤もしくはカプセルが凹み部分に入れられ、比較的硬い材料のシートで、凹み部分が形成された方向とは反対のホイルの面でプラスチックホイルをシールする。結果として、錠剤もしくはカプセルはプラスチックホイルとシートの間の凹み部分にシールされる。好ましくは、シート強度は、凹み部分に手で圧力を加えることでシートの凹み部分に開口部を形成することにより、錠剤やカプセルをブリスターパックから取り出すことができる程度のものである。そのようであれば、前記開口部から錠剤もしくはカプセルを取り出すことができる。
【００５７】
独立した剤形で投与する場合、独立した剤形は、各活性成分の有益な効果が実質的に同時に患者により得られるように、投与される。
【００５８】
経口投与に適する本発明の薬剤組成物を、それぞれが予め決められた量の活性成分を含むカプセル、カシェまたは錠剤などの個別の単位として、粉末もしくは顆粒として、または水性液体、非水液体の溶液もしくは懸濁液、水中油エマルジョンもしくは油中水液体エマルジョンとして提供することができる。製薬の方法の何れかでこのような組成物を調製することができるが、全ての方法は、活性成分と、１種または複数の必要な成分をなす担体とを一緒にするステップを含む。一般に、組成物は、活性成分と液体担体もしくは細かくされた固体担体あるいはこの両方とを均一に十分に混合し、次に、必要ならば、生成物を望ましい形態に成型することにより調製される。例えば、任意選択で１種または複数の補助成分を用いて圧縮もしくは成形により錠剤を調製することができる。適切な機械で、任意選択で結合剤、滑剤、不活性希釈剤、表面活性もしくは分散剤と混合された粉末もしくは顆粒などの自由流動する形態の活性成分を圧縮することにより、圧縮錠剤を調製することができる。適切な機械で、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物からなる混合物を成形することにより、成形錠剤を製造することができる。望ましくは、各錠剤は約１ｍｇから約５００ｍｇの活性成分を含み、各カシェもしくはカプセルは約１から約５００ｍｇの活性成分を含む。
【００５９】
実施例１
錠剤調製
それぞれ２５．０、５０．０、および１００．０ｍｇのトロンボキサン阻害剤を含む錠剤が以下に示されるようにして調製される。
【００６０】
【表１】

すべての活性成分、セルロース、およびコーンスターチの一部分を混合し１０％のコーンスターチペーストとして顆粒化する。得られた顆粒をふるいにかけ、乾燥し残りのコーンスターチおよびステアリン酸マグネシウムとブレンドする。
次に、得られた顆粒を、１個の錠剤あたりそれぞれ２５．０、５０．０、および１００．０ｍｇの活性成分を含む錠剤に圧縮する。
【００６１】
実施例２
湿潤顆粒錠剤組成物
錠剤の全重量、および最初の３成分の比を変えることにより、５と１２５ｍｇの間の錠剤用量強度に対応することができる。一般に、微結晶セルロース：ラクトース一水和物を１：１の比に保つことが好ましい。
【００６２】
【表２】

【００６３】
実施例３
直接圧縮錠剤組成物
錠剤の全重量、および最初の３成分の比を変えることにより、５と１２５ｍｇの間の錠剤用量強度に対応することができる。一般に、微結晶セルロース：ラクトース一水和物を１：１の比に保つことが好ましい。
【００６４】
【表３】

【００６５】
実施例４
ハードゼラチンカプセル組成物
錠剤の全充填量、および最初の３成分の比を変えることにより、１と５０ｍｇの間のカプセル用量強度に対応することができる。一般に、微結晶セルロース：ラクトース一水和物を１：１の比に保つことが好ましい。

【００６６】
実施例５
経口溶液
２成分の比を変えることにより、１と５０ｍｇ／５ｍＬの間の溶液用量強度に対応することができる。

【００６７】
実施例６
経口懸濁液
最初の２成分の比を変えることにより、１と５０ｍｇ／５ｍＬの間の懸濁液用量強度に対応することができる。

【００６８】
実施例７
組合わせ錠剤調製
それぞれ２５．０、５０．０、および１００．０ｍｇのトロンボキサン阻害剤と２５ｍｇのＣＯＸ−２選択的阻害剤とを含む錠剤が以下に示すようにして調製される。
【００６９】
【表４】

２つの活性成分、セルロース、および一部のコーンスターチを混合し１０％のコーンスターチペーストとして顆粒化する。得られた顆粒をふるいにかけ、乾燥し残りのコーンスターチおよびステアリン酸マグネシウムとブレンドする。次に、得られた顆粒を、１個の錠剤あたりそれぞれ２５．０、５０．０、および１００．０ｍｇのトロンボキサン阻害剤、および１個の錠剤あたり２５ｍｇのＣＯＸ−２選択的阻害剤を含む錠剤に圧縮する。
【００７０】
本発明がそのある特定の実施形態を参照して記載され例示されたが、当分野の技術者は、本発明の精神および範囲から逸脱することなく様々な改変、変更および置換をそれになしうるということを理解するであろう。例えば、本明細書にすでに記載されたような特定の服用量以外の有効服用量を、何らかの徴候に対して治療されている哺乳動物の、前記のように用いられる本発明における活性剤に対する応答の変化の結果として用いることができる。同様に、観察される特定の薬学的応答は、用いられる処方タイプおよび投与方法だけでなく、選択された特定の活性化合物あるいは薬剤用担体が存在するかどうかによって、またこれらに依存して変わる可能性があり、このような予想される、結果における変化あるいは相違は、本発明の目的および実施に合致すると考えられている。したがって、本発明は特許請求の範囲により限定され、この特許請求の範囲は妥当である限りできるだけ広く解釈されると想定されている。

Claims

血栓塞栓イベントを進展させる危険がある患者におけるＣＯＸ−２介在病状の治療または予防のための、治療または予防に有効な量のＣＯＸ−２選択的阻害剤および心臓血管を保護する量のトロンボキサン阻害剤を前記患者に投与することを含む方法。
前記ＣＯＸ−２選択的阻害剤および前記トロンボキサン阻害剤が経口投与される請求項１に記載の方法。
前記ＣＯＸ−２介在病状が骨関節炎である請求項１に記載の方法。
前記ＣＯＸ−２介在病状がリウマチ様関節炎である請求項１に記載の方法。
前記ＣＯＸ−２介在病状がアルツハイマー病から選択される請求項１に記載の方法。
前記ＣＯＸ−２介在病状が大腸腺腫の大腸腺癌へのトランスフォーメーションである請求項１に記載の方法。
前記ＣＯＸ−２選択的阻害剤が以下のものから選択される請求項１に記載の方法：３−フェニル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン；
３−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン；
５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−（３−フルオロフェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−（２−プロポキシ）−５Ｈ−フラン−２−オン；
５−クロロ−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（２−メチル−５−ピリジニル）ピリジン；
２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−シクロペンテン−１−オン；
５（Ｓ）−５−エチル−５−メチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−（２−プロポキシ）−５Ｈ−フラン−２−オン；
５−エチル−５−メチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
３−（（２−チアゾリル）メトキシ）−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５，５−ジメチル−５Ｈ−フラン−２−オン；
３−プロピルオキシ−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５，５−ジメチル−５Ｈ−フラン−２−オン；
３−（１−シクロプロピルエトキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）―５Ｈ−フラン−２−オン；
２−（４−クロロフェニル）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−４−オキソ−２−ペンテン酸ナトリウム；
３−（シクロプロピルメトキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
３−（シクロプロピルメトキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２，５−ジヒドロフラン−２−オール；
３−イソプロポキシ−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２，５−ジヒドロフラン−２−オール；
５，５−ジメチル−３−（３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２，５−ジヒドロフランおよび
５−クロロ−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（３−ピリジニル）ピリジン。
前記ＣＯＸ−２選択的阻害剤が３−フェニル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノンまたは５−クロロ−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（２−メチル−５−ピリジニル）ピリジンである請求項１に記載の方法。
前記ＣＯＸ−２選択的阻害剤が４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミドまたは４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドである請求項１に記載の方法。
前記トロンボキサン阻害剤がトロンボキサンシンターゼ阻害剤である請求項１に記載の方法。
前記トロンボキサン阻害剤がトロンボキサン受容体アンタゴニストである請求項１に記載の方法。
単位剤形中に治療または予防に有効な量のＣＯＸ−２選択的阻害剤および心臓血管を保護する量のトロンボキサン阻害剤、ならびに薬剤として許容し得る担体を含む薬剤組成物。
前記ＣＯＸ−２選択的阻害剤が、
３−フェニル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン；
３−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン；
５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−（３−フルオロフェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−（２−プロポキシ）−５Ｈ−フラン−２−オン；
５−クロロ−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（２−メチル−５−ピリジニル）ピリジン；
２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−シクロペンテン−１−オン；
５（Ｓ）−５−エチル−５−メチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−（２−プロポキシ）−５Ｈ−フラン−２−オン；
５−エチル−５−メチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
３−（（２−チアゾリル）メトキシ）−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５，５−ジメチル−５Ｈ−フラン−２−オン；
３−プロピルオキシ−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５，５−ジメチル−５Ｈ−フラン−２−オン；
３−（１−シクロプロピルエトキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）―５Ｈ−フラン−２−オン；
２−（４−クロロフェニル）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−４−オキソ−２−ペンテン酸ナトリウム；
３−（シクロプロピルメトキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
３−（シクロプロピルメトキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２，５−ジヒドロフラン−２−オール；
３−イソプロポキシ−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２，５−ジヒドロフラン−２−オール；
５，５−ジメチル−３−（３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２，５−ジヒドロフランおよび
５−クロロ−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（３−ピリジニル）ピリジン
からなる群から選択される請求項１２に記載の薬剤組成物。
前記ＣＯＸ−２選択的阻害剤が３−フェニル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノンまたは５−クロロ−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（２−メチル−５−ピリジニル）ピリジンである請求項１２に記載の薬剤組成物。
前記ＣＯＸ−２選択的阻害剤が４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミドまたは４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドである請求項１２に記載の薬剤組成物。
（１）第１の経口単位剤形中の治療もしくは予防に有効な量のＣＯＸ−２選択的阻害剤、（２）第２の経口単位剤形中の心臓を保護する量のトロンボキサン阻害剤、および（３）それを必要とする患者にその薬剤製品を同時にもしくは順次投与するための指示を含む薬剤製品。
血栓塞栓イベントを発現する危険のある患者においてＣＯＸ−２介在病状を治療または予防するための薬剤の製造における、ＣＯＸ−２選択的阻害剤およびトロンボキサン阻害剤の使用。