JP2006524219A - オランザピン・塩酸塩の新規な多形体 - Google Patents
オランザピン・塩酸塩の新規な多形体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2006524219A JP2006524219A JP2006506249A JP2006506249A JP2006524219A JP 2006524219 A JP2006524219 A JP 2006524219A JP 2006506249 A JP2006506249 A JP 2006506249A JP 2006506249 A JP2006506249 A JP 2006506249A JP 2006524219 A JP2006524219 A JP 2006524219A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- thieno
- methyl
- methylpiperazin
- benzodiazepine
- crystalline form
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- MFURKUWVJOJUHP-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-(4-methylpiperazin-1-yl)-10H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepine hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2NC2=C1C=C(C)S2 MFURKUWVJOJUHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 34
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 28
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N olanzapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2NC2=C1C=C(C)S2 KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 60
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 42
- YJQNMRVHUPYVHV-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-(4-methylpiperazin-1-yl)-10H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepine dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2NC2=C1C=C(C)S2 YJQNMRVHUPYVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 33
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 18
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 18
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 claims description 17
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 17
- 125000004195 4-methylpiperazin-1-yl group Chemical group [H]C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 16
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 15
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 11
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 claims description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 8
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 7
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 claims description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 5
- 150000002576 ketones Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 4
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims description 3
- VMLRGLWEZFXINP-UHFFFAOYSA-N 1h-1,5-benzodiazepin-5-ium;chloride Chemical compound Cl.N1C=CC=NC2=CC=CC=C12 VMLRGLWEZFXINP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XKPIOMFLWKHYGM-UHFFFAOYSA-N 1h-1,5-benzodiazepine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.N1C=CC=NC2=CC=CC=C12 XKPIOMFLWKHYGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 2
- IKPCZIDHBPJYAA-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 IKPCZIDHBPJYAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 claims 3
- OMWIVVBFLHFASJ-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepin-1-ium;chloride Chemical compound Cl.N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 OMWIVVBFLHFASJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- JTWLDBOFINXWML-UHFFFAOYSA-N 2h-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.N1=CC2=CCSC2=NC2=CC=CC=C21 JTWLDBOFINXWML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 230000005260 alpha ray Effects 0.000 claims 2
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 claims 2
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 claims 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 15
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 abstract description 6
- 229960005017 olanzapine Drugs 0.000 description 45
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 27
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 12
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 4
- FUOBHGGXKJHKDF-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-(4-methylpiperazin-1-yl)-10H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepine dihydrate Chemical compound O.O.C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2NC2=C1C=C(C)S2 FUOBHGGXKJHKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 3
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 2
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSOKSMLXCSOHJI-UHFFFAOYSA-N 2H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepine hydrochloride Chemical compound Cl.S1CC=C2C1=NC1=C(N=C2)C=CC=C1 FSOKSMLXCSOHJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 0 CC=CC=C(*(Nc1c2cc(C)[s]1)=C)N=C2N1CCN(C)CC1 Chemical compound CC=CC=C(*(Nc1c2cc(C)[s]1)=C)N=C2N1CCN(C)CC1 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 235000021311 artificial sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- -1 fatty acid triglycerides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000010439 graphite Substances 0.000 description 1
- 229910002804 graphite Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 239000010445 mica Substances 0.000 description 1
- 229910052618 mica group Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000021096 natural sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 229910052628 phlogopite Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- XTUSEBKMEQERQV-UHFFFAOYSA-N propan-2-ol;hydrate Chemical compound O.CC(C)O XTUSEBKMEQERQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;hydrate Chemical compound O.CC(C)=O OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 238000013341 scale-up Methods 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicon dioxide Inorganic materials O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 239000011345 viscous material Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本発明は、新規な結晶型Ｉ、II及びIIIの２-メチル-４-(４-メチルピペラジン-１-イル)-10Ｈ-チエノ[２,３-ｂ][１,５]-ベンゾジアゼピン・塩酸塩、その製法及び該化合物を含有する医薬組成物に関する。前記の新規な多形体は、精神病状態の治療のための有効成分として有用である。
Description
本発明は、オランザピンの新規な多形塩酸塩、その製法、前記の新規な多形塩酸塩を含有する医薬組成物及び精神病状態の治療のための前記塩の使用に関する。
さらに詳述すれば、本発明は、構造式（Ｉ）
を有する新規な結晶型の２-メチル-４-(４-メチルピペラジン-１-イル)-10Ｈ-チエノ[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン（オランザピン）、その製法、該化合物を含有する医薬組成物及び精神病状態の治療のための前記多形塩酸塩の使用に関する。
２-メチル-４-(４-メチルピペラジン-１-イル)-10Ｈ-チエノ[２,３-ｂ][１,５]-ベンゾジアゼピン（オランザピン（INN）としても知られている）は、精神病状態の治療に広く使用される薬剤であることが知られている。
塩基としてのオランザピンは、初めて、ヨーロッパ特許出願公開第454,436号に記載された。その明細書には、塩を形成するために使用される酸として、塩酸を含む多数の無機及び有機酸が記載されている。しかし、オランザピン塩基の調製のみが例示されており、オランザピンの塩は、物理的−化学的パラメーター（例えば、融点）によって特定されておらず、塩の調製のための方法も全く記載されていない。この明細書では、オランザピン塩基の結晶型については全く言及されていない。当該明細書には、オランザピン塩基の結晶型についてのヒントすら存在しない。
ヨーロッパ特許出願公開第733,635号は、多形体型IIのオランザピン塩基を開示し、特許請求している。この明細書によれば、ヨーロッパ特許出願公開第454,436号において特定されたようにして調製されたオランザピン塩基は不安定であり、医薬処方の調製には適しておらず、市場には出されないものである。このヨーロッパ特許出願によれば、新規な結晶型IIのオランザピン塩基は十分に安定である。ヨーロッパ特許出願公開第454,436号において特定されたようにして調製されたオランザピン塩基を多形体型Ｉと表示する。
ヨーロッパ特許出願公開第733,634号には、メタノール１モル、エタノール１モル及び１-プロパノール１モルにて形成されたオランザピン塩基の結晶変形体が開示され、特許請求されている。その明細書は、オランザピンの結晶性モノメタノール、モノエタノール及びモノ１-プロパノール溶媒化合物に関する。ヨーロッパ特許公開第454,436号に従って調製されたオランザピン塩基を凌駕するこれらの結晶性溶媒化合物の利点は、メタノール、エタノール又は１-プロパノールを使用することによって、生成物がかなり高純度で調製されるとの点にあり、精製には、唯１回の再結晶が要求されるのみである。
オランザピンの多形体型III、IV及びＶが、国際特許出願公開 WO 01/47933号に記載され、特許請求されている。これらの型は、オランザピン塩基を、酢酸、ギ酸又は塩酸及び水の混合物に溶解し；酸性溶液を水酸化アンモニウム又は水酸化ナトリウムにて中和し；及び分離する多形体を単離することによって調製される。その明細書によれば、多形体型III、IV又はＶのオランザピンの利点は、溶媒を含有しない媒体中で行われる反応の間に、無視できる程度の量の残留溶媒のみを含有する溶媒フリーの生成物が得られることである。
ヨーロッパ特許出願公開第831,098号は、オランザピン２水和物の結晶変形体Ｂ、Ｄ及びＥを開示し、特許請求している。その明細書によれば、水性媒体中で調製されたオランザピン２水和物は、ヨーロッパ特許出願公開第733,635号において提供された多形体型IIのオランザピンの中間体であり、該中間体は、温度４０〜７０℃において行われる真空乾燥によって多形体型IIに転化される。この方法の利点は、無水の多形結晶型II（最も安定な結晶型と考えられる）が、オランザピン２水和物を介して、環境に関して有利な態様で調製されることである。
ジクロロメタンにて形成されたオランザピンの結晶性変形体が米国特許第5,637,584号に記載され、特許請求されている。その明細書によれば、オランザピンは、２つの無水の多形体型で存在する。これらの１つ（型IIとして表示される多形体）は準安定性であり、その結果、薬剤調製物の製造には適しておらず、一方、型Ｉとして表示される多形体は安定であり、いずれの点においても薬学的用途について適している。その明細書によれば、ジクロロメタンにて形成されたオランザピンの溶媒化合物は、無水の多形体型Ｉのオランザピンの調製に使用される。
上記の従来技術から、無水でかつ安定なオランザピンの調製は、重大な困難に遭遇することは明らかである。オランザピン塩基は、水又は溶媒と容易に溶媒化合物を形成し、その結果、残留溶媒含量が、医薬の用途に適した結晶性オランザピンの調製に関する問題点である。
本発明の目的は、医薬工業の要求に適合する医薬組成物の調製にとって好ましい特性を有する新規な型のオランザピンを開発することである。
上記の目的は、本発明によって解決される。
本発明は、オランザピン塩酸塩が、同質異像の３つの結晶型で調製されるとの知見に基づくものである。多形体型Ｉ及びIIは塩酸２モル当量を含有し、一方、多形体型IIIは塩酸１モル当量を含有する。
分析結果は、オランザピン塩基の水への溶解度は、本発明によって調製された新規な多形塩のものよりも明らかに低いことを示した。
医薬工業においては、安定でかつ形態的に均一な高純度の有効成分についての強い要求がある。すなわち、これらの要求は、医薬品に対する要求を満足するための基本的な条件である。形態的に均一な生成物は、技術的な見地からも他の利点を有する。これらは、一定した濾過及び乾燥特性を持つ生成物の製造を可能にする。形態的に均一な生成物のスケールアップは、再現可能性をもって行われる。形態的に均一な生成物の他の利点は、特別な条件を課すことなく、長期間保存されることにある。
本発明による新規な２-メチル-４-(４-メチルピペラジン-１-イル)-10Ｈ-チエノ[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピンの塩酸塩は、これらの要求に適合する。
本発明の１態様によれば、下記表１及び図１に示すＸ線粉末回折パターン（CuKα線を使用して測定）によって特徴付けられる新規な結晶型Ｉの２-メチル-４-(４-メチルピペラジン-１-イル)-10Ｈ-チエノ[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン・２塩酸塩が提供される。
新規な結晶型Ｉの２-メチル-４-(４-メチルピペラジン-１-イル)-10Ｈ-チエノ[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン・２塩酸塩の粉末回折パターンを、下記の条件下で測定した。
装置：PHILIPS XPERT PW 3710 粉末回折計
スペクトル線：CuKα（λ：1.54190Å）
モノクロメーター：グラファイト
励起電圧：４０ kV
アノード電量：３０ mA
方法：
内標準物質：SRM 675
マイカ粉末（合成フッ素金雲母）Ser. No.：981307
連続測定：θ／２θ
スキャン：４.５−35.00°２θ
ステップサイズ：0.02−0.04°
サンプル：表面プレイン、幅０.５mm、石英サンプルホルダー内、室温で測定及び保存
スペクトル線：CuKα（λ：1.54190Å）
モノクロメーター：グラファイト
励起電圧：４０ kV
アノード電量：３０ mA
方法：
内標準物質：SRM 675
マイカ粉末（合成フッ素金雲母）Ser. No.：981307
連続測定：θ／２θ
スキャン：４.５−35.00°２θ
ステップサイズ：0.02−0.04°
サンプル：表面プレイン、幅０.５mm、石英サンプルホルダー内、室温で測定及び保存
本発明の他の態様によれば、結晶型Ｉの２-メチル-４-(４-メチルピペラジン-１-イル)-10Ｈ-チエノ[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン・２塩酸塩を製造する方法であって、
ａ）２-メチル-４-(４-メチルピペラジン-１-イル)-10Ｈ-チエノ[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン塩基を、双極性の非プロトン性、低極性の非プロトン性又はプロトン性溶媒に、又は前記溶媒の混合物に溶解し、この溶液を、ガス状塩化水素を飽和させた双極性の非プロトン性、低極性の非プロトン性又は極性溶媒又は該溶媒の混合物の溶液と反応させ、及び分離した結晶性多形体を単離するか、又は
ｂ）多形体型IIの２-メチル-４-(４-メチルピペラジン-１-イル)-10Ｈ-チエノ[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン・２塩酸塩又は多形体型Ｉ及びIIの混合物を、プロトン性溶媒から再結晶させるか、又は
ｃ）結晶型IIの２-メチル-４-(４-メチルピペラジン-１-イル)-10Ｈ-チエノ[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン・２塩酸塩又は多形体Ｉ及びIIの混合物を、プロトン性溶媒中、ほぼ室温において攪拌し、及び結晶性の多形体を単離すること
を特徴とする結晶型Ｉの２-メチル-４-(４-メチルピペラジン-１-イル)-10Ｈ-チエノ[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン・２塩酸塩の製法が提供される。
ａ）２-メチル-４-(４-メチルピペラジン-１-イル)-10Ｈ-チエノ[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン塩基を、双極性の非プロトン性、低極性の非プロトン性又はプロトン性溶媒に、又は前記溶媒の混合物に溶解し、この溶液を、ガス状塩化水素を飽和させた双極性の非プロトン性、低極性の非プロトン性又は極性溶媒又は該溶媒の混合物の溶液と反応させ、及び分離した結晶性多形体を単離するか、又は
ｂ）多形体型IIの２-メチル-４-(４-メチルピペラジン-１-イル)-10Ｈ-チエノ[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン・２塩酸塩又は多形体型Ｉ及びIIの混合物を、プロトン性溶媒から再結晶させるか、又は
ｃ）結晶型IIの２-メチル-４-(４-メチルピペラジン-１-イル)-10Ｈ-チエノ[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン・２塩酸塩又は多形体Ｉ及びIIの混合物を、プロトン性溶媒中、ほぼ室温において攪拌し、及び結晶性の多形体を単離すること
を特徴とする結晶型Ｉの２-メチル-４-(４-メチルピペラジン-１-イル)-10Ｈ-チエノ[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン・２塩酸塩の製法が提供される。
双極性の非プロトン性溶媒としては、ケトン、好ましくはアセトン、アセトニトリル、エステル、好ましくは酢酸エチル、又はジアルキルアミド、好ましくはジメチルホルムアミド、又は前記溶媒の混合物が使用される。
特に有利な溶媒は、アセトニトリル、アセトン又は酢酸エチルである。
特に有利な溶媒は、アセトニトリル、アセトン又は酢酸エチルである。
低極性の非プロトン性溶媒としては、エーテル、好ましくはジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル又はこれらの混合物が使用される。特に、テトラヒドロフランを使用することが好ましい。
プロトン性溶媒としては、低級アルコール、好ましくは、メタノール、エタノール、プロパノール又は２-プロパノール、特に２-プロパノールが使用される。
プロセスａ）は、好ましくは次のようにして行われる：２-メチル-４-(４-メチルピペラジン-１-イル)-10Ｈ-チエノ[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン塩基を、双極性の非プロトン性、低極性の非プロトン性又はプロトン性溶媒に、又はこのような溶媒の混合物に、加熱下で、好ましくは還流冷却器を使用して反応混合物を煮沸することによって溶解させる。ついで、この溶液に、ガス状塩化水素を飽和させた双極性の非プロトン性、低極性の非プロトン性又は極性溶媒又はこのような溶媒の混合物の溶液を添加し、反応混合物を冷却し、沈殿する多形体を単離する。単離は、好ましくは、濾過又は遠心分離によって行われる。多形体の沈澱を促進するため、溶液に、種晶として多形体型Ｉを添加する。２-メチル-４-(４-メチルピペラジン-１-イル)-10Ｈ-チエノ[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン・２塩酸塩の生成を、加熱下、好ましくは還流冷却器を使用して反応混合物を煮沸することによって行うことが好ましい。冷却により、所望の多形体型Ｉが得られる。
プロセスｂ）によれば、結晶型IIの２-メチル-４-(４-メチルピペラジン-１-イル)-10Ｈ-チエノ[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン・２塩酸塩又は多形体型Ｉ及びIIの混合物を、プロトン性溶媒から再結晶する。結晶型IIの２-メチル-４-(４-メチルピペラジン-１-イル)-10Ｈ-チエノ[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン・２塩酸塩は、形態的に純粋な形で又は多形体型Ｉの２-メチル-４-(４-メチルピペラジン-１-イル)-10Ｈ-チエノ[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン・２塩酸塩とで形成された混合物として使用される。溶液を加熱（好ましくは煮沸）し、必要であれば、不溶性の汚染物を濾去し、及び溶液又は濾液を室温に冷却することができる。このようにして得られた多形体型Ｉの２-メチル-４-(４-メチルピペラジン-１-イル)-10Ｈ-チエノ[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン・２塩酸塩を０.１〜１２時間攪拌し、ついで、好ましくは濾過又は遠心分離によって単離する。結晶化は、溶液に多形体型Ｉを接種することによって増大される。混合物を、温度−２０〜＋１５℃、好ましくは０〜＋１５℃に冷却し、０.１〜１２時間攪拌し、結晶を単離することが好ましい。
プロセスｃ）によれば、多形体型IIの２-メチル-４-(４-メチルピペラジン-１-イル)-10Ｈ-チエノ[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン・２塩酸塩又は多形体型Ｉ及びIIの混合物を、プロトン性溶媒中、ほぼ室温、好ましくは２０〜２４℃において攪拌し、沈殿する結晶性の多形体を、濾過又は遠心分離によって単離する。好ましくは、攪拌を０.１〜１２時間行う。
本発明の他の態様によれば、表２及び図２に示すＸ線回折パターン（CuKα線を使用して測定）によって特徴付けられる多形体型IIの２-メチル-４-(４-メチルピペラジン-１-イル)-10Ｈ-チエノ[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン・２塩酸塩が提供される。
粉末回折パターンを、多形体型Ｉに関して記載した条件下で測定した。
本発明のさらに他の態様によれば、結晶型Ｉの２-メチル-４-(４-メチルピペラジン-１-イル)-10Ｈ-チエノ[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン・２塩酸塩を、双極性の非プロトン性又はプロトン性溶媒及び水にて形成されたその混合物からの再結晶に供することを特徴とする結晶型IIの２-メチル-４-(４-メチルピペラジン-１-イル)-10Ｈ-チエノ[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン・２塩酸塩の製法が提供される。
双極性の非プロトン性溶媒としては、ケトン、好ましくはアセトン、又はアセトニトリルが使用される。
プロトン性溶媒としては、低級脂肪族アルコール、好ましくは、エタノール又はイソプロパノールが使用される。
双極性の非プロトン性又はプロトン性溶媒及び水でなる混合物は、水を、５〜100 v/v％、好ましくは１０〜５０v/v％の量で含有する。水１０〜２０v/v％を含有するアセトン−水、アセトニトリル−水、エタノール−水又は２-プロパノール−水の混合物を使用して反応を行うことが特に好ましい。
反応は、好ましくは次のようにして行われる：結晶型Ｉの２-メチル-４-(４-メチルピペラジン-１-イル)-10Ｈ-チエノ[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン・２塩酸塩を、双極性の非プロトン性又はプロトン性溶媒に、加熱下（好ましくは煮沸下）で、少量の水を溶液に添加しながら溶解させる。必要であれば、不溶性の汚染物を濾去し（任意に、溶液が熱い間）、混合物をほぼ室温に冷却し、０.１〜１時間攪拌する。結晶化は、結晶型IIの多形体を種晶として添加することによって促進される。分離する結晶型IIの２-メチル-４-(４-メチルピペラジン-１-イル)-10Ｈ-チエノ[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン・２塩酸塩を、好ましくは濾過又は遠心分離によって単離する。
本発明の他の態様によれば、表３及び図３に示すＸ線回折パターン（CuKα線を使用して測定）によって特徴付けられる多形体型IIIの２-メチル-４-(４-メチルピペラジン-１-イル)-10Ｈ-チエノ[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン・モノ塩酸塩が提供される。
新規な結晶型IIIの粉末回折パターンを、多形体型Ｉに関して記載した条件下で測定した。
本発明のさらに他の態様によれば、２-メチル-４-(４-メチルピペラジン-１-イル)-10Ｈ-チエノ[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピンを、双極性の非プロトン性又は低極性の非プロトン性溶媒又はこれら溶媒の混合物に溶解し、この溶液を、モノ塩酸塩の形成に必要な量の塩化水素と反応させ、及び沈殿した結晶性多形体を単離することを特徴とする結晶型IIIの２-メチル-４-(４-メチルピペラジン-１-イル)-10Ｈ-チエノ[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン・モノ塩酸塩の製法が提供される。
双極性の非プロトン性又は低極性非プロトン性溶媒としては、多形体型Ｉの調製に関して示した溶媒が使用される。好適な具体例によれば、アセトニトリルが使用される。
プロセスは、好ましくは、２-メチル-４-(４-メチルピペラジン-１-イル)-10Ｈ-チエノ[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン塩基を、双極性の非プロトン性又は低極性の非プロトン性溶媒に溶解し、モノ塩酸塩の生成に必要な化学量理論量の塩化水素を添加することによって行われる。この目的のため、好ましくは、濃塩酸水溶液が使用される。塩の生成は、加熱下、好ましくは還流冷却器を使用して煮沸下で行われる。ついで、反応混合物を冷却し、沈殿する結晶型IIIの多形体を単離する。
本発明のさらに他の態様によれば、有効成分として、結晶型Ｉ、II又はIIIの２-メチル-４-(４-メチルピペラジン-１-イル)-10Ｈ-チエノ[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン・塩酸塩を、不活性の固体又は液体の製剤用キャリヤー及び／又は助剤との混合物の形で含有する医薬組成物が提供される。
本発明による医薬組成物は、製薬工業において一般的に利用される方法によって調製される。本発明による医薬組成物は、経口（例えば、錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬、溶液、懸濁液又はエマルジョン）、直腸（例えば、座剤）、非経口（例えば、静脈内、腹腔内、等）又は経皮投与される
本発明による医薬組成物は、通常の製剤用キャリヤー及び／又は助剤を含有できる。キャリヤーとしては、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ショ糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ワックス、カカオ脂、等が使用される。カプセルの場合には、キャリヤーは、一般に、カプセルの壁であり、従って、追加のキャリヤーは不要である。経口投与剤形としては、トローチ及びサッシェもあげられる。錠剤、粉末、カプセル、丸薬、サッシェ及びトローチは、経口投与に特に適する固状剤形である。
座剤は、キャリヤーとして、低融点ワックス（例えば、脂肪酸トリグリセリドの混合物又はカカオ脂）を含有できる。座剤は、ワックスを溶融し、溶融物中に有効成分を均一に分散し、均質な溶融混合物を、好適なサイズ又は形状の型に注ぎ、冷却下、混合物を固化させることによって調製される。
錠剤は、有効成分と、好適なキャリヤーとを、好適な割合で混合し、混合物を、好適なサイズ及び形状の錠剤に打錠することによって調製される。
粉末は、微細に粉砕した有効成分を、微細に粉砕したキャリヤーと混合物することによって調製される。
液状医薬組成物としては、放出持続性を任意にコントロールした溶液、懸濁液及びエマルジョンが挙げられる。水溶液及び水性プロピレングリコール溶液が有利である。非経口投与に適する液状医薬組成物は、好ましくは、水性プロピレングリコール溶液の形で調製される。
経口投与に好適な水溶液は、有効成分を水に溶解し、好適な着色料、着香剤、安定剤及び増粘剤を添加することによって調製される。
経口投与に好適な水性懸濁液は、粘稠物質（例えば、天然又は合成のガム、樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース又は他の公知の懸濁剤）の存在下、水中に有効成分を懸濁させることによって調製される。
他のタイプの固体医薬組成物を、使用直前に液状組成物に転化し、液体の形でヒトに経口投与することができる。このような液状剤形としては、有効成分に加えて、着色料、着香剤、保存料、緩衝剤、人工又は天然の甘味料、分散剤、増粘剤等を含有する溶液、懸濁液又はエマルジョンが挙げられる。
本発明の医薬組成物は、好ましくは、用量単位形として調製される。このような用量単位は、所望量の有効成分を含有する。用量単位は、分割した量の組成物を収容するパッケージ（例えば、パックした錠剤、カプセル又はバイアル又はアンプル内の粉末）として市販される。用語「用量単位」は、カプセル、錠剤、トローチ、サッシェ自体に関し、好適な数の用量単位を収容する包装にも関する。
有効成分は、本発明による医薬組成物から、直ちに又は徐々に放出される。
本発明による医薬組成物は、通常、有効成分約０.１〜100 mg、好ましくは約０.５〜５０mgを含有する。
本発明のさらに他の態様によれば、薬剤有効成分としての結晶型Ｉ、II又はIIIの２-メチル-４-(４-メチルピペラジン-１-イル)-10Ｈ-チエノ[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン・塩酸塩の使用が提供される。
本発明のさらに他の態様によれば、抗精神病活性を有する医薬組成物の調製における、結晶型Ｉ、II又はIIIの２-メチル-４-(４-メチルピペラジン-１-イル)-10Ｈ-チエノ[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン・塩酸塩の使用が提供される。
本発明のさらに他の態様によれば、精神病状態の治療法であって、このような治療を必要とする患者に、薬学上有効な量の結晶型Ｉ又はIIの２-メチル-４-(４-メチルピペラジン-１-イル)-10Ｈ-チエノ[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン・２塩酸塩又は結晶型IIIの２-メチル-４-(４-メチルピペラジン-１-イル)-10Ｈ-チエノ[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン・モノ塩酸塩を投与することを特徴とする精神病状態の治療法が提供される。
本発明の更なる詳細を、下記の実施例において示すが、保護の範囲は、これら実施例に制限されない。
多形体型Ｉの２-メチル-４-(４-メチルピペラジン-１-イル)-10Ｈ-チエノ[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン・２塩酸塩の調製
オランザピン塩基１ｇ（３.２ミリモル）を、還流冷却器を具備する装置において煮沸することによって、１,４-ジオキサン２０cm3に溶解した。続いて、塩化水素の１,４-ジオキサン溶液（34.5 m/m％）３.４ｇを滴下した。混合物を氷水で１０分間冷却し、沈殿した黄色の生成物を瀘過した。このようにして、題記化合物1.20ｇ（９７％）が得られた。
オランザピン塩基１ｇ（３.２ミリモル）を、還流冷却器を具備する装置において煮沸することによって、１,４-ジオキサン２０cm3に溶解した。続いて、塩化水素の１,４-ジオキサン溶液（34.5 m/m％）３.４ｇを滴下した。混合物を氷水で１０分間冷却し、沈殿した黄色の生成物を瀘過した。このようにして、題記化合物1.20ｇ（９７％）が得られた。
多形体型Ｉの２-メチル-４-(４-メチルピペラジン-１-イル)-10Ｈ-チエノ[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン・２塩酸塩の調製
オランザピン塩基１ｇ（３.２ミリモル）を、還流冷却器を具備する装置において煮沸することによって、アセトニトリル２０cm3に溶解した。続いて、塩化水素の１,４-ジオキサン溶液（34.5 m/m％）３.４ｇを滴下した。混合物を氷水で１０分間冷却し、沈殿した黄色の生成物を瀘過した。このようにして、題記化合物1.20ｇ（９７％）が得られた。
オランザピン塩基１ｇ（３.２ミリモル）を、還流冷却器を具備する装置において煮沸することによって、アセトニトリル２０cm3に溶解した。続いて、塩化水素の１,４-ジオキサン溶液（34.5 m/m％）３.４ｇを滴下した。混合物を氷水で１０分間冷却し、沈殿した黄色の生成物を瀘過した。このようにして、題記化合物1.20ｇ（９７％）が得られた。
多形体型Ｉの２-メチル-４-(４-メチルピペラジン-１-イル)-10Ｈ-チエノ[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン・２塩酸塩の調製
オランザピン塩基１ｇ（３.２ミリモル）を、還流冷却器を具備する装置において煮沸することによって、テトラヒドロフラン２０cm3に溶解した。続いて、塩化水素の１,４-ジオキサン溶液（34.5 m/m％）３.４ｇを滴下した。混合物を氷水で１０分間冷却し、沈殿した黄色の生成物を瀘過した。このようにして、題記化合物1.20ｇ（９７％）が得られた。
オランザピン塩基１ｇ（３.２ミリモル）を、還流冷却器を具備する装置において煮沸することによって、テトラヒドロフラン２０cm3に溶解した。続いて、塩化水素の１,４-ジオキサン溶液（34.5 m/m％）３.４ｇを滴下した。混合物を氷水で１０分間冷却し、沈殿した黄色の生成物を瀘過した。このようにして、題記化合物1.20ｇ（９７％）が得られた。
多形体型Ｉの２-メチル-４-(４-メチルピペラジン-１-イル)-10Ｈ-チエノ[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン・２塩酸塩の調製
オランザピン塩基１ｇ（３.２ミリモル）を、還流冷却器を具備する装置において煮沸することによって、２-プロパノール８０cm3に溶解した。続いて、塩化水素の２-プロパノール溶液（31.5 m/m％）３.７ｇを滴下した。混合物を氷水で１０分間冷却し、沈殿した黄色の生成物を瀘過した。このようにして、題記化合物1.20ｇ（９７％）が得られた。
オランザピン塩基１ｇ（３.２ミリモル）を、還流冷却器を具備する装置において煮沸することによって、２-プロパノール８０cm3に溶解した。続いて、塩化水素の２-プロパノール溶液（31.5 m/m％）３.７ｇを滴下した。混合物を氷水で１０分間冷却し、沈殿した黄色の生成物を瀘過した。このようにして、題記化合物1.20ｇ（９７％）が得られた。
多形体型Ｉの２-メチル-４-(４-メチルピペラジン-１-イル)-10Ｈ-チエノ[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン・２塩酸塩の調製
オランザピン塩基１ｇ（３.２ミリモル）を、還流冷却器を具備する装置において煮沸することによって、酢酸エチル２５cm3に溶解した。続いて、塩化水素の酢酸エチル溶液（酢酸エチル100 cm3中に塩化水素13.7ｇを含有する）８.５cm3を滴下した。混合物を氷水で１０分間冷却し、沈殿した黄色の生成物を瀘過した。このようにして、題記化合物1.20ｇ（９７％）が得られた。
オランザピン塩基１ｇ（３.２ミリモル）を、還流冷却器を具備する装置において煮沸することによって、酢酸エチル２５cm3に溶解した。続いて、塩化水素の酢酸エチル溶液（酢酸エチル100 cm3中に塩化水素13.7ｇを含有する）８.５cm3を滴下した。混合物を氷水で１０分間冷却し、沈殿した黄色の生成物を瀘過した。このようにして、題記化合物1.20ｇ（９７％）が得られた。
多形体型IIの２-メチル-４-(４-メチルピペラジン-１-イル)-10Ｈ-チエノ[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン・２塩酸塩の調製
還流冷却器を具備する装置において、多形体型Ｉのオランザピン・２塩酸塩１ｇ（２.６ミリモル）を、沸騰したアセトン３０cm3に溶解し、その間、溶液に水６cm3を滴下した。熱い溶液を瀘過し、濾液を氷水浴で冷却した。沈殿した黄色の結晶を３０分間攪拌し、濾過し、乾燥した。このようにして、題記化合物０.８ｇ（８０％）が得られた。
還流冷却器を具備する装置において、多形体型Ｉのオランザピン・２塩酸塩１ｇ（２.６ミリモル）を、沸騰したアセトン３０cm3に溶解し、その間、溶液に水６cm3を滴下した。熱い溶液を瀘過し、濾液を氷水浴で冷却した。沈殿した黄色の結晶を３０分間攪拌し、濾過し、乾燥した。このようにして、題記化合物０.８ｇ（８０％）が得られた。
多形体型IIの２-メチル-４-(４-メチルピペラジン-１-イル)-10Ｈ-チエノ[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン・２塩酸塩の調製
還流冷却器を具備する装置において、多形体型Ｉのオランザピン・２塩酸塩１ｇ（２.６ミリモル）を、沸騰したアセトニトリル３０cm3に溶解し、その間、溶液に水５.６cm3を滴下した。熱い溶液を瀘過し、濾液を氷水浴で冷却した。沈殿した黄色の結晶を３０分間攪拌し、濾過し、乾燥した。このようにして、題記化合物０.８ｇ（８０％）が得られた。
還流冷却器を具備する装置において、多形体型Ｉのオランザピン・２塩酸塩１ｇ（２.６ミリモル）を、沸騰したアセトニトリル３０cm3に溶解し、その間、溶液に水５.６cm3を滴下した。熱い溶液を瀘過し、濾液を氷水浴で冷却した。沈殿した黄色の結晶を３０分間攪拌し、濾過し、乾燥した。このようにして、題記化合物０.８ｇ（８０％）が得られた。
多形体型IIの２-メチル-４-(４-メチルピペラジン-１-イル)-10Ｈ-チエノ[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン・２塩酸塩の調製
還流冷却器を具備する装置において、多形体型Ｉのオランザピン・２塩酸塩１ｇ（２.６ミリモル）を、沸騰した２-プロパノール３０cm3に溶解し、その間、溶液に水４.６cm3を滴下した。熱い溶液を瀘過し、濾液を氷水浴で冷却した。沈殿した黄色の結晶を３０分間攪拌し、濾過し、乾燥した。このようにして、題記化合物０.８ｇ（８０％）が得られた。
還流冷却器を具備する装置において、多形体型Ｉのオランザピン・２塩酸塩１ｇ（２.６ミリモル）を、沸騰した２-プロパノール３０cm3に溶解し、その間、溶液に水４.６cm3を滴下した。熱い溶液を瀘過し、濾液を氷水浴で冷却した。沈殿した黄色の結晶を３０分間攪拌し、濾過し、乾燥した。このようにして、題記化合物０.８ｇ（８０％）が得られた。
多形体型IIの２-メチル-４-(４-メチルピペラジン-１-イル)-10Ｈ-チエノ[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン・２塩酸塩の調製
還流冷却器を具備する装置において、多形体型Ｉのオランザピン・２塩酸塩１ｇ（２.６ミリモル）を、沸騰したエタノール１５cm3に溶解し、その間、溶液に水１.６cm3を滴下した。熱い溶液を瀘過し、濾液を氷水浴で冷却した。沈殿した黄色の結晶を６０分間攪拌し、濾過し、乾燥した。このようにして、題記化合物０.８ｇ（８０％）が得られた。
還流冷却器を具備する装置において、多形体型Ｉのオランザピン・２塩酸塩１ｇ（２.６ミリモル）を、沸騰したエタノール１５cm3に溶解し、その間、溶液に水１.６cm3を滴下した。熱い溶液を瀘過し、濾液を氷水浴で冷却した。沈殿した黄色の結晶を６０分間攪拌し、濾過し、乾燥した。このようにして、題記化合物０.８ｇ（８０％）が得られた。
多形体型Ｉの２-メチル-４-(４-メチルピペラジン-１-イル)-10Ｈ-チエノ[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン・２塩酸塩の調製
多形体型IIのオランザピン・２塩酸塩１ｇ（２.６ミリモル）を、エタノール１０cm3に中において、室温で３０分間激しく攪拌した。ついで、黄色の結晶を瀘過し、乾燥した。このようにして、題記化合物0.93ｇ（９３％）が得られた。
多形体型IIのオランザピン・２塩酸塩１ｇ（２.６ミリモル）を、エタノール１０cm3に中において、室温で３０分間激しく攪拌した。ついで、黄色の結晶を瀘過し、乾燥した。このようにして、題記化合物0.93ｇ（９３％）が得られた。
多形体型Ｉの２-メチル-４-(４-メチルピペラジン-１-イル)-10Ｈ-チエノ[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン・２塩酸塩の調製
多形体型IIのオランザピン・２塩酸塩１ｇ（２.６ミリモル）を、メタノール５cm3に中において、室温で３０分間激しく攪拌した。ついで、黄色の結晶を濾過し、乾燥した。このようにして、題記化合物０.９ｇ（９０％）が得られた。
多形体型IIのオランザピン・２塩酸塩１ｇ（２.６ミリモル）を、メタノール５cm3に中において、室温で３０分間激しく攪拌した。ついで、黄色の結晶を濾過し、乾燥した。このようにして、題記化合物０.９ｇ（９０％）が得られた。
多形体型Ｉの２-メチル-４-(４-メチルピペラジン-１-イル)-10Ｈ-チエノ[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン・２塩酸塩の調製
還流冷却器を具備する装置において、多形体型IIのオランザピン・２塩酸塩１ｇ（２.６ミリモル）を、沸騰したメタノール17.5 cm3に溶解した。熱い溶液を瀘過し、濾液を氷水浴で冷却した。黄色の結晶を３時間攪拌し、濾過し、乾燥した。このようにして、題記化合物０.６ｇ（６０％）が得られた。
還流冷却器を具備する装置において、多形体型IIのオランザピン・２塩酸塩１ｇ（２.６ミリモル）を、沸騰したメタノール17.5 cm3に溶解した。熱い溶液を瀘過し、濾液を氷水浴で冷却した。黄色の結晶を３時間攪拌し、濾過し、乾燥した。このようにして、題記化合物０.６ｇ（６０％）が得られた。
多形体型IIIの２-メチル-４-(４-メチルピペラジン-１-イル)-10Ｈ-チエノ[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン・モノ塩酸塩の調製
還流冷却器を具備する装置において、煮沸するまで加熱することによって、オランザピン塩基１ｇ（３.２ミリモル）をアセトニトリル２０cm3に溶解した。続いて、濃塩酸水溶液（水100 cm3中に塩化水素37.0ｇを含有する）３.２ｇを滴下した。反応混合物を氷水浴で１０分間冷却し、黄色の沈澱物を瀘過した。このようにして、題記化合物１.１ｇ（98.5％）が得られた。
還流冷却器を具備する装置において、煮沸するまで加熱することによって、オランザピン塩基１ｇ（３.２ミリモル）をアセトニトリル２０cm3に溶解した。続いて、濃塩酸水溶液（水100 cm3中に塩化水素37.0ｇを含有する）３.２ｇを滴下した。反応混合物を氷水浴で１０分間冷却し、黄色の沈澱物を瀘過した。このようにして、題記化合物１.１ｇ（98.5％）が得られた。
多形体型IIの２-メチル-４-(４-メチルピペラジン-１-イル)-10Ｈ-チエノ[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン・２塩酸塩の調製
還流冷却器を具備する装置において、多形体型Ｉのオランザピン・２塩酸塩１ｇ（２.６ミリモル）を、沸騰した水２.７cm3に溶解した。混合物を１５分間攪拌し、氷水浴で冷却し、黄色の沈殿物を濾取した。このようにして、題記化合物０.８ｇ（８０％）が得られた。
還流冷却器を具備する装置において、多形体型Ｉのオランザピン・２塩酸塩１ｇ（２.６ミリモル）を、沸騰した水２.７cm3に溶解した。混合物を１５分間攪拌し、氷水浴で冷却し、黄色の沈殿物を濾取した。このようにして、題記化合物０.８ｇ（８０％）が得られた。
Claims (34)
- Cuα線を使用して測定して表１
- 請求項１に記載の結晶型Ｉの２-メチル-４-(４-メチルピペラジン-１-イル)-10Ｈ-チエノ[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン・２塩酸塩を製造する方法であって、
ａ）２-メチル-４-(４-メチルピペラジン-１-イル)-10Ｈ-チエノ[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン塩基を、双極性の非プロトン性、低極性の非プロトン性又はプロトン性溶媒に、又は前記溶媒の混合物に溶解し、この溶液を、ガス状塩化水素を飽和させた双極性の非プロトン性、低極性の非プロトン性又は極性溶媒又は該溶媒の混合物の溶液と反応させ、及び分離した結晶性多形体を単離するか、又は
ｂ）多形体型IIの２-メチル-４-(４-メチルピペラジン-１-イル)-10Ｈ-チエノ[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン・２塩酸塩又は多形体型Ｉ及びIIの混合物を、プロトン性溶媒から再結晶させるか、又は
ｃ）多形体型IIの２-メチル-４-(４-メチルピペラジン-１-イル)-10Ｈ-チエノ[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン・２塩酸塩又は多形体型Ｉ及びIIの混合物を、プロトン性溶媒中、ほぼ室温において攪拌し、及び結晶性多形体を単離すること
を特徴とする、結晶型Ｉの２-メチル-４-(４-メチルピペラジン-１-イル)-10Ｈ-チエノ[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン・２塩酸塩の製法。 - 双極性の非プロトン性溶媒として、ケトン、好ましくはアセトン、又はアセトニトリル、エステル、好ましくは酢酸エチル、又はジアルキルアミド、好ましくはジメチルホルムアミド、又は前記溶媒の混合物を使用する、請求項２記載の製法。
- 低極性の非プロトン性溶媒として、エーテル、好ましくはジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル又はこれらの混合物を使用する、請求項２記載の製法。
- プロトン性溶媒として、低級脂肪族アルコール、好ましくは、メタノール、エタノール、プロパノール又は２-プロパノールを使用する、請求項２記載の製法。
- 請求項２に記載のａ）による製法において、多形体型Ｉの２-メチル-４-(４-メチルピペラジン-１-イル)-10Ｈ-チエノ[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン・２塩酸塩の生成を、必要であれば、加熱下、好ましくは還流冷却器を使用して、反応混合物を煮沸することによって行い、冷却により多形体型Ｉを得る、請求項２に記載の製法。
- 所望の多形体型の分離を、多形体型Ｉの２-メチル-４-(４-メチルピペラジン-１-イル)-10Ｈ-チエノ[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン・２塩酸塩の結晶を種晶として添加することによって促進させる、請求項６記載の製法。
- 有効成分として、多形体型Ｉの２-メチル-４-(４-メチルピペラジン-１-イル)-10Ｈ-チエノ[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン・２塩酸塩を、不活性の固体又は液体の製剤用キャリヤー及び／又は助剤との混合物の形で含有することを特徴とする、医薬組成物。
- 請求項８に記載の医薬組成物を製造する方法であって、結晶型Ｉの２-メチル-４-(４-メチルピペラジン-１-イル)-10Ｈ-チエノ[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン・２塩酸塩を、製薬学上許容される固体又は液体のキャリヤー及び／又は助剤と混合し、得られた混合物を製剤化することを特徴とする、医薬組成物の製法。
- 薬剤有効成分としての使用のための結晶型Ｉの２-メチル-４-(４-メチルピペラジン-１-イル)-10Ｈ-チエノ[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン・２塩酸塩。
- 抗精神病活性を有する医薬組成物の調製における、結晶型Ｉの２-メチル-４-(４-メチルピペラジン-１-イル)-10Ｈ-チエノ[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン・２塩酸塩の使用。
- 抗精神病治療の方法であって、このような治療を必要とする患者に、薬学上有効な量の結晶型Ｉの２-メチル-４-(４-メチルピペラジン-１-イル)-10Ｈ-チエノ[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン・２塩酸塩を投与することを特徴とする、抗精神病治療法。
- Cuα線を使用して測定して表２
- 請求項１３に記載の結晶型IIの２-メチル-４-(４-メチルピペラジン-１-イル)-10Ｈ-チエノ[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン・２塩酸塩を製造する方法であって、結晶型Ｉの２-メチル-４-(４-メチルピペラジン-１-イル)-10Ｈ-チエノ[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン・２塩酸塩を、双極性の非プロトン性又はプロトン性溶媒と水とで形成された混合物から再結晶することを特徴とする、結晶型IIの２-メチル-４-(４-メチルピペラジン-１-イル)-10Ｈ-チエノ[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン・２塩酸塩の製法。
- 双極性の非プロトン性溶媒として、ケトン、好ましくはアセトン、又はアセトニトリルを使用する、請求項１４記載の製法。
- プロトン性溶媒として、低級脂肪族アルコール、好ましくは、エタノール又はイソプロパノールを使用する、請求項１４記載の製法。
- 水含量５〜100 v/v％、好ましくは１０〜５０v/v％を有する、双極性の非プロトン性又はプロトン性溶媒及び水の混合物を使用する、請求項１４〜１６のいずれかに記載の製法。
- 結晶型Ｉの２-メチル-４-(４-メチルピペラジン-１-イル)-10Ｈ-チエノ[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン・２塩酸塩を、双極性の非プロトン性又はプロトン性溶媒に、加熱下、好ましくは煮沸下で、少量の水を溶液に添加しながら溶解させ、溶液を冷却し、及び分離した結晶性の多形体を単離する、請求項１４〜１７のいずれかに記載の製法。
- 有効成分として、結晶型IIの２-メチル-４-(４-メチルピペラジン-１-イル)-10Ｈ-チエノ[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン・２塩酸塩を、不活性の固体又は液体の製剤用キャリヤー及び／又は助剤との混合物の形で含有することを特徴とする、医薬組成物。
- 請求項１９に記載の医薬組成物を製造する方法であって、結晶型IIの２-メチル-４-(４-メチルピペラジン-１-イル)-10Ｈ-チエノ[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン・２塩酸塩を、製薬学上許容される固体又は液体のキャリヤー及び／又は助剤と混合し、得られた混合物を製剤化することを特徴とする、医薬組成物の製法。
- 結晶型IIの２-メチル-４-(４-メチルピペラジン-１-イル)-10Ｈ-チエノ[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン・２塩酸塩の薬剤有効成分としての使用。
- 抗精神病活性を有する医薬組成物の調製における、結晶型IIの２-メチル-４-(４-メチルピペラジン-１-イル)-10Ｈ-チエノ[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン・２塩酸塩の使用。
- 抗精神病状態治療の方法であって、このような治療を必要とする患者に、薬学上有効な量の結晶型IIの２-メチル-４-(４-メチルピペラジン-１-イル)-10Ｈ-チエノ[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン・２塩酸塩を投与することを特徴とする、抗精神病治療法。
- Cuα線を使用して測定して表３
- 請求項２４に記載の結晶型IIIの２-メチル-４-(４-メチルピペラジン-１-イル)-10Ｈ-チエノ[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン・モノ塩酸塩を製造する方法であって、２-メチル-４-(４-メチルピペラジン-１-イル)-10Ｈ-チエノ[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン塩基を、双極性の非プロトン性又は低極性の非プロトン性溶媒又はこれら溶媒の混合物に溶解し、この溶液を、モノ塩酸塩の形成に必要な量の塩化水素と反応させ、分離した結晶性多形体を単離することを特徴とする、結晶型IIIの２-メチル-４-(４-メチルピペラジン-１-イル)-10Ｈ-チエノ[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン・モノ塩酸塩の製法。
- 濃塩酸水溶液を使用する、請求項２５記載の製法。
- 双極性の非プロトン性溶媒として、アセトニトリル、ケトン、好ましくはアセトン、エステル、好ましくは酢酸エチル、又はジアルキルアミド、好ましくはジメチルホルムアミドを使用する、請求項２５又は２６記載の製法。
- 低極性の非プロトン性溶媒として、エーテル、好ましくはジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテルを使用する、請求項２５又は２６記載の製法。
- ２-メチル-４-(４-メチルピペラジン-１-イル)-10Ｈ-チエノ[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン塩基を、双極性の非プロトン性又は低極性の非プロトン性溶媒に、好ましくは還流冷却器を使用することによって加熱して溶解し、計算した量の塩化水素を反応混合物に添加し、反応混合物を冷却し、分離した結晶性の多形体を単離する、請求項２５〜２８のいずれかに記載の製法。
- 有効成分として、結晶型IIIの２-メチル-４-(４-メチルピペラジン-１-イル)-10Ｈ-チエノ[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン・モノ塩酸塩を、不活性の固体又は液体の製剤用キャリヤー及び／又は助剤との混合物の形で含有することを特徴とする、医薬組成物。
- 請求項３０に記載の医薬組成物を製造する方法であって、結晶型IIIの２-メチル-４-(４-メチルピペラジン-１-イル)-10Ｈ-チエノ[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン・モノ塩酸塩を、製薬学上許容される固体又は液体の及び／又は助剤と混合し、得られた混合物を製剤化することを特徴とする、医薬組成物の製法。
- 薬剤有効成分としての使用のための結晶型IIIの２-メチル-４-(４-メチルピペラジン-１-イル)-10Ｈ-チエノ[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン・モノ塩酸塩。
- 抗精神病活性を有する医薬組成物の調製における、結晶型IIIの２-メチル-４-(４-メチルピペラジン-１-イル)-10Ｈ-チエノ[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン・モノ塩酸塩の使用。
- 抗精神病治療の方法であって、このような治療を必要とする患者に、薬学上有効な量の結晶型IIIの２-メチル-４-(４-メチルピペラジン-１-イル)-10Ｈ-チエノ[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン・モノ塩酸塩を投与することを特徴とする、抗精神病治療法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HUP0301082 | 2003-04-22 | ||
| HU0301082A HU226410B1 (en) | 2003-04-22 | 2003-04-22 | Novel polymorphous forms of olanzapine hydrochlorides, process for producing them, use thereof and pharmaceutical compositions containing them |
| PCT/HU2004/000042 WO2004094433A1 (en) | 2003-04-22 | 2004-04-22 | New polymorphs of olanzapine hydrochloride |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2006524219A true JP2006524219A (ja) | 2006-10-26 |
| JP4763594B2 JP4763594B2 (ja) | 2011-08-31 |
Family
ID=89981318
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2006506249A Expired - Fee Related JP4763594B2 (ja) | 2003-04-22 | 2004-04-22 | オランザピン・塩酸塩の新規な多形体 |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7951798B2 (ja) |
| EP (1) | EP1620439B1 (ja) |
| JP (1) | JP4763594B2 (ja) |
| KR (1) | KR20060004954A (ja) |
| CN (2) | CN101468999B (ja) |
| AT (1) | ATE401332T1 (ja) |
| AU (1) | AU2004232544B2 (ja) |
| BG (1) | BG109361A (ja) |
| CA (1) | CA2522734C (ja) |
| CZ (1) | CZ2005684A3 (ja) |
| DE (1) | DE602004015096D1 (ja) |
| DK (1) | DK1620439T3 (ja) |
| EA (1) | EA008376B1 (ja) |
| ES (1) | ES2310728T3 (ja) |
| HR (1) | HRP20080479T3 (ja) |
| HU (1) | HU226410B1 (ja) |
| IL (1) | IL171522A (ja) |
| PL (2) | PL1620439T3 (ja) |
| PT (1) | PT1620439E (ja) |
| SI (1) | SI1620439T1 (ja) |
| SK (1) | SK50942005A3 (ja) |
| UA (1) | UA80881C2 (ja) |
| WO (1) | WO2004094433A1 (ja) |
| ZA (1) | ZA200508936B (ja) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2003300324A1 (en) * | 2002-12-24 | 2004-07-22 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Novel crystal forms of olanzapine, methods for their preparation and method for the preparation of known olanzapine crystal forms |
| SI21850A (sl) * | 2004-07-28 | 2006-02-28 | Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Soli olanzapina in njihova pretvorba v prosto bazo olanzapina |
| KR20130030305A (ko) * | 2004-11-16 | 2013-03-26 | 엘란 파마 인터내셔널 리미티드 | 주사가능한 나노입자형 올란자핀 제형 |
| HUP0501046A2 (en) | 2005-11-11 | 2007-08-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | Process for the preparation of olanzapine |
| KR20170091770A (ko) * | 2006-07-10 | 2017-08-09 | 파이온 유케이 리미티드 | 속효형 벤조디아제핀 염 및 이의 중합체 형태 |
| WO2008151430A1 (en) * | 2007-06-14 | 2008-12-18 | Apotex Pharmachem Inc. | Novel processes to form-i of olanzapine |
| WO2009124321A1 (en) * | 2008-04-04 | 2009-10-08 | University Of Massachusetts | Methods and compositions for improving the production of fuels in microorganisms |
| EP2450039A1 (en) | 2010-11-08 | 2012-05-09 | PAION UK Ltd. | Dosing regimen for sedation with CNS 7056 (Remimazolam) |
| WO2013009517A1 (en) * | 2011-07-08 | 2013-01-17 | Eli Lilly And Company | (THIENO[2,3-b][1,5]BENZOXAZEPIN-4-YL)PIPERAZIN-1-YL COMPOUNDS AS DUAL ACTIVITY H1 INVERSE AGONISTS/5-HT2A ANTAGONISTS |
| CN104955827B (zh) * | 2013-01-14 | 2017-06-30 | 伊莱利利公司 | 作为双重活性H1反向激动剂/5‑HT2A拮抗剂的(噻吩并[2,3‑b][1,5]苯并氧杂氮杂*‑4‑基)哌嗪‑1‑基化合物 |
| AR094963A1 (es) | 2013-03-04 | 2015-09-09 | Ono Pharmaceutical Co | Reacción de oxidación excelente en el índice de conversión |
| KR101489062B1 (ko) * | 2013-03-28 | 2015-02-02 | 동아에스티 주식회사 | 고순도의 올란자핀 및 이의 결정형 ii의 제조방법 |
| JP6940866B2 (ja) * | 2017-06-21 | 2021-09-29 | 国立研究開発法人情報通信研究機構 | 半導体光デバイス、半導体光源、光集積回路、及び半導体光デバイスの製造方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0789965A (ja) * | 1990-04-25 | 1995-04-04 | Lilly Ind Ltd | 製薬化合物 |
| JP2001517685A (ja) * | 1997-09-30 | 2001-10-09 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | ２−メチル−チエノ−ベンゾジアゼピン製剤 |
| JP2002525330A (ja) * | 1998-09-30 | 2002-08-13 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | ２−メチル−チエノ−ベンゾジアゼピン製剤 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5229382A (en) * | 1990-04-25 | 1993-07-20 | Lilly Industries Limited | 2-methyl-thieno-benzodiazepine |
| UA80095C2 (en) * | 2001-07-20 | 2007-08-27 | Lilly Co Eli | 2 methyl-thieno-benzodiazepine lyophilized formulation and method for the preparation thereof |
| ATE504588T1 (de) * | 2004-01-27 | 2011-04-15 | Synthon Bv | Stabile salze von olanzapin |
-
2003
- 2003-04-22 HU HU0301082A patent/HU226410B1/hu not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-04-22 UA UAA200510999A patent/UA80881C2/xx unknown
- 2004-04-22 KR KR1020057020041A patent/KR20060004954A/ko not_active Application Discontinuation
- 2004-04-22 SI SI200430885T patent/SI1620439T1/sl unknown
- 2004-04-22 CN CN2008101254419A patent/CN101468999B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2004-04-22 US US10/553,908 patent/US7951798B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-04-22 EA EA200501633A patent/EA008376B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2004-04-22 CZ CZ20050684A patent/CZ2005684A3/cs unknown
- 2004-04-22 DK DK04728854T patent/DK1620439T3/da active
- 2004-04-22 PL PL04728854T patent/PL1620439T3/pl unknown
- 2004-04-22 EP EP04728854A patent/EP1620439B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-04-22 PL PL378061A patent/PL378061A1/pl unknown
- 2004-04-22 AT AT04728854T patent/ATE401332T1/de active
- 2004-04-22 JP JP2006506249A patent/JP4763594B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2004-04-22 PT PT04728854T patent/PT1620439E/pt unknown
- 2004-04-22 CN CNB2004800106655A patent/CN100471859C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2004-04-22 AU AU2004232544A patent/AU2004232544B2/en not_active Ceased
- 2004-04-22 ES ES04728854T patent/ES2310728T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2004-04-22 SK SK5094-2005A patent/SK50942005A3/sk unknown
- 2004-04-22 DE DE602004015096T patent/DE602004015096D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2004-04-22 CA CA2522734A patent/CA2522734C/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-04-22 WO PCT/HU2004/000042 patent/WO2004094433A1/en active IP Right Grant
- 2004-04-22 ZA ZA200508936A patent/ZA200508936B/en unknown
-
2005
- 2005-10-20 IL IL171522A patent/IL171522A/en not_active IP Right Cessation
- 2005-11-22 BG BG109361A patent/BG109361A/bg unknown
-
2008
- 2008-09-26 HR HR20080479T patent/HRP20080479T3/xx unknown
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0789965A (ja) * | 1990-04-25 | 1995-04-04 | Lilly Ind Ltd | 製薬化合物 |
| JP2001517685A (ja) * | 1997-09-30 | 2001-10-09 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | ２−メチル−チエノ−ベンゾジアゼピン製剤 |
| JP2002525330A (ja) * | 1998-09-30 | 2002-08-13 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | ２−メチル−チエノ−ベンゾジアゼピン製剤 |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2005522441A (ja) | クロピドグレル塩酸塩の多形体及び抗トロンビン化合物としての使用 | |
| BG109361A (bg) | Нови полиморфни форми на оланзапин хидрохлорид | |
| EA022496B1 (ru) | Полиморфная форма гидрохлорида дабигатрана этексилата | |
| JP2008509953A (ja) | ４−［［（７ｒ）−８−シクロペンチル−７−エチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−５−メチル−４−６−オキソ−２−ピペリジニル］アミノ］−３−メトキシ−ｎ−（１−メチル−４−ピペリジニル）ベンズアミドの水和物及び多形、その製造方法、並びにその薬物としての使用 | |
| AU1641592A (en) | Crystalline tiagabine hydrochloride monohydrate, its preparation and use | |
| JP2019523273A (ja) | ベリノスタットの多形形態、およびその調製のためのプロセス | |
| JP2008174551A (ja) | ラベプラゾールナトリウムの結晶形態 | |
| EA011894B1 (ru) | Новая псевдополиморфная форма деслоратадина, образованная с диоксидом углерода | |
| US7981884B2 (en) | Process for the preparation of olanzapine | |
| JP2004536868A (ja) | 不整脈治療用のピリダジノン誘導体の多形体塩 | |
| JP2007516166A (ja) | 血小板凝集阻害剤の無晶形の製法 | |
| WO2003042161A1 (en) | Venlafaxine hydrochloride polymorphs | |
| HU226773B1 (en) | Process for the production of clopidogrel hydrogensulfate polymorph 1 | |
| SI21067A2 (sl) | Amlodipin hemimaleat |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20070307 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20100608 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20100908 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20100915 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20101208 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20110118 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20110405 |
|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20110510 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20110609 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140617 Year of fee payment: 3 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |