JP2001521889A

JP2001521889A - 早期分娩の治療及び予防中における胎児動脈管の維持にシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤を使用する方法

Info

Publication number: JP2001521889A
Application number: JP2000518654A
Authority: JP
Inventors: ニードルマン，フィリップ; マスファーラー，ジェイム
Original assignee: ジー・ディー・サール・アンド・カンパニー
Priority date: 1997-10-31
Filing date: 1998-10-27
Publication date: 2001-11-13
Also published as: TW577739B; WO1999022720A2; AU1192699A; CA2308639A1; AR014000A1; TW200404535A; EP1027048A2; BR9813164A; ZA989876B; AU758566B2; WO1999022720A3

Abstract

(57)【要約】本発明は早期分娩の予防及び治療にシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤又はその誘導体を使用することに関する。特に、本発明は、被験者の早期分娩を治療又は予防する方法であって、前記被験者を治療的有効量の式Ｉの化合物又は薬剤的に受容できるその塩で処置することを含む前記方法を提供する：【化１】（式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は明細書に記載した通りである）。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】

本発明は早期分娩の予防及び治療の分野に関する。さらに特定すれば、本発明
は早期分娩の予防及び治療にシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤又はその誘導体を
使用することに関する。

【０００２】

【発明の背景】

プロスタグランジンは炎症プロセスで主要な役割を演じており、プロスタグラ
ンジン産生、特にＰＧＧ₂、ＰＧＨ₂及びＰＧＥ₂産生の阻害が抗炎症薬発見の共通の標的となってきた。しかしながら、プロスタグランジンによって引き起こさ
れる痛みや炎症プロセスに関連する腫張を減少するのに活性であるよく知られた
非ステロイド抗炎症薬（non-steroidal anti-inflammatory drugs：ＮＳＡＩＤ ’ｓ）は、炎症プロセスとは関係のないその他のプロスタグランジンによって制
御されるプロセスにも影響する。従って、よく知られたＮＳＡＩＤの多くは高投
与量で使用すると、命を脅かす潰瘍を含む深刻な副作用をもたらし、治療の可能
性を限定してしまう。ＮＳＡＩＤに代わるものとしては、コルチコステロイドの
使用があるが、これも副作用を引き起こし、特に長期間治療に使用すると副作用
がある。

【０００３】ＮＳＡＩＤは、酵素シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）を含むヒトアラキドン酸
／プロスタグランジン経路の酵素を阻害することによってプロスタグランジンの
産生を阻害することが見いだされている。炎症に関連する誘導可能な酵素（”シ
クロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）”又は”プロスタグランジンＧ／Ｈシン
ターゼＩＩ”と呼ばれている）が最近発見されたことによって、より効果的に炎
症を減少し、かつ副作用を少なくしその程度を減少することのできる実行可能な
阻害標的が提供された。

【０００４】妊娠中の自然早期分娩は医学界が直面する重要かつ増加している問題である。
早期分娩の原因の理解、早期分限の早期検出、及びその一般的管理についてはあ
まり進展がみられない。従って、早期分娩を安全に停止して、満期まで妊娠を続
けさせることは医学界及び科学界ではこれまでとうていなしえていなかった。早
期分娩は周産期死亡の主要な割合を占め、また出産後と幼児期の欠陥のかなりの
割合を占めているので、子宮中に胎児を維持することは早期分娩をさせてしまう
よりも好ましい。早期分娩は種々の胎児介入の限定要因となることもわかってき
た。

【０００５】分娩の開始は多くの要因に依存する。満期まで妊娠を正常に進行させるには、
出産まで子宮平滑筋を弛緩させておくことが必要であるが、妊娠中の子宮弛緩を
維持するメカニズムは知られていない。正常な出産は典型的には分娩で始まる。
分娩は、子宮のリズミカルで進行する収縮の連続からなっており、これによって
子宮頸部が展退し拡張する。正常な妊娠では、予定の出産日の２週間以内に分娩
が始まる。

【０００６】いったん早期分娩と診断されると、分娩を止める危険性と利点を出産させてし
まうこととはかりにかけなければならない。分娩阻止の危険性は主として分娩阻
害剤の副作用と関連している。早期分娩が診断されて、分娩阻止をするのに適切
な在胎齢であると確認された場合には、子癇、子癇前症、破裂胎盤、胎児死亡又
は異常胎児、胎児窮迫又は未熟出産による絨毛羊膜炎などの禁忌を決定して、特
定の使用可能な子宮収縮抑制薬を選択する。

【０００７】早期分娩を制御するために、上述の子宮収縮抑制薬を用いて種々の薬理学的ア
プローチがされてきた。現在もっともよく使用されている子宮収縮抑制薬は、β
−アドレナリン受容体興奮薬（(-adrenoreceptor stimulant）、例えばエピネフ
リンもしくはその合成類似体及び誘導体サルブタモール、テルブタリン、イソク
ススプリン、リトドリン及びフェノテロール、硫酸マグネシウム、プロスタグラ
ンジン阻害薬、例えばアスピリン、インドメタシン及びナプロキセン、エタノー
ル及びカルシウムチャンネル阻止剤、例えばニペジフィンもしくはニカルジピン
を含む。

【０００８】現在入手可能な最良の子宮収縮抑制摂生であっても早期分娩の予防もしくは阻
止には不十分である。さらに効果のないことには、このような標準的な子宮収縮
抑制療法は母親と胎児の両方に深刻で有害な影響をもたらしうることである。子
宮の弛緩に必要なハロゲン化吸入麻酔薬は母親と胎児の両方にかなりの心筋抑制
をもたらすことが示された。最後に、最大投与量のマグネシウム及びベータ模倣
薬（betamimetics）による術後分娩（postopreative labor）の攻撃的な治療が母親にとって極めて毒性であり、こういう臨床場面で母親の浮腫を避けようとし
て、子宮動脈中の弛緩期の血流が逆流することにより母親に血液量減少が生じる
ことが明らかとなっている。

【０００９】ＮＳＡＩＤは早期分娩の治療と予防で研究されてきた。特に、インドメタシン
とスリンダックが臨床的に評価されてきた。しかしながら、これらの化合物を使
うことは胎児動脈管の収縮、及び3尖弁閉鎖（とりわけ胎児の右心臓欠陥を導きうる）を含む副作用のためにかなり制限されている。このような副作用は、特に
全ての重要な最後の３半期におけるＮＳＡＩＤの使用を制限するものである。

【００１０】最近になって、シクロオキシゲナーゼ−２の増加が分娩中に観察されてきた（
Zuo et al. J. Clin. Endoc. Metab., 79, 894-9, 1994; Slater et al., Am. J
. Obstet. Gynecol., 172, 77-82, 1995）。さらに、ＣＯＸ−２は自然流産や母
親の感染による早期分娩で一定の役割を果たしている（Silveer et al., J. Cli
n. Invest., 95, 725-31, 1995）。Sawdyたちは、早期出産の予防にニメスリドを使うことを記載している（The Lancet, 350, 265-6, 1997）。１９９４年１１
月２４日に公開されたＷＯ９４／２６７３１は早産の治療にチオフェンＣＯＸ−
２阻害剤を使うことを記載している。１９９７年９月４日公開のＷＯ９７／３１
６３１は分娩と子宮収縮の管理にＣＯＸ−２阻害剤を使うことを記載している。

【００１１】プロスタグランジンは最後の３半期に動脈管の閉鎖を制御することが示されて
きた。

【００１２】シクロオキシゲナーゼ−２を選択的に阻害する化合物が米国特許５，３８０，
７３８号、５，３４４，９９１号、５，３９３，７９０号、５，４３４，１７８
号、５，４７４，９９５号、５，５１０，３６８号及び国際公開ＷＯ９６／０６
８４０、ＷＯ９６／０３３８８、ＷＯ９６／０３３８７、ＷＯ９６／２５４０５
、ＷＯ９５／１５３１６、ＷＯ９４／１５９３２、ＷＯ９４／２７９８０、ＷＯ
９５／００５０１，ＷＯ９４／１３６３５，ＷＯ９４／２０４８０、及びＷＯ９
４／２６７３１に記載されてきた。

【００１３】［ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミドはシクロオキシゲナーゼ−
２の阻害剤として記載されており、炎症、関節炎及び痛みの治療に効果があるこ
とが示されており、前臨床及び臨床試験で最小の副作用を示すことが記載されて
いる。炎症治療にこれを用いることは米国特許５，４６６，８２３号に記載され
ている。しかし、早期分娩の治療又は予防に使用することは今までに報告されて
いない。

【００１４】本発明は、ＣＯＸ−２を選択的に阻害する化合物を、胎児の動脈管で循環流を
維持しながら早期分娩の治療及び予防に使用することに関する。

【００１５】

【発明の詳細な説明】

本発明は、早期分娩の治療又は予防を必要とする被験者において、胎児動脈管
で循環を維持しながら早期分娩の治療又は予防をする方法を提供するものであっ
て、該方法は、早期分娩をするか、もしくはその疑いのある被験者を治療的有効
量の式Ｉの化合物又は薬剤的に受容できるその塩で処置することを含む：

【００１６】

【化５】

【００１７】（式中、Ａは、部分的に不飽和であるか不飽和のヘテロ環及び炭素環式環から選
択される５−又は６−員環置換基であり；Ｒ¹は、ヘテロ環、シクロアルキル、シクロアルケニル及びアリールから選択される少なくとも１つの置換基であり、ここでＲ¹は置換可能な位置で、アルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシ
ル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリール
アミノ、ニトロ、アルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、ハロ、アルコキ
シ及びアルキルチオから選択される１以上の基で置換されていてもよく；Ｒ²は、アルキル及びアミノから選択され；そしてＲ³は、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、オキソ、シアノ、カルボキシル、シアノアルキル、ヘテロシクロオキシ、アルキルオキシ、アルキルチオ
、アルキルカルボニル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロ環、
シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、アシル、アルキルチオ
アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、
アラルキルカルボニル、アラルケニル、アルコキシアルキル、アリールチオアル
キル、アリールオキシアルキル、アラルキルチオアルキル、アラルコキシアルキ
ル、アルコキシアラルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノ
カルボニル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、Ｎ−アリ
ールアミノカルボニル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノカルボニル、アルキ
ルアミノカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、アルキルアミノ、Ｎ−アリ
ールアミノ、Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ
−アルキル−Ｎ−アリールアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、
Ｎ−アリールアミノアルキル、Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−
Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノアルキル、
アリールオキシ、アラルコキシ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルスル
フィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル
、Ｎ−アリールアミノスルホニル、アリールスルホニル、Ｎ−アルキル−Ｎ−ア
リールアミノスルホニルから選択される基である）。

【００１８】本発明は早期分娩の治療及び予防に有用であるが、これに限定されない。

【００１９】本発明は早期分娩治療中の動脈管の閉鎖の予防及び胎児動脈管での循環流の維
持に有用であるが、これに限定されない。

【００２０】本発明はヒトの治療に有用であるばかりでなく、ペット動物及び農園動物を含
むほ乳類、例えばウマ、イヌ、ネコ、ウシ、ヒツジ及びブタ（ただし、これに限
定されない）の獣医学的治療にも有用である。

【００２１】 ”治療”という用語は早期分娩の部分的又は全体的阻止を含む。

【００２２】 ”予防”という用語は臨床的に明らかな早期分娩の開始を全体的に予防するか
、あるいは危険性のある個体の早期分娩の前臨床的に明らかな段階の開始を予防
することを含む。

【００２３】 ”治療的に有効な”という用語は、各薬剤自体の治療による重症度及び頻度の
改善という目的を達成し、一方代替治療薬で通常関連する副作用を避けるための
各薬剤の量を意味する。

【００２４】治療目的のための”被験者”という用語は、早期分娩を経験しつつあるヒトも
しくは動物被験者、好ましくはヒト被験者を含む。予防法のためには、被験者は
現在妊娠しており、かつ早期分娩を経験する危険性のあるあらゆるヒトもしくは
動物被験者、好ましくはヒト被験者である。

【００２５】早期分娩の予防及び治療に用いるアラキドン酸代謝におけるシクロオキシゲナ
ーゼ経路の阻害剤は、様々なメカニズムで酵素活性を阻害する。例示として、本
明細書で記載する方法で使用する阻害剤は、酵素の基質として作用することによ
り直接酵素活性を阻害する。シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤の使用は、
特に長期間にわたる予防治療が予期される場合には、非選択的ＮＳＡＩＤで起こ
りうる胃の副作用を最小にするという点で、特に有利である。

【００２６】 ”シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤”という用語は、シクロオキシゲナーゼ−
１を有意に阻害することなく、シクロオキシゲナーゼ−２を阻害することのでき
る化合物をいう。好ましくは、約０．２μＭ以下のシクロオキシゲナーゼ−２の
ＩＣ₅₀をもつ化合物、及びシクロオキシゲナーゼ−１阻害に対してシクロオキシ
ゲナーゼ−２阻害の選択比率が少なくとも５０，より好ましくは少なくとも１０
０である化合物を含む。さらに好ましくは、化合物は約１μＭよりも大きい、そ
してより好ましくは１０μＭよりも大きいシクロオキシゲナーゼ−１のＩＣ₅₀を
もつ。

【００２７】本発明は、胎児管での循環流を維持しながら早期分娩を制御、治療、管理及び
予防する新規な方法を提供する。該方法は、早期分娩を経験している妊娠婦人に
、式Ｉの化合物から本質的になる組成物を、単独もしくはその他の子宮収縮抑制
薬と組み合わせて、子宮収縮の開始を阻止もしくはこれと拮抗するのに有効な量
で投与することを含む。このような子宮収縮抑制薬はβ−アドレナリン受容体興
奮薬、例えばエピネフリンもしくはその合成類似体及び誘導体サルブタモール、
テルブタリン、イソクススプリン、リトドリン及びフェノテロール、硫酸マグネ
シウム、エタノール、アクチビンアンタゴニスト、心臓抗不整脈薬、例えばリド
カインもしくはオカイニド、酸化窒素ドナー、例えばＳ−ニトロソ−Ｎ−アセチ
ルペニシラミン、酸化窒素求核薬及び付加物、ニトログリセリン、ヒドロキシル
アミン、アジ化ナトリウム、ジエチルアミノ酸化窒素及び類似体、及び酸化窒素
前駆体、例えばＬ−アルギニン、及びカルシウムチャンネル阻害剤、例えばニペ
ジフィンもしくはニカルジピンを含む。

【００２８】誘導体はシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤と構造的に関連するか、あるいは実
質的に均等な生物活性をもつあらゆる化合物を含む。例示すると、このような阻
害剤はそのプロドラッグを含むがこれに限定されない。

【００２９】シクロオキシゲナーゼ−２を阻害する化合物の好ましいクラスは、式Ｉの化合
物（式中、Ａはオキサゾリル、イソオキサゾリル、チエニル、ジヒドロフリル、
フリル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、
シクロペンテニル、フェニル及びピリジルから選択され；Ｒ¹は５−及び６−員のヘテロ環、低級シクロアルキル、低級シクロアルケニル及びアリール（フェニ
ル、ビフェニル及びナフチルから選択される）から選択され、ここでＲ¹は置換可能な位置で、低級アルキル、低級ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、低級
アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロアル
コキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、フェニルアミノ、ニトロ、低級アルコキ
シアルキル、低級アルキルスルフィニル、ハロ、低級アルコキシ及び低級アルキ
ルチオから選択される１以上の基で置換されていてもよく；Ｒ²は、低級アルキル及びアミノから選択され；そしてＲ³は、ハロ、低級アルキル、オキソ、シアノ、カルボキシル、低級シアノアルキル、ヘテロアリールオキシ、低級アルキル
オキシ、低級シクロアルキル、フェニル、低級ハロアルキル、５−又は６−員の
ヘテロ環、低級ヒドロキシルアルキル、低級アラルキル、アシル、フェニルカル
ボニル、低級アルコキシアルキル、ヘテロアリールオキシ、アルコキシカルボニ
ル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルアミノ、アミノア
ルキル、アルキルアミノアルキル、アリールオキシ及びアラルコキシから選択さ
れる基である）又は薬剤的に受容できるその塩からなる。

【００３０】シクロオキシゲナーゼ−２を阻害する化合物のより好ましいクラスは、式Ｉの
化合物（式中、Ａはオキサゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロフリル、イミダ
ゾリル及びピラゾリルから選択され；Ｒ¹は５−及び６−員のヘテロ環、低級シクロアルキル、低級シクロアルケニル及びアリール（フェニル、ビフェニル及び
ナフチルから選択される）から選択され、ここでＲ¹は置換可能な位置で、低級アルキル、低級ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、低級アルコキシカルボニ
ル、ヒドロキシル、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロアルコキシ、アミノ、低
級アルキルアミノ、フェニルアミノ、ニトロ、低級アルコキシアルキル、低級ア
ルキルスルフィニル、ハロ、低級アルコキシ及び低級アルキルチオから選択され
る１以上の基で置換されていてもよく；Ｒ²はアミノであり；そしてＲ³は、オキ
ソ、シアノ、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、低級カルボキシアルキ
ル、低級シアノアルキル、ハロ、低級アルキル、低級アルキルオキシ、低級シク
ロアルキル、フェニル、低級ハロアルキル、５−又は６−員のヘテロ環、低級ヒ
ドロキシルアルキル、低級アラルキル、アシル、フェニルカルボニル、低級アル
コキシアルキル、５−または６−員のヘテロアリールオキシ、アミノカルボニル
、低級アルキルアミノカルボニル、低級アルキルアミノ、低級アミノアルキル、
低級アルキルアミノアルキル、フェニルオキシ及び低級アラルコキシから選択さ
れる基である）又は薬剤的に受容できるその塩からなる。

【００３１】シクロオキシゲナーゼ−２を阻害する化合物のさらにもっと好ましいクラスは
、式Ｉの化合物（式中、Ａはオキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル及
びピラゾリルから選択され；Ｒ¹は置換可能な位置で、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、フルオロメチ
ル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、
トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、フルオロ
メチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル、ジクロロプ
ロピル、シアノ、カルボキシル、メトキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキ
シメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノ、Ｎ−ブチルアミノ、
Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、フェニルアミノ、ニトロ、メトキシメチル、メ
チルスルフィニル、フルオロ、クロロ、ブロモ、メトキシ、エトキシ、プロポキ
シ、ｎ−ブトキシ、ペントキシ及びメチルチオから選択される１以上の基で置換
されていてもよいフェニルであり；Ｒ²はアミノであり；そしてＲ³は、オキソ、
シアノ、カルボキシル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、カルボキシ
プロピル、カルボキシメチル、カルボキシエチル、シアノメチル、フルオロ、ク
ロロ、ブロモ、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、イソブチ
ル、ペンチル、ヘキシル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメ
チル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチ
ル、ヘプタフルオロプロピル、フルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロ
プロピル、ジクロロエチル、ジクロロプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキ
シ、ｎ−ブトキシ、ペントキシ、シクロヘキシル、フェニル、ピリジル、チエニ
ル、チアゾリル、オキサゾリル、フリル、ピラジニル、ヒドロキシルメチル、ヒ
ドロキシルプロピル、ベンジル、ホルミル、フェニルカルボニル、メトキシメチ
ル、フリルメチルオキシ、アミノカルボニル、Ｎ−メチルアミノカルボニル、Ｎ
，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ
、Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノ、Ｎ−ブチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミ
ノ、アミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルア
ミノメチル、ベンジルオキシ及びフェニルオキシから選択される基である）又は
薬剤的に受容できるその塩からなる。

【００３２】式Ｉの化合物のうち特に興味のある化合物のファミリーは以下の化合物及び薬
剤的に受容できるその塩からなる：３−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（４−メチルスルホニルフェニル）
−２−（５Ｈ）−フラノン；３−フェニル−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−（５Ｈ）−フラノ
ン；４−［５−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラ
ゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラ
ゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−（ジフルオロメチル
）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；３−［１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−トリフルオロメチル−
１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン；２−メチル−５−［１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−トリフル
オロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン；４−［２−（５−メチルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）−
１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホ
ンアミド；４−［５−ヒドロキシエチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベン
ゼンスルホンアミド；［２−トリフルオロメチル−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−オキサ
ゾリル］ベンゼンスルホンアミド；４−［２−メチル−４−フェニル−５−オキサゾリル］ベンゼンスルホンアミド
；及び４−［５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル−２−トリフルオロメチル）
−４−オキサゾリル］ベンゼンスルホンアミド。

【００３３】式Ｉの化合物のうち、以下の式ＩＩで表される興味深い化合物のサブクラスが
ある：

【００３４】

【化６】

【００３５】（式中、Ｒ⁴は、ヒドリド、アルキル、ハロアルキル、アルコキシカルボニル、シアノ、シアノアルキル、カルボキシル、アミノカルボニル、アルキルアミノカ
ルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、カル
ボキシアルキルアミノカルボニル、カルボキシアルキル、アラルコキシカルボニ
ルアルキルアミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アルコキシカルボニ
ルシアノアルケニル及びヒドロキシアルキルから選択され；Ｒ⁵は、ヒドリド、アルキル、シアノ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、アルキルスルホニル及びハロから選択され；そしてＲ⁶は、アラルケニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル及びヘテロ環から選択され；ここでＲ⁴は、置換可能な位置で、ハロ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、アルキル、ヒドロキシル、アルケニル、ヒド
ロキシアルキル、カルボキシル、シクロアルキル、アルキルアミノ、ジアルキル
アミノ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルコキシ、ハロアルコキ
シ、スルファミル、ヘテロ環及びアミノから選択される１以上の基で置換されて
いてもよい）。

【００３６】特に興味のある化合物のクラスは、式ＩＩの化合物（式中、Ｒ⁴は低級ハロアルキルから選択され；Ｒ⁵はヒドリドであり；そしてＲ⁶は、置換可能な位置で、
ハロ、低級アルキル及び低級アルコキシから選択される１以上の基で置換されて
いてもよいフェニルである）又は薬剤的に受容できるその塩もしくは誘導体から
なる。

【００３７】さらに特に興味のある化合物のクラスは、式ＩＩの化合物（式中、Ｒ⁴はトリフルオロメチル及びジフルオロメチルから選択され；Ｒ⁵はヒドリドであり；そしてＲ⁶は、置換可能な位置で、フルオロ、クロロ、メチル及びメトキシから選択される１以上の基で置換されていてもよいフェニルである）又は薬剤的に受容
できるその塩もしくは誘導体からなる。

【００３８】式ＩＩの化合物のうち特に興味のある特定化合物のファミリーは以下の化合物
及び薬剤的に受容できるその塩及び誘導体からなる：４−［５−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラ
ゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［５−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イ
ル］ベンゼンスルホンアミド；４−［５−（４−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピ
ラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［５−（４−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピ
ラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［５−（４−クロロフェニル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾ
ール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラ
ゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［３−（ジフルオロメチル）−５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾ
ール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［３−（ジフルオロメチル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル
］ベンゼンスルホンアミド；４−［３−（ジフルオロメチル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラ
ゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［３−（ジフルオロメチル）−５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル
）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；及び４−［５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル−３−（トリフルオロメチル
）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド。

【００３９】式ＩＩの化合物のうち特に興味のある特定化合物のファミリーは以下の化合物
及び薬剤的に受容できるその塩もしくは誘導体からなる：４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラ
ゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［５−（４−クロロフェニル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾ
ール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；及び４−［５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル−３−（ジフルオロメチル）
−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド。

【００４０】 ”ヒドリド”という用語は、１つの水素原子（Ｈ）をいう。このヒドリド基は
例えば酸素原子と結合してヒドロキシル基を形成し、あるいは２つのヒドリド基
が炭素原子と結合してメチレン（−ＣＨ₂−）基を形成する。”アルキル”という用語は、単独で又は”ハロアルキル”、”アルキルスルホニル”、”アルコキ
シアルキル”や”ヒドロキシアルキル”のように他の用語の中で用いられるとき
には、１から約２０個の炭素原子、好ましくは１から約１２個の炭素原子をもつ
直鎖もしくは分岐鎖の基を含む。より好ましいのは１から約１０個の炭素原子を
もつ”低級アルキル”基である。最も好ましいのは１から約６個の炭素原子をも
つ低級アルキル基である。このような基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペ
ンチル、イソ−アミル、ヘキシル等を含む。”アルケニル”という用語は、２か
ら約２０個の炭素原子、好ましくは２から約１２個の炭素原子の、少なくとも１
つの炭素−炭素二重結合を持つ直鎖もしくは分岐鎖の基を含む。より好ましいア
ルケニル基は２から約６個の炭素原子をもつ”低級アルケニル”基である。アル
ケニルの例には、エテニル、プロペニル、アリル、プロペニル、ブテニル及び４
−メチルブテニルを含む。”アルキニル”という用語は、少なくとも１つの炭素
−炭素三重結合をもち、かつ２から約２０個の炭素原子、好ましくは２から約１
２個の炭素原子をもつ直鎖もしくは分岐鎖の基をいう。より好ましいアルキニル
基は２から約１０個の炭素原子をもつ”低級アルキニル”基である。最も好まし
いのは２から約６個の炭素原子をもつ低級アルキニル基である。このような基の
例には、プロパルギル、ブチニル等を含む。”アルケニル”及び”低級アルキニ
ル”の用語は”シス”及び”トランス”配位をもつ基、あるいは”Ｅ”及び”Ｚ
”配位のものを含む。”シクロアルキル”の用語は、３から約１２個の炭素原子
をもつ飽和の炭素環式基を含む。より好ましいシクロアルキル基は３から約８個
の炭素原子をもつ”低級シクロアルキル”基である。このような基の例には、シ
クロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルを含む。”シ
クロアルケニル”という用語は、３から約１２個の炭素原子をもつ部分的に不飽
和の炭素環式基を含む。より好ましいシクロアルケニル基は４から約８個の炭素
原子をもつ”低級シクロアルケニル”基である。このような基の例には、シクロ
ブテニル、シクロペンテニル及びシクロヘキセニルを含む。”ハロ”という用語
は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素などのハロゲンを意味する。”ハロアルキル
”という用語は、アルキル炭素原子のいずれか１以上が先に定義したハロで置換
されている基を含む。特に、モノハロアルキル、ジハロアルキル及びポリハロア
ルキル基を含む。例えば、モノハロアルキル基は該基中にヨウ素、臭素、塩素又
はフッ素原子のいずれか１つをもつ。ジハロ及びポリハロアルキル基は２以上の
同じハロ原子又は異なるハロ基の組み合わせをもつ。”低級ハロアルキル”は１
から６個の炭素原子をもつ基を含む。ハロアルキル基の例には、フルオロメチル
、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、ト
リクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロ
クロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピ
ル、ジクロロエチル及びジクロロプロピルを含む。”ヒドロキシアルキル”とい
う用語は、１から約１０個の炭素原子をもち、そのうちのいずれかが１以上のヒ
ドロキシル基で置換されている直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基を含む。より好
ましいヒドロキシアルキル基は１から６個の炭素原子と１以上のヒドロキシル基
をもつ”低級ヒドロキシアルキル”基である。このような基の例には、ヒドロキ
シメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル及びヒド
ロキシヘキシルを含む。”アルコキシ”及び”アルキルオキシ”という用語は、
それぞれが１から約１０個の炭素原子のアルキル部分をもつ直鎖もしくは分岐鎖
の酸素含有基を含む。より好ましいアルコキシ基は１から６個の炭素原子をもつ
”低級アルコキシ”基である。このような基の例には、メトキシ、エトキシ、プ
ロポキシ、ブトキシ及びｔ−ブトキシを含む。”アルコキシアルキル”の用語は
、アルキル基に結合した１以上のアルコキシ基をもつアルキル基を含み、すなわ
ち、モノアルコキシアルキル及びジアルコキシアルキルを形成する。”アルコキ
シ”基はフッ素、塩素もしくは臭素などの１以上のハロ原子でさらに置換されて
ハロアルコキシ基となっていてもよい。より好ましいハロアルコキシ基は１から
６個の炭素原子と１以上のハロ基をもつ”低級ハロアルコキシ”基である。この
ような基の例には、フルオロメトキシ、クロロメトキシ、トリフルオロメトキシ
、トリフルオロエトキシ、フルオロエトキシ及びフルオロプロポキシを含む。単
独もしくは組み合わせで用いる”アリール”という用語は、１，２もしくは３個
の環を含む炭素環式芳香族系であって、このような環がぶらさがる形で一緒に結
合しているか、あるいは縮合していてよい。”アリール”の用語はフェニル、ナ
フチル、テトラヒドロナフチル、インダン及びビフェニルのような芳香族基を含
む。アリール部分はまた、置換可能な位置で、アルキル、アルコキシアルキル、
アルキルアミノアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル
、アミノカルボニルアルキル、アルコキシ、アラルコキシ、ヒドロキシル、アミ
ノ、ハロ、ニトロ、アルキルアミノ、アシル、シアノ、カルボキシ、アミノカル
ボニル、アルコキシカルボニル及びアラルコキシカルボニルから独立に選択され
る１以上の置換基で置換されていてもよい。”へテロ環”という用語は、飽和、
部分的に不飽和及び不飽和のヘテロ原子含有環形基であり、ここでヘテロ原始は
窒素、硫黄及び酸素から選択される。飽和ヘテロ環基の例には、１から４個の窒
素原子を含む３−から６−員の飽和ヘテロモノサイクリック基（例えば、ピロリ
ジニル、イミダゾリジニル、ピペリジノ、ピペラジニルなど）；１から２個の酸
素原子と１から３個の窒素原子を含む３−から６−員の飽和ヘテロモノサイクリ
ック基（例えば、モルホリニルなど）；１から２個の硫黄原子と１から３個の窒
素原子を含む３−から６−員の飽和ヘテロモノサイクリック基（例えば、チアゾ
リジニルなど）を含む。部分的に不飽和のヘテロ環基の例には、ジヒドロチオフ
ェン、ジヒドロピラン、ジヒドロフラン及びジヒドロチアゾールを含む。”ヘテ
ロアリール”という用語は、不飽和のヘテロ環基を含む。ヘテロアリール基の例
には、１から４個の窒素原子を含む３−から６−員の不飽和ヘテロモノサイクリ
ック基、例えばピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、
ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル（例えば、４Ｈ−１，２
，４−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−ト
リアゾリルなど）、テトラゾリル（例えば、１Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラ
ゾリルなど）など；１から５個の窒素原子を含む不飽和縮合ヘテロ環基、例えば
インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル
、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル
（例えば、テトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジニルなど）など；酸素原子を含む
３−から６−員の不飽和ヘテロモノサイクリック基、例えば、ピラニル、フリル
など；硫黄原子を含む３−から６−員の不飽和ヘテロモノサイクリック基、例え
ば、チエニルなど；１から２個の酸素原子と１から３個の窒素原子を含む３−か
ら６−員の不飽和ヘテロモノサイクリック基、例えば、オキサゾリル、イソオキ
サゾリル、オキサジアゾリル（例えば、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３
，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリルなど）；１から２個の
酸素原子と１から３個の窒素原子を含む不飽和縮合ヘテロ環基、（例えば、ベン
ズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリルなど）；１から２個の硫黄原子と１か
ら３個の窒素原子を含む３−から６−員の不飽和ヘテロモノサイクリック基、例
えば、チアゾリル、チアジアゾリル（例えば、１，２，４−チアジアゾリル、１
，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリルなど）など；１から２
個の硫黄原子と１から３個の窒素原子を含む不飽和縮合ヘテロ環基（例えば、ベ
ンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリルなど）などを含む。”ヘテロアリール”
という用語は、ヘテロ環基がアリール基と縮合した基を含む。このような縮合二
環基はベンゾフラン、ベンゾチオフェンなどを含む。前記”へテロ環基”はアル
キル、ヒドロキシル、ハロ、アルコキシ、オキソ、アミノ及びアルキルアミノの
ような１から３個の置換基をもっていてもよい。”アルキルチオ”という用語は
、二価の硫黄原子と結合した１から約１０個の炭素原子の直鎖もしくは分岐鎖ア
ルキル基を含む基をいう。より好ましくは、アルキルチオ基は１から６個の炭素
原子のアルキル基をもつ”低級アルキルチオ”基である。このような低級アルキ
ルチオ基の例には、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ及びヘ
キシルチオを含む。”アルキルチオアルキル”という用語は、二価の硫黄原子を
介して１から約１０個の炭素原子をもつアルキル基と結合したアルキルチオ基を
含む基をいう。より好ましくはアルキルチオアルキル基は１から６個の炭素原子
をもつアルキル基をもつ”低級アルキルチオアルキル”基である。このような低
級アルキルチオアルキル基の例には、メチルチオメチルを含む。”アルキルスル
フィニル”という用語は、二価の−Ｓ（＝Ｏ）−基と結合した、１から約１０個
の炭素原子の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基を含む基をいう。より好ましくは
、アルキルスルフィニル基は１から６個の炭素原子のアルキル基をもつ”低級ア
ルキルスルフィニル”基である。このような低級アルキルスルフィニル基の例に
は、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、ブチルスルフィニル及びヘキシ
ルスルフィニルを含む。”スルホニル”という用語は、単独で用いても”アルキ
ルスルホニル”などの他の用語につなげて用いても、二価の基−ＳＯ₂−を表す。”アルキルスルホニル”はスルホニル基と結合したアルキル基（ここでアルキ
ルは先に定義した通りである）をいう。より好ましくは、アルキルスルホニル基
は１から６個の炭素原子をもつ”低級アルキルスルホニル”である。このような
低級アルキルスルホニル基の例には、メチルスルホニル、エチルスルホニル及び
プロピルスルホニルを含む。”アルキルスルホニル”基は、フッ素、塩素もしく
は臭素のような１以上のハロ原子でさらに置換されてハロアルキルスルホニル基
となっていてもよい。”スルファミル”、”アミノスルホニル”及び”スルホン
アミジル”という用語は、ＮＨ₂Ｏ₂Ｓ−を表す。”アシル”という用語は、有機
酸からヒドロキシルを除去した後の基から得られる基をいう。このようなアシル
基の例には、アルカノイル及びアロイル基を含む。このような低級アルカノイル
基の例には、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バ
レリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、トリフルオロアセチルを含
む。”カルボニル”という用語は、単独で用いても”アルコキシカルボニル”な
どの他の用語と一緒に用いても（Ｃ＝Ｏ）−を表す。”アロイル”という用語は
、先に定義したカルボニル基をもつアリール基をいう。アロイルの例には、ベン
ゾイル、ナフトイルなどを含み、前記アロイル中のアリールはさらに置換されて
いてもよい。”カルボキシ”又は”カルボキシル”という用語は、単独で用いて
も”カルボキシアルキル”などの他の用語と一緒に用いても、−ＣＯ₂Ｈを表す。”カルボキシアルキル”の用語はカルボキシ基で置換されたアルキル基をいう
。より好ましくは先に定義した低級アルキル基をもつ”低級カルボキシアルキル
”であり、アルキル基上でハロでさらに置換されていてもよい。このような低級
カルボキシアルキル基の例には、カルボキシメチル、カルボキシエチル及びカル
ボキシプロピルを含む。”アルコキシカルボニル”という用語は、酸素原子を介
してカルボニル基と結合した先に定義したアルコキシ基を含む基を意味する。よ
り好ましくは１から６個の炭素原子をもつアルキル部分をもつ”低級アルコキシ
カルボニル”基である。このような低級アルコキシカルボニル（エステル）基の
例には、置換もしくは非置換のメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロ
ポシキカルボニル、ブトキシカルボニル及びヘキシルオキシカルボニルを含む。
”アルキルカルボニル”、”アリールカルボニル”及び”アラルキルカルボニル
”という用語は、カルボニル基と結合した先に定義したアルキル、アリール及び
アラルキル基をもつ基を含む。このような基の例には、置換もしくは非置換のメ
チルカルボニル、エチルカルボニル、フェニルカルボニル及びベンジルカルボニ
ルを含む。”アラルキル”という用語は、アリール置換されたアルキル基、例え
ばベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、フェニルエチル及びジフ
ェニルエチルなどをいう。前記アラルキル中のアリールはハロ、アルキル、アル
コキシ、ハロアルキル及びハロアルコキシでさらに置換されていてもよい。ベン
ジルとフェニルメチルという用語は互換性がある。”へテロシクロアルキル”と
いう用語は、飽和及び部分的に不飽和のヘテロ環置換されたアルキル基、例えば
ピロリジニルメチル、及びヘテロアリール置換されたアルキル基、例えばピリジ
ルメチル、キノリルメチル、チエニルメチル、フリルエチル及びキノリルエチル
をいう。前記ヘテロアラルキル中のヘテロアリールはハロ、アルキル、アルコキ
シ、ハロアルキル及びハロアルコキシでさらに置換されていてもよい。”アラル
コキシ”という用語は、酸素原子を介して他の基と結合しているアラルキル基を
いう。”アラルコキシアルキル”という用語は、酸素原子を介してアルキル基と
結合したアラルコキシ基をいう。”アラルキルチオ”という用語は、硫黄原子と
結合したアラルキル基をいう。”アラルキルチオアルキル”という用語は、硫黄
原子を介してアルキル基と結合しているアラルキルチオ基をいう。”アミノアル
キル”という用語は、アミノ基で置換されたアルキル基をいう。より好ましくは
”低級アミノアルキル”基である。このような基の例には、アミノメチル、アミ
ノエチルなどを含む。”アルキルアミノ”という用語は、１又は２個のアルキル
基で置換されたアミノ基をいう。好ましいのは１から６個の炭素原子をもつアル
キル部分をもつ”低級アルキルアミノ”である。適当な低級アルキルアミノは、
一置換されたＮ−アルキルアミノもしくは二置換されたＮ，Ｎ−アルキルアミノ
、例えばＮ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，
Ｎ−ジエチルアミノなどである。”アリールアミノ”という用語は、１又は２個
のアリール基で置換されたアミノ基、例えばＮ−フェニルアミノをいう。”アリ
ールアミノ”基はこの基のアリール環上でさらに置換されていてもよい。”アラ
ルキルアミノ”という用語は、１又は２個のアラルキル基で置換されたアミノ基
をいう。”Ｎ−アリールアミノアルキル”及び”Ｎ−アリール−Ｎ−アルキル−
アミノアルキル”という用語は、それぞれ、１個のアリール基もしくは１個のア
リール基と１個のアルキル基で置換されたアミノアルキル基をいう。このような
基の例には，Ｎ−フェニルアミノメチル及びＮ−フェニル−Ｎ−メチルアミノメ
チルを含む。”アミノカルボニル”という用語は、式−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ₂のアミド基をいう。”アルキルアミノカルボニル”という用語は、アミノ窒素原子上で
１又は２個のアルキル基で置換されているアミノカルボニル基をいう。好ましい
のは”Ｎ−アルキルアミノカルボニル”及び”Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノカルボ
ニル”基である。より好ましいのは、先に定義した低級アルキル部分をもつ”低
級Ｎ−アルキルアミノカルボニル”及び”低級Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノカルボ
ニル”である。”アルキルアミノアルキル”という用語は、アミノアルキル基と
結合した１以上のアルキル基をもつ基をいう。”アリールオキシアルキル”とい
う用語は、二価の酸素原子を介してアルキル基と結合したアリール基をもつ基を
いう。”アリールチオアルキル”という用語は、二価の硫黄原子を介してアルキ
ル基と結合したアリール基をもつ基をいう。

【００４１】本発明の方法に用いる化合物は遊離塩基又は薬剤的に受容できるその酸付加塩
の形で存在しうる。”薬剤的に受容できる塩”という用語は、遊離酸又は遊離塩
基のアルカリ金属塩を形成し、付加塩を形成するのに通常使用される塩をいう。
薬剤的に受容できる限り、塩の性質は重要ではない。式Ｉの化合物の適切な薬剤
的に受容できる酸付加塩は無機酸又は有機酸から調製できる。このような無機酸
の例には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、カルボン酸、硫酸及びリン
酸である。適切な有機酸は、脂肪族、シクロ脂肪族、芳香族、アル脂肪族（aral
iphatic）、ヘテロ環族、カルボン酸族及びスルホン酸族の有機酸から選択され、例としては、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン
酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレ
イン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、ア
ントラニル酸、メチルスルホン酸、４−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マ
ンデル酸、エムボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベン
ゼンスルホン酸、パントテン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、トルエンス
ルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、ステアリン酸、
アルゲン酸、β−ヒドロキシ酪酸、サリチル酸、ガラクタル酸及びガラクツロン
酸でアル。式Ｉの化合物の適切な薬剤的に受容できる塩基付加塩は、アルミニウ
ム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム及び亜鉛から
形成される金属塩又はＮ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン
、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグ
ルカミン）及びプロカインから形成される有機塩を含む。これらの塩の全ては対
応する式Ｉの化合物から慣用法によって、例えば適切な酸もしくは塩基を式Ｉの
化合物と反応させることによって調製できる。一般的合成方法本発明のシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤化合物は以下のスキームＩ−Ｘの方
法によって合成でき、ここでＲ¹−Ｒ³は特記しない限り、式Ｉで先に定義した通
りである。スキームＩ

【００４２】

【化７】

【００４３】合成スキームＩは、式Ｉに含まれるシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤化合物を
米国特許５，５２１，２０７号、及びＷＯ９５／１５３１６（これらを参照とし
て援用する）に記載の方法で製造する方法を示す。ステップ１では、ケトン１を
塩基、好ましくはＮａＯＭｅもしくはＮａＨと、エステルもしくはエステル均等
物で処理して中間体ジケトン２（エノール形）を形成し、これをさらに精製する
ことなく次に使用する。ステップ２では、無水エタノールもしくは酢酸などの無
水プロトン性溶媒中のジケトン２を置換ヒドラジンの塩酸塩もしくは遊離塩基と
還流下で処理してピラゾール３及び４の混合物を得る。再結晶もしくはクロマト
グラフィーによって通常３を固体として得る。同様のピラゾールが米国特許４，
１４６，７２１号、５，０５１，５１８号、５，１３４，１４２号及び４，９１
４，１２１号（これらを参照として援用する）に記載の方法によって製造できる
。スキームＩＩ

【００４４】

【化８】

【００４５】スキームＩＩは、米国特許第５，４８６，５３４号記載のようにしてシクロオ
キシゲナーゼ−２阻害剤ピラゾール８（式中、Ｒ^aはヒドリド又はアルキルである）をケトン５から製造する４ステップ法を示す。ステップ１では、ケトン５を
リチウムビス（トリメチルシリル）アミド又はリチウムジイソプロピルアミド（
ＬＤＡ）のような塩基と反応させてアニオンを形成する。ステップ２では、この
アニオンをアシル化剤と反応させてジケトン６を得る。ステップ３では、ジケト
ン６とヒドラジン又は置換ヒドラジンを反応させてピラゾール７を得る。ステッ
プ４では、ピラゾール７をＯｘｏｎｅ（登録商標）（ペルオクソ一硫酸カリウム
），３−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）もしくは過酸化水素のような酸化剤で
酸化して所望の３−（アルキルスルホニル）フェニル−ピラゾール８と５−（ア
ルキルスルホニル）フェニル−ピラゾール異性体との混合物を得る。通常は白色
もしくは淡黄色固体である所望のピラゾール８をクロマトグラフィー又は再結晶
によって純粋な形で得る。

【００４６】あるいは、ケトン５をジメチルホルムアミドのような溶媒中でナトリウムヒド
リドのような塩基で処理し、さらにニトリルと反応させてアミノケトンを得るこ
とによりジケトン６を形成できる。アミノケトンを酸で処理するとジケトン６が
形成する。同様のピラゾールが米国特許３，９８４，４３１（これを参照として
援用する）に記載の方法で製造できる。スキームＩＩＩ

【００４７】

【化９】

【００４８】シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤であるジアリール／ヘテロアリールチオフェ
ン（式中、ＴはＳであり、そしてＲ^bはアルキルである）は、米国特許４，４２７，６９３号、４，３０２，４６１号、４，３８１，３１１号、４，５９０，２
０５号、及び４，８２０，８２７号並びにＰＣＴ公開公報ＷＯ９５／００５０１
及びＷＯ９４／１５９３２（これらを参照として援用する）に記載の方法により
製造できる。同様のピロール（式中、ＴはＮである）、フラノン及びフラン（式
中、ＴはＯである）はＰＣＴ公開公報ＷＯ９５／００５０１及びＷＯ９４／１５
９３２、並びにＥＰ７９９，８２３号記載の方法で製造できる。スキームＩＶ

【００４９】

【化１０】

【００５０】シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤であるジアリール／ヘテロアリールオキサゾ
ールは米国特許第３，７４３，６５６号、３，６４４，４９９号及び３，６４７
，８５８号並びにＰＣＴ公開公報ＷＯ９５／００５０１及びＷＯ９４／２７９８
０（これらを参照として援用する）に記載の方法により製造できる。均等なオキ
サゾール化合物はＷＯ９６／１９４６３及びＷＯ９６／１９４６２により製造で
きる。スキームＶ

【００５１】

【化１１】

【００５２】シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤であるジアリール／ヘテロアリールイソオ
キサゾールは米国特許第５，６３３，２７２号、ＰＣＴ公開公報ＷＯ９２／０５
１６２及びＷＯ９２／１９６０４、並びにヨーロッパ公開公報ＥＰ２６９２８（
これらを参照として援用する）に記載の方法により製造できる。スルホンアミド
２４は水和イソオキサゾール２３から２ステップ法で製造できる。まず、水和イ
ソオキサゾール２３を２もしくは３当量のクロロスルホン酸で約０℃で処理して
対応のスルホニルクロリドを得る。次のステップでは、上記で得たスルホニルク
ロリドを濃アンモニアで処理してスルホンアミド誘導体２４を得る。スキームＶＩ

【００５３】

【化１２】

【００５４】スキームＶＩは本発明のシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤であるイミダゾール
２９の３ステップ合成を示す。ステップ１では、置換ニトリル（Ｒ¹ＣＮ）２５を不活性溶媒（トルエン、ベンゼン及びキシレンなど）の存在下に、アルキルア
ルミニウム試薬（トリメチルアルミニウム、トリエチルアルミニウム、ジメチル
アルミニウムクロリド、ジエチルアルミニウムクロリドなど）の存在下に第一級
フェニルアミン２６と反応させてアミジン２７を得る。ステップ２では、アミジ
ン２７を、塩基（炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水
素カリウムなど）又はヒンダード第三級アミン（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチル
アミン）の存在下に２−ハロケトン（式中、ＸはＢｒ又はＣｌである）と反応さ
せることにより４，５−ジヒドロイミダゾール２８（式中、Ｒ^bはアルキルである）を得る。この反応に適した溶媒のいくつかはイソプロパノール、アセトン及
びジメチルホルムアミドである。反応は約２０℃から約９０℃の温度で実施でき
る。ステップ３では、４，５−ジヒドロイミダゾール２８を酸触媒（４−トルエ
ンスルホン酸又は鉱酸）の存在下で脱水して本発明の１，２−二置換イミダゾー
ル２９を得る。この脱水工程に適した溶媒は例えばトルエン、キシレン及びベン
ゼンである。トリフルオロ酢酸をこの脱水工程に溶媒及び触媒として使用できる
。

【００５５】いくつかの場合（例えば、Ｒ³＝メチル又はフェニルの場合）には、中間体２８は容易に単離できないことがある。上述した条件下において、上記反応は目的
とするイミダゾールを直接与える。

【００５６】同様に、２位にスルホニルフェニル部分が結合し、１位の窒素原子にＲ¹が結合したイミダゾールが製造できる。ジアリール／ヘテロアリールイミダゾールは
米国特許４，８２２，８０５号、米国特許出願０８／２８２，３９５及びＰＣＴ
公開公報ＷＯ９３／１４０８２（これらを参照として援用する）に記載の方法に
より製造できる。スキームＶＩＩ

【００５７】

【化１３】

【００５８】本発明の主題であるイミダゾールシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤化合物３６
はスキームＶＩＩに示す順序で合成できる。アルデヒド３０を、ヨウ化亜鉛（Ｚ
ｎＩ₂）又はシアン化カリウム（ＫＣＮ）などの触媒の存在下にシアン化トリメチルシリル（ＴＭＳＣＮ）などのシアン化トリアルキルシリルと反応させること
によって保護されたシアノヒドリン３１に変換できる。シアノヒドリン３１を強
塩基と反応させ、ついでベンズアルデヒド３２（式中、Ｒ²はアルキルである）で処理し、酸と塩基をこの順序で用いて後処理をすることによりベンゾイン３３
を得る。この反応に適切な強塩基の例としては、リチウムジイソプロピルアミド
（ＬＤＡ）及びリチウムヘキサメチルジシラザンが挙げられる。ベンゾイン３３
を酸化ビスマスもしくは二酸化マンガンなどの適当な酸化剤と反応させるか、あ
るいはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）と無水トリフルオロ酢酸を用いるスウ
ァーン（Swern）酸化によってベンジル３４に変換できる。ベンジル３４は、シアノヒドリン３１のアニオンを置換ハロゲン化安息香酸と反応させて直接得るこ
とができる。化合物３３及び３４のいずれの化合物も、これを中間体として用い
て当業者に公知の化学的方法であり、GrimmettらがAdvances in Heterocyclic C
hemistry, 12, 104, 1970中の"Advances in Imidazole Chemistry"で記載する方
法によってイミダゾール３５（式中、Ｒ²はアルキルである）に変換できる。３４のイミダゾール３５への変換は酢酸アンモニウムと酢酸中の適当なアルデヒド
（Ｒ³ＣＨＯ）による反応によって実施できる。ベンゾイン３６はホルムアルデヒドと反応することによりイミダゾール３８に変換できる。さらに、ベンゾイン
３６は、最初に適当なアシル基（Ｒ³ＣＯ−）でアシル化し、ついで水酸化アンモニウムで処理することによりイミダゾールに変換できる。スルフィド（式中、
Ｒ²はメチルである）のスルホンへの酸化は、イミダゾール３８の酸化を含めて化合物３５で始まる工程のいずれの時点においても、例えば酢酸中の過酸化水素
、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（ＭＣＰＢＡ）及びペルオキシモノスルフェー
トカリウム（ＯＸＯＮＥ（登録商標））などの試薬を用いて実施できることを当
業者は認識するであろう。

【００５９】ジアリール／ヘテロアリールイミダゾールは米国特許３，７０７，４７５号、
４，６８６，２３１号、４，５０３，０６５号、４，４７２，４２２号、４，３
７２，９６４号、４，５７６，９５８号、３，９０１，９０８号、米国特許出願
０８／２８１，９０３、ヨーロッパ公開公報ＥＰ３７２，４４５及びＰＣＴ公開
公報ＷＯ９５／００５０１（これらを参照として援用する）に記載の方法で製造
できる。スキームＶＩＩＩ

【００６０】

【化１４】

【００６１】ジアリール／ヘテロアリールシクロペンタンであるシクロオキシゲナーゼ−２
阻害剤は米国特許５，３４４，９９１号及びＰＣＴ公開公報ＷＯ９５／００５０
１（これらを参照として援用する）に記載の方法で製造できる。スキームＩＸ

【００６２】

【化１５】

【００６３】同様に、合成スキームＩＸは、２−ブロモ−ビフェニル中間体４３（合成スキ
ームＶＩＩＩに記載の方法と同様にして調製）と適当な置換フェニルボロン酸か
ら１，２−ジアリールベンゼンシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤４４の製造法を
示す。Suzukiらの開発したカップリング法（Synth. Commun., 11, 513, 1981）に似た方法を用いて、中間体４３を、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パ
ラジウム（０）などのパラジウム触媒及び２Ｍ炭酸ナトリウムの存在下にトルエ
ン／エタノール中のボロン酸と反応させることにより本発明の対応する１，２−
ジアリールベンゼン抗炎症剤４４を得る。このようなテルフェニル化合物はＰＣ
Ｔ公開公報ＷＯ９６／１６９３４（これを参照として援用する）に記載の方法で
製造できる。スキームＸ

【００６４】

【化１６】

【００６５】ジアリール／ヘテロアリールチアゾールのシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤は
米国特許４，０５１，２５０号、４，６３２，９３０号、ヨーロッパ出願ＥＰ５
９２，６６４及びＰＣＴ公開公報ＷＯ９６／０３３９２及びＷＯ９５／００５０
１（これらを参照として援用する）に記載の方法で製造できる。イソチアゾール
はＰＣＴ公開公報ＷＯ９５／００５０１に記載の方法で製造できる。

【００６６】ジアリール／ヘテロアリールピリジンのシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤は米
国特許５，１６９，８５７号、４，０１１，３２８号、４，５３３，６６６号及
びＷＯ９６／２４５８４及びＷＯ９６／２４５８５（これらを参照として援用す
る）に記載の方法によって製造できる。生物学的評価早期分娩の治療中のシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤の有効性は以下のモデル
で確証できる：ヒト胎児膜モデルは本質的にSlater et al., Am. J. Obstet. Gynecol., 172,
77-82, 1995に記載の材料、試薬を用いて実施される。ＣＯＸ−２阻害剤は２０
ｍｇ／ｋｇの投与量で活性であるはずである。

【００６７】動脈管の閉鎖防止におけるシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤の有効性は以下の
モデルで確証できる：ヒツジモデルは本質的にVelvis et al., Peiatr. Res., 30, 62-8, 1991に記載の材料、試薬と方法を用いて実施できる。ＣＯＸ−２阻害剤は２０ｍｇ／ｋｇ
の投与量で活性であるはずである。材料及び方法本発明の活性化合物は当業者に公知のあらゆる適切な経路で、好ましくは、こ
のような経路に適用される医薬組成物の形で、かつ意図する治療に有効な投与量
で投与してもよい。例えば、活性化合物及び組成物は経口、血管内、腹腔内、経
鼻、気管支内、皮下、粘膜内又は局所（エアロゾルを含む）で投与してよい。

【００６８】本発明の投与は予防目的又は治療目的のいずれであってもよい。ここで用いる
方法と組成物は、単独で、あるいは早期分娩の予防又は治療において当業者に公
知の療法をさらに組み合わせて用いてもよい。あるいは、ここに記載する方法と
組成物は補助治療として用いてもよい。例としては、シクロオキシゲナーゼ−２
阻害剤を単独で、あるいは早期分娩の治療もしくは予防に有用なその他の薬剤と
組み合わせて投与してよい。

【００６９】シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤とその他の医薬剤の使用を定義するうえで、
”補助治療（adjunct therapy）”（あるいは”組み合わせ治療（combination t
herapy）”）という用語は、医薬の組み合わせが有利な効果を与えるように療法
中で連続的に各薬剤を投与することを含み、さらにこれらの薬剤を実質的に同時
に共投与すること、例えばこれらの活性薬剤を一定比率で含む単一製剤で、ある
いは各薬剤を複数に分けて投与することも含む。本発明はさらに、治療的有効量
の式Ｉの化合物を少なくとも１つの薬剤的に受容できる担体、アジュバントもし
くは希釈剤（これらを総称して”担体”物質という）と、その他の剤もしくはそ
の他の成長阻害剤もしくはその他の医薬もしくは栄養物と組み合わせて含む、早
期分娩の補助予防及び治療用医薬組成物を含む。

【００７０】経口投与のためには、医薬組成物は例えば錠剤、カプセル、懸濁物又は液体の
形態であってよい。医薬組成物は好ましくは特定量の活性成分を含む投与量単位
の形態で製造される。このような投与量単位は例えば、ラクトース、マンニトー
ル、コーンスターチ又はポテトスターチなどの慣用の添加物；結晶性セルロース
、セルロース誘導体、アカシア、コーンスターチ又はゼラチンなどの結合剤；コ
ーンスターチ、ポテトスターチ又はカルボキシメチルセルロースナトリウムなど
の崩壊剤；タルク又はステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤を含む、カプセル
、錠剤、粉剤、顆粒剤又は懸濁物である。活性成分は、例えば食塩水、デキスト
ロース又は水を適当な担体として使用する組成物として注射で投与してもよい。

【００７１】静脈内、筋肉内、皮下又は腹腔内投与のためには、化合物は、好ましくは受容
者の血液と等張にである滅菌水溶液と組み合わせる。このような製剤は、塩化ナ
トリウム、グリシンなどの生理学的に適合性な物質を含み、水溶液を生成し水溶
液を滅菌にするための生理学的条件と適合な緩衝ｐＨをもつ水に活性成分を溶解
して調製することができる。製剤は封入アンプル又はバイアルなどのユニット又
は複数投与容器中に入れることができる。

【００７２】腹腔内投与に適した製剤は慣用的には、好ましくは等張にした活性化合物の滅
菌水性調製物を含む。注射用製剤は、植物油、合成脂肪酸グリセリド、高級脂肪
酸エステル又はプロピレングリコールなどの非水性溶媒に化合物を懸濁又は乳化
して調製してもよい。

【００７３】局所用製剤は、公知のゲル、クリーム、オイルなどを含む。エアロゾル投与の
ためには、化合物を食塩水などの公知のエアロゾル賦形剤とともに製剤とし、市
販の噴霧器で投与する。脂肪酸源中で製剤化して生物適合性を高めることもでき
る。

【００７４】直腸投与のためには、室温で固体であって体温で溶融又は溶解する基材を用い
て座薬に調製する。よく用いられる基材はカカオバター、グリセリン化ゼラチン
、硬化植物油、種々の分子量のポリエチレングリコール及びポリエチレンステア
レートの脂肪エステルを含む。

【００７５】投与形態及び投与量は公知の早期分娩治療又は予防の処方を参照して容易に確
立できる。投与する治療的に活性な化合物の量、及び本発明化合物及び／又は組
成物で疾患状態を治療するための投与計画は種々の要因に依存し、これには被験
者の年齢、体重、性別及び医学状態、疾患の重傷度、投与経路及び頻度、及び用
いる特定化合物、並びに治療すべき個人の薬物動力学的性質を含み、従って大き
く変化する。化合物を全身投与でなく局所投与するとき、また治療よりは予防目
的で用いるときには一般に投与量は低い。このような処置は必要に応じて、また
処置する医師が必要と判断した期間投与する。投与計画又は投与すべき阻害剤の
治療的有効量は個々人に応じて適正化する必要のあることを当業者は理解するで
あろう。医薬組成物は活性成分を約０．１−２０００ｍｇの範囲で、好ましくは
約０．５−５００ｍｇの範囲で、そして最も好ましくは約１−２００ｍｇの範囲
で含む。１日の投与量は約０．０１−１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．
１−約５０ｍｇ／ｋｇ体重、そして最も好ましくは約１−２０ｍｇ／ｋｇ体重が
適当である。１日の投与量は１日１−４回に分けて投与できる。

【００７６】ここで記載した全ての文献は参照としてここに包含される。

【００７７】本発明は特定の態様について記載したが、これらの態様の詳細は本発明を限定
するものと解してはならない。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 13/06 Ａ６１Ｐ 13/06 43/00 １１１ 43/00 １１１ // Ｃ０７Ｄ 231/12 Ｃ０７Ｄ 231/12 Ｃ 261/08 261/08 263/32 263/32 307/58 307/58 401/04 401/04 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷＦターム(参考） 4C037 JA04 4C056 AA01 AB01 AC01 AD01 AE03 BA03 BA10 BB01 BC01 FA03 FA04 FA12 FB01 FC01 4C063 AA01 BB01 CC25 DD12 EE01 4C086 AA01 BA03 BC36 BC38 BC67 BC69 BC82 GA07 GA08 MA01 MA02 MA04 MA05 NA14 ZA36 ZA81 ZC20

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】早期分娩の治療又は予防を必要とする被験者において、その
ような治療又は予防中における胎児動脈管で循環を維持する方法であって、前記
被験者を治療的有効量の式Ｉの化合物又は薬剤的に受容できるその塩で処置する
ことを含む前記方法：【化１】（式中、Ａは、部分的に不飽和であるか不飽和のヘテロ環及び炭素環式環から選
択される５−又は６−員環置換基であり；Ｒ¹は、ヘテロ環、シクロアルキル、シクロアルケニル及びアリールから選択される少なくとも１つの置換基であり、ここでＲ¹は置換可能な位置で、アルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシ
ル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリール
アミノ、ニトロ、アルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、ハロ、アルコキ
シ及びアルキルチオから選択される１以上の基で置換されていてもよく；Ｒ²は、アルキル及びアミノから選択され；そしてＲ³は、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、オキソ、シアノ、カルボキシル、シアノアルキル、ヘテロシクロオキシ、アルキルオキシ、アルキルチオ
、アルキルカルボニル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロ環、
シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、アシル、アルキルチオ
アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、
アラルキルカルボニル、アラルケニル、アルコキシアルキル、アリールチオアル
キル、アリールオキシアルキル、アラルキルチオアルキル、アラルコキシアルキ
ル、アルコキシアラルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノ
カルボニル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、Ｎ−アリ
ールアミノカルボニル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノカルボニル、アルキ
ルアミノカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、アルキルアミノ、Ｎ−アリ
ールアミノ、Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ
−アルキル−Ｎ−アリールアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、
Ｎ−アリールアミノアルキル、Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−
Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノアルキル、
アリールオキシ、アラルコキシ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルスル
フィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル
、Ｎ−アリールアミノスルホニル、アリールスルホニル、Ｎ−アルキル−Ｎ−ア
リールアミノスルホニルから選択される基である）。
【請求項２】化合物が、Ａはオキサゾリル、イソオキサゾリル、チエニル
、ジヒドロフリル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、イミダゾリル
、イソチアゾリル、シクロペンテニル、フェニル及びピリジルから選択され；Ｒ ¹ は５−及び６−員のヘテロ環、低級シクロアルキル、低級シクロアルケニル及びアリール（フェニル、ビフェニル及びナフチルから選択される）から選択され
、ここでＲ¹は置換可能な位置で、低級アルキル、低級ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、低級ヒドロキシアル
キル、低級ハロアルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、フェニルアミノ、ニ
トロ、低級アルコキシアルキル、低級アルキルスルフィニル、ハロ、低級アルコ
キシ及び低級アルキルチオから選択される１以上の基で置換されていてもよく；
Ｒ²は、低級アルキル及びアミノから選択され；そしてＲ³は、ハロ、低級アルキ
ル、オキソ、シアノ、カルボキシル、低級シアノアルキル、ヘテロアリールオキ
シ、低級アルキルオキシ、低級シクロアルキル、フェニル、低級ハロアルキル、
５−又は６−員のヘテロ環、低級ヒドロキシルアルキル、低級アラルキル、アシ
ル、フェニルカルボニル、低級アルコキシアルキル、ヘテロアリールオキシ、ア
ルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキル
アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アリールオキシ及びアラル
コキシから選択される基であるか、又は薬剤的に受容できるその塩である請求項
１記載の方法。
【請求項３】化合物が、Ａはオキサゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロ
フリル、イミダゾリル及びピラゾリルから選択され；Ｒ¹は５−及び６−員のヘテロ環、低級シクロアルキル、低級シクロアルケニル及びアリール（フェニル、
ビフェニル及びナフチルから選択される）から選択され、ここでＲ¹は置換可能な位置で、低級アルキル、低級ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、低級アル
コキシカルボニル、ヒドロキシル、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロアルコキ
シ、アミノ、低級アルキルアミノ、フェニルアミノ、ニトロ、低級アルコキシア
ルキル、低級アルキルスルフィニル、ハロ、低級アルコキシ及び低級アルキルチ
オから選択される１以上の基で置換されていてもよく；Ｒ²はアミノであり；そしてＲ³は、オキソ、シアノ、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、低級カルボキシアルキル、低級シアノアルキル、ハロ、低級アルキル、低級アルキル
オキシ、低級シクロアルキル、フェニル、低級ハロアルキル、５−又は６−員の
ヘテロ環、低級ヒドロキシルアルキル、低級アラルキル、アシル、フェニルカル
ボニル、低級アルコキシアルキル、５−または６−員のヘテロアリールオキシ、
アミノカルボニル、低級アルキルアミノカルボニル、低級アルキルアミノ、低級
アミノアルキル、低級アルキルアミノアルキル、フェニルオキシ及び低級アラル
コキシから選択される基であるか、又は薬剤的に受容できるその塩である請求項
２記載の方法。
【請求項４】化合物が、Ａはオキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾ
リル及びピラゾリルから選択され；Ｒ¹は置換可能な位置で、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、フルオ
ロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメ
チル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、フ
ルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル、ジク
ロロプロピル、シアノ、カルボキシル、メトキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒ
ドロキシメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ，Ｎ−
ジメチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノ、Ｎ−ブチルア
ミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、フェニルアミノ、ニトロ、メトキシメチ
ル、メチルスルフィニル、フルオロ、クロロ、ブロモ、メトキシ、エトキシ、プ
ロポキシ、ｎ−ブトキシ、ペントキシ及びメチルチオから選択される１以上の基
で置換されていてもよいフェニルであり；Ｒ²はアミノであり；そしてＲ³は、オ
キソ、シアノ、カルボキシル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、カル
ボキシプロピル、カルボキシメチル、カルボキシエチル、シアノメチル、フルオ
ロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、イ
ソブチル、ペンチル、ヘキシル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフル
オロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオ
ロエチル、ヘプタフルオロプロピル、フルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフ
ルオロプロピル、ジクロロエチル、ジクロロプロピル、メトキシ、エトキシ、プ
ロポキシ、ｎ−ブトキシ、ペントキシ、シクロヘキシル、フェニル、ピリジル、
チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、フリル、ピラジニル、ヒドロキシルメチ
ル、ヒドロキシルプロピル、ベンジル、ホルミル、フェニルカルボニル、メトキ
シメチル、フリルメチルオキシ、アミノカルボニル、Ｎ−メチルアミノカルボニ
ル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ−エチル
アミノ、Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノ、Ｎ−ブチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチ
ルアミノ、アミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル、Ｎ−メチル−Ｎ−エ
チルアミノメチル、ベンジルオキシ及びフェニルオキシから選択される基である
か、又は薬剤的に受容できるその塩である請求項３記載の方法。
【請求項５】化合物が、ＲＳ−５７０６７−０００，ＪＴ−５２２からな
る群の以下の化合物及び薬剤的に受容できるその塩から選択される請求項１記載
の方法：３−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（４−メチルスルホニルフェニル）
−２−（５Ｈ）−フラノン；３−フェニル−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−（５Ｈ）−フラノ
ン；４−［５−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラ
ゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラ
ゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−（ジフルオロメチル
）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；３−［１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−トリフルオロメチル−
１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン；２−メチル−５−［１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−トリフル
オロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン；４−［２−（５−メチルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）−
１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホ
ンアミド；４−［５−ヒドロキシエチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベン
ゼンスルホンアミド；［２−トリフルオロメチル−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−オキサ
ゾリル］ベンゼンスルホンアミド；４−［２−メチル−４−フェニル−５−オキサゾリル］ベンゼンスルホンアミド
；及び４−［５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル−２−トリフルオロメチル）
−４−オキサゾリル］ベンゼンスルホンアミド。
【請求項６】早期分娩の治療又は予防を必要とする被験者において、その
ような治療又は予防中における胎児動脈管で循環を維持する方法であって、前記
被験者を治療的有効量の式ＩＩの化合物又は薬剤的に受容できるその塩もしくは
誘導体で処置することを含む前記方法：【化２】（式中、Ｒ⁴は、ヒドリド、アルキル、ハロアルキル、アルコキシカルボニル、シアノ、シアノアルキル、カルボキシル、アミノカルボニル、アルキルアミノカ
ルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、カル
ボキシアルキルアミノカルボニル、カルボキシアルキル、アラルコキシカルボニ
ルアルキルアミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アルコキシカルボニ
ルシアノアルケニル及びヒドロキシアルキルから選択され；Ｒ⁵は、ヒドリド、アルキル、シアノ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、アルキルスルホニル及びハロから選択され；そしてＲ⁶は、アラルケニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル及びヘテロ環から選択され；ここでＲ⁴は、置換可能な位置で、ハロ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、アルキル、ヒドロキシル、アルケニル、ヒド
ロキシアルキル、カルボキシル、シクロアルキル、アルキルアミノ、ジアルキル
アミノ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルコキシ、ハロアルコキ
シ、スルファミル、ヘテロ環及びアミノから選択される１以上の基で置換されて
いてもよい）。
【請求項７】化合物が、Ｒ⁴は低級ハロアルキルから選択され；Ｒ⁵はヒド
リドであり；そしてＲ⁶は、置換可能な位置で、ハロ、低級アルキル及び低級アルコキシから選択される１以上の基で置換されていてもよいフェニルであるか、
又は薬剤的に受容できるその塩もしくは誘導体である請求項６記載の方法。
【請求項８】化合物が以下の群の化合物及び薬剤的に受容できるその塩か
ら選択される請求項７記載の方法：４−［５−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラ
ゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［５−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イ
ル］ベンゼンスルホンアミド；４−［５−（４−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピ
ラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［５−（４−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピ
ラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［５−（４−クロロフェニル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾ
ール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラ
ゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［３−（ジフルオロメチル）−５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾ
ール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［３−（ジフルオロメチル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル
］ベンゼンスルホンアミド；４−［３−（ジフルオロメチル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラ
ゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［３−（ジフルオロメチル）−５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル
）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；及び４−［５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル−３−（トリフルオロメチル
）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド。
【請求項９】化合物が４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフ
ルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド又は薬
剤的に受容できるその塩である請求項７記載の方法。
【請求項１０】化合物が４−［５−（４−クロロフェニル）−３−（ジフ
ルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド又は薬
剤的に受容できるその塩である請求項７記載の方法。
【請求項１１】化合物が４−［５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニ
ル−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホ
ンアミド又は薬剤的に受容できるその塩である請求項７記載の方法。
【請求項１２】早期分娩の治療又は予防を必要とする被験者において、早
期分娩を治療又は予防する方法であって、前記被験者を治療的有効量の式Ｉの化
合物又は薬剤的に受容できるその塩で処置することを含む前記方法：【化３】（式中、Ａはオキサゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロフリル、イミダゾリル
及びピラゾリルから選択され；Ｒ¹は５−及び６−員のヘテロ環、低級シクロアルキル、低級シクロアルケニル及びアリール（フェニル、ビフェニル及びナフチ
ルから選択される）から選択され、ここでＲ¹は置換可能な位置で、低級アルキル、低級ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、ヒ
ドロキシル、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロアルコキシ、アミノ、低級アル
キルアミノ、フェニルアミノ、ニトロ、低級アルコキシアルキル、低級アルキル
スルフィニル、ハロ、低級アルコキシ及び低級アルキルチオから選択される１以
上の基で置換されていてもよく；Ｒ²はアミノであり；そしてＲ³は、オキソ、シ
アノ、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、低級カルボキシアルキル、低
級シアノアルキル、ハロ、低級アルキル、低級アルキルオキシ、低級シクロアル
キル、フェニル、低級ハロアルキル、５−又は６−員のヘテロ環、低級ヒドロキ
シルアルキル、低級アラルキル、アシル、フェニルカルボニル、低級アルコキシ
アルキル、５−または６−員のヘテロアリールオキシ、アミノカルボニル、低級
アルキルアミノカルボニル、低級アルキルアミノ、低級アミノアルキル、低級ア
ルキルアミノアルキル、フェニルオキシ及び低級アラルコキシから選択される基
である）。
【請求項１３】化合物が、Ａはオキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダ
ゾリル及びピラゾリルから選択され；Ｒ¹は置換可能な位置で、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、フル
オロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロ
メチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、
フルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル、ジ
クロロプロピル、シアノ、カルボキシル、メトキシカルボニル、ヒドロキシル、
ヒドロキシメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ，Ｎ
−ジメチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノ、Ｎ−ブチル
アミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、フェニルアミノ、ニトロ、メトキシメ
チル、メチルスルフィニル、フルオロ、クロロ、ブロモ、メトキシ、エトキシ、
プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ペントキシ及びメチルチオから選択される１以上の
基で置換されていてもよいフェニルであり；Ｒ²はアミノであり；そしてＲ³は、
オキソ、シアノ、カルボキシル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、カ
ルボキシプロピル、カルボキシメチル、カルボキシエチル、シアノメチル、フル
オロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、
イソブチル、ペンチル、ヘキシル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフ
ルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフル
オロエチル、ヘプタフルオロプロピル、フルオロメチル、ジフルオロエチル、ジ
フルオロプロピル、ジクロロエチル、ジクロロプロピル、メトキシ、エトキシ、
プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ペントキシ、シクロヘキシル、フェニル、ピリジル
、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、フリル、ピラジニル、ヒドロキシルメ
チル、ヒドロキシルプロピル、ベンジル、ホルミル、フェニルカルボニル、メト
キシメチル、フリルメチルオキシ、アミノカルボニル、Ｎ−メチルアミノカルボ
ニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ−エチ
ルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノ、Ｎ−ブチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エ
チルアミノ、アミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル、Ｎ−メチル−Ｎ−
エチルアミノメチル、ベンジルオキシ及びフェニルオキシから選択される基であ
るか、又は薬剤的に受容できるその塩である請求項１２記載の方法。
【請求項１４】化合物が、ＲＳ−５７０６７−０００，ＪＴ−５２２から
なる群の以下の化合物及び薬剤的に受容できるその塩から選択される請求項１２
記載の方法：３−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（４−メチルスルホニルフェニル）
−２−（５Ｈ）−フラノン；３−フェニル−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−（５Ｈ）−フラノ
ン；４−［５−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラ
ゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラ
ゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−（ジフルオロメチル
）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；３−［１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−トリフルオロメチル−
１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン；２−メチル−５−［１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−トリフル
オロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン；４−［２−（５−メチルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）−
１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［５−メチル−３−フェニルイソキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホン
アミド；４−［５−ヒドロキシエチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベン
ゼンスルホンアミド；［２−トリフルオロメチル−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−オキサ
ゾリル］ベンゼンスルホンアミド；４−［２−メチル−４−フェニル−５−オキサゾリル］ベンゼンスルホンアミド
；及び４−［５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル−２−トリフルオロメチル）
−４−オキサゾリル］ベンゼンスルホンアミド。
【請求項１５】早期分娩の治療又は予防を必要とする被験者において、早
期分娩を治療又は予防する方法であって、前記被験者を治療的有効量の式ＩＩの
化合物又は薬剤的に受容できるその塩もしくは誘導体で処置することを含む前記
方法：【化４】（式中、Ｒ⁴は、ヒドリド、アルキル、ハロアルキル、アルコキシカルボニル、シアノ、シアノアルキル、カルボキシル、アミノカルボニル、アルキルアミノカ
ルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、カル
ボキシアルキルアミノカルボニル、カルボキシアルキル、アラルコキシカルボニ
ルアルキルアミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アルコキシカルボニ
ルシアノアルケニル及びヒドロキシアルキルから選択され；Ｒ⁵は、ヒドリド、アルキル、シアノ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、アルキルスルホニル及びハロから選択され；そしてＲ⁶は、アラルケニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル及びヘテロ環から選択され；ここでＲ⁴は、置換可能な位置で、ハロ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、アルキル、ヒドロキシル、アルケニル、ヒド
ロキシアルキル、カルボキシル、シクロアルキル、アルキルアミノ、ジアルキル
アミノ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルコキシ、ハロアルコキ
シ、スルファミル、ヘテロ環及びアミノから選択される１以上の基で置換されて
いてもよい）。
【請求項１６】化合物が、Ｒ⁴は低級ハロアルキルから選択され；Ｒ⁵はヒ
ドリドであり；そしてＲ⁶は、置換可能な位置で、ハロ、低級アルキル及び低級アルコキシから選択される１以上の基で置換されていてもよいフェニルであるか
、又は薬剤的に受容できるその塩もしくは誘導体である請求項１５記載の方法。
【請求項１７】化合物が以下の群の化合物及び薬剤的に受容できるその塩
から選択される請求項１５記載の方法：４−［５−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラ
ゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［５−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イ
ル］ベンゼンスルホンアミド；４−［５−（４−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピ
ラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［５−（４−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピ
ラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［５−（４−クロロフェニル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾ
ール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラ
ゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［３−（ジフルオロメチル）−５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾ
ール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［３−（ジフルオロメチル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル
］ベンゼンスルホンアミド；４−［３−（ジフルオロメチル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラ
ゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［３−（ジフルオロメチル）−５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル
）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；及び４−［５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル−３−（トリフルオロメチル
）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド。
【請求項１８】化合物が４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリ
フルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド又は
薬剤的に受容できるその塩である請求項１５記載の方法。
【請求項１９】化合物が４−［５−（４−クロロフェニル）−３−（ジフ
ルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド又は薬
剤的に受容できるその塩である請求項１５記載の方法。
【請求項２０】化合物が４−［５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニ
ル−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホ
ンアミド又は薬剤的に受容できるその塩である請求項１５記載の方法。