JP5009280B2 - 6−(4−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−7−フェニル−2,3−ジヒドロ−1h−ピロリジン−1−イル酢酸の結晶多形 - Google Patents
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Description
25.1,29.0,30.5,41.6,44.1,58.1,115.2,117.6,123.4,124.3,127.3,128.0,129.5,132.7,133.9,136.4,137.3,180.0
実施例1
6−(4−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−7−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン
マグネシウム4.64kg(190.9モル)とジエチルエーテル18.8kgを250L反応器へ脱気およびN2ガスの3回の導入後に次々に導入する。エーテルを還流へもたらす。攪拌機をスイッチオフし、ヨウ素0.03kgと塩化ベンジル0.5kg(4モル)を加える。その時ハライドとのマグネシウムの反応が直ちにスタートする(脱色および濁り)。攪拌機をスイッチオンし、ジエチルエーテル37.8kg中の塩化ベンジル23.5kg(185.6モル)の溶液を添加容器から2時間にわたって添加し、その間黒灰色混合物を強く還流する。添加終了後、グリニヤー溶液をさらに2時間還流に保つ。次に還流温度においてジエチルエーテル48.5kg中の蒸留した4−クロロ−3,3−ジメチルブチロニトリル17.7kg(134.6モル)の溶液を添加容器から1.5時間にわたって加える。反応混合物をさらに2時間還流する。次にジエチルエーテルを大気圧下で淡灰色懸濁液から留去する。54−59kgの蒸留物が除去され(2時間を要する)、そのため反応混合物は攪拌可能であり続ける。
6−(4−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−7−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン−5−イル酢酸・1/2トルエンの製造
6−(4−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−7−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン−5−イル酢酸(4g)を還流下(60℃)ジエチルエーテルとトルエンの1:1よりなる溶媒混合物(40ml)に溶解する。淡黄色の飽和溶液が得られ、これを熱い間に圧力下で速やかに濾過し、次に還流冷却器を35℃に平衡化した油浴中に浸漬してかきまぜながらゆっくり冷却し、そして最後に攪拌機を止めて室温へ6時間を要して冷却する。次にこれを冷蔵庫中4℃に6時間貯える。母液から結晶を窒素圧力下G4フィルターを通して濾過し、付着している母液は粉末のベッドに空気を10分間通すことによって除去する。トルエン溶媒和物が微細な白色結晶として収率70%で得られる。純度99.83%
6−(4−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−7−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン−5−イル酢酸の結晶多形Bの酢酸エチル/トルエンからの結晶化による製造
酢酸エチル(125L)中の粗製6−(4−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−7−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン−5−イル酢酸(12kg)の溶液から減圧下40〜50℃において酢酸エチル30Lを留去し、トルエン30Lで置換する。次に酢酸エチル30Lをさらに混合物から減圧下留去する。この間生成する結晶を遠心により分離し、トルエン(2L)で洗い、トルエン(11L)に再懸濁し、再び遠心する。トルエン(1L)で洗った後、多数のバッチからの結晶(トルエン溶媒和物)を集め、窒素下酢酸エチル(45L)に再懸濁し、0〜5℃で2時間攪拌し、その後遠心する。遠心ケーキを酢酸エチル(2×8L)で洗い、0〜5℃でメタノール(60L)に3時間再懸濁し、最後に遠心する。遠心ケーキをメタノール(4L)で洗い、そして生成物を20ミリバールの減圧下50℃で2日乾燥する。6−(4−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−7−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン−5−イル酢酸の結晶多形Bが純度99.69%で得られる。
Claims (6)
- 固相13C−NMRスペクトル(外部参照標準としてアダマンタン;CH基δ=29.45ppmを使用)において、179.8ないし180.2ppmの範囲にピークを有する請求項1の結晶多形B。
- 固相13C−NMRスペクトル(外部参照標準としてアダマンタン;CH基δ=29.45ppmを使用)において、41.6,44.1,58.1,117.6,127.3,136.4,180.0のピーク(ppm)を有する請求項1または2の結晶多形B。
- 固相13C−NMRスペクトル(外部参照標準としてアダマンタン;CH基δ=29.45ppmを使用)において、25.1,29.0,30.5,41.6,44.1,58.1,115.2,117.6,123.4,124.3,127.3,128.0,129.5,132.7,133.9,136.4,137.3,180.0のピーク(ppm)を有する請求項1ないし3のいずれかの結晶多形B。
- 薬学的に許容し得る補助剤と共に、請求項1ないし4のいずれかの結晶多形Bを含んでいる、錠剤、カプセル、再構成のための乾燥粉末、または水性もしくは油性の懸濁液の形の薬剤組成物。
- リュウマチ病の処置に使用のための請求項1ないし4のいずれかの結晶多形B。
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