ES2275218T3 - Sales de estroncio hidrosolubles para el tratamiento de afecciones de cartilagos y/o huesos. - Google Patents

Sales de estroncio hidrosolubles para el tratamiento de afecciones de cartilagos y/o huesos. Download PDF

Info

Publication number
ES2275218T3
ES2275218T3 ES04731317T ES04731317T ES2275218T3 ES 2275218 T3 ES2275218 T3 ES 2275218T3 ES 04731317 T ES04731317 T ES 04731317T ES 04731317 T ES04731317 T ES 04731317T ES 2275218 T3 ES2275218 T3 ES 2275218T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
strontium
mug
salts
bone
pharmaceutical composition
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES04731317T
Other languages
English (en)
Inventor
Christian Hansen
Henrik Nilsson
Jens E. T. Andersen
Stephan Christgau
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Osteologix AS
Original Assignee
Osteologix AS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=33437111&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2275218(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Osteologix AS filed Critical Osteologix AS
Application granted granted Critical
Publication of ES2275218T3 publication Critical patent/ES2275218T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C55/00—Saturated compounds having more than one carboxyl group bound to acyclic carbon atoms
    • C07C55/02—Dicarboxylic acids
    • C07C55/08—Malonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C55/00—Saturated compounds having more than one carboxyl group bound to acyclic carbon atoms
    • C07C55/02—Dicarboxylic acids
    • C07C55/10—Succinic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/02—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms with only carbon-to-carbon double bonds as unsaturation
    • C07C57/13—Dicarboxylic acids
    • C07C57/145—Maleic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/01—Saturated compounds having only one carboxyl group and containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/08—Lactic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/185—Saturated compounds having only one carboxyl group and containing keto groups
    • C07C59/19—Pyruvic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/235—Saturated compounds containing more than one carboxyl group
    • C07C59/347—Saturated compounds containing more than one carboxyl group containing keto groups

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)

Abstract

El uso del malonato de estroncio con una solubilidad en agua de entre 1 g/l y 100 g/l a temperatura ambiente para preparar una composición farmacéutica para el tratamiento y/o la profilaxis de la osteoporosis, la osteopenia, la enfermedad de Paget, las lesiones osteolíticas producidas por metástasis ósea, la pérdida ósea debida a la deficiencia de la hormona sexual esteroidea, anomalías óseas provocadas por el tratamiento del cáncer, osteopenia u osteoporosis provocadas por inmovilidad, osteopenia u osteoporosis inducidas por glucocorticoides, o la mejora de la cura de fracturas después de la fractura traumática o atraumática en un mamífero.

Description

Sales de estroncio hidrosolubles para el tratamiento de afecciones de cartílagos y/o huesos.
Ámbito de aplicación del invento
Este invento está relacionado con el malonato de estroncio y su uso para preparar composiciones farmacéuticas para el tratamiento y/o la profilaxis de trastornos de los huesos y/o los cartílagos. El malonato de estroncio es soluble en agua a temperatura ambiente en una proporción aproximada de entre 1 g/l y 100 g/l.
Base del invento
La osteoporosis es la forma más conocida de enfermedad ósea metabólica en los seres humanos. Se trata de un trastorno que afecta a un gran número de personas en todo el mundo y puesto que el número de personas de edad avanzada va a aumentar drásticamente en las próximas décadas en la mayoría de los países, aumentará también la prevalencia y el impacto de la osteoporosis. Esta enfermedad se caracteriza patológicamente por una disminución absoluta de la cantidad de masa ósea y de la calidad estructural del hueso, y clínicamente, por una mayor susceptibilidad a sufrir fracturas. De hecho, la osteoporosis es la causa subyacente más importante de las fracturas esqueléticas en las mujeres de edad media o avanzada.
En general, se diferencia entre dos tipos de osteoporosis: primaria y secundaria. La osteoporosis secundaria es consecuencia de un agente o proceso patológico identificable. No obstante, aproximadamente el 90% de todos los casos de osteoporosis se pueden clasificar como osteoporosis primaria idiopática. Este tipo de osteoporosis primaria abarca la osteoporosis postmenopáusica, la asociada al envejecimiento (afecta a la mayoría de las personas de entre 70 y 80 años) y la idiopática, que afecta a hombres y mujeres jóvenes o de edad media.
Se cree que el mecanismo de pérdida ósea en la osteoporosis implica un desequilibrio en el proceso de remodelación del hueso. El hueso se va remodelando a lo largo de la vida, renovando así el esqueleto y manteniendo la fortaleza ósea. Esta remodelación es realizada por unas células especializadas del tejido óseo llamadas "osteoclastos" y "osteoblastos". Los osteoclastos (células encargadas de la destrucción y reabsorción ósea) se encargan de reabsorber una parte del hueso dentro de la matriz ósea durante el proceso de reabsorción. Después de la reabsorción, los osteoclastos van seguidos de la aparición de los osteoblastos (células de generación ósea), que pasan a completar la parte reabsorbida con hueso nuevo.
La generación de los dos tipos de célula y su actividad en el hueso suelen estar estrechamente relacionadas y bien reguladas a fin de mantener el equilibrio del esqueleto y la integridad estructural de los huesos. No obstante, en las personas con osteoporosis se produce un desequilibrio en este proceso de remodelación que da lugar a una pérdida ósea más rápida que la generación ósea.
El factor de riesgo individual más importante en el caso de la osteoporosis es la deficiencia de estrógenos, que se produce de forma natural durante la menopausia. La reducción de la producción endógena de estrógenos conduce a una mayor actividad metabólica en el tejido óseo, en la que el aumento de la reabsorción ósea realizada por los osteoclastos supera el aumento más discreto de la generación ósea, lo cual conduce a una pérdida neta de hueso. La cifra real de personas afectadas crecerá a una velocidad superior a la tasa de crecimiento de la población, porque el envejecimiento de la población está haciendo que el sector de edad más avanzada de la población aumente desproporcionadamente, mientras que la edad de aparición de la menopausia se ha mantenido constante. En las últimas décadas, se han logrado también avances considerables en la capacidad de prever y supervisar la osteoporosis a medida que los métodos para medir la densidad mineral ósea (DMO) han ido mejorando y se han desarrollado nuevos marcadores bioquímicos específicos de la reabsorción y la generación ósea que luego se han puesto a disposición de la práctica clínica diaria. También se han desarrollado nuevos agentes farmacéuticos para el tratamiento y/o la prevención de la osteoporosis. La mayoría de estos tratamientos se basan en la sustitución de los estrógenos endógenos perdidos mediante una terapia de sustitución hormonal (TSH) o moduladores selectivos de los receptores de estrógenos (MSRE), o bien pertenecen a la clase de compuestos conocida como bisfosfonatos. Los MSRE, y sobre todo la TSH, están asociados a considerables efectos secundarios, como un mayor riesgo de padecer cáncer y enfermedades cardiovasculares. Por otra parte, los bisfosfonatos, además de tener un potente efecto antirreabsorción, reducen la generación ósea en una proporción parecida, lo cual implica que pierden su efecto terapéutico después de varios años de tratamiento. En consecuencia, se necesitan agentes eficaces para el tratamiento y/o la profilaxis de la osteoporosis.
Descripción del invento
Estudios anteriores han demostrado que diversos compuestos de estroncio modulan la pérdida ósea en la osteoporosis cuando están presentes en niveles superiores a los necesarios para la fisiología normal de la célula. Se cree que esto se debe al efecto estimulante del estroncio sobre la diferenciación y la migración celular preosteoblástica, así como a la inhibición directa o mediante la matriz de la actividad osteoclástica por medio del estroncio (Reginster, JY, Curr Pharm Des 2002:8 (21):1907-16). Dicho de otro modo, el estroncio funciona como antirreabsorbente y también como agente anabólico. Se conocen diversas sales de estroncio del tipo anterior, como por ejemplo, el ranelato de estroncio (sal de distroncio de 2-[N,N-di(carboximetil)amino]-3-ciano-4-carboximetiltiofeno-5-ácido carboxílico) descrito en EP-B 0 415 850. Es poco probable que la parte del compuesto de estroncio correspondiente al ranelato, derivada del ácido ranélico, tenga por sí sola algún efecto terapéutico sobre el estado del cartílago o del hueso. Otras sales de estroncio conocidas son, por ejemplo, el tartrato de estroncio, el fosfato de estroncio, el carbonato de estroncio, el nitrato de estroncio, el sulfato de estroncio y el cloruro de estroncio.
Las sales de estroncio presentes en la naturaleza, como las sales de carbonato y sulfato, tienen una solubilidad en agua muy baja (0,15 g/l o menos a temperatura ambiente). En cambio, las otras sales de estroncio, como el cloruro, el hidróxido, el nitrato, el óxido y el acetato de estroncio, tienen solubilidades muy altas en agua, de entre 225 y 800 g/l. A este respecto, las sales de estroncio son muy parecidas a las sales de magnesio y calcio correspondientes.
Las sales de estroncio orgánicas han sido descritas, pero los informes existentes sobre este tipo de compuestos se limitan a unas cuantas sustancias. Además, en estos casos se ha afirmado que las propiedades fisioquímicas son muy parecidas a las de las sales de magnesio, calcio y bario correspondientes. Los ácidos carboxílicos pueden formar sales cristalinas estables con metales térreos divalentes, como el estroncio, pero los más interesantes son los ácidos dicarboxílicos, ya que pueden tener un efecto parcialmente quelante. Esta complejación puede ser importante en sistemas biológicos en los que los metales alcalino-térreos, en especial el calcio y el magnesio, desempeñan funciones fisiológicas importantes. De ahí que sea más probable encontrar iones de metales divalentes en una forma compleja en el entorno acuoso de los sistemas biológicos que en una forma iónica libre y sin enlazar. Las constantes de generación compleja con los metales alcalino-térreos en solución acuosa son superiores en el caso de los aminoácidos que en el de los ácidos hidroxicarboxílicos y los ácidos no carboxílicos asociados, lo cual hace pensar que el grupo amino podría desempeñar una función importante en la generación compleja. En general, las diferencias en las constantes de asociación de los distintos tipos de enlaces se reduce a medida que aumenta el radio del metal, por lo que la estabilidad de los complejos de estroncio con ácido dicarboxílico es menor que la de complejos equiparables con calcio y magnesio.
En el caso de la aplicación farmacéutica de las sales de estroncio, esto es muy importante, ya que significa que las sales de estroncio de los aminoácidos dicarboxílicos pueden resultar especialmente útiles. Hemos observado que estas sales, como el glutamato de estroncio y el aspartato de estroncio, son más solubles que otras sales dicarboxílicas de estroncio con un tamaño molecular parecido. En soluciones acuosas puras de este tipo de sales, el estroncio existe en una forma parcialmente compleja. No obstante, cuando se administra a un animal, por ejemplo, a un mamífero, como la rata, el perro, el mono o el ser humano, el estroncio iónico y el anión complejado con el anión de ácido carboxílico son asimilados en el lumen intestinal por mecanismos de transporte pasivos y activos. En este caso, el estroncio es desplazado de los complejos por el calcio y el magnesio disponibles, que forman complejos mucho más estables con los aminoácidos ionizados. Parece ser que con los metales pesados del grupo II, al que pertenece el estroncio, el grupo amino, tanto en el aspartato como en el glutamato, es mucho menos importante para la complejación metálica, probablemente debido a una quelación desfavorable de los átomos de metales grandes en anillos de cinco o seis miembros. De acuerdo con esto, las sales de aminoácido dianiónico del estroncio, como el aspartato y el glutamato de estroncio, podrían resultar especialmente adecuadas para intervenciones profilácticas y/o terapéuticas en las enfermedades óseas, ya que los aminoácidos podrían actuar para enlaces/complejaciones preferenciales con el calcio libre disponible, fomentando así tanto la captación intestinal del ión de calcio como la acción fisiológica del ión, sobre todo su función en la regulación de la remodelación ósea.
De lo anterior se deduce que las sales de estroncio conocidas solubles al agua tienen una solubilidad en agua mínima de 225-800 g/l aproximadamente, mientras que las otras sales de estroncio conocidas tienen solubilidades muy inferiores (por debajo de 0,1g/l a temperatura ambiente). El invento está relacionado con el uso del malonato de estroncio con una solubilidad en agua de entre 1 g/l y 100 g/l a temperatura ambiente para preparar una composición farmacéutica para el tratamiento y/o profilaxis de la osteoporosis, la osteopenia, la enfermedad de Paget, las lesiones osteolíticas producidas por metástasis ósea, la pérdida ósea debida a la deficiencia de la hormona sexual esteroidea, anomalías óseas provocadas por el tratamiento del cáncer, osteopenia u osteoporosis provocadas por inmovilidad, osteopenia u osteoporosis inducidas por glucocorticoides, o la mejora en la cura de fracturas traumáticas o atraumáticas de un mamífero.
Además, estos inventores han encontrado un método mejor para preparar esta sal.
Estos inventores han observado que el uso del malonato de estroncio tiene un valor profiláctico y/o terapéutico, ya que aporta uno o varios de los siguientes efectos beneficiosos:
i)
Una mejora de la biodisponibilidad del estroncio
ii)
Una mejora de la absorción del estroncio
iii)
Una reducción de los efectos secundarios
iv)
Un ajuste flexible de la dosis de estroncio para adaptar la prevención y/o el tratamiento a cada etapa de la enfermedad
v)
Una posible reducción de la dosis diaria
vi)
Una posible reducción del número de composiciones farmacéuticas diferentes que un paciente debe tomar para lograr un efecto terapéutico
Como se ha mencionado anteriormente, el malonato de estroncio que se debe utilizar para el invento es soluble en agua como mínimo en 1 g/l, por ejemplo, como mínimo en 5 g/l, 10 g/l, 20 g/l, 30 g/l, 40 g/l, 50 g/l, 60 g/l, 70 g/l, 80 g/l, 90 g/l o 100 g/l, medido a temperatura ambiente, es decir, a una temperatura entre 20 y 25ºC.
Síntesis de sales de estroncio
Las sales de estroncio orgánicas de aniones de ácido carboxílico se pueden sintetizar de diversas formas. Un método convencional de preparar este tipo de sales de estroncio orgánicas es utilizar la reacción entre un ácido orgánico y el hidróxido de estroncio en una solución acuosa. Esta reacción neutralizante, por ejemplo, de ácido fumárico y sal de hidróxido de estroncio, presenta el siguiente esquema:
\vskip1.000000\baselineskip
Sr^{2+}(aq) + 2OH^{-}(aq) + HOOCCHCHCOOH(aq) \rightarrow Sr(OOCCHCHCOO)(aq) + 2H_{2}O(l)
\vskip1.000000\baselineskip
La suspensión del fumarato de estroncio disuelto se puede inducir entonces a la precipitación sublimándola con agua y aumentando por consiguiente la concentración de la sal. Los cristales se formarán poco a poco y se precipitarán de la solución.
Un enfoque alternativo es utilizar la sal de sodio o potasio del anión de ácido carboxílico adecuado y cloruro de estroncio. Puesto que las sales de estroncio orgánicas son menos solubles que la sal de cloruro, que es muy soluble, en estas condiciones, la sal de estroncio orgánica se precipitará, dejando NaCl y un excedente de SrCl_{2} en la solución. La siguiente ecuación ejemplifica este esquema de reacción poniendo como ejemplo la reacción entre el SrCl_{2} y el fumarato de sodio.
\vskip1.000000\baselineskip
Sr^{2+}(aq) + 2Cl^{-}(aq) + 2Na^{+}(aq) + C_{4}H_{2}O_{4}{}^{2-}(aq) \rightarrow Sr(OOCCHCHCOO)(aq) + Cl^{-}(aq) + Na^{+}(aq)
\vskip1.000000\baselineskip
Estos inventores han observado que las distintas sales de estroncio requieren métodos de síntesis diferentes. En el caso de algunas sales de estroncio, hemos identificado los procedimientos óptimos de síntesis y fabricación.
Se ha observado que la síntesis de sales de estroncio obtenidas a partir de los aminoácidos dicarboxílicos aspartato y glutamato (tanto en forma D como L) resulta muy difícil si se siguen estas vías de reacción convencionales, y normalmente se traduce en una merma en la producción y la pureza de la sal cristalina obtenida.
A fin de facilitar la fabricación a gran escala de sales de estroncio puras a partir de aminoácidos dicarboxílicos, y que éstas desempeñen su cometido farmacéutico de acuerdo con este invento, estos inventores han estudiado varias vías de síntesis de estas sales de estroncio en concreto. Así pues, se ha descubierto, para sorpresa de todos, que la síntesis de glutamato de estroncio puro y bien definido en forma de hexahidrato se realiza mejor con la forma de ácido libre del glutamato y del hidróxido de estroncio, y precisa temperaturas altas, de más de 80°C o, preferiblemente, de 100°C o incluso 120°C, o bien preferiblemente, de más de 130°C. Además, hemos observado que al agregar pequeñas cantidades de alcohol, se puede acelerar la formación de cristales de sales de estroncio orgánicas disueltas en agua. Los inventores han descubierto además que la síntesis del compuesto de referencia, L-glutamato de estroncio a partir de ácido L-glutámico y SrCl_{2} da lugar a una nueva forma cristalina de hexahidrato distinta del hexahidrato de L-glutamato descrito anteriormente.
En este documento se han incluido ejemplos de estos procedimientos de síntesis para sales de estroncio orgánicas relevantes para la obtención de malonato de estroncio destinado al tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades óseas específicas de este invento.
Aquí se describe un método para preparar sales de estroncio, incluido el malonato de estroncio.
El invento está relacionado además con el uso del malonato de estroncio en medicina. Como se ha mencionado anteriormente, se cree que el estroncio influye en los trastornos de los cartílagos y/o los huesos y/u otros trastornos, por lo que la sal se puede utilizar para preparar una composición farmacéutica para el tratamiento y/o la profilaxis de un trastorno de los cartílagos y/o los huesos, incluidos los mencionados anteriormente. La composición farmacéutica de malonato de estroncio puede incluir además uno o varios excipientes aceptables fisiológicamente.
Para el tratamiento y/o la profilaxis de una enfermedad ósea en un mamífero, como se ha mencionado antes, tal vez se desee administrar distintas cantidades de estroncio. La cantidad de estroncio en una composición farmacéutica utilizada en el invento puede ajustarse agregando a la composición una cantidad adicional de estroncio en forma de compuesto que contenga estroncio.
En algunos casos, podría resultar beneficioso añadir además una o varias sustancias activas a una composición farmacéutica, como se describe aquí. Una o varias sustancias activas podrían tener un efecto terapéutico y/o profiláctico sobre una enfermedad de los cartílagos y/o los huesos y/u otros trastornos, como los mencionados anteriormente. La expresión "sustancia activa que tiene un efecto terapéutico y/o profiláctico sobre enfermedades y trastornos que afectan al metabolismo y a la integridad estructural de los cartílagos y/o los huesos" incluye sustancias activas que pueden lograr un resultado médico determinado, por ejemplo, reducir la incidencia de la fractura ósea, aumentar la densidad ósea y/o mejorar la curación del hueso, la reducción o el fin de la degradación de los cartílagos articulares, promover la generación de cartílago nuevo, o bien evitar o disminuir el avance de la lesión en las articulaciones observable radiológicamente. Ejemplos de estas sustancias son agentes anabólicos y/o de antirreabsorción ósea. No obstante, una o varias sustancias activas que tengan efectos distintos a los mencionados arriba podrían estar incluidas también en una composición farmacéutica del invento. Estas sustancias activas podrían ser, por ejemplo, fármacos antirreumatismo modificadores de la enfermedad u otros fármacos antirreumatis-
mo.
Ejemplos concretos de sustancias activas que se pueden usar en una composición farmacéutica como se describe aquí son: calcio-alfa-quetoglutarato, calcio y/o sales de calcio, vitamina D (por ejemplo, vitamina D3 y/o equivalentes funcionales de la misma), péptidos-2 glucagónicos, composiciones que liberan péptidos-2 glucagónicos, bisfosfonatos (incluidos ibandronato, zoledronato, alendronato, risedronato, etidronato, clodronato, tiludronato y pamidronato); moduladores selectivos de los receptores de estrógenos (MSRE) como raloxifeno, arzoxifeno, droloxifeno, tamoxifeno, 4-hidroxi-tamoxifeno, 4'-yodotamoxifeno, toremifeno, (deaminohidroxi)-toremifeno, clomifeno, levormeloxifeno, ormeloxifeno, derivados del cromanol, derivados de la cumarina, idoxifeno, nafoxidina, TAT-59, LY-353381, CP-336156, MDL-103323, EM-800, ICI-182,ICI 183,780, ICI 164,384, ICI 183,780, ICI 164,384, dietilestilbestrol, genistein, nafoxidina, citrato de nitromifena, moxesterol, difenol hidrocriseno, eritro-MEA, ácido alenólico, sulfato de equilina-3, ciclofenil, clorotrianisena, etamoxitrifetol, lasofoxifeno, bazedoxifeno, genistein, tibolona, ospemifeno, tesmilifeno, droloxifeno, panomifeno, zindoxifeno, meproxifeno y faslodex; calcitonina, hormona paratiroidea, péptidos relacionados con la hormona paratiroidea, sulfato de glucosamina, ácido glutámico y/o sales del mismo, ácido aspártico y/o sales del mismo, prolina, glutamina e hidroxiprolina.
Como se ha mencionado anteriormente, los compuestos y las composiciones de este invento se utilizan para preparar una composición farmacéutica para el tratamiento y la profilaxis de diversos trastornos, tal y como se especifica en la página 4a.
El sujeto puede ser un mamífero, por ejemplo, un ser humano o un animal doméstico (un gato, un perro, un caballo, una vaca o una oveja).
En cierto modo, el invento está relacionado con el uso del malonato de estroncio como se describe más arriba, siendo la dosis diaria de estroncio que se debe administrar al mamífero durante un día como mínimo de 0,01 g, 0,025 g, 0,050 g, 0,075 g, 0,1 g, 0,2 g, 0,3 g, 0,4 g o 0,5 g, o de entre 0,01 g y 2 g, por ejemplo, de entre 0,1 g y 2 g, entre 0,3 g y 2 g, o entre 0,3 g y 1 g.
El invento está también relacionado con un uso en el que la sal de estroncio se administra en forma de composición farmacéutica, tal como se describe más arriba.
El invento describe además un uso en el que la administración puede tener lugar una o varias veces al día (de 1 a 5 veces al día).
El invento describe también un uso en el que la administración puede tener lugar una o varias veces a la semana (de 1 a 3 veces a la semana).
Como se ha descrito anteriormente, se pueden agregar una o varias sustancias activas a una composición farmacéutica como se ha descrito en el presente documento, o se pueden administrar como parte del mismo tratamiento que la administración del malonato de estroncio. Un ejemplo de sustancia activa de este tipo es la vitamina D. La vitamina D desempeña un papel muy importante en la absorción del calcio, ya que la vitamina activada D_{3} (1,25-dihidroxicolecalciferol) y, en menor medida, otras formas activas de vitamina D, actúan incrementando la absorción del calcio en el intestino delgado. La vitamina D_{3} actúa incrementando la entrada de calcio a través de la membrana plasmática en los enterocitos, y puede reducir la excreción de calcio en la orina incrementando la reabsorción de calcio en los riñones. Es probable que la vitamina D tenga el mismo efecto sobre la absorción de estroncio que sobre la absorción de
calcio.
La vitamina D se activa, por ejemplo, en el hígado y los riñones. Los altos niveles de calcio tienen un efecto reductor sobre la activación de la vitamina D, y los altos niveles de estroncio tendrán probablemente el mismo efecto que el calcio en la activación de la vitamina D.
De este modo, la administración de una cantidad de vitamina D junto con malonato de estroncio tendrá, con toda probabilidad, un efecto beneficioso sobre la captación de estroncio.
La vitamina D puede ser vitamina D_{3}, y la dosis diaria de vitamina D_{3} puede ser como mínimo de 1 \mug, por ejemplo, de 1,25 \mug, 1,50 \mug, 2 \mug, 3 \mug, 4 \mug, 5 \mug, 10 \mug, 15 \mug, 20 \mug, 25 \mug, 30 \mug, 40 \mug o como mínimo de 50 \mug, o de entre 1 \mug y 50 \mug, por ejemplo, entre 1,50 \mug y 40 \mug, entre 2 \mug y 30 \mug, entre 3 \mug y 30 \mug, entre 4 \mug y 30 \mug, entre 5 \mug y 30 \mug, entre 10 \mug y 30 \mug, entre 10 \mug y 20 \mug o entre 15 \mug y 25 \mug.
Más concretamente, la dosis diaria de vitamina D_{3} podría ser de entre 5 \mug y 30 \mug, por ejemplo, de entre 10 \mug y 20 \mug.
Otra forma activa de vitamina D es la vitamina D_{2}. La dosis diaria de vitamina D_{2} puede ser como mínimo de 1 \mug, por ejemplo, de 1,50 \mug, 2 \mug, 3 \mug, 4 \mug, 5 \mug, 10 \mug, 15 \mug, 20 \mug, 25 \mug, 30 \mug, 40 \mug, 50 \mug, 60 \mug, 70 \mug, 80 \mug, 90 \mug, 100 \mug, 110 \mug, 120 \mug o 125 \mug, o de entre 1 \mug y 125 \mug, por ejemplo, entre 1,50 y 120 \mug, entre 2 \mug y 110 \mug, entre 3 \mug y 100 \mug, entre 4 \mug y 90 \mug, entre 5 \mug y 80 \mug, entre 5 \mug y 125 \mug, entre 10 \mug y 70 \mug, entre 10 \mug y 60 \mug, entre 10 \mug y 50 \mug, entre 10 \mug y 40 \mug, entre 10 \mug y 30 \mug, entre 10 \mug y 20 \mug, o entre 15 \mug y 25 \mug.
Más concretamente, la dosis diaria de vitamina D_{2} es de entre 5 \mug y 125 \mug, por ejemplo, de entre 10 \mug y 20 \mug.
También se pueden administrar otras sustancias con funciones equivalentes a las de las vitaminas D_{3} y D_{2}, como alfacalcidol, calcitriol o dihidrotaquisterol. Alfa-calcidiol, 1\alpha-hidroxi-colecalciferol, se puede administrar en cantidades de 0,2-3 \mug/día, preferiblemente 0,25-2 \mug/día. Calcitriol, 1,25-dihidroxi-colecalciferol, se puede administrar en cantidades de 0,1-10 \mug/día, preferiblemente 0,125-2 \mug/día, mientras que dihidrotaquisterol, una vitamina análoga a la D_{2}, se puede administrar en cantidades de 0,1-3 mg/día, preferiblemente 0,2-0,6 mg/día.
El componente de estroncio y la vitamina D se pueden administrar a la vez.
El componente de estroncio y la vitamina D se pueden administrar en dosis consecutivas.
El calcio es otro ejemplo de sustancia activa que se puede administrar como parte del mismo tratamiento que la administración de malonato de estroncio. El calcio es el mineral más abundante en el cuerpo y uno de los principales constituyentes de los huesos y los dientes, donde está presente en forma de fosfato de calcio y carbonato de calcio. El calcio es esencial también en el intercambio de fluidos intracelular y extracelular, la coagulación de la sangre y el mantenimiento de un latido regular. También es importante para el inicio de funciones neuromusculares y metabólicas. La mayoría del calcio en el cuerpo se almacena en los huesos.
Así pues, el calcio es una parte importante implicada en muchos procesos del organismo, y la administración de calcio podría tener un efecto terapéutico y/o profiláctico sobre muchas de las enfermedades y trastornos mencionados anteriormente.
La dosis diaria de calcio puede estar comprendida entre 0,5 g y 2 g, por ejemplo, entre 0,5 g y 1,5 g, entre 0,5 g y 1 g, y entre 1 g y 1,5 g.
El componente de estroncio se puede administrar en una dosis equivalente a una dosis diaria de entre 0,3 g y 1 g, mientras que la dosis de calcio equivale a una dosis diaria de entre 0,5 g y 1 g.
El malonato de estroncio y el calcio se pueden administrar simultáneamente, ya sea en una sola administración o por separado, pero simultáneamente, como se ha descrito anteriormente.
Preferentemente, el malonato de estroncio y el calcio deberían administrarse en dosis consecutivas.
Los estudios realizados han demostrado que el estroncio es un agonista total del receptor sensor del calcio (CaR). Aunque el papel que el CaR desempeña en la regulación de las células óseas no se ha investigado a fondo, parece ser que el estroncio y el calcio podrían influir en el metabolismo óseo a través del mismo receptor.
De acuerdo con esto, podría resultar beneficioso administrar el malonato de estroncio y el calcio al mismo tiempo.
El calcio podría administrarse después de administrar el estroncio, es decir, se podría administrar como mínimo 0,5 h (por ejemplo, como mínimo 1 h, 2 h, 3 h, 4 h, 5 h, 6 h, 7 h, 8 h, 9 h, 10 h, 11 h o 12 h) después de administrar el malonato de estroncio.
El calcio podría administrarse antes de administrar el estroncio, es decir, se podría administrar como mínimo 0,5 h (por ejemplo, como mínimo 1 h, 2 h, 3 h, 4 h, 5 h, 6 h, 7 h, 8 h, 9 h, 10 h, 11 h o 12 h) antes de administrar el malonato de estroncio.
El malonato de estroncio podría administrarse simultáneamente, y el calcio podría administrarse como mínimo 1 h (por ejemplo, como mínimo 2 h, 3 h, 4 h, 5 h, 6 h, 7 h, 8 h, 9 h, 10 h, 11 h o 12 h) después de la administración del malonato de estroncio.
El malonato de estroncio y el componente alfa-quetoglutarato o aminoácido, si fuera relevante, podría administrarse simultáneamente, mientras que el calcio podría administrarse como mínimo 1 h (por ejemplo, como mínimo 2 h, 3 h, 4 h, 5 h, 6 h, 7 h, 8 h, 9 h, 10 h, 11 h o 12 h) antes de la administración del malonato de estroncio.
El calcio y la vitamina D se pueden administrar simultáneamente, como mínimo 1 h (por ejemplo, como mínimo 2 h, 3 h, 4 h, 5 h, 6 h, 7 h, 8 h, 9 h, 10 h, 11 h o 12 h) antes de la administración del malonato de estroncio y la vitamina D.
El calcio y la vitamina D pueden administrarse simultáneamente por la mañana, mientras que el malonato de estroncio y la vitamina D pueden administrarse simultáneamente por la noche.
Otro ejemplo de sustancia activa que se puede administrar como parte del mismo tratamiento que la administración de malonato de estroncio es la hormona paratiroidea La hormona paratiroidea está compuesta por 84 residuos de aminoácidos y se libera in vivo como respuesta a una reducción del nivel de calcio extracelular. Se tiene constancia de que la administración de la PTH o fragmentos de la misma en una dosis farmacéuticamente relevante estimula la generación ósea, produce un fuerte aumento de la densidad mineral ósea y reduce considerablemente las fracturas vertebrales y no vertebrales. La hormona paratiroidea actúa directamente en el riñón, donde disminuye el calcio en la orina, y aumenta la reabsorción ósea a través de un mecanismo indirecto en el que participan los osteoblastos. La hormona paratiroidea incrementa también la activación de la vitamina D simulando la actividad de la enzima 1\alpha-hidroxilasa en el riñón, lo que conduce a una mejor absorción del calcio y, posiblemente, del
estroncio.
Un fármaco disponible comercialmente que contiene hormona paratiroidea incluye la región de los 34-N aminoácidos terminales de la hormona paratiroidea humana, que se cree que es la región activa biológicamente.
En consecuencia, se puede administrar una cantidad de hormona paratiroidea, un fragmento o un análogo de la misma, o bien un péptido relacionado con la hormona paratiroidea, un fragmento o un análogo del mismo, como parte del mismo tratamiento que la administración de sal de estroncio. En lo sucesivo, el término "PTH" hace referencia a la hormona paratiroidea, fragmentos, análogos y análogos funcionales de la misma, además de a una hormona relacionada con la paratiroidea y fragmentos, análogos y análogos funcionales de la misma. Se puede utilizar PTH para la administración combinada o secuencial con estroncio y, en caso relevante, alfa-quetoglutarato.
La dosis diaria de PTH, cuando se calcula como hormona paratiroidea humana recombinante (1-34), puede ser como mínimo de 1 \mug (por ejemplo, como mínimo de 2 \mug, 3 \mug, 4 \mug, 5 \mug, 10 \mug, 15 \mug, 20 \mug, 25 \mug, 30 \mug, 35 \mug, 40 \mug, 50 \mug, o como mínimo de 60 \mug), o de entre 1 \mug y 60 \mug (por ejemplo, de entre 2 y 50 \mug, entre 3 \mug y 40 \mug, entre 4 \mug y 40 \mug, entre 5 \mug y 40 \mug, entre 10 \mug y 40 \mug, entre 10 \mug y 35 \mug, entre 10 \mug y 30 \mug, entre 10 \mug y 25 \mug, entre 10 \mug y 20 \mug, entre 15 \mug y 40 \mug, entre 20 \mug y 40 \mug o entre 20 \mug y 30 \mug.
Más concretamente, la dosis diaria de PTH, cuando se calcula como hormona paratiroidea humana recombinante (1-34), puede ser de entre 10 \mug y 40 \mug, por ejemplo, de entre 10 \mug y 30 \mug, entre 10 \mug y 20 \mug, entre 20 \mug y 40 \mug o entre 20 \mug y 30 \mug.
El tratamiento médico de acuerdo con el invento puede abarcar la administración de una dosis diaria de bisfosfonato de entre 0,1 mg y 60 mg, por ejemplo, entre 0,2 mg y 30 mg, entre 0,2 mg y 20 mg o entre 0,2 mg y 10 mg.
En un tratamiento combinado en el que se administre malonato de estroncio combinado con uno o más MSRE, el MSRE debería utilizarse en una dosis determinada previamente por la investigación clínica del MSRE en cuestión.
Composiciones farmacéuticas
Las composiciones farmacéuticas que se utilizan en el invento suelen incluir los compuestos específicos con uno o varios excipientes aceptables fisiológicamente, es decir, una sustancia inactiva terapéuticamente o excipiente.
El excipiente puede adoptar una gran cantidad de formas, en función de la dosis deseada y la vía de administración.
Los excipientes aceptables farmacéuticamente pueden ser, por ejemplo, sustancias de relleno, enlazantes, desintegrantes, diluyentes, deslizantes, disolventes, agentes emulsionantes, agentes suspensores, estabilizadores, potenciadores, agentes para ajustar el pH, los sabores y colores, agentes retardantes, agentes humectantes, agentes activos en la superficie, conservantes, antioxidantes, etc. Encontrará información detallada en manuales farmacéuticos, como por ejemplo, Pharmaceutical Science de Remington o Pharmaceutical Excipient Handbook.
Más arriba se mencionan ejemplos específicos de las cantidades de compuestos administrados. No obstante, se da por entendido que la cantidad de los compuestos administrada realmente será determinada por un médico teniendo en cuenta las circunstancias relevantes, como el trastorno que se debe tratar, la elección de los compuestos que se van a administrar, la edad, el peso y la respuesta del paciente en cuestión, la gravedad de los síntomas del paciente y la vía de administración elegida. Si bien lo preferible en el caso de estos compuestos es administrarlos por vía oral, se pueden administrar también a través de cualquier otra vía, por ejemplo, la parenteral.
En un formato concreto, la composición farmacéutica se ha diseñado para la administración por vía oral. La concentración pico de malonato de estroncio se alcanza como mínimo 2,5 horas después de la administración por vía oral.
La composición farmacéutica que incluye un compuesto conforme con el invento podría tener forma sólida, semisólida o fluida.
La composición sólida podría ser en forma de comprimidos, por ejemplo, comprimidos convencionales, pastillas efervescentes, comprimidos recubiertos, comprimidos para chupar o comprimidos sublinguales, píldoras, polvos, gránulos, granulados, material en partículas, dispersiones sólidas o soluciones sólidas.
En un formato del invento, la composición farmacéutica podría tener forma de comprimido. El comprimido puede estar recubierto con un recubrimiento que permita liberar como mínimo parte de la sal en la parte proximal del intestino delgado, por ejemplo, el duodeno y/o el yeyuno proximal, como mínimo del 50% g/g, por ejemplo, como mínimo del 60% g/g, el 65% g/g, el 70% g/g, el 80% g/g o el 90% g/g de la cantidad total de sal contenida en el
comprimido.
El comprimido puede tener una forma que facilite que el paciente lo ingiera o le resulte más cómodo. Así pues, por ejemplo, el comprimido podría tener una forma redondeada u ovalada, sin ángulos. Además, el comprimido puede diseñarse para partirlo en dos o más trozos.
En forma semisólida, la composición podría ser una pasta, un gel o un hidrogel.
En la forma fluida, la composición podría ser una solución, una emulsión (incluidas las nanoemulsiones), una suspensión, una mezcla o un jarabe. La solución, la suspensión o la emulsión se pueden diseñar para inyección intravenosa, intramuscular, intraarticular o subcutánea.
Otras formas de dosis adecuadas de las composiciones farmacéuticas de acuerdo con el invento podrían ser cápsulas, sobres, pastillas, dispositivos, etc. Las composiciones farmacéuticas se pueden preparar con cualquiera de los métodos conocidos por los profesionales que dominan la formulación farmacéutica.
Otros aspectos del invento
Como se ha mencionado anteriormente, el uso de malonato de estroncio de acuerdo con el invento podría mejorar la curación de fracturas después de una fractura traumática o atraumática, siendo la fractura, por ejemplo, una de las siguientes fracturas traumáticas o atraumáticas: fractura del radio distal (por ejemplo, fractura de Colle, fractura de Smith), fractura del fémur (por ejemplo, el fémur proximal), fractura cervical, fractura trocantérica o fractura subtrocantérica.
La mejora de la curación de la fractura puede definirse en términos de una reducción del tiempo que el paciente deberá llevar la escayola, reducción del tiempo para la cura según la definición en una radiografía, reducción del tiempo hasta que la fractura se estabilice, mejora de la formación callosa observada en la radiografía, reducción del tiempo hasta que aparezca la formación callosa observada en la radiografía y/o reducción del tiempo para recuperar la movilidad total o casi total o el nivel de actividad física.
Otros formatos del invento pueden derivarse de las reivindicaciones adjuntas. La información detallada y los particulares descritos anteriormente y relacionados con los compuestos y las composiciones conformes con el invento se aplican por analogía a los demás aspectos del invento.
Leyendas de las imágenes
Figura 1 de referencia. Difractograma de RX de cristales del compuesto de referencia, hexahidrato de glutamato de estroncio, preparado por el método descrito en el ejemplo 5.
Figura 2. Difractograma de RX de cristales de malonato de estroncio, preparado por el método descrito en el ejemplo 5. La sal de malonato de estroncio no se ha descrito antes y presenta una nueva estructura cristalográfica, pero es evidente por la línea basal estable y el espaciado bien definido de los picos de difracción que la forma de cristal de la sal de malonato es homogénea y pura.
Figura 3 de referencia. Resultados de los experimentos de referencia de optimización en el caso de la síntesis del glutamato de estroncio mencionados en la tabla 4. La influencia del resultado de la síntesis del compuesto de referencia, glutamato de estroncio, se ha investigado variando cuatro parámetros. (Los resultados por encima del 100% indican un secado incompleto).
Figura 4: Trama de concentraciones séricas de estroncio medida en ratas a las que se había administrado una única dosis de estroncio como se indica en la parte superior del panel. Los puntos de datos representan la desviación media y estándar de cada punto de medición. Las predosis representan muestras correspondientes tomadas de los animales tratados sólo con el excipiente (ejemplo 6).
\newpage
Ejemplos
Ejemplo 1: Ejemplo de referencia
Método general para preparar sales cristalinas de estroncio en un vaso de precipitados a partir de cloruro de estroncio disuelto y sales de sodio disueltas de los aniones carboxílicos adecuados
En un matraz de cristal con una capacidad de 100 ml, se disolvieron 5 g de sal de sodio del ácido carboxílico en una pequeña cantidad de agua levemente calentada a temperatura no superior a los 30-50ºC. El volumen final fue de 25-50 ml. En otro matraz, se disolvieron 10 g de SrCl_{2} (hexahidrato de SrCl_{2}, Sigma-Aldrich 43,966-5) en 100 ml de agua. Esta última solución se vertió lentamente en la primera solución de sal de sodio disuelta. La transferencia continuó hasta que se observó que la solución empezaba a enturbiarse, con lo que se obtuvo un volumen total de 50-100 ml. Se dejó reposar la solución a temperatura ambiente (22-24°C) durante varios días hasta que se obtuvieron cantidades significativas de precipitado cristalizado de la sal de estroncio orgánica.
La reacción siguiente se ejemplifica con la reacción entre los iones de estroncio y el fumarato de sodio (esquemas de reacción (a) y (b)):
\vskip1.000000\baselineskip
(a)NaOOCCHCHCOONa(s) + H_{2}O(l) \rightarrow ^{-}OOCCHCHCOOH(aq) + 2Na^{+}(aq) + OH^{-}(aq)
(b)^{-}OOCCHCHCOOH(aq) + Sr^{2+}(aq) \rightarrow Sr (OOCCHCHCOO)(aq) + H^{+}(aq)
\vskip1.000000\baselineskip
Para acelerar la cristalización, descubrimos que el hecho de agregar pequeñas cantidades de etanol, por ejemplo, de entre el 5 - 10 vol/vol % y el 50 - 60% vol/vol, indujo una aceleración importante del precipitado de sal de estroncio deseado. La agregación de etanol es especialmente importante en la síntesis de sales de estroncio con una solubilidad de más de 2 g/l a temperatura ambiente (22-24ºC), por lo tanto, beneficiará considerablemente a la síntesis de las sales de estroncio de L-aspartato, L-glutamato y lactato. Para alcanzar el producto deseado en poco tiempo, era esencial observar una cristalización inicial o una opacidad inicial en la solución desde el principio.
Después del precipitado, la solución se filtró por un embudo Büchner con un frasco de aspiración, y los cristales se cubrieron con pequeñas cantidades de etanol. Los cristales de algunas de las sales eran muy solubles, por lo que, para mejorar el resultado, se dejó reposar la solución más tiempo, por ejemplo, 30 - 60 min como mínimo. La repetición de la cristalización aportó un rendimiento de aproximadamente el 50%. Las sales de estroncio de L-aspartato y lactato resultaron ser muy solubles, con una solubilidad de más de 25 g/l en agua a temperatura
ambiente.
Las sales de L-glutamato y lactato de estroncio se separaron en un vaso de precipitados de las soluciones con un exceso de cloruro de estroncio, y se consiguieron grandes cristales de sal de lactato mediante evaporación lenta del disolvente.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2: Ejemplo de referencia
Método general de preparación de sales cristalinas por neutralización de ácidos carboxílicos con hidróxido de estroncio
Se disolvió una pequeña cantidad del ácido orgánico adecuado (0,75 - 3 g, véase tabla siguiente) en agua, y se elevó la temperatura hasta los 30ºC - 50ºC. A continuación, se agregó lentamente el hidróxido de estroncio (Sigma Aldrich, Sr(OH)_{2}*8H_{2}O, MW 265.71, CAS n.º 1311-10-0, aprox. 10 g/l). Luego se introdujo una varilla magnética y se empezó a agitar la suspensión y a calentarla un poco (30 - 50°C). Después de cierto tiempo, la solución se clarificó y todo el material sólido se disolvió. Se mantuvo el calor y después de tres horas de incubación la solución se filtró, aún caliente, con un embudo Büchner. En el filtro quedaron cantidades muy pequeñas de
impurezas.
A continuación, se dejó enfriar el producto filtrado durante la noche a temperatura ambiente, con lo cual se produjo un aumento de los cristales en polvo de la sal de estroncio deseada. Las sales se pueden purificar aún más repitiendo las recristalizaciones (tabla 1).
TABLA 1 Cantidades de reagente inicial utilizadas para la síntesis de sal de estroncio orgánica y cantidades recuperadas en la síntesis de ocho sales de estroncio orgánicas específicas siguiendo la pauta de reacción general con formas sin ácido del anión e hidróxido de estroncio 
\vskip1.000000\baselineskip
1 
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 Notas\+\cr  \+ *) Recuperación calculada como % del contenido de
estroncio en Sr(OH) _{2}  *8H _{2} O.\cr  \+ 1)
 \begin{minipage}[t]{135mm}El ácido fumárico no es soluble en
agua, y el etanol se agrega a la suspensión hasta conseguir una
solubilidad  completa. La síntesis continúa con este
material.\end{minipage} \cr  \+ 2) Las sales de
estroncio  -  AKG tienen un aspecto ligeramente
marronoso.\cr  \+ 3)  \begin{minipage}[t]{135mm}Además de las
cantidades indicadas de hidróxidos de estroncio y
L-ascorbato, se agregan 4,087 g más de
SrCl _{2} *6H _{2} O  solubilizados en agua a la mezcla de
reacción.\end{minipage} \cr}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3
Determinaciones de la solubilidad de sales de estroncio orgánicas Síntesis de sales de estroncio
La gran mayoría de sales de estroncio se puede obtener mediante la reacción de la sal de sodio del ácido orgánico con cloruro de estroncio, seguida del método de síntesis general descrito en el ejemplo A. Sin embargo, los compuestos de referencia, citrato de estroncio, succinato de estroncio y \alpha-quetoglutarato de estroncio, se obtuvieron por síntesis para estudiar la solubilidad a partir de formas sin ácido del ácido carboxílico y el hidróxido de estroncio, como se ha descrito en el ejemplo de comparación número 2. El compuesto de referencia, glutamato de estroncio, se obtuvo a una temperatura de incubación de 100ºC y con cloruro de estroncio y ácido L-glutámico para la síntesis para la obtención de cristales de hexahidrato puros y homogéneos de glutamato de estroncio. La sal de glutamato de estroncio obtenida con este método es distinta a la forma de L-glutamato de estroncio cristalina descrita anteriormente. Se realizaron estudios detallados de la solubilidad con las sales de estroncio que se indican en la
tabla 2:
\global\parskip0.880000\baselineskip
TABLA 2 Resumen de las sales de estroncio utilizadas en el estudio de la solubilidad PM es el peso molecular de la forma cristalina homogénea de la sal con la cantidad indicada de agua de cristal, mientras que el % de Sr indica el porcentaje molar que constituye el estroncio en la forma cristalina
2
La solubilidad de las sales orgánicas de ácido carboxílico se midió en el agua. La solubilidad de estas sales se midió también como función de la temperatura. Para ello, se incubaron las soluciones saturadas de las sales en incubadoras a temperatura controlada. Además, se estudió la solubilidad de las sales en agua destilada pura y en soluciones tampón de carbonato de amonio de 0,05 M, con un pH fisiológico de 7,5.
Las soluciones tampón se sumergieron en un baño de agua a temperatura controlada: temperatura ambiente (22 - 24°C), 30ºC o 40ºC. Se agitaron los tubos de ensayo, y luego se fueron incubando las soluciones sucesivamente en una incubadora a temperatura constante durante 24 horas. A fin de eliminar cualquier posible influencia del cloruro de estroncio residual sobre la determinación de la solubilidad, todo el precipitado se recogió en la base de los tubos de ensayo, y las soluciones por encima del precipitado se retiraron con cuidado y fueron reemplazadas por soluciones frescas. Después de sustituir las soluciones, se agitaron de nuevo los tubos de ensayo y se dejaron reposar 24 horas más. Las proporciones disueltas de la sal de estroncio se tomaron de estas soluciones en volúmenes de 1 ml a la temperatura especificada. Las soluciones se diluyeron hasta los 50 ml antes de analizarlas por espectrometría de absorción atómica en llama (F-AAS). Antes de tomar series de muestras posteriores, se equilibraron las soluciones a la temperatura siguiente durante 24 horas.
Análisis del estroncio por espectrometría de absorción atómica en llama F-AAS
Se utilizaron dos métodos para cuantificar el estroncio en las soluciones: espectrometría de absorción atómica en llama (F-AAS) y espectrometría de plasma-masa acoplada inductivamente (ICP-MS), que tiene una mayor sensibilidad. En la mayoría de los estudios, el método F-AAS tenía ya suficiente sensibilidad.
Algunas de las sales de estroncio muy solubles se diluyeron aún más antes de analizarlas por F-AAS. Las mediciones se realizaron con un Perkin-Elmer 2100 equipado con una lámpara de hidrógeno para corregir la señal de fondo. El estroncio se midió en una ranura de 0,2 nm, la longitud de onda fue de 460,8 nm, con una energía de servicio de 58 y una corriente de 8 mA.
Influencia del pH y la temperatura sobre la solubilidad de la sal orgánica de estroncio
En el caso de la mayoría de las sales orgánicas de estroncio que se detallan en la tabla 2, las oscilaciones de la temperatura entre los 20 y los 40ºC tuvieron muy poca influencia sobre la solubilidad (tabla 3). No obstante, en el caso del compuesto de referencia L-glutamato de estroncio, se observó una influencia importante de la temperatura sobre la solubilidad con oscilaciones entre los 20ºC y los 40ºC. La solubilidad de esta sal aumentó más del triple en el intervalo estudiado, en contraste con la mayoría de las sales. Se observó que la solubilidad bajo condiciones fisiológicas (37ºC) es importante para el uso farmacéutico de las sustancias y, por lo tanto, el sorprendente aumento de la solubilidad del glutamato de estroncio a una temperatura mayor podría tener grandes implicaciones terapéuticas potenciales.
La solubilidad de las sales de estroncio en una solución tampón de carbonato de amonio de pH 7,5 fue en general superior a la solubilidad determinada en agua pura (tabla 3). No obstante, se dieron algunas excepciones dignas de mención, como la del compuesto de referencia malonato de estroncio, cuya solubilidad disminuyó en la solución tampón. En consecuencia, se consideró más relevante comparar la solubilidad de las sales de estroncio comparando los valores obtenidos en agua, como se muestra en la tabla 3.
Solubilidad relativa
Las solubilidades en agua de las sales de estroncio orgánicas a temperatura ambiente y a 40ºC se detallan en la tabla 3. Las sales de estroncio de L-aspartato y lactato (compuestos de referencia) presentaron solubilidades superiores a los 50 g/l, lo que dificultó la determinación con exactitud de la solubilidad mediante los procedimientos experimentales utilizados.
Los resultados corresponden a las observaciones durante los experimentos de síntesis en los que el citrato, el fumerato y el tartrato se separaron instantáneamente en el vaso de precipitados cuando se sintetizaron mediante los procedimientos de producción descritos en los ejemplos de comparación 1 y 2. Esto indica una mala solubilidad de estas sales de estroncio, tal y como evidencia la solubilidad menor de estas sales en comparación con las otras sales de estroncio orgánicas tanto a 22ºC como a 40ºC.
La sal de glutamato (compuesto de referencia) presentó mayor solubilidad que las otras sales, sobre todo a una temperatura de 40ºC. Durante la síntesis de esta sal, se tuvo que agregar alcohol a la solución para iniciar el crecimiento de los cristales, lo que indica una solubilidad en agua relativamente mayor. Las otras sales de estroncio estudiadas sólo precipitaron después de que se evaporara el disolvente durante varios días a temperatura ambiente, pero no hubo que añadir alcohol para iniciar la formación de cristales y la precipitación.
TABLA 3 Solubilidad relativa en soluciones tampón de agua con pH 7,5, a 40ºC y a temperatura ambiente (22 - 24°C), de las sales de estroncio estudiadas, determinado por F-AAS
3
*) Ácido monocarboxílico
**) Ácido dicarboxílico
***) Ácido tricarboxílico
****) Ácido tetracarboxílico 
\global\parskip0.990000\baselineskip
Ejemplo 4 Preparación de monohidrato de malonato de estroncio por síntesis a 100°C
Al principio se preparó una suspensión de ácido malónico (de color blanco) añadiendo 100 ml de agua Millipore hasta obtener 10,406 g (0,1 mol) de ácido malónico sólido (Fluka, MW 104.06 g/mole, CAS no. 141-82-2, lot. no. 449503/1, filling code 44903076) en un vaso de precipitados de 250 ml. A esta suspensión se añadieron 26,571 g (0,1 mol) de hidróxido de estroncio en estado sólido (Sigma Aldrich, Sr(OH)_{2}*8H_{2}O, MW 265.71, CAS no. 1311-10-0). A continuación, se introdujo una varilla magnética para agitar la suspensión y ésta se calentó hasta el punto de ebullición. La suspensión final también fue de color blanco. Se continuó agitando con una velocidad media de rotación del dispositivo. A fin de evitar que penetrara dióxido de carbono en la solución, el matraz se cubrió con un
cristal.
Después de unos minutos de ebullición sin dejar de agitar, la solución se aclaró y todo el material sólido se disolvió. Se mantuvo la ebullición y se añadió más agua cuando fue necesario para reemplazar el agua perdida durante la ebullición. Después de tres horas de ebullición, se filtró la solución aún hirviendo con un embudo Büchner. En el filtro quedaron cantidades muy pequeñas de impurezas. A continuación, se dejó enfriar el producto filtrado a temperatura ambiente, con lo cual se produjo un aumento de los cristales en polvo de malonato de estroncio. El precipitado del producto final durante el filtrado fue rápido, y la mayoría del producto se quedó en el filtro (sin calentar). El precipitado sólo fue a parar al filtrado en casos excepcionales. El producto se filtró y se secó a 110ºC en un horno durante ½ hora, y luego se dejó secar durante 12 horas en un desecador de silicio naranja. Antes del análisis por cristalografía de RX y por FAAS, las sales se molieron en un mortero hasta conseguir un polvo
fino.
La cantidad total obtenida de malonato de estroncio fue aproximadamente del 98% antes de la recristalización, y la mayor parte de las impurezas eran restos de los reagentes y del carbonato de estroncio. El producto se identificó de forma unívoca como malonato de estroncio mediante cristalografía de RX y la comparación de los datos con los resultados de la base de datos cristalográfica de Cambridge.
Otras mejoras de la síntesis podrían ser desgasificación por nitrógeno o argón del agua y de todas las soluciones acuosas, lo que evitaría el contacto con dióxido de carbono, que podría dar lugar a la formación de impurezas de carbonato de estroncio. Es de suponer que un profesional que domine este método podrá adaptar el procedimiento con facilidad para trabajar en una atmósfera gaseosa inactiva.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 5
Métodos de fabricación de sales de estroncio solubles en agua a partir de ácidos dicarboxílicos a más de 100°C de temperatura
Según los métodos desarrollados previamente y descritos en los ejemplos 2 - 4, la síntesis de sales de estroncio a partir de ácidos orgánicos dicarboxílicos, y en especial, de sales de estroncio de aminoácidos, puede resultar difícil de producir a mayor escala (> 1 kg), debido a la poca cantidad obtenida y a las dificultades para separar los productos de reacción deseados de los contaminantes. Las sales de estroncio de carbonato son especialmente preocupantes, ya que formarán impurezas durante la reacción en aire atmosférico que contenga niveles normales de dióxido de carbono. En el ejemplo 4, describimos la cantidad total obtenida del producto al fabricar malonato de estroncio a partir de una forma sin ácido del anión. El hidróxido de estroncio depende de la temperatura y de la duración de la síntesis. A fin de que la reacción se complete, la mezcla del aminoácido y el hidróxido de estroncio debe hervir en agua durante tres horas, dejando tiempo suficiente para que el estroncio en la mezcla de reacción reaccione con el dióxido de carbono en el aire. En este ejemplo se presentan los métodos para mejorar aún más la síntesis gracias a condiciones de reacción optimizadas: aumento de la temperatura a más de 100°C en un contenedor cerrado y tiempos de reacción considerablemente más cortos.
Este ejemplo aportó datos representativos obtenidos a raíz de la optimización de las condiciones para la síntesis del compuesto de referencia glutamato de estroncio en un sistema autoclave. El glutamato de estroncio se utiliza como ejemplo de referencia, pero las optimizaciones descritas en el ejemplo son aplicables también a la síntesis de otras sales de estroncio siempre que las condiciones exactas de la reacción se puedan optimizar como se explica en este ejemplo. Las temperaturas de reacción deben mantenerse por debajo del punto de fusión o por debajo de la temperatura de descomposición de la fracción de anión orgánico de la sal de estroncio deseada. Por ejemplo, el ácido malónico se descompone a 132-134ºC, por lo que la síntesis del malonato de estroncio debe realizarse a menos de 132°C de temperatura.
En los experimentos de optimización se utilizó L-glutamato de estroncio como compuesto de estroncio de referencia. Se controló la pureza del producto, comparándola con los datos cristalográficos y midiendo el contenido de estroncio. En condiciones ideales, el contenido de estroncio es de 25,7% en el hexahidrato de L-glutamato de estroncio, que es el producto obtenido en estos experimentos. Es de suponer que se pueden preparar otras sales de estroncio solubles mediante métodos parecidos obteniendo una gran cantidad y pureza.
Experimentos
Preparación de soluciones: se preparó una suspensión de ácido glutámico (de color blanco) añadiendo 100 ml de agua Millipore a 14,703 g (0,1 mol) de ácido L-glutámico en estado sólido (Sigma Aldrich, C_{5}H_{9}NO_{4}, MW 187.14 g/mole, CAS no. 142-47-2, lot. no. 426560/1, filling code 43003336) en un vaso de precipitados de 250 ml. A esta suspensión se añadieron 22,257 g, 26,571 g o 31,885 (0,08 moles, 0,1 mol o 0,12 moles) de hidróxido de estroncio en estado sólido (Sigma Aldrich, Sr(OH)_{2}*8H_{2}O, MW 265.71, CAS no. 1311-10-0).
Experimentos de optimización
Después de preparar las sales, se realizaron nueve experimentos de optimización de acuerdo con los parámetros que figuran en la tabla de referencia 4.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 4 DE REFERENCIA Parámetros y resultados principales del procedimiento de optimización para la síntesis de glutamato de estroncio. Se controló la presión, pero no se utilizó en el proceso de optimización. El contenido de estroncio (%Sr) se midió por FAAS, pero no se utilizó como parámetro de la calidad. La cantidad obtenida (%) sí se aplicó como parámetro de la calidad
4 
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
1.
Se pesó la cantidad calculada de ácido y se colocó en una botella de autoclave de tapa azul. Se agregó el agua Millipore. Se cerró y se agitó la botella para obtener una suspensión en grano fino.
2
Se pesó la cantidad calculada de octahidrato de hidróxido de estroncio y se agregó a la solución ácida de (1). Se invirtió enérgicamente la botella hasta que todos los grumos de material se convirtieron en polvo de grano fino.
3
Se colocó la botella en el autoclave y se ajustó la temperatura. Mientras la mezcla estaba en el autoclave, no se agitó.
4
Cuando se alcanzó una t = 100ºC, se cerró la válvula del autoclave y se empezó a contar el tiempo.
5
Durante la permanencia en el autoclave, se controlaron la temperatura y la presión reales.
6
Una vez transcurrido el tiempo en el autoclave, se dejó salir el vapor lo antes posible, respetando las normas de seguridad.
7
Cuando se alcanzó una temperatura aproximada de 110ºC, se abrió el autoclave y se extrajo la solución. Se volvió a agitar la botella para lograr una mezcla mejor.
8
Después del autoclave, la solución se filtró de inmediato, aún caliente, con un embudo Büchner. Sólo quedaron indicios de carbonato en el filtro. El producto se precipitó de la solución durante el enfriamiento a temperatura ambiente.
9
Después del precipitado, se filtró el producto y se secó en un horno durante ½ hora a 110ºC. A continuación, se secó en un desecador de gel de silicio naranja. Para terminar, el producto se molió en un mortero hasta obtener un polvo fino.
10.
Después de moler el producto, se pesó y se calculó la cantidad obtenida del mismo.
Preparación del malonato de estroncio de acuerdo con el invento
A fin de confirmar la posibilidad de aplicación del método descrito de síntesis a alta temperatura para otras sales de estroncio distintas al L-glutamato de estroncio, se preparó malonato de estroncio. Básicamente, se aplicaron las condiciones de reacción observadas para la preparación del L-glutamato de estroncio. Se preparó una suspensión de ácido malónico (de color blanco) agregando 100 ml de agua a 10,41 g (0,1 mol) de ácido malónico en estado sólido (FLUKA 63290, PM 104.1) en un vaso de precipitados de 250 ml. A esta suspensión se añadieron 22,257 g, 26,571 g o 31,885 (0,08 moles, 0,1 mol o 0,12 moles) de hidróxido de estroncio en estado sólido (Sigma Aldrich, Sr(OH)_{2}*8H_{2}O, MW 265.71, CAS no. 1311-10-0). Se siguió el procedimiento de reacción descrito anteriormente, y se mantuvo la temperatura por debajo de los 130ºC para evitar la descomposición del ácido malónico. La duración de la reacción se mantuvo en 15 min.
Contenido de estroncio (% Sr)
Se disolvió una muestra de 0,2 g en 100 ml de 0,1 M HNO_{3} preparado en agua Millipore. Esta solución se diluyó aún más en un factor de 500 disolviendo el 1% KCl, y se determinó el contenido de estroncio por FAAS. Las mediciones se realizaron con un Perkin-Elmer 2100 equipado con una lámpara de hidrógeno para corregir la señal de fondo. El estroncio se midió en una ranura de 0,2 nm, la longitud de onda fue de 460,8 nm, con una energía de servicio de 58 y una corriente de 8 mA.
Cristalografía de RX
Se llevó a cabo una segunda verificación por cristalografía de RX del polvo mediante un difractómetro Huber G670. En la fig. 1 de referencia se muestra un difractograma característico del compuesto de referencia, glutamato de estroncio. En la fig. 2 se muestra un difractograma radiográfico de malonato de estroncio obtenido por el método de síntesis a alta temperatura que se describe en este ejemplo. El doble pico en el ángulo inferior del pico de máxima intensidad observado en la figura 1 y en la 2 es una interferencia del instrumento.
Resultados y debate de la síntesis de compuestos de referencia
En la tabla 4, se observa que algunas de las condiciones de síntesis dieron lugar a una cantidad resultante relativamente baja y, en el caso del glutamato de estroncio, a baja pureza, como se deriva del % molar de estroncio en el producto de reacción. El producto del experimento n.º 8 se produjo obteniendo una cantidad relativamente baja. Además, no contenía el 25,7% de estroncio esperado, lo cual quedó también confirmado en el análisis por RX. A pesar de esta excepción, en general, el resultado de los experimentos de optimización se aproxima a los productos esperados. Una reacción incompleta da lugar a un producto con un contenido demasiado bajo de estroncio, mientras que la formación de carbonato de estroncio durante la síntesis da lugar a un valor demasiado alto de contenido de estroncio. Las condiciones aplicadas en los experimentos 1 y 5 fueron las que permitieron obtener un contenido de estroncio más acorde con el valor esperado. Cabe destacar que, si bien se obtuvo poca cantidad del producto en el experimento n.º 6, la cantidad de estroncio contenido coincidió con el valor esperado.
Estudiando la influencia de cada parámetro individual sobre el resultado total (tabla 4 y fig. 3 de referencia), es obvio que la temperatura, el tiempo en el autoclave y la proporción base-ácido son importantes para la síntesis, mientras que el volumen total no es tan importante. Una cantidad resultante de más del 100% como la que se da con las condiciones de experimento 2, 3, 4, 5 y 7 se debe a un secado incompleto. Sin embargo, este efecto queda prácticamente anulado cuando los valores promedio se interpretan como en la fig. 3 de referencia. De este modo, la cantidad máxima se obtuvo utilizando una temperatura elevada (133ºC), una permanencia corta en el autoclave (15 min) y un excedente de hidróxido de estroncio. En consecuencia, la temperatura es más importante que el tiempo, pero igual de importante que la proporción base-ácido. No obstante, se debe procurar evitar superar la temperatura de descomposición en la síntesis de otras sales de estroncio, por ejemplo, 132-134ºC en el caso del malonato. Se realizó un décimo experimento de control de la optimización para confirmar la cantidad máxima obtenida en los experimentos de optimización.
Además, se realizó otro experimento adicional para validar la posibilidad de aplicar el método de síntesis a alta temperatura para preparar otras sales de estroncio orgánicas distintas al L-glutamato de estroncio. Se eligió el malonato de estroncio. Esta sal podría considerarse especialmente difícil de preparar a altas temperaturas debido a la baja temperatura de disociación del anión de ácido malónico. No obstante, como se muestra en la figura 2, se pudo obtener malonato de estroncio puro y bien definido con facilidad. La estructura de cristal del compuesto no se resolvió completamente, puesto que se trata de una nueva estructura que no se había descrito hasta ahora. No obstante, los datos demuestran que el método a alta temperatura probablemente podría aplicarse a muchas otras sales de estroncio orgánicas.
Otras mejoras de la síntesis podrían ser la introducción de atmósferas inactivas en el entorno de síntesis, la desgasificación de todas las soluciones por gas nitrógeno o argón, y la reducción de la formación de carbonato de estroncio.
Conclusión
Los experimentos de optimización demostraron que se puede sintetizar el compuesto de referencia glutamato de estroncio y obtener grandes cantidades del mismo si se eleva la temperatura a valores por encima de los 100ºC y se utiliza un tiempo breve de permanencia en el autoclave (15 min). Además, un 20% de excedente de hidróxido de estroncio mejoró también la cantidad total obtenida sin poner en peligro la pureza de la sal de estroncio sintetizada. Se debería aplicar un procedimiento de secado un poco más enérgico que el realizado con gel de silicio naranja a fin de obtener un producto totalmente seco. Algunos ejemplos de agentes de secado más potente son el ácido sulfúrico concentrado o el óxido de calcio, pero también se podría aplicar liofilización convencional u otros tratamientos mecánicos para este procedimiento.
Ejemplo 6 Propiedades farmacocinéticas de las sales de estroncio dicarboxílico
El objetivo de este experimento era evaluar la biodisponibilidad de las sales de estroncio dicarboxílico, incluido el compuesto utilizado en este invento, malonato de estroncio, en comparación con el cloruro de estroncio y el ranelato de estroncio. La biodisponibilidad se evaluó determinando la concentración sérica de estroncio a intervalos regulares durante un período de 24 horas y calculando el AUC.
El experimento fue realizado con ratas Wistar SPF hembras de la variedad HanTac:WH (GALAS) procedentes de Taconic M&B A/S, Ejby, DK-4623 Lille Skensved, Dinamarca. Al comienzo del período de aclimatación, las ratas tenían aproximadamente 9 semanas y un peso aproximado de 200-250 g. Los animales se colocaron en una habitación con aire filtrado a una temperatura de 21°C \pm 3°C y una humedad relativa del 55% \pm 15%. Había un sistema de ventilación que cambiaba el aire 10 veces por hora. La habitación estaba iluminada de modo que había 12 horas de luz y 12 horas de oscuridad. Las ratas fueron alimentadas con una dieta completa para roedores a base de pienso compactado "Altromin 1314" (Chr. Petersen A/S, DK-4100 Ringsted, Dinamarca). Las ratas tenían acceso libre a botellas con agua potable de calidad normal acidificada con ácido hidroclórico de pH 2,5 para evitar la proliferación microbiana.
Las ratas se distribuyeron aleatoriamente en siete grupos formados por 9 animales en tratamiento, tal como se indica en la tabla siguiente. Los grupos, niveles de dosis y números de animales se detallan en la tabla 5.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 5 Los 7 grupos de tratamiento del experimento farmacocinético. Las dosis administradas al grupo se detallan en la primera columna, mientras que la sal, el PM y el contenido de Sr se indican en las columnas centrales
5 
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  ^{1}   \begin{minipage}[t]{150mm} Las dosis se ajustaron para
proporcionar dosis de estroncio equimolares como ranelato de
estroncio de 500 mg/kg (heptahidrato) (grupo B).
\end{minipage} \+\cr  * Compuesto de
referencia.\+\cr}
El artículo de ensayo (sal de estroncio) se administró una vez por intubación oral de acuerdo con los datos más recientes de peso corporal. El grupo de control recibió la dosis sólo con el excipiente (0,5% carboximetilcelulosa, CMC). El excipiente se preparó con agua desionizada para todos los grupos de tratamiento, incluido el de control. Las sustancias de ensayo (sales de estroncio) se solubilizaron/suspendieron en un volumen correspondiente a 5 ml/kg de peso corporal. A fin de mantener los compuestos en suspensión, las formulaciones se mantuvieron en un agitador magnético antes y durante la dosificación.
Muestras de sangre para toxicocinética
El día de tratamiento (día 1), se tomaron muestras de sangre de todos los animales. Se tomaron muestras de sangre de 3 animales de cada grupo en los momentos siguientes: pretratamiento y 30 min, 1, 1,5, 2, 4, 8 y 24 horas después del tratamiento, es decir, se tomaron muestras de tres animales de cada grupo a las 0, 1,5 y 6 horas, de otras 3 ratas a las 0,5, 2 y 8 horas, y de los tres animales restantes del grupo a las 1, 4 y 24 horas.
Aproximadamente se extrajeron 0,5 - 0,6 ml de sangre del plexo venoso orbital en cada toma; la sangre se tomó con tubos normales para sangre. La sangre se conservó a temperatura ambiente entre 30 y 60 minutos, hasta el centrifugado (10 min, 1.270 G, +20ºC). El suero sanguíneo se transfirió a criotubos Nunc (Nunc, Dinamarca) y se congeló a -18ºC para el análisis posterior del contenido de estroncio por espectrometría de absorción atómica en horno de grafito (GF-AAS).
Espectrometría de absorción atómica en horno de grafito (GF-AAS)
El HCl concentrado se agregó a las muestras séricas hasta obtener una concentración final de 0,2% HCl. Luego se analizaron con un Perkin-Elmer 2100 equipado con lámpara de hidrógeno para corregir la señal de fondo. El estroncio se midió en una ranura de 0,2 nm, la longitud de onda fue de 460,8 nm, con una energía de servicio de 58 y una corriente de 8 mA.
Resultados del estudio farmacocinético de absorción de la sal de estroncio
En la figura 4, se traza la concentración sérica medida en los seis grupos tratados con sales de estroncio como una función del tiempo después de la administración de los compuestos. Es evidente que la administración de sales de estroncio dio lugar a un aumento rápido y muy importante de las concentraciones séricas de estroncio. Al comparar las propiedades farmacocinéticas de diferentes sales, se observó que tanto el cloruro de estroncio de alta solubilidad como el ranelato de estroncio de relativa mala solubilidad (véase el ejemplo 3) fueron absorbidos rápidamente hasta alcanzar una concentración sérica máxima 2 horas después.
Los ácidos dicarboxílicos con mayor solubilidad, y en especial las sales de estroncio de referencia de los aminoácidos L-aspartato y L-glutamato, alcanzaron la concentración sérica máxima a una menor velocidad cinética, aproximadamente 8 horas después. Además, la concentración sérica de estroncio en el intervalo de tiempo comprendido entre las 0 y las 8 horas después de la administración de la sustancia de ensayo parece ser más estable, como mínimo en el caso de algunos de los ácidos dicarboxílicos, como las sales de estroncio de aspartato y malonato. Este patrón con dos picos distintos de concentración sérica máxima se observó también en el grupo tratado con malonato de estroncio. Probablemente indica que el ión de estroncio es captado por dos mecanismos de absorción distintos, y que las sales de estroncio de gran solubilidad podrían tener un especial potencial, de acuerdo con este invento, para explotar la naturaleza bifásica del mecanismo de captación del estroncio, probando así que existe un aparente beneficio general debido a la mayor biodisponibilidad del estroncio.
Cuando se calculó el AUC, el trazo general de las curvas, como demuestran los valores promedio de la fig. 4, se describió mejor modelando las curvas de respuesta/farmacocinéticas en un modelo matemático desarrollado especialmente para ello. En el paso inicial, se supuso que el estroncio no se había metabolizado, sino que simplemente había sido transferido desde el estómago/tubo digestivo superior de la rata a las células epiteliales mediante un mecanismo de transporte activo. Además, sin metabolismo, el ión de estroncio fue transportado desde el estómago/tubo digestivo superior, donde se liberó simultáneamente a los vasos sanguíneos. Sólo durante la circulación del estroncio por las venas se dispersó el estroncio, que fue metabolizado por el tejido del organismo. Esta descripción, creíble aunque simplificada, incluye por lo tanto un mecanismo de absorción en dos pasos del estroncio iónico después de las administraciones por vía oral de iones de estroncio. Después de administrar la dosis de estroncio a las ratas, se observó un tiempo característico hasta la captación de t = 12 min. El contenido máximo de estroncio en el suero sanguíneo se observó aproximadamente después de 30 min. El valor de tiempo característico de 12 min se interpretó como el tiempo transcurrido entre la captación de los iones de estroncio por el mecanismo de transporte activo en la luz del intestino y su segregación en el sistema circulatorio. La transferencia entre el estómago y los vasos sanguíneos dio comienzo casi instantáneamente, mientras que la transferencia entre los intestinos y los vasos sanguíneos se produjo más tarde, en función del tipo de sal estudiada. El malonato, concretamente, presentó un pico en la captación en comparación con el tiempo que tarda la transferencia de los intestinos a los vasos sanguíneos. Este pico se produjo cuando t = 360 min, como se observa en la fig. 4. Así pues, el organismo tardó mucho tiempo en metabolizar el malonato en comparación con otras sales. En cualquier caso, el contenido de estroncio de todas las sales después de unos 1.750 min (29 horas) se aproximó al nivel natural correspondiente al nivel previo a la dosis.
Se aplicaron los cálculos del modelo (no representados) para determinar las áreas debajo de la curva que se muestran en la tabla 6. Las desviaciones estándar de los valores AUC corresponden a la incertidumbre general sobre las mediciones de la fig. 4, y su magnitud no permitió establecer una diferenciación relevante entre las sales. Los valores de AUC de las sales fueron mucho más altos que el valor AUC de las muestras antes de la dosis.
TABLA 6 Determinación del área bajo la curva (AUC) de acuerdo con los cálculos del modelo
6
Estos efectos de la captación retrasada del estroncio y los niveles séricos en un nivel sostenido a lo largo de períodos prolongados de tiempo que se observó en las sales de estroncio con aniones orgánicos dicarboxílicos podrían potenciar las propiedades farmacológicas de los compuestos. La consecución retrasada de la C_{máx} podría resultar ventajosa si se utiliza el compuesto de estroncio para tratar enfermedades y trastornos que afectan al metabolismo óseo. En estos casos, a menudo resulta ventajoso administrar el compuesto por la noche, antes de que el paciente se vaya a dormir, ya que así el compuesto puede actuar durante la noche, que es cuando la reabsorción ósea es más rápida. Además, la administración antes de ir a dormir reduce al mínimo la potencial interferencia del calcio contenido en la dieta normal, ya que la preparación farmacéutica de la sal de estroncio sería captada después de la última comida. Esto contrasta con la administración durante el día, cuando el contenido de calcio en las comidas normales podría interferir y reducir la captación de estroncio. El incremento gradual de la concentración sérica de estroncio a lo largo de las 4 - 8 horas posteriores a la administración del compuesto concordaría satisfactoriamente con la administración del compuesto por la noche, y parece ser idónea para maximizar el efecto terapéutico del compuesto de estroncio en el metabolismo óseo.

Claims (9)

1. El uso del malonato de estroncio con una solubilidad en agua de entre 1 g/l y 100 g/l a temperatura ambiente para preparar una composición farmacéutica para el tratamiento y/o la profilaxis de la osteoporosis, la osteopenia, la enfermedad de Paget, las lesiones osteolíticas producidas por metástasis ósea, la pérdida ósea debida a la deficiencia de la hormona sexual esteroidea, anomalías óseas provocadas por el tratamiento del cáncer, osteopenia u osteoporosis provocadas por inmovilidad, osteopenia u osteoporosis inducidas por glucocorticoides, o la mejora de la cura de fracturas después de la fractura traumática o atraumática en un mamífero.
2. El uso conforme a la reivindicación 1, siendo la dosis diaria de estroncio que se debe administrar al mamífero durante un día como mínimo de 0,01 g, 0,025 g, 0,050 g, 0,075 g, 0,1 g, 0,2 g, 0,3 g, 0,4 g o 0,5 g, o de entre 0,01 g y 2 g, por ejemplo, entre 0,1 g y 2 g, entre 0,3 g y 2 g, o entre 0,3 g y 1 g.
3. El uso conforme a la reivindicación 1 ó 2, donde la composición farmacéutica ha sido diseñada para la administración por vía oral o parenteral.
4. El uso conforme a la reivindicación 3, donde la composición farmacéutica ha sido diseñada para la administración por vía oral y la concentración pico de estroncio se alcanza como mínimo 2,5 horas después de la administración por vía oral.
5. El uso conforme a la reivindicación 3 ó 4, donde la composición farmacéutica se presenta en forma de comprimidos, cápsulas, sobres, polvos, píldoras, gránulos, granulados, mezclas, jarabes, soluciones, suspensiones, emulsiones o similares, para su administración por vía oral.
6. El uso conforme a la reivindicación 3, donde la composición farmacéutica se presenta en forma de solución, suspensión, emulsión o similar, para inyección intravenosa, intramuscular, intraarticular o subcutánea.
7. El uso conforme a la reivindicación 3 ó 4, donde la composición farmacéutica se presenta en forma de pasta de dientes o enjuague bucal, para aplicación en los dientes o la mucosa bucal.
8. El uso conforme a cualquiera de las reivindicaciones anteriores, siendo el mamífero un ser humano, por ejemplo, un adulto, adolescente o niño de cualquiera de los dos sexos.
9. El uso conforme a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, donde el mamífero es un animal doméstico, por ejemplo, un gato, un perro, un caballo, una vaca o una oveja.
ES04731317T 2003-05-07 2004-05-06 Sales de estroncio hidrosolubles para el tratamiento de afecciones de cartilagos y/o huesos. Expired - Lifetime ES2275218T3 (es)

Applications Claiming Priority (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK200300691 2003-05-07
DKPA200300691 2003-05-07
DK200300932 2003-06-20
DKPA200300932 2003-06-20
US52844203P 2003-12-09 2003-12-09
DK200301820 2003-12-09
DKPA200301820 2003-12-09
US528442P 2003-12-09

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2275218T3 true ES2275218T3 (es) 2007-06-01

Family

ID=33437111

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES04731317T Expired - Lifetime ES2275218T3 (es) 2003-05-07 2004-05-06 Sales de estroncio hidrosolubles para el tratamiento de afecciones de cartilagos y/o huesos.

Country Status (14)

Country Link
US (2) US7595342B2 (es)
EP (3) EP1534305B9 (es)
JP (3) JP4354984B2 (es)
AT (1) ATE342722T1 (es)
AU (1) AU2004237439B2 (es)
CA (1) CA2519189C (es)
CY (1) CY1105935T1 (es)
DE (1) DE602004002832T2 (es)
DK (1) DK1534305T3 (es)
ES (1) ES2275218T3 (es)
HK (1) HK1152494A1 (es)
PL (3) PL1534305T3 (es)
PT (1) PT1534305E (es)
WO (1) WO2004098619A2 (es)

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060216358A1 (en) * 2003-05-07 2006-09-28 Christian Hansen Controlled release composition containing a strontium salt
CA2519189C (en) 2003-05-07 2012-07-17 Osteologix A/S Water-soluble strontium salts for use in treatment of cartilage and/or bone conditions
AU2004237438B2 (en) * 2003-05-07 2011-01-20 Osteologix A/S Strontium combinations for prophylaxis/treatment of cartilage and/or bone conditions
EP1732575B1 (en) * 2004-02-26 2010-12-29 Osteologix A/S Strontium-containing compounds for use in the prevention or treatment of necrotic bone conditions
JP4954867B2 (ja) 2004-05-06 2012-06-20 オステオロジックス エイ／エス 有機金属塩類を製造するための高収率で迅速な合成法
US20090035315A1 (en) * 2004-06-17 2009-02-05 Stephan Christgau Method of Improving Treatments in Rheumatic and Arthritic Diseases
DK1768748T4 (da) 2004-06-25 2019-06-11 Mokwalo Spf S A Sammensætninger omfattende strontium og vitamin D og anvendelser deraf
PT2801355E (pt) 2004-10-08 2015-09-18 Forward Pharma As Composições farmacêuticas de libertação controlada compreendendo um éster de ácido fumárico
PL370937A1 (pl) * 2004-10-29 2006-05-02 Sgp & Sons Ab Preparat żywieniowy i/lub farmaceutyczny do stosowania w profilaktyce i leczeniu niedoborów wchłaniania mikroelementów z przewodu pokarmowego oraz zastosowanie preparatu farmaceutycznego jako czynnika stymulującego wchłanianie mikroelementów z przewodu pokarmowego do krwi
PL372183A1 (pl) * 2005-01-11 2006-07-24 Sgp & Sons Ab Preparat przeciwnowotworowy oraz zastosowanie preparatu przeciwnowotworowego
DE102005012971A1 (de) * 2005-03-21 2006-09-28 Merckle Gmbh Polymorphe Form von 6-(4-Chlorphenyl)-2,2-dimethyl-7-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolizin-5-yl-essigsäure
CA2614226A1 (en) * 2005-07-06 2007-01-11 Osteologix A/S High yield synthesis methods for producing organic salts of strontium
WO2007020527A2 (en) * 2005-08-19 2007-02-22 Glenmark Pharmaceuticals Limited Process for the preparation of strontium ranelate
CN101309678B (zh) * 2005-11-15 2011-04-20 安特瑞斯公司 用于与软骨损伤有关的应用的药物
DE602007012693D1 (de) 2006-05-26 2011-04-07 Baxter Healthcare Sa Injizierbare fibrin-zusammensetzung zur knochenverstärkung
US20070292535A1 (en) * 2006-06-19 2007-12-20 Tabbiner Philip S Strontium compositions and methods of treating arthritic and or osteoporitic conditions
US20070292529A1 (en) * 2006-06-19 2007-12-20 Tabbiner Philip S Strontium compositions and methods of treating osteoporotic conditions
CA2686820C (en) * 2007-04-23 2016-06-28 Baxter International Inc. Fibrin compositions containing strontium compounds
US8372992B2 (en) * 2007-06-01 2013-02-12 Nutraceutical Corporation Strontium (M) ascorbate, compositions containing same, method for making same and method of using same
EP2014259A1 (en) 2007-07-09 2009-01-14 Astra Tech AB A bone tissue implant comprising lithium ions
EP2014319A1 (en) 2007-07-09 2009-01-14 Astra Tech AB A bone tissue implant comprising strontium ions
US8378126B2 (en) * 2007-08-01 2013-02-19 Nutraceutical Corporation Strontium (M) ascorbate, compositions containing same, method for making same and method of using same
EP2564839B1 (en) 2009-01-09 2016-05-11 Forward Pharma A/S Pharmaceutical formulation comprising one or more fumaric acid esters in an erosion matrix
EP2416756A2 (en) 2009-04-10 2012-02-15 Mahmut Bilgic Stable pharmaceutical compositions with high bioavailibility
FR2953139B1 (fr) 2009-11-27 2012-04-13 Servier Lab Composition pharmaceutique comprenant un sel de strontium, de la vitamine d et une cyclodextrine
ES2784497T3 (es) 2010-09-16 2020-09-28 Shimoda Biotech Pty Ltd Composiciones de fulvestrant y métodos de uso
EP2530068A1 (en) 2011-05-31 2012-12-05 Lacer, S.A. New strontium salts, synthesis and use thereof in the treatment of osteoporosis
US9301945B2 (en) * 2011-07-21 2016-04-05 Emory University Methods for treating inflammatory conditions and states, and cancers by antagonizing NF-κB activation
US10232090B2 (en) 2013-08-23 2019-03-19 Southwest Research Institute Electrophoretically deposited strontium fluoride nanoparticle/polymer coatings for medical implants
US9820968B2 (en) * 2013-09-24 2017-11-21 Council Of Scientific And Industrial Research Anti-leukemic agent useful for inducing differentiation in myeloid leukemia cells
RU2547787C1 (ru) * 2013-12-16 2015-04-10 Федеральное государственное бюджетное учреждение "Уральский научно-исследовательский институт травматологии и ортопедии имени В.Д. Чаклина" Министерства здравоохранения Российской Федерации Способ оптимизации состояния суставного хряща при экспериментальном иммобилизационном остеопорозе
US20160354334A1 (en) * 2014-02-12 2016-12-08 The Regents Of The University Of California Compositions and Methods for Treating Aging and Age-Related Diseases and Symptoms
WO2016130686A1 (en) 2015-02-11 2016-08-18 Cosmederm Bioscience, Inc. Stable high concentration strontium compounds and formulations for topical application
WO2016141219A1 (en) 2015-03-05 2016-09-09 Cosmederm Bioscience, Inc. Strontium based compositions and formulations for pain, pruritus, and inflammation
CA2958169A1 (en) 2016-08-17 2018-02-17 Cosmederm Bioscience, Inc. Strontium based compositions and formulations for pain, pruritus, and inflammation
WO2018084959A2 (en) 2016-09-30 2018-05-11 Nelson Deanna J Pharmaceutical quality strontium l-lactate
US20210161950A1 (en) * 2017-12-15 2021-06-03 Lewis Kilman Clarke Veterinary Supplement for Effecting Bone and Cartilage
US11530232B2 (en) * 2019-11-14 2022-12-20 Alliance For Sustainable Energy, Llc Reversibly soluble bases for lignin oxidative depolymerization
RU2730133C1 (ru) * 2020-05-04 2020-08-18 Евгений Владимирович Плотников Геропротекторное средство
CN114716310A (zh) * 2022-06-08 2022-07-08 中国科学院过程工程研究所 一种柠檬酸锶及其制备方法

Family Cites Families (181)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB241266A (en) 1924-07-14 1925-10-14 Knoll & Co Chem Fab Improvements in the manufacture of double compounds of dimethylxanthines, earth alkali and salicylic acid
NL81942C (es) 1952-04-29
GB990957A (en) 1964-02-24 1965-05-05 Stafford Miller Ltd Strontium ion-containing toothpaste
SE340807B (es) 1966-05-06 1971-12-06 Astra Ab
US4056567A (en) 1976-03-08 1977-11-01 Lever Brothers Company Chemical processes for preparing citric acid
US4230700A (en) 1977-12-07 1980-10-28 The Procter & Gamble Company Methods for inhibiting mobilization of calcium phosphate in animal tissue
DE3735264C1 (de) 1987-10-17 1988-08-25 Degussa Verfahren zur Herstellung von Erdalkalimetallsalzen der L-2-Pyrrolidon-5-carbonsaeure
US5160737A (en) 1988-05-03 1992-11-03 Perio Products Ltd. Liquid polymer composition, and method of use
FR2633619B1 (fr) 1988-06-29 1991-02-08 Adir Nouveau sel de strontium, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques le renfermant
US5602116A (en) 1988-08-02 1997-02-11 Bone Care International, Inc. Method for treating and preventing secondary hyperparathyroidism
JP2893191B2 (ja) 1988-11-08 1999-05-17 武田薬品工業株式会社 放出制御性マトリックス剤
EP0381445B2 (en) 1989-01-31 1998-01-28 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Dental composition for hypersensitive teeth
GB8906914D0 (en) 1989-03-28 1989-05-10 Beecham Group Plc Novel compositions
FR2651497B1 (fr) 1989-09-01 1991-10-25 Adir Nouveaux sels de metaux bivalents de l'acide n, n-di (carboxymethyl)amino-2 cyano-3 carboxymethyl-4 carboxy-5 thiophene, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
FR2658816A1 (fr) 1990-02-27 1991-08-30 Adir Nouveaux sels de metaux alcalinoterreux d'oxa-polyacides leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
FR2665896A1 (fr) 1990-08-16 1992-02-21 Rhone Poulenc Chimie Carboxylates metalliques, leur preparation et compositions supraconductrices obtenues a partir de ceux-ci.
ES2111288T3 (es) 1993-01-15 1998-03-01 Searle & Co Nuevos 3,4-diaril tiofenos y analogos de los mismos utiles como agentes antiinflamatorios.
US5380738A (en) 1993-05-21 1995-01-10 Monsanto Company 2-substituted oxazoles further substituted by 4-fluorophenyl and 4-methylsulfonylphenyl as antiinflammatory agents
US5344991A (en) 1993-10-29 1994-09-06 G.D. Searle & Co. 1,2 diarylcyclopentenyl compounds for the treatment of inflammation
US5401765A (en) 1993-11-30 1995-03-28 G. D. Searle 1,4,5-triphenyl pyrazolyl compounds for the treatment of inflammation and inflammation-related disorders
NZ336428A (en) 1993-11-30 2005-02-25 G use of substituted pyrazolyl benzosulphonamides to treat inflammation
US5475018A (en) 1993-11-30 1995-12-12 G. D. Searle & Co. 1,5-diphenyl pyrazole compounds for treatment of inflammation
US5434178A (en) 1993-11-30 1995-07-18 G.D. Searle & Co. 1,3,5 trisubstituted pyrazole compounds for treatment of inflammation
US5475021A (en) 1993-12-03 1995-12-12 Vanderbilt University Compounds and compositions for inhibition of cyclooxygenase activity
ES2133740T3 (es) 1994-02-10 1999-09-16 Searle & Co Espiro-compuestos sustituidos para el tratamiento de la inflamacion.
WO1995030652A1 (en) 1994-05-04 1995-11-16 G.D. Searle & Co. Substituted spirodienes for the treatment of inflammation
US5418254A (en) 1994-05-04 1995-05-23 G. D. Searle & Co. Substituted cyclopentadienyl compounds for the treatment of inflammation
US5486534A (en) 1994-07-21 1996-01-23 G. D. Searle & Co. 3,4-substituted pyrazoles for the treatment of inflammation
CA2195847A1 (en) 1994-07-27 1996-02-08 John J. Talley Substituted thiazoles for the treatment of inflammation
US5616601A (en) 1994-07-28 1997-04-01 Gd Searle & Co 1,2-aryl and heteroaryl substituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation
US5620999A (en) 1994-07-28 1997-04-15 Weier; Richard M. Benzenesulfonamide subtituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation
US5585504A (en) 1994-09-16 1996-12-17 Merck & Co., Inc. Process of making cox-2 inhibitors having a lactone bridge
US5547975A (en) 1994-09-20 1996-08-20 Talley; John J. Benzopyranopyrazolyl derivatives for the treatment of inflammation
US5696143A (en) 1994-09-20 1997-12-09 Talley; John J. Benz G! indazolyl derivatives for the treatment of inflammation
US5908852A (en) 1994-11-14 1999-06-01 G. D. Searle & Co. 1,3,5 trisubstituted pyrazole compounds for treatment of inflammation
US5739166A (en) 1994-11-29 1998-04-14 G.D. Searle & Co. Substituted terphenyl compounds for the treatment of inflammation
JP2636819B2 (ja) 1994-12-20 1997-07-30 日本たばこ産業株式会社 オキサゾール系複素環式芳香族化合物
JP3181190B2 (ja) 1994-12-20 2001-07-03 日本たばこ産業株式会社 オキサゾール誘導体
US6139850A (en) * 1994-12-21 2000-10-31 Cosmederm Technologies Formulations and methods for reducing skin irritation
US5686470A (en) 1995-02-10 1997-11-11 Weier; Richard M. 2, 3-substituted pyridines for the treatment of inflammation
US5596008A (en) 1995-02-10 1997-01-21 G. D. Searle & Co. 3,4-Diaryl substituted pyridines for the treatment of inflammation
US5633272A (en) 1995-02-13 1997-05-27 Talley; John J. Substituted isoxazoles for the treatment of inflammation
WO1996025405A1 (en) 1995-02-13 1996-08-22 G.D. Searle & Co. Substituted isoxazoles for the treatment of inflammation
NZ304886A (en) 1995-04-04 1998-11-25 Glaxo Group Ltd Imidazo [1,2a] pyridine derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof
EP0737471A3 (fr) 1995-04-10 2000-12-06 L'oreal Utilisation d'un sel d'une métal alcalino-terreux comme inhibiteur de TNF-alpha dans une composition unique et composition obtenue
WO1996036617A1 (en) 1995-05-19 1996-11-21 G.D. Searle & Co. Substituted oxazoles for the treatment of inflammation
US5643933A (en) 1995-06-02 1997-07-01 G. D. Searle & Co. Substituted sulfonylphenylheterocycles as cyclooxygenase-2 and 5-lipoxygenase inhibitors
WO1996038418A1 (en) 1995-06-02 1996-12-05 G.D. Searle & Co. Heterocyclo substituted hydroxamic acid derivatives as cyclooxygenase-2 and 5-lipoxygenase inhibitors
CA2224563A1 (en) 1995-06-12 1996-12-27 G.D. Searle & Co. Combination of a cyclooxygenase-2 inhibitor and a leukotriene b4 receptor antagonist for the treatment of inflammations
US5700816A (en) 1995-06-12 1997-12-23 Isakson; Peter C. Treatment of inflammation and inflammation-related disorders with a combination of a cyclooxygenase-2 inhibitor and a leukotriene A4 hydrolase inhibitor
EP0833622B8 (en) 1995-06-12 2005-10-12 G.D. Searle & Co. Compositions comprising a cyclooxygenase-2 inhibitor and a 5-lipoxygenase inhibitor
EP0848703B1 (de) 1995-07-21 2000-09-27 Nycomed Austria GmbH Derivate von benzosulfonamiden als hemmer des enzym cyclooxygenase ii
US5756529A (en) 1995-09-29 1998-05-26 G.D. Searle & Co. Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides for use in veterinary therapies
US5906809A (en) * 1995-10-19 1999-05-25 University Of Maryland, Baltimore One-step method and preparation for reducing dentinal hypersensitivity
FR2740341B1 (fr) 1995-10-26 1997-12-19 Oreal Utilisation de sel de lanthanide, d'etain, de zinc, de manganese, d'yttrium, de cobalt, de baryum, de strontium dans une composition pour la peau
AU715900B2 (en) 1996-01-11 2000-02-10 Smithkline Beecham Corporation Novel substituted imidazole compounds
DK0880504T3 (da) 1996-01-26 2003-07-21 Searle & Co Heterocyclosubstituerede imidazoler til behandling af inflammation
US5789413A (en) 1996-02-01 1998-08-04 Merck Frosst Canada, Inc. Alkylated styrenes as prodrugs to COX-2 inhibitors
DK0888127T3 (da) 1996-02-13 2002-04-08 Searle & Co Kombinationer med immunoundertrykkende virkninger indeholdende cyclooxygenase-2-inhibitorer og 5-lipooxygenaseinhibitortorer
ES2125161B1 (es) 1996-03-21 1999-11-16 Grupo Farmaceutico Almirall S Nuevos derivados de 2-(3h)-oxazolona.
FR2747123B1 (fr) 1996-04-04 1998-06-26 Union Pharma Scient Appl Nouveaux derives diarylmethylidene tetrahydrofurane, leurs procedes de preparation, et leurs utilisations en therapeutique
US5807873A (en) 1996-04-04 1998-09-15 Laboratories Upsa Diarylmethylidenefuran derivatives and their uses in therapeutics
US5908858A (en) 1996-04-05 1999-06-01 Sankyo Company, Limited 1,2-diphenylpyrrole derivatives, their preparation and their therapeutic uses
RO121338B1 (ro) 1996-04-12 2007-03-30 G.D. Searle & Co. Derivaţi de benzensulfonamidă, procedeu de preparare a acestora, compoziţie farmaceutică şi utilizarea ca inhibitori de cox-2
US5756531A (en) 1996-04-30 1998-05-26 Abbott Laboratories Iminoxy derivatives of indole and indene compounds as inhibitors of prostaglandin biosynthesis
US5696431A (en) 1996-05-03 1997-12-09 Philips Electronics North America Corporation Inverter driving scheme for capacitive mode protection
CA2254121A1 (en) 1996-05-17 1997-11-27 Bruno Hancock Compositions for a once a day treatment of cyclooxygenase-2 mediated diseases
HUP9902889A3 (en) 1996-05-17 2002-04-29 Merck Frosst Canada & Co Kirkl The use of 3-phenyl-4-(4-methylsulphonyl)-phenyl-2-(5h)-furanone for producing anti inflammatory medicaments and such medicaments
US5883267A (en) 1996-05-31 1999-03-16 Merck & Co., Inc. Process for making phenyl heterocycles useful as cox-2 inhibitors
HRP970289A2 (en) 1996-05-31 1998-04-30 Merck & Co Inc Process for preparing phenyl heterocycles useful as cox-2 inhibitors
US5750558A (en) 1996-06-06 1998-05-12 Abbott Laboratories Oxime derivatives of indole and indene compounds as inhibitors of prostaglandin biosynthesis
FR2749759B1 (fr) * 1996-06-17 1999-11-26 Adir Utilisation de sels de strontium pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinees au traitement de l'arthrose
US5945538A (en) 1996-06-28 1999-08-31 American Cyanamid Company Ammonium oxazole and amino oxazolium intermediates, methods for the preparation thereof and the use therefor in the manufacture of insecticidal arylpyrroles
GB9615867D0 (en) 1996-07-03 1996-09-11 Merck & Co Inc Process of preparing phenyl heterocycles useful as cox-2 inhibitors
HU227732B1 (en) 1996-07-18 2012-01-30 Merck Frosst Canada Ltd Substituted pyridine derivatives as selective cyclooxigenase-2 inhibitors and use thereof
US5861419A (en) 1996-07-18 1999-01-19 Merck Frosst Canad, Inc. Substituted pyridines as selective cyclooxygenase-2 inhibitors
NZ334320A (en) 1996-07-26 1999-10-28 American Home Prod Pyranoindole and carbazole inhibitors of cox-2
US5776967A (en) 1996-07-26 1998-07-07 American Home Products Corporation Pyranoindole inhibitors of COX--2
FR2751964B1 (fr) 1996-08-01 1998-10-30 Union Pharma Scient Appl Nouveaux derives diarylmethylene carbocycliques, leurs procedes de preparation, et leurs utilisations en therapeutique
FR2751966B1 (fr) 1996-08-01 1998-10-30 Union Pharma Scient Appl Nouveaux derives 1,2-diarylindoles, leurs procedes de preparation, et leurs utilisations en therapeutique
BR9711151A (pt) 1996-08-14 1999-08-17 Searle & Co Forma cristalina de 4-¬5-metil-3-fenilsoxazol-4-il¾benzenossulfonamida
US5830911A (en) 1996-08-14 1998-11-03 American Home Products Corporation Pyranoindole and tetrahydrocarbazole inhibitors of COX-2
US6005000A (en) 1996-08-22 1999-12-21 Oxis International, Inc. 5,5-Disubstituted-3, 4-dihydroxy-2(5H)-furanones and methods of use therefor
FR2753449B1 (fr) 1996-09-13 1998-12-04 Union Pharma Scient Appl Nouveaux derives 3,4-diaryloxazolone, leurs procedes de preparation, et leurs utilisations en therapeutique
US5681842A (en) 1996-11-08 1997-10-28 Abbott Laboratories Prostaglandin synthase-2 inhibitors
BR9713346A (pt) 1996-11-12 2000-05-09 American Home Prod Inibidores de indenos de cox - 2
IT1287174B1 (it) 1996-11-15 1998-08-04 Angelini Ricerche Spa Diaril-ciclometilenpirazoli farmacologicamente attivi,procedimento per prepararli e composizioni farmaceutiche che li contengono
CA2273836A1 (en) 1996-12-10 1998-06-18 G.D. Searle & Co. Substituted pyrrolyl compounds for the treatment of inflammation
IT1298159B1 (it) 1997-01-28 1999-12-20 Hoffmann La Roche Derivati di un 5-aroilnaftalene
ATA16597A (de) 1997-02-03 1998-04-15 Nycomed Austria Gmbh Neue substituierte p-sulfonylaminobenzol- sulfonsäureamide
US5792446A (en) 1997-02-18 1998-08-11 Collagenex Pharmaceuticals, Inc. Delivery system for administering dentin-hypersensitivity-ameliorating compositions
US5783597A (en) 1997-03-04 1998-07-21 Ortho Pharmaceutical Corporation 2,5-disubstituted thiophenes: inhibitors of 5-lipoxygenase and inducible cyclooxygenase (COX-2) enzymes, composition and use
US5811425A (en) 1997-03-04 1998-09-22 Abbott Laboratories Heterocyclic compounds as COX-2 inhibitors
JP2001514669A (ja) 1997-03-14 2001-09-11 メルク フロスト カナダ アンド カンパニー シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬としてのピリダジノン類
DE69816047T2 (de) 1997-03-14 2004-04-22 Merck Frosst Canada & Co, Kirkland (methylsulfonyl)phenyl-2-(5h)-furanone mit sauerstoff-bindung als cox-2-hemmer
AU6518598A (en) 1997-03-28 1998-10-22 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Age production inhibitory composition comprising a maillard reaction inhibitor and vitamin b6
EP0971910A1 (en) 1997-04-02 2000-01-19 Merck Frosst Canada & Co. Alpha-methylene gamma lactones as selective cyclooxygenase-2 inhibitors
ATE231504T1 (de) 1997-04-11 2003-02-15 Grelan Pharmaceutical Co Pyrazolderivate und sie enthaltende cox- inhibitoren
US5905089A (en) 1997-04-14 1999-05-18 Board Of Supervisors Of Louisiana State University And Agricultural And Mechanical College Use of sesquiterpene lactones for treatment of severe inflammatory disorders
UA68348C2 (en) 1997-04-18 2004-08-16 Searle & Co Use of cyclooxygenase-2 inhibitors in preventing cardiovascular disorders
US6034256A (en) 1997-04-21 2000-03-07 G.D. Searle & Co. Substituted benzopyran derivatives for the treatment of inflammation
US6077850A (en) 1997-04-21 2000-06-20 G.D. Searle & Co. Substituted benzopyran analogs for the treatment of inflammation
DZ2479A1 (fr) 1997-05-05 2003-02-01 Pfizer Composés inhibiteurs sélectifs de cox-2 anti-inflammatoires et compositions pharmaceutiques les contenant.
WO1998050075A1 (en) 1997-05-07 1998-11-12 Algos Pharmaceutical Corporation Cox-2 inhibitors in combination with nmda-blockers for treating pain
EP0983260A2 (en) 1997-05-22 2000-03-08 G.D. Searle & Co. 3(5)-HETEROARYL SUBSTITUTED PYRAZOLES AS p38 KINASE INHIBITORS
KR100219918B1 (ko) 1997-07-03 1999-09-01 김윤 대장선택적 약물전달용 조성물
AP9801302A0 (en) 1997-07-23 2000-01-23 Pfizer Indole compounds as anti-inflammatory/analgesic agents..
CA2299300C (en) 1997-08-22 2007-04-17 Abbott Laboratories Arylpyridazinones as prostaglandin endoperoxide h synthase bisoynthesis inhibitors
ATE319691T1 (de) 1997-08-22 2006-03-15 Abbott Lab Prostaglandin endoperoxyde h synthase biosynthese inhibitoren
CO4960662A1 (es) 1997-08-28 2000-09-25 Novartis Ag Ciertos acidos 5-alquil-2-arilaminofenilaceticos y sus derivados
AU744997B2 (en) 1997-09-05 2002-03-07 Glaxo Group Limited 2,3-diaryl-pyrazolo(1,5-B)pyridazines derivatives, their preparation and their use as cyclooxygenase 2 (COX-2) inhibitors
AU741755B2 (en) 1997-09-12 2001-12-06 Merck Frosst Canada Ltd. 2,3,5-trisubstituted pyridines as inhibitors of cyclooxygenase-2
ES2239402T3 (es) 1997-09-12 2005-09-16 MERCK FROSST CANADA & CO. 2-aminopiridinas como inhibidores de ciclooxigenasa-2.
US6224880B1 (en) 1997-09-24 2001-05-01 Merck & Co., Inc. Immunization against Streptococcus pneumoniae using conjugated and unconjugated pneumoccocal polysaccharide vaccines
SE9703693D0 (sv) 1997-10-10 1997-10-10 Astra Pharma Prod Novel combination
US5972986A (en) 1997-10-14 1999-10-26 G.D. Searle & Co. Method of using cyclooxygenase-2 inhibitors in the treatment and prevention of neoplasia
AUPO990097A0 (en) 1997-10-21 1997-11-13 University Of Sydney, The Medicinal uses of phenylalkanols and derivatives (gingerol analogues)
US6245797B1 (en) 1997-10-22 2001-06-12 Merck & Co., Inc. Combination therapy for reducing the risks associated with cardio-and-cerebrovascular disease
FR2770131A1 (fr) 1997-10-27 1999-04-30 Union Pharma Scient Appl Nouvelle association pharmaceutique a activite analgesique
US6080876A (en) 1997-10-29 2000-06-27 Merck & Co., Inc. Process for making phenyl heterocycles useful as COX-2 inhibitors
WO1999023087A1 (en) 1997-10-30 1999-05-14 Merck Frosst Canada & Co. Diaryl-5-alkyl-5-methyl-2(5h)-furanones as selective cyclooxygenase-2 inhibitors
JP2001521889A (ja) 1997-10-31 2001-11-13 ジー・ディー・サール・アンド・カンパニー 早期分娩の治療及び予防中における胎児動脈管の維持にシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤を使用する方法
US6025353A (en) 1997-11-19 2000-02-15 G.D. Searle & Co. Method of using cyclooxygenase-2 inhibitors as anti-angiogenic agents
CA2316953A1 (en) 1997-12-26 1999-07-08 Nissin Food Products Co., Ltd. 5-arylpyrrole derivatives
AP869A (en) 1998-01-05 2000-09-04 Pfizer 2,3-Substituted indole compounds as anti-inflammatory and analgesic agents.
WO1999034772A1 (en) 1998-01-09 1999-07-15 Enamelon, Inc. Solid products and methods for the remineralization and prevention of demineralization of teeth
JP3256513B2 (ja) 1998-02-11 2002-02-12 ファイザー製薬株式会社 ベンゾイミダゾールシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤
US5994379A (en) 1998-02-13 1999-11-30 Merck Frosst Canada, Inc. Bisaryl COX-2 inhibiting compounds, compositions and methods of use
CA2332271C (en) 1998-05-15 2008-08-05 Wakamoto Pharmaceutical Co., Ltd. Selective cyclooxygenase-2 anti-inflammatory eye drops
GB9810920D0 (en) 1998-05-21 1998-07-22 Merck Sharp & Dohme Therapeutic use
WO1999061016A1 (en) 1998-05-27 1999-12-02 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Cyclooxygenase-2 inhibitors
ES2137138B1 (es) 1998-05-29 2000-09-16 Esteve Labor Dr Derivados de pirazolinas, su preparacion y su aplicacion como medicamentos.
TNSN99111A1 (fr) 1998-06-11 2005-11-10 Pfizer Derives de sulfonylbenzene nouveaux, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
SE9802333D0 (sv) 1998-06-29 1998-06-29 Astra Pharma Prod Novel combination
JP2000016935A (ja) 1998-07-01 2000-01-18 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd シクロオキシゲナーゼ阻害剤
GB9814316D0 (en) 1998-07-02 1998-09-02 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
ES2140354B1 (es) 1998-08-03 2000-11-01 S A L V A T Lab Sa Imidazo (1,2a) azinas sustituidas como inhibidores selectivos de la cox-2.
DE19837522A1 (de) 1998-08-19 2000-02-24 Clariant Gmbh Verwendung von Metall-Carboxylaten und -Sulfonaten als Ladungssteuermittel
KR100295206B1 (ko) 1998-08-22 2001-07-12 서경배 디아릴벤조피란유도체및이를함유하는시클로옥시게네이즈-2저해제조성물
US5980905A (en) 1998-08-28 1999-11-09 Ambi Inc. Chromium polynicotinate compositions and uses thereof
TR200101765T2 (tr) 1998-10-27 2002-02-21 Abbott Laboratories Prostaglandin endoperoksit H sentaz biyosentez inhibitörleri
US6077869A (en) 1998-10-29 2000-06-20 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Aryl phenylhydrazides as selective COX-2 inhibitors for treatment of inflammation
DE69919887T2 (de) 1998-11-03 2005-09-15 Glaxo Group Ltd., Greenford Pyrazolopyridin derivative als selektive cox-2 inhibitoren
AU1408699A (en) 1998-11-12 2000-06-05 Algos Pharmaceutical Corporation Cox-2 inhibitors in combination with nmda-blockers for treating pain
AU1398899A (en) 1998-11-12 2000-06-05 Algos Pharmaceutical Corporation Cox-2 inhibitors in combination with centrally acting analgesics
CZ20012320A3 (cs) 1998-12-23 2002-10-16 G. D. Searle & Co. Léčivo s obsahem inhibitoru cyklooxygenázy-2 a jednoho nebo více antineoplastických činidel pro kombinační terapii při léčení neoplasie
US6232497B1 (en) 1998-12-23 2001-05-15 Skw Trostberg Aktiengesellschaft Method for producing alkali metal and alkaline earth metal pyruvates
CN1227008C (zh) 1999-01-07 2005-11-16 范德比尔特大学 将非cox－2选择性抑制剂的cox抑制化合物转化成为cox－2选择性抑制剂的衍生物的方法
WO2000048583A2 (en) 1999-02-19 2000-08-24 Pozen Inc. Formulation of 5-ht agonists with nsaids, especially cox-2 inhibitors, for treating migraine
ATE261444T1 (de) 1999-02-27 2004-03-15 Glaxo Group Ltd Pyrazolopyridine
NZ513924A (en) 1999-03-01 2001-09-28 Ortho Mcneil Pharm Inc Composition comprising a tramadol material and a selective cox-2 inhibitor drug
WO2000053149A2 (en) 1999-03-10 2000-09-14 G.D. Searle & Co. Method and composition for administering a cyclooxygenase-2 inhibitor
US6211210B1 (en) 1999-05-07 2001-04-03 Merck Frosst Canada & Co. Diphenyl-1,2,3-thiadiazol-3-oxides, compositions and methods of use
US6083969A (en) 1999-10-20 2000-07-04 Ortho-Mcneil Pharaceutical, Inc. 1,3- and 2,3-diarylcycloalkano and cycloalkeno pyrazoles as selective inhibitors of cyclooxygenase-2 and antiinflammatory agents
US20020018748A1 (en) 2000-04-03 2002-02-14 Stanley Satz Method for targeted radiotherapy, pain palliation and imaging of osteoblastic skeletal tumors and composition therefore
GB0015745D0 (en) 2000-06-27 2000-08-16 Shire Holdings Ag Treatment of bone diseases
CN1233325C (zh) 2001-02-06 2005-12-28 罗亚尔·亚历山德拉儿童医院 治疗骨坏死和处理有发展为骨坏死危险的患者用的药物
US6365152B1 (en) 2001-03-15 2002-04-02 Bovine Health Products, Inc. Scours treatment and method of making same
WO2003003664A1 (en) 2001-06-27 2003-01-09 Hyglo Ab System and method for address and key distribution in virtual networks
NO20014746D0 (no) 2001-09-28 2001-09-28 Clas M Kjoelberg Smertelindrende middel
SE0201713D0 (sv) 2001-11-23 2002-06-06 Gramineer Internat Ab New methods and use III
EP1487489A4 (en) 2002-03-04 2008-10-01 Medimmune Inc METHODS FOR PREVENTING OR TREATING DISORDERS BY ADMINISTERING AN INTEGRIN AVB3 ANTAGONIST ASSOCIATED WITH HMG-COA REDUCTASE INHIBITOR OR BISPHOSPHONATE
DE10225420A1 (de) 2002-06-07 2003-12-24 Sanatis Gmbh Strontium-Apatit-Zement-Zubereitungen, die daraus gebildeten Zemente und die Verwendung davon
US7273523B2 (en) 2002-06-07 2007-09-25 Kyphon Inc. Strontium-apatite-cement-preparations, cements formed therefrom, and uses thereof
FR2844795B1 (fr) 2002-09-24 2004-10-22 Servier Lab Nouveau procede de synthese industriel du ranelate de strontium et de ses hydrates
FR2844796A1 (fr) 2002-09-24 2004-03-26 Servier Lab Nouveau procede de synthese industrielle du diester methylique de l'acide 5-amino-3-carboxymethyl-4-cyano-2- thiophenecarboxylique, et application a la synthese des sels bivalents de l'acide ranelique et de leurs hydrates
FR2844797B1 (fr) 2002-09-24 2004-10-22 Servier Lab Nouveau procede de synthese industriel des tetraesters de l'acide 5-[bis (carboxymethyl)]-3-carboxymethyl-4-cyano-2- thiophenecarboxylique, et application a la synthese des sels bivalents de l'acide ranelique et de leurs hydrates
EP1408375B1 (en) * 2002-10-10 2011-12-14 Canon Kabushiki Kaisha Yellow toner
FR2846558B1 (fr) 2002-11-05 2006-07-14 Servier Lab Utilisation du sel distrontique de l'acide 2-n,n-di(carboxymethyl)amino-3-cyano-4-carboxymethyl- thiophene-5-carboxylique pour l'obtention de medicaments destines au traitement des douleurs gastro-duodenales
US20070053994A1 (en) 2003-03-27 2007-03-08 Egil Jellum Anti-inflammatory treatment
AU2004237438B2 (en) * 2003-05-07 2011-01-20 Osteologix A/S Strontium combinations for prophylaxis/treatment of cartilage and/or bone conditions
US20060216358A1 (en) * 2003-05-07 2006-09-28 Christian Hansen Controlled release composition containing a strontium salt
CA2519189C (en) 2003-05-07 2012-07-17 Osteologix A/S Water-soluble strontium salts for use in treatment of cartilage and/or bone conditions
FR2862224A1 (fr) 2003-11-14 2005-05-20 Medesis Pharma Sa Complexes a base de strontium, pharmaceutiques et produits dietetiques
EP1732575B1 (en) 2004-02-26 2010-12-29 Osteologix A/S Strontium-containing compounds for use in the prevention or treatment of necrotic bone conditions
JP4954867B2 (ja) 2004-05-06 2012-06-20 オステオロジックス エイ／エス 有機金属塩類を製造するための高収率で迅速な合成法
AU2005254154A1 (en) 2004-06-17 2005-12-29 Osteologix A/S Improving pain treatment with strontium combinations
WO2006089546A1 (en) 2005-02-28 2006-08-31 Osteologix A/S Tablets comprising a high load of strontium
US20090035315A1 (en) 2004-06-17 2009-02-05 Stephan Christgau Method of Improving Treatments in Rheumatic and Arthritic Diseases
WO2005123098A2 (en) 2004-06-17 2005-12-29 Osteologix A/S Preventing gastrointestinal side-effects with strontium salts
CA2614226A1 (en) 2005-07-06 2007-01-11 Osteologix A/S High yield synthesis methods for producing organic salts of strontium

Also Published As

Publication number Publication date
PL1745791T3 (pl) 2013-11-29
EP1534305B9 (en) 2007-03-07
DE602004002832T2 (de) 2007-06-06
PT1534305E (pt) 2007-02-28
EP1745791A3 (en) 2011-03-30
EP2266585A2 (en) 2010-12-29
US7595342B2 (en) 2009-09-29
JP4354984B2 (ja) 2009-10-28
WO2004098619A3 (en) 2005-03-10
HK1152494A1 (en) 2012-03-02
EP1745791B1 (en) 2013-06-26
AU2004237439A1 (en) 2004-11-18
PL2266585T3 (pl) 2013-10-31
EP2266585A3 (en) 2011-05-04
ATE342722T1 (de) 2006-11-15
CY1105935T1 (el) 2011-04-06
JP2006525243A (ja) 2006-11-09
WO2004098619A2 (en) 2004-11-18
US20060122274A1 (en) 2006-06-08
US8541471B2 (en) 2013-09-24
CA2519189C (en) 2012-07-17
JP5244995B2 (ja) 2013-07-24
AU2004237439B2 (en) 2009-09-10
EP2266585B1 (en) 2013-06-26
DK1534305T3 (da) 2007-02-05
EP1534305A2 (en) 2005-06-01
PL1534305T3 (pl) 2007-03-30
JP2009263381A (ja) 2009-11-12
DE602004002832D1 (de) 2006-11-30
EP1745791A2 (en) 2007-01-24
EP1534305B1 (en) 2006-10-18
JP5036765B2 (ja) 2012-09-26
CA2519189A1 (en) 2004-11-18
US20100048697A1 (en) 2010-02-25
JP2012167100A (ja) 2012-09-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2275218T3 (es) Sales de estroncio hidrosolubles para el tratamiento de afecciones de cartilagos y/o huesos.
ES2394782T3 (es) Composición con estroncio y vitamina D para la profilaxis y/o tratamiento de afecciones de cartílagos y/o huesos
JP5049589B2 (ja) ストロンチウム塩含有の放出制御組成物
ES2425322T3 (es) Sales de estroncio solubles en agua para su uso en el tratamiento de afecciones del cartílago y/o de los huesos
ES2431890T3 (es) Composición de liberación controlada que contiene una sal de estroncio