DE102005012971A1

DE102005012971A1 - Polymorphe Form von 6-(4-Chlorphenyl)-2,2-dimethyl-7-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolizin-5-yl-essigsäure

Info

Publication number: DE102005012971A1
Application number: DE102005012971A
Authority: DE
Original assignee: Merckle GmbH
Current assignee: Merckle GmbH
Priority date: 2005-03-21
Filing date: 2005-03-21
Publication date: 2006-09-28
Also published as: US20090209610A1; WO2006100019A1; CN101160311B; CA2602224A1; JP2008535809A; RU2007138924A; AU2006226625B2; MX2007011455A; ATE509932T1; EP1861404B1; SI1861404T1; EP1861404A1; AU2006226625A1; US8034837B2; ES2367274T3; PL1861404T3; PT1861404E; JP5009280B2; CN101160311A

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue kristalline Modifikation der 6-(4-Chlorphenyl)-2,2-dimethyl-7-phenyl- DOLLAR A 2,3-dihydro-1H-pyrrolizin-5-yl-essigsäure, die als Polymorph B bezeichnet wird. Sie weist einen Peak im Festphasen-·13·C-NMR-Spektrum (gegen Adamantan als externem Referenzstandard; CH-Gruppe delta = 29,45 ppm) im Bereich von 179,8 bis 180,2 ppm auf lässt sich direkt zu einer pharmazeutischen Formulierung verarbeiten.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue polymorphe Form von 6-(4-Chlorphenyl)-2,2-dimethyl-7-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolizin-5-yl-essigsäure (ML 3000), die als Polymorph B bezeichnet wird, sowie ein Verfahren zu deren Herstellung.

ML 3000 (INN-Bezeichnung: Licofelone) ist ein vielversprechender Hemmstoff der Cyclooxygenase und 5-Lipoxygenase, der sich zur Behandlung von Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises und zur präventiven Behandlung von allergisch induzierten Erkrankungen eignet, siehe dazu z.B. Drugs of the Future 1995, 20 (10): 1007–1009. In dieser Publikation findet sich auch ein möglicher Weg zur Herstellung. Weitere Herstellungsmöglichkeiten sind beschrieben in EP-A-397175, WO 95/32970, WO 95/32971, WO 95/32972, WO 03/018583, Archiv der Pharmazie 312, 896–907 (1979); und 321, 159–162 (1988), J. Med. Chem. 1994 (37), 1894–1897, Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem. 330, 307–312 (1997). Bei allen diesen Synthesen erfolgt der Aufbau des Pyrrolizingrundgerüstes nach der in der Formelübersicht dargestellten Methode:

Die Einführung des Essigsäurerestes in Position 5 erfolgt dann durch Umsetzung mit Diazoessigester oder Oxalesterchlorid und anschließende Verseifung bzw. Verseifung und Reduktion der Ketogruppe mit Hydrazin.

WO 95/32970, WO 95/32971 und WO 95132972 beschreiben die Einführung des Essigsäurerestes in Verbindungen, die zu ML-3000 strukturverwandt sind, durch Umsetzung dieser Pyrrolizin-Verbindungen mit Oxalylchlorid oder Ethyloxalylchlorid. Für die industrielle Herstellung von ML 3000 ist die Einführung des Essigsäure-Restes mit Oxalylchlorid bevorzugt, wie in Arch. Pharm. 312, 896–907 (1979), WO 95/32970, WO 85/32971 und WO 95/32972 beschrieben. Anschließend erfolgt Reduktion mit Hydrazin und Kaliumhydroxid (Huang Minlon-Variante der Wolff-Kishner-Reduktion).

Auch die WO 01/55149 beschreibt die Einführung des Essigsäurerestes mit Hilfe von Oxalylchlorid und anschließender Reduktion mit Hydrazin und Kaliumhydroxid. Nach beendeter Umsetzung erzeugt man durch Zugabe eines mit Wasser nicht oder nur begrenzt mischbaren Ethers ein 3-Phasen-System, wobei sich das ML 3000 in der mittleren Phase befindet. Durch Ansäuern der mittleren Phase erhält man eine kristalline Modifikation, die als Polymorph A bezeichnet wird. Das Polymorph A hat gegenüber dem nach dem oben genannten Stand der Technik erhaltenen ML 3000 den Vorteil einer höheren Stabilität und Reinheit. Das Polymorph A lässt aber noch hinsichtlich des Schütt- und Fließverhaltens und der Verarbeitbarkeit zu einer pharmazeutischen Formulierung noch zu wünschen übrig. Die Kristalle des Polymorphs A weisen üblicherweise eine stark variierende Korngröße im Bereich von mehreren Hundert Mikrometer auf. Um einen pharmazeutischen Wirkstoff mit einheitlichem Lösungs- und Resorptionsverhalten zu erhalten, müssen die in unterschiedlicher Korngröße anfallenden Produktchargen durch Mikronisierung homogenisiert werden. Dies bedeutet einen zusätzlichen technischen Aufwand, der zudem mit dem Nachteil verbunden ist, dass das Produkt nach der Mikronisierung eine starke elektrostatische Aufladung aufweist, welche die Weiterverarbeitung erheblich erschwert.

Der vorliegenden Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, eine weitere Modifikation des ML 3000 zur Verfügung zu stellen, die hinsichtlich Schütt- und Fließverhalten sowie Verarbeitbarkeit verbessert ist.

Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass diese Aufgabe durch eine neue Modifikation des ML 3000, die als Polymorph B bezeichnet wird, gelöst wird.

Die vorliegende Erfindung betrifft daher die polymorphe Form B der 6-(4-Chlorphenyl)-2,2-dimethyl-7-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolizin-5-yl-essigsäure der Formel 1

Kurze Beschreibung der Figuren:

Es zeigen

1a das Pulverdiffractogramm von Polymorph A

1b eine vergrößerte Version der 1a

2a das Pulverdiffractogramm von Polymorph B

2b eine vergrößerte Version der 2a

3 das Festphasen ¹³C-NMR-Spektrum von Polymorph B

4 das Festphasen ¹³C-NMR-Spektrum von Polymorph A

Die Festphasen (solid state)¹³C-NMR-Spektren wurden aufgenommen an einem Bruker AV-600 Spektrometer mit einer Proton-Frequenz von 600 MHz und einer C13-Kohlenstoff-Frequenz von 150 MHz. Die Spektren wurden mit "magic-angle spinning (MAS)"-Technik und einer Spinning-Geschwindigkeit von 15 kHz aufgenommen, "spinning side bands" wurden nicht unterdrückt. Signalverstärkung wird durch "linearly ramped cross polarization (CP)" Technik erreicht mit einer Kontaktzeit von 1 ms. Eine Zwei-Puls-Phasen-Modulations(TPPM)-Entkopplung wurde bei der Daten-Acquisition angewandt. Für das Spektrum des Polymorphs A wurden 1024 Einzel-FIDs akkumuliert, für das des Polymorphs B 2048 FIDs. In beiden Fällen wurde eine Delay-Zeit von 3s zwischen den Pulsen und eine spektrale Breite von 50 kHz gewählt. Adamantan (CH Gruppe bei 29.45 ppm) wurde als externer Shift-Referenz-Standard eingesetzt.

Das Polymorph B ist charakterisiert durch einen Peak im Festphasen-¹³C-NMR-Spektrum im Bereich von 179,8 bis 180,2 ppm.

Vorzugsweise weist das Polymorph B folgende Signallagen (in ppm) im Festphasen-¹³C-NMR-Spektrum auf: 25,1; 29,0; 30,5; 41,6; 44,1; 58,1; 115,2; 117,6; 123,4; 124,3; 127,3 128,0; 129,5; 132,7; 133,9; 136,4; 137,3; 180,0.

Insbesondere sind die Signallagen (in ppm) bei 180,0; 136,4; 127,3; 117,6; 58,1; 44,1; 41,6 im ¹³C-CPMAS-Spektrum für Polymorph B typisch.

Um den Unterschied gegenüber dem Polymorph A aufzuzeigen, sind charakteristische Peaks der Festphasen-¹³C-NMR-Spektren der Polymorphe A und B in der nachfolgenden Tabelle 1 gegenübergestellt.

Tabelle 1 Festphasen¹³C-NMR Signallagen. Mit einem Stern (*) sind Seitenbanden-Signale (spinning side bands) gekennzeichnet (Artefakte der CPMAS-Messtechnik). Diese können nicht zur Polymorphzuordnung herangezogen werden.

Das Polymorph B lässt sich auch durch das Röntgenbeugungsdiagramm (Pulverrefraktogramm) charakterisieren. Es besitzt folgende charakteristische 2θ-Werte, bestimmt mit einem Pulverdiffraktometer STOE Powder Diffraction System der Fa. Stoe, Darmstadt, unter Verwendung monochromatischer CuKα1-Strahlung 8,2; 9,7; 12,8; 18,8 und 19,3. Vorzugsweise besitzt das Polymorph B das in 2a bzw. 2b gezeigte Röntgenbeugungsdiagramm.

In der nachfolgenden Tabelle 2 sind die pulverrefraktometrischen Daten der Polymorphe A und B einander gegenübergestellt.

Tabelle 2 Gegenüberstellung der pulverrefraktometrischen Daten (2-Theta und Gitterabstände d) der beiden Polymorphe A und B)

Polymorph B weist eine enge Teilchengrößenverteilung auf: d₁₀– d₉₀ = 1,8 μm – 15,9 μm. Die mittlere Teilchengröße beträgt 6,7 μm. Teilchengrößenmessungen wurden mittels Laser-Beugungsspektren (Laser diffraction spectra) am System der Firma Helios-Sympatec: Dry Disperser RODOS; focal length 50 mm vorgenommen.

Einige charakteristische Eigenschaften des Polymorph B sind im Vergleich zum Polymorph A in der nachfolgenden Tabelle 3 zusammengestellt:

Tabelle 3

Das Polymorph B ist von kristalliner Struktur und hoher Reinheit. Aufgrund der kristallinen Struktur ist das Polymorph B bei der Trocknung und der Lagerung stabil. Es sind keine Phasenübergänge und keine Sekundäraggregationen zu beobachten.

Polymorph B weist einen dichten Kristallverbund mit relativ geringer Oberfläche auf. Oberflächenphänomene, wie elektrostatische Aufladung, Adhäsion, Adsorption etc. treten im Vergleich zu Polymorph A in deutlich geringerem Umfang auf. Die Kristallstruktur bedingt außerdem eine hohe chemische Stabilität. Aufgrund der im Vergleich zu Polymorph A engen Teilchengrößenverteilung kann das Polymorph B direkt bei der Herstellung von pharmazeutischen Formulierungen eingesetzt werden. Ein zusätzlicher Vermahlungsschritt ist nicht erforderlich.

Die Herstellung des Polymorph B erfolgt ausgehend vom Hemisolvat des ML 3000 mit einem aromatischen Kohlenwasserstoff. Als aromatischer Kohlenwasserstoff kommen insbesondere Xylol (als Isomerengemisch oder in Form der einzelnen Isomeren) und vorzugsweise Toluol in Frage. Aus dem Hemisolvat mit dem aromatischen Kohlenwasserstoff erhält man das Polymorph B durch Behandlung bei erhöhter Temperatur, insbesondere bei einer Temperatur im Bereich von 30 °C bis 80 °C, vorzugsweise 35 °C bis 70 °C. Die Zeitdauer der Behandlung bei erhöhter Temperatur richtet sich nach der zur Anwendung kommenden Temperatur. Im Allgemeinen liegt die Behandlungszeit im Bereich von 3 Stunden bis zu 4 Tagen. Vorzugsweise erfolgt die Behandlung des Hemisolvats unter verringertem Druck, der im Allgemeinen im Bereich von 1 mbar bis 500 mbar, insbesondere 5 mbar bis 200 mbar liegt.

Das Hemisolvat von ML 3000 mit einem aromatischen Kohlenwasserstoff wird ausgehend von einer Lösung des ML 3000 in einem geeigneten organischen Lösungsmittel hergestellt. Als Lösungsmittel sind insbesondere Ether, wie Diethylether, Methyl-tertiär-butylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan sowie Ester, wie Ethylacetat geeignet. Aus der Lösung wird das Hemisolvat dann durch Zugabe des aromatischen Kohlenwasserstoffs erhalten. Dabei kann man eine Fällung des Hemisolvats durch Zugabe eines Überschusses des aromatischen Kohlenwasserstoffes vornehmen. Alternativ kann man eine geringere Menge an aromatischem Kohlenwasserstoff zugeben, so dass eine Kristallisation des Hemisolvats aus einem Gemisch des aromatischen Kohlenwasserstoffs mit dem für die Lösung von ML 3000 verwendeten Lösungsmittel erfolgt. Gewünschtenfalls kann ein Teil des Lösungsmittels vor und/oder nach Zugabe des aromatischen Kohlenwasserstoffs abdestilliert werden. Die Kristallisation des Hemisolvats erfolgt vorzugsweise bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 10 °C.

Zum Beispiel mit Toluol bildet ML 3000 ein Hemisolvat, das im DSC (Differential Scanning Calorimetry) eine Desolvation im Temperaturbereich oberhalb 90 °C mit einem Temperaturmaximum bei 95–97 °C zeigt. Ein weiteres Endotherm liegt im Bereich 160–175 °C.

Die Herstellung von 6-(4-Chlorphenyl)-2,2-dimethyl-7-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolizin-5-yl-essigsäure (ML 3000) erfolgt zweckmäßigerweise ausgehend von der Verbindung der Formel IV gemäß folgendem Reaktionsschema:

Das Verfahren ist detailliert in der WO 01/55149 erläutert. Auf den Inhalt der WO 01/55149 wird in vollem Umfang in Bezug genommen. Weitere Herstellungsmöglichkeiten sind in dem eingangs zitierten Stand der Technik beschrieben, auf den ebenfalls Bezug genommen wird.

Die erfindungsgemäße Verbindung (Polymorph B) hat sich als potenter Cyclooxygenase- und/oder Lipoxygenasehemmer erwiesen. Sie zeichnet sich durch eine starke analgetische Wirkung und durch eine gleichmäßige Hemmwirkung auf die Enzyme Cyclooxygenase (CO) und Lipoxygenase (LO)(IC₅₀LO/IC₅₀CO ~ 1) aus. Sie ist daher bei der Behandlung von Erkrankungen brauchbar, die mit einer Veränderung der Arachidonsäuremetabolisierung einhergehen. Insbesondere sind zu nennen Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises und die Prävention von allergisch induzierten Erkrankungen. Die erfindungsgemäße Verbindung stellt somit ein wirksames Antiphlogistikum, Analgetikum, Antipyretikum und Antiallergikum dar und ist antibronchokonstriktorisch wirksam und zudem zur Thromboseprophylaxe und zur Prophylaxe des anaphylaktischen und septischen Schocks sowie zur Behandlung dermatologischer Erkrankungen, wie Psoriasis, Urtikaria, akute und chronische Exantheme allergischer und nicht-allergischer Genese brauchbar. Außerdem ist sie zur Behandlung von Hypercholesterinämie brauchbar.

Die erfindungsgemäße Verbindung kann entweder als einzelner therapeutischer Wirkstoff oder als Mischung mit anderen therapeutischen Wirkstoffen verabreicht werden. Sie kann als solche verabreicht werden, im Allgemeinen wird sie jedoch in Form eines pharmazeutischen Mittels verabreicht, d.h. als Mischung des Wirkstoffs mit pharmazeutisch akzeptablen Hilfsstoffen, insbesondere Trägerstoffe bzw. Verdünnungsmitteln und/oder Zusatzstoffen. Die Verbindung oder das Mittel können enteral, z.B. oral oder rektal, oder parenteral, z.B. subkutan, intravenös oder intramuskulär verabreicht werden, vorzugsweise werden sie jedoch in oralen Dosierungsformen gegeben.

Die Art des pharmazeutischen Mittels und des pharmazeutischen Trägers bzw. Verdünnungsmittels hängt von der gewünschten Verabreichungsart ab. Orale Mittel können beispielsweise als Tabletten oder Kapseln vorliegen und können übliche Exzipienzien enthalten, wie Bindemittel (z.B. Sirup, Akazia, Gelatine, Sorbit, Tragant oder Polyvinylpyrrolidon), Füllstoffe (z.B. Lactose, Zucker, Maisstärke, Calciumphosphat, Sorbit oder Glycin), Gleitmittel (z.B. Magnesiumstearat, Talcum, Polyethylenglykol oder Siliciumdioxid), disintegrierende Mittel (z.B. Stärke) oder Netzmittel (z.B. Natriumlaurylsulfat). Orale flüssige Präparate können in Form wässriger oder öliger Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirupen, Elixieren oder Sprays usw. vorliegen oder können als Trockenpulver zur Rekonstitution mit Wasser oder einem anderen geeigneten Träger vorliegen. Derartige flüssige Präparate können übliche Additive, beispielsweise Suspendiermittel, Geschmacksstoffe, Verdünnungsmittel oder Emulgatoren, enthalten. Für die parenterale Verabreichung kann man Lösungen oder Suspensionen mit üblichen pharmazeutischen Trägern einsetzen.

Die Behandlung mit der erfindungsgemäßen Verbindung erfolgt, indem dem zu behandelnden Individuum, vorzugsweise einem Säuger, insbesondere einem Menschen, eine wirksame Menge der Verbindung, in der Regel der pharmazeutischen Praxis entsprechend formuliert, verabreicht wird. Ob eine solche Behandlung angezeigt ist und in welcher Form sie zu erfolgen hat, hängt vom Einzelfall ab und unterliegt einer medizinischen Beurteilung (Diagnose), die vorhandene Anzeichen, Symptome und/oder Fehlfunktionen sowie Risiken, bestimmte Anzeichen, Symptome und/oder Fehlfunktionen zu entwickeln, und weitere Faktoren mit einbezieht.

Die Behandlung erfolgt in der Regel durch einmalige oder mehrmalige tägliche Verabreichung gegebenenfalls zusammen oder im Wechsel mit anderen Wirkstoffen oder wirkstoffhaltigen Präparaten, so dass einem zu behandelnden Individuum eine Tagesdosis von etwa 10 mg bis etwa 2000 mg und insbesondere 10 mg bis etwa 1000 mg zugeführt wird.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu begrenzen.
Beispiel 1
6-(4-Chlorphenyl)-2,2-dimethyl-7-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolizin
In einem 250 L Reaktor werden, nach dreimaligem Evakuieren und N₂-Einleiten, nacheinander 4,64 kg (190,9 Mol) Magnesium und 18,8 kg Diethylether vorgelegt. Der Ether wird zum Refluxieren gebracht. Bei ausgeschaltetem Rührer werden 0,03 kg Jod und 0,5 kg (4 Mol) Benzylchlorid zugegeben, worauf die Reaktion des Magnesium mit dem Halogenid sofort anspringt (Entfärbung und Trübung). Bei eingeschaltetem Rührer wird eine Lösung von 23,5 kg (185,6 Mol) Benzylchlorid in 37,8 kg Diethylether aus einem Zulaufgefäß während 2 h zugegeben, wobei die schwarzgraue Mischung stark refluxiert. Nach beendeter Zugabe wird die Grignardlösung noch 2 h am Rückfluss gehalten. Anschließend wird bei Rückflusstemperatur aus dem Zulaufgefäß eine Lösung von 17,7 kg (134,6 Mol) destilliertem 4-Chlor-3,3-dimethylbutyronitril in 48,5 kg Diethylether während 1,5 h zugegeben. Die Reaktionsmischung wird noch 2 h zum Rückfluss erhitzt. Anschließend wird aus der hellgrauen Suspension der Diethylether bei Normaldruck abdestilliert. Es werden 54–59 kg Destillat abgenommen (Zeitbedarf 2 h), so dass das Reaktionsgemisch noch rührbar bleibt.
Zum Rückstand werden 106,3 kg Toluol gegeben. Die Innentemperatur beträgt 43 °C. Anschließend wird bis zum Erreichen einer Innentemperatur von 85–90 °C ein Ether/Toluol-Gemisch abdestilliert (ca. 36–40 kg Destillat).
Der Rückstand wird zu einer dicken, aber noch rührbaren Suspension ohne Kruste. Diese Suspension wird in einen Reaktor transferiert, in dem zuvor 76,7 kg Eis und 38,5 kg 32%-ige Salzsäure vorgelegt worden sind. Beim Eintrag steigt die Innentemperatur der Phasen von 0 auf 23 °C an. Der pH-Wert der Wasserphase sollte zwischen 0,5 und 1,5 liegen (pH = 1,0). Nach Erwärmung des Reaktors auf eine Innentemperatur von 40–45 °C werden die Phasen 1,75–2 h kräftig untereinander gerührt. Danach lässt man zur Phasentrennung bei dieser Temperatur und bei ausgeschalteter Rührung 10–15 min stehen. Die das Produkt enthaltende Wasserphase wird abgetrennt (147 kg).
In einer Extraktionsapparatur wird die Wasserphase auf –8 bis 0 °C abgekühlt und dann mit 33,2 kg 24%-igem Ammoniak alkalisiert, wobei die Zulaufgeschwindigkeit des Ammoniaks so geregelt wird, dass die Innentemperatur ein Maximum von 5 °C nicht überschreitet. Der pH-Wert liegt bei 10,5–11.
Die alkalisierte Wasserphase wird mit 106,3 kg Diethylether 30–40 min bei 10–25 °C gut durchgerührt und dann 25–30 min zur Phasentrennung stehen gelassen. Die klare, schwach gelbe Wasserphase (170 kg) wird abgetrennt und verworfen. Die klare, gelblich grüne Etherphase wird unter Vakuum (0,7–0,8 mbar) vollständig eingeengt, wobei 95 kg Etherdestillat erhalten werden (1,40 h). Als Destillationsrückstand erhält man 20,6 kg hellgrünes Öl, das 86,7 % 2-Benzyl-4,4-dimethyl-1-pyrrolin enthält. 20,6 kg des Rückstandes (86,7%-ig), entsprechend 17,9 kg (95,5 Mol) 2-Benzyl-4,4-dimethyl-1-pyrrolin, 29,7 kg (127,2 Mol, 1,33 Äquiv.) ω-Brom-4-chloracetophenon und 226,6 kg Methanol werden in einem Reaktor (500 L) vorgelegt. Nach Zugabe von 12,7 kg (151,2 Mol, 1,58 Äquiv.) Natriumhydrogencarbonat wird unter Lichtausschluss bei 17–24 °C unter Bildung einer beigen Suspension gerührt. Die Reaktion wird weitergeführt, bis der Restgehalt an Pyrrolinverbindung in der Mischung <5 % beträgt. Nach 17 h wird eine Probe gezogen und mittels Gaschromatographie auf Gehalt an Pyrrolinverbindung geprüft. Die Analyse ergab einen Gehalt von 2 %. Danach wird die Suspension bei einer Innentemperatur von 18–22 °C zentrifugiert und der durch Zentrifugation erhaltene Feststoff wird mit 14,4 kg Methanol in 2 Portionen ausgewaschen. Das noch feuchte, schwach gelbe Produkt wiegt 25,8 kg.
Das noch feuchte Rohprodukt (25,8 kg) wird in 150 kg Wasser suspendiert, dann innerhalb 15 min auf eine Innentemperatur von 50–60 °C erwärmt und 40 min bei dieser Temperatur gerührt. Die auf 40 °C abgekühlte Suspension (40 min) wird zentrifugiert und der durch Zentrifugieren erhaltene hellgelbe, kristalline Feststoff wird mit 27 kg Wasser in 2 Portionen nachgewaschen. Das Produkt wird im Vakuum bei 50–60 °C während 12–24 h getrocknet. Man erhält 18,6 kg 6-(4-Chlorphenyl)-2,2-dimethyl-7-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolizin, mit einem Gehalt an 0,33 % Asche und einem Isomerengehalt an (5-(4-Chlorphenyl)-2,2-dimethyl-7-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolizin) von 1,0 %.
Beispiel 2:
Herstellung von 6-(4-Chlorphenyl)-2,2-dimethyl-7-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolizin-5-yl-essigsäureμ·½ Toluol
6-(4-Chlorphenyl)-2,2-dimethyl-7-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolizin-5-yl-easigsäure (4 g) wird unter Rückfluss (60 °C) in einem Lösungsmittelgemisch von Diethylether und Toluol im Verhältnis 1:1 (40 mL) gelöst. Man erhält eine gesättigte hellgelb gefärbte Lösung, die noch heiß rasch mit Überdruck filtriert und dann langsam unter Rühren am Rückflusskühler durch Eintauchen in ein temperiertes Ölbad auf 35 °C und schließlich bei abgeschalteter Rührung während 6 h auf Raumtemperatur abgekühlt wird. Anschließend wird 16 Stunden im Kühlschrank bei 4°C gelagert. Die Kristalle werden durch Filtration der Mutterlauge mit Stickstoff-Überdruck durch ein G4-Filter abgetrennt und durch zehnminütiges Durchleiten von Luft durch das Pulverbett von anhaftenden Mutterlaugenresten befreit. Man erhält das Toluol-Solvat in Form von feinen weißen Kristallen in 70 % Ausbeute in 99.83 % Reinheit.
Beispiel 3:
Herstellung von Polymorph B der 6-(4-Chlorphenyl)-2,2-dimethyl-7-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolizin-5-yl-essigsäure durch Kristallisation aus Ethylacetat/Toluol Aus einer bei 40–50 °C erhaltenen Lösung roher 6-(4-Chlorphenyl)-2,2-dimethyl-7-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolizin-5-yl-essigsäure (12 Kg) in Ethylacetat (125 L) werden 30 L Ethylacetat unter vermindertem Druck abdestilliert und durch 30 L Toluol ersetzt. Anschließend werden weitere 30 L Ethylacetat unter Vakuum aus dem Gemisch destilliert. Die sich dabei bildenden Kristalle werden durch Zentrifugation abgetrennt, mit Toluol gewaschen (2 L), in Toluol (11 L) resuspendiert und erneut abzentrifugiert. Nach Waschen mit Toluol (1 L) werden die Kristallisate (Toluol-Solvat) einiger Batches gesammelt, in Ethylacetat (45 L) unter Stickstoff suspendiert und bei 0–5 °C 2 Stunden gerührt, anschließend abzentrifugiert. Das Zentrifugat wird mit Ethylacetat gewaschen (2×8 L) und bei 0–5 °C 3 Stunden in Methanol (60 L) erneut suspendiert, schließlich zentrifugiert, das Zentrifugat mit Methanol (4 L) gespült und das Produkt 2 Tage bei 50 °C und unter Vakuum bei 20 mbar getrocknet. Polymorph Bder 6-(4-Chlorphenyl)-2,2-dimethyl-7-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolizin-5-yl-essigsäure wird in 99.69 % Reinheit erhalten.
Festphasen-¹³C-NMR-Spektrum und Röntgenbeugungsdiagramm sind in den 2a und 2b bzw. 3 gezeigt.

Claims

Polymorphe Form B von 6-(4-Chlorphenyl)-2,2-dimethyl-7-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolizin-5-yl-essigsäure der Formel
Polymorphe Form nach Anspruch 1 mit einem Peak im Festphasen-¹³C-NMR-Spektrum (gegen Adamantan als externem Referenzstandard; CH-Gruppe δ = 29,45 ppm) im Bereich von 179,8 bis 180,2 ppm.
Polymorphe Form nach einem der Ansprüche 1 oder 2 mit folgenden Peaks (in ppm) im Festphasen-¹³C-NMR-Spektrum (gegen Adamantan als externem Referenzstandard; CH-Gruppe δ = 29,45 ppm): 41,6; 44,1; 58,1; 117,6; 127,3; 136,4; 180,0.
Polymorphe Form nach einem der Ansprüche 1 bis 3 mit folgenden Peaks (in ppm) im Festphasen-¹³C-NMR-Spektrum (gegen Adamantan als externem Referenzstandard; CH-Gruppe δ = 29,45 ppm): 25,1; 29,0; 30,5; 41,6; 44,1; 58,1; 115,2; 117,6; 123,4; 124,3; 127,3 128,0; 129,5; 132,7; 133,9; 136,4; 137,3; 180,0.
Polymorphe Form nach einem der vorhergehenden Ansprüche mit im Wesentlichen dem in 3 gezeigten Festphasen-¹³C-NMR-Spektrum.
Polymorphe Form nach einem der vorhergehenden Ansprüche mit folgenden charakteristischen Peaks im Röntgenbeugungsdiagramm (2-θ-Werte): 8,2; 9,7; 12,8; 18,8 und 19,3.
Polymorphe Form nach einem der vorhergehenden Ansprüche mit im Wesentlichen dem in 2 gezeigten Röntgenbeugungsdiagramm.
Pharmazeutisches Mittel, enthaltend die polymorphe Form gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, zusammen mit pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoffen.
Verwendung der polymorphen Form B gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung eines pharmazeutischen Mittels zur Behandlung von Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises.
Verfahren zur Behandlung von Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises, wobei man einer Person, die einer derartigen Behandlung bedarf, eine therapeutisch wirksame Menge der polymorphen Form B von 6-(4-Chlorphenyl)-2,2-dimethyl-7-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolizin-5-yl-essigsäure verabreicht.