CN101468999B - 奥氮平盐酸盐新的多晶型 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及奥氮平盐酸盐新的多晶型,具体为2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-10氢-噻吩并[2,3-b]-[1,5]-苯并二氮杂
Description
本申请是2004年4月22日提交的,申请号为200480010665.5,发明题目为“奥氮平盐酸盐新的多晶型”的分案申请。
技术领域
本发明涉及奥氮平盐酸盐新的多晶型,其制备方法,包含所述新多晶盐酸盐的药物组合物及所述盐在治疗精神病方面的用途。
其制备方法,包含该物质的药物组合物和所述多晶盐酸盐在治疗精神病状况方面的用途。
背景技术
EP No.454,436第一次描述了以碱形式存在的奥氮平。在其说明书中提及了大量包括盐酸在内的可以用于成盐的无机酸和有机酸。然而,其仅给出了奥氮平碱的制备实施例,并未通过理化参数(如熔点)对奥氮平的盐进行表征,也没有给出任何盐的制备方法。所述专利说明书完全没有提及所述奥氮平碱的任何晶型。说明书中甚至也没有给出奥氮平碱晶型的暗示。
欧洲专利No.733,635公开并保护了奥氮平碱的多晶型II。根据该说明书,如EP454,436中所述制备的奥氮平碱是不稳定的,不适用于制备药物制剂,因此不能够投放市场。根据该文献,所述新的奥氮平碱多晶型II型足够稳定。如EP454,436中所述制备的奥氮平碱被指定为多晶型I。
欧洲专利No.733,634公开并保护了与一摩尔甲醇、一摩尔乙醇和一摩尔1-丙醇生成的奥氮平碱结晶的改性。该文献涉及奥氮平的单甲醇结晶、单乙醇结晶和单1-丙醇结晶溶剂化物。这些结晶溶剂化物相对于如EP454,436中所述制备的奥氮平碱来说,其优点在于通过使用甲醇、乙醇或1-丙醇,可以制得纯度更高的产物,且提纯中只需进行一次重结晶。
WO01/47933描述并保护了奥氮平的多晶型III,IV和V。通过将奥氮平碱溶于乙酸、甲酸或盐酸和水的混合物中,用氢氧化铵或氢氧化钠中和所述酸溶液,分离析出的多晶型,来制备这些晶型。根据其说明书所述,奥氮平的多晶型III、IV和V的优点在于在无溶剂介质中进行的反应过程中可以得到仅含可忽略量残余溶剂的无溶剂产物。
欧洲专利No.831,098公开并保护了奥氮平二水合物的晶体改性B,D和E。根据说明书所述,在含水介质中制得的奥氮平二水合物是EP No.733,635提供的奥氮平多晶型II的中间体,其可以通过在40℃至70℃下真空干燥转化为奥氮平多晶型II。该方法的优点在于,可以以有利于环境的方式通过奥氮平二水合物中间体来制备被认为是最稳定晶型的无水多晶型II。
美国专利No.5,637,584描述并保护了与二氯甲烷形成的奥氮平的晶体改性。根据该文献所述,奥氮平可以以两种无水多晶型形式存在。其中之一,被指定为II型的多晶型是亚稳态的,所以不适用于制备药物制剂,而被指定为I型的多晶型是稳定的,适用于各方面的药物用途。根据该说明书,所述与二氯甲烷形成的奥氮平溶剂化物可用于制备奥氮平的无水多晶型I。
由上述文献可以看出,很显然无水且稳定的奥氮平的生产面临着严重的困扰。奥氮平碱易于与水或溶剂形成溶剂化物,因此由于需要考虑溶剂的残留量,适用于药物用途的奥氮平晶体的制备是存在问题的。
发明概要
本发明的目的在于提供一种奥氮平的新形式,其在制备满足制药工业需求的药物组合物方面具有优良的性能。
本发明达到了上述目的。
本发明基于如下认识,即奥氮平盐酸盐可以制备成三种不同的、形态均匀的晶型。其中多晶型I和II包含2摩尔当量的盐酸,多晶型III包含1摩尔当 量的盐酸。
分析研究表明,奥氮平碱在水中的溶解性显著低于根据本发明制备的新多晶型盐在水中的溶解性。
制药工业对于稳定的、形态均匀的高纯度活性成分这些成药所需的重要条件具有强烈的需求。从技术角度考虑,形态均匀的产物还有其他的优点。它们使得需要进行恒定过滤和干燥的产品制造过程成为可能。大规模地可以可重复地进行形态均匀的产物生产。形态均匀的产物更进一步的优点在于它们可以不需要特定条件而长期储存。
根据本发明所述的2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-10氢-噻吩并-[2,3-b]-[1,5]-苯并二氮杂 的新盐酸盐满足了上述要求。
发明详述
根据本发明的一个方面,提供了一种通过表1和图1所示X射线粉末衍射图谱进行表征的新晶型I2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-10氢-噻吩并-[2,3-b]-[1,5]-苯并二氮杂 二盐酸盐,使用CuKα射线进行测定:
表1
衍射线的位置和相对强度(>5%)
设备:PHILIPS-XPERT PW 3710粉末衍射
单色仪:石墨
激发电压:40kV
阳极电流30mA
方法:标准参比物:SRM 675
云母粉(合成的氟金云母),序号:981307
测量是连续的:Θ/2Θ
扫描:4.5-35.00°2Θ
步长:0.02-0.04
样品:表面平滑,宽0.5毫米,石英进样管,室温下测量和储存。
a.将2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-10氢-噻吩并-[2,3-b]-[1,5]-苯并二氮杂 碱溶于偶极性非质子溶剂或弱极性非质子溶剂或质子溶剂或这些溶剂的混合物中,将所述溶液与用气态氯化氢饱和的偶极性非质子溶剂或弱极性非质子溶剂或质子溶剂或它们的混合物的溶液反应,并分离析出的晶体多晶型,或
使用酮,优选丙酮或乙腈,酯,优选乙酸乙酯或二烷基酰胺,优选二甲基甲酰胺,或上述溶剂的混合物作为偶极性非质子溶剂。
特别有利的溶剂是乙腈,丙酮或乙酸乙酯。
使用醚,优选二乙醚,二噁烷,四氢呋喃,二异丙醚或上述的混合物作为弱极性非质子溶剂。特别优选使用四氢呋喃。
使用低级醇,优选甲醇,乙醇,丙醇或2-丙醇,特别优选2-丙醇作为质子溶剂。
方法变体a)优选以如下方式进行:将2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-10氢-噻吩并-[2,3-b]-[1,5]-苯并二氮杂 碱在加热条件下溶于偶极性非质子溶剂或弱极性非质子溶剂或质子溶剂或它们的混合物中,优选使用回流冷凝器使反应混合物沸腾。然后向所述溶液中加入用气态氯化氢饱和的偶极性非质子 溶剂或弱极性非质子溶剂或质子溶剂或它们的混合物的溶液,冷却反应混合物,然后分离沉淀的多晶型。分离优选以过滤或离心的方式进行。为了促进所述多晶型的沉淀,该溶液可以使用多晶型I接种。优选在加热条件下生成2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-10氢-噻吩并-[2,3-b]-[1,5]-苯并二氮杂 二盐酸盐,优选通过使用回流冷凝器使反应混合物沸腾。冷却得到所需的多晶型I。
根据方法变体b),将晶型II 2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-10氢-噻吩并-[2,3-b]-[1,5]-苯并二氮杂 二盐酸盐或多晶型I和II的混合物在质子溶剂中进行重结晶。晶型II 2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-10氢-噻吩并-[2,3-b]-[1,5]-苯并二氮杂 二盐酸盐可以以形态纯净的形式或与多晶型I2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-10氢-噻吩并-[2,3-b]-[1,5]-苯并二氮杂 二盐酸盐形成的混合物形式来使用。可以通过将所述溶液加热或优选使其沸腾,如果有必要,过滤除去不溶的污染物并将溶液或滤液冷却至室温的方式来进行。将如此得到的多晶型I 2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-10氢-噻吩并-[2,3-b]-[1,5]-苯并二氮杂 二盐酸盐搅拌0.1-12小时然后进行分离,优选过滤或离心分离。可以通过用多晶型I接种所述溶液来增加结晶。优选将混合物冷却到温度为-20℃至15℃之间,优选0℃至15℃,搅拌0.1-12小时,然后分离所述结晶。
根据方法变体c),将多晶型II 2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-10氢-噻吩并-[2,3-b]-[1,5]-苯并二氮杂 二盐酸盐或多晶型I和II的混合物在质子溶剂中,约室温,优选20℃至24℃下进行搅拌,然后通过过滤或离心分离沉淀的晶体多晶型。优选搅拌0.1-12小时。
根据本发明的另一方面,提供了一种通过表2和图2所示X射线粉末衍射图谱进行表征的多晶型II 2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-10氢-噻吩并-[2,3-b]-[1,5]-苯并二氮杂 二盐酸盐,使用CuKα射线进行测定:
表2
衍射线的位置和相对强度(>5%)
粉末衍射图谱是在描述多晶型I章节所述的条件下确定的。
根据本发明更进一步的方面,提供了一种制备晶型II 2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-10氢-噻吩并-[2,3-b]-[1,5]-苯并二氮杂 二盐酸盐的方法,其包括将2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-10氢-噻吩并[2,3-b]-[1,5]-苯并二氮杂 二盐酸盐晶型I在偶极性非质子或质子溶剂和水形成的混合物中进行重结晶。
酮,优选丙酮或乙腈可以作为偶极性非质子溶剂使用。
低级脂肪醇,优选乙醇或异丙醇可以作为质子溶剂使用。
由偶极性非质子或质子溶剂和水组成的混合物中含有5-100v/v%,优选 10-50v/v%的水。特别优选使用丙酮和水、乙腈和水、乙醇和水或2-丙醇和水的混合物,其中含有10-20v/v%的水进行反应。
反应优选以如下方式进行:将晶型I 2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-10氢-噻吩并-[2,3-b]-[1,5]-苯并二氮杂 二盐酸盐在加热优选沸腾的条件下溶于偶极性非质子溶剂或质子溶剂中,同时向所述溶液中加入一些水。如果有必要,过滤除去不溶的污染物-任选在热溶液中进行-,将混合物冷却至室温左右,并搅拌0.1-1小时。通过用多晶型II接种可以促进结晶。然后分离析出的晶型II 2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-10氢-噻吩并-[2,3-b]-[1,5]-苯并二氮杂 二盐酸盐,优选通过过滤或离心进行分离。
根据本发明的进一步的方面,提供了一种通过表3和图3所示X射线粉末衍射图谱进行表征的晶型III 2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-10氢-噻吩并- [2,3-b]-[1,5]-苯并二氮杂 单盐酸盐,使用CuKα射线进行测定:
表3
衍射线的位置和相对强度(>10%)
新晶型II的粉末衍射图谱是在多晶型I测定的条件下确定的。
根据本发明更进一步的方面,提供了一种制备晶型III 2-甲基-4-(4-甲基 哌嗪-1-基)-10氢-噻吩并-[2,3-b]-[1,5]-苯并二氮杂 单盐酸盐的方法,其包括将2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-10氢-噻吩并-[2,3-b]-[1,5]-苯并二氮杂 溶于偶极性非质子或弱极性非质子溶剂或这们的混合物中,将所述溶液与形成单盐酸盐所需量的氯化氢反应,并分离沉淀的晶体多晶型。
作为偶极性非质子或弱极性非质子溶剂,可以使用制备多晶型I中提到的溶剂。根据某一优选实施方案,可以使用乙腈。
反应优选按如下进行:通过将2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-10氢-噻吩并-[2,3-b]-[1,5]-苯并二氮杂 碱溶于偶极性非质子或弱极性非质子溶剂中,并加入生成单盐酸盐所需的化学计量的氯化氢。为了达到该目的,优选使用浓氯化氢水溶液。在加热,优选在使用回流冷凝器沸腾的条件下形成盐。然后冷却反应混合物,分离沉淀的晶体多晶型III。
根据本发明的更进一步的方面,提供了一种含有2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-10氢-噻吩并-[2,3-b]-[1,5]-苯并二氮杂 盐酸盐晶体I,II或III作为活性组分,并混有惰性的、固体或液体药物载体和/或助剂的药物组合物,并将所述混合物制成药物形式。
根据本发明所述的药物组合物可以采用制药工业传统的方法制备。根据本发明的药物组合物可以口服给药(如,片剂,包衣片剂,胶囊,丸剂,溶液,悬浮液或乳液),直肠给药(例如栓剂),胃肠外给药(如静脉内,腹膜内等)或经皮肤给药。
根据本发明的药物组合物可以含有常用的药用载体和/或助剂。碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、蔗糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、凝胶、黄芪胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点的蜡、可可脂等可以作为载体使用。在为胶囊的情况下,胶囊的外壁通常作为载体,因此无需再加入额外的载体。作为口服形式,还可以是锭剂和袋剂。片剂、粉剂、胶囊、丸剂、袋剂和锭剂是特别适用于口服给药的固体制剂形式。
栓剂可以包含低熔点的蜡(如脂肪酸三甘油酯的混合物或可可脂)作为载体。栓剂可以通过融化所述的蜡,将活性组分均匀地分布在熔化物中,然后将熔化了的均匀的混合物倒入合适大小和形状的模具中,冷却使得混合物固化来制备。
片剂可以通过将活性组分和适合的载体以合适的比例混和,并将混合物压 成合适大小和形状的片来制备。
粉剂可以通过将细粉状的活性组分和细粉状的载体混和来制备。
作为液体药物组合物,任选地应提及缓释溶液、悬浮液和乳液。水溶液和丙二醇水溶液是有利的。优选以聚乙二醇水溶液形式制备适用于胃肠外给药的液体药物组合物。
可以通过将活性组分溶于水,并加入合适的着色剂、香味剂、稳定剂和增稠剂来制备适用于口服给药的水溶液。
可以通过在粘性物质(如天然或人造的树胶,树脂,甲基纤维素,羧甲基纤维素钠或其他已知的悬浮剂)的存在下将所述活性组分悬浮于水中来制备适合于口服给药的悬浮水溶液。
另一种固体药物组合物可以在使用之前迅速转变成液体组合物,以液体形式口服给药进入生物体。这样的液体给药形式包括溶液,悬浮液或乳液,其中除了所述活性组分外,还包括增色剂,香味剂,防腐剂,缓冲溶液,人造或天然的甜味料,分散剂,增稠剂等。
本发明所述的药物组合物优选以剂量单位形式制备。该剂量单位包括所需量的活性组分。剂量单位可以在市场上以含有分散量(discrete)组合物的包装形式出售(如,包装了的片剂,瓶装或安瓿装的胶囊或粉剂)。所述术语“剂量单位”是指胶囊,片剂,锭剂,袋剂本身以及其含有合适数量剂量单位的包装形式。
根据本发明,活性组分可以立即或以延迟的方式从药物组合物中释放出来。
根据本发明的药物组合物通常包含约0.1-100毫克,优选约0.5-50毫克的活性组分。
根据本发明更进一步的方面,提供了晶型I,II或III 2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-10氢-噻吩并-[2,3-b]-[1,5]-苯并二氮杂 盐酸盐在制备具有抗精神病活性的药物组合物方面的用途。
根据本发明更进一步的方面,提供了一种治疗精神病的方法,它包括向需要此类治疗的患者施以药物有效量的晶型I或II 2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1- 基)-10氢-噻吩并-[2,3-b]-[1,5]-苯并二氮杂 二盐酸盐或晶型III 2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-10氢-噻吩并-[2,3-b]-[1,5]-苯并二氮杂 单盐酸盐。
下述实施例给出了本发明进一步的详细内容,但保护范围不局限于这些实施例。
实施例1
在装有回流冷凝器的装置中通过煮沸将1克(3.2毫摩尔)奥氮平碱溶于20厘米31,4-二噁烷。随后向其中滴加3.4克氯化氢的1,4-二噁烷溶液(34.5m/m%)。将所述混合物用冰水冷却10分钟,过滤得到黄色沉淀产物。由此得到1.20克(97%)标题化合物。
实施例2
在装有回流冷凝器的装置中通过煮沸将1克(3.2毫摩尔)奥氮平碱溶于20厘米3乙腈。随后向其中滴加3.4克氯化氢的1,4-二噁烷溶液(34.5m/m%)。将所述混合物用冰水冷却10分钟,过滤得到黄色沉淀产物。由此得到1.20克(97%)标题化合物。
实施例3
在装有回流冷凝器的装置中通过煮沸将1克(3.2毫摩尔)奥氮平碱溶于20厘米3四氢呋喃。随后向其中滴加3.4克氯化氢的1,4-二噁烷溶液(34.5m/m%)。将所述混合物用冰水冷却10分钟,过滤得到黄色沉淀产物。由此得到1.20克(97%)标题化合物。
实施例4
在装有回流冷凝器的装置中通过煮沸将1克(3.2毫摩尔)奥氮平碱溶于 80厘米32-丙醇。随后向其中滴加3.7克氯化氢的2-丙醇溶液(31.5m/m%)。将所述混合物用冰水冷却10分钟,过滤得到黄色沉淀产物。由此得到1.20克(97%)标题化合物。
实施例5
在装有回流冷凝器的装置中通过煮沸将1克(3.2毫摩尔)奥氮平碱溶于25厘米3乙酸乙酯。随后滴加8.5厘米3氯化氢的乙酸乙酯溶液(100厘米3乙酸乙酯中13.7克氯化氢)。将所述混合物用冰水冷却10分钟,过滤得到黄色沉淀产物。由此得到1.20克(97%)标题化合物。
实施例6
在装有回流冷凝器的装置中将1克(2.6毫摩尔)多晶型I奥氮平二盐酸盐溶于30厘米3沸腾的丙酮,同时向其中滴加6厘米3水。过滤热溶液,使滤液在冰浴中冷却。搅拌黄色沉淀结晶30分钟,过滤干燥。由此得到0.8克(80%)标题化合物。
实施例7
在装有回流冷凝器的装置中将1克(2.6毫摩尔)多晶型I奥氮平二盐酸盐溶于30厘米3沸腾的乙腈,同时向所述溶液中滴加5.6厘米3水。过滤热溶液,使滤液在冰浴中冷却,搅拌黄色沉淀结晶30分钟,过滤干燥。由此得到0.8克(80%)标题化合物。
实施例8
在装有回流冷凝器的装置中将1克(2.6毫摩尔)多晶型I奥氮平二盐酸盐溶于30厘米3沸腾的2-丙醇,同时向所述溶液中滴加4.6厘米3水。过滤热溶液,滤液在冰浴中冷却,搅拌黄色沉淀结晶30分钟,过滤干燥。由此得到0.8 克(80%)标题化合物。
实施例9
在装有回流冷凝器的装置中将1克(2.6毫摩尔)多晶型I奥氮平二盐酸盐溶于15厘米3沸腾的乙醇,同时向所述溶液中滴加1.6厘米3水。过滤热溶液,滤液在冰浴中冷却,搅拌黄色沉淀结晶60分钟,过滤干燥。由此得到0.8克(80%)标题化合物。
实施例10
在室温下,将1克(2.6毫摩尔)多晶型II奥氮平二盐酸盐在10厘米3 乙醇中剧烈搅拌30分钟,然后过滤黄色结晶,干燥。由此得到0.93克(93%)标题化合物。
实施例11
在室温下,将1克(2.6毫摩尔)多晶型II奥氮平二盐酸盐在5厘米3甲醇中剧烈搅拌30分钟,过滤黄色结晶,干燥。由此得到0.9克(90%)标题化合物。
实施例12
在装有回流冷凝器的装置中将1克(2.6毫摩尔)多晶型II奥氮平二盐酸盐溶于17.5厘米3沸腾的甲醇。过滤热溶液,滤液在冰浴中冷却。搅拌黄色结晶3小时,过滤干燥。由此得到0.6克(60%)标题化合物。
实施例13
在装有回流冷凝器的装置中将1克(3.2毫摩尔)奥氮平碱在加热至沸腾 的条件下溶于20厘米3乙腈。随后向其中滴加3.2克浓盐酸水溶液(100厘米3 水中37.0克氯化氢)。反应混合物用冰水浴冷却10分钟,过滤黄色沉淀。由此得到1.1克(98.5%)标题化合物。
实施例14
在装有回流冷凝器的装置中将1克(2.6毫摩尔)多晶型I奥氮平二盐酸盐溶于2.7厘米3沸水。搅拌反应混合物15分钟,用冰水浴冷却,过滤黄色沉淀。由此得到0.8克(80%)标题化合物。
附图说明
图1显示了奥氮平二盐酸盐多晶型I的X射线粉末衍射图谱,其中文件名为OLAO2,波长为1.54187,管:Cu;kV为40;mA为30,步长0.04;范围4.5-34.9;最大强度为1530。
图2显示了奥氮平二盐酸盐多晶型II的X射线粉末衍射图谱,其中波长为1.54187,管:Cu;kV为40;mA为30,步长0.04;范围4.5-34.9;最大强度为2505。
图3显示了奥氮平单盐酸盐多晶型III的X射线粉末衍射图谱,其中文件名为OLAO24,波长为1.54187,管:Cu;kV为40;mA为30,步长0.04;范围4.5-34.9;最大强度为1039。
Claims (8)
表2
衍射线的位置和相对强度>5%
,其通过将晶型I 2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-10氢-噻吩并[2,3-b][1,5]-苯并二氮杂二盐酸盐在偶极性非质子或质子溶剂和水形成的混合物中进行重结晶来获得,
表1
衍射线的位置和相对强度>5%
2.权利要求1所述的晶型II 2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-10氢-噻吩并[2,3-b][1,5]-苯并二氮杂二盐酸盐,其特征在于所述偶极性非质子溶剂为酮。
5.制备权利要求1所述的晶型II 2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1基)-10氢-噻吩并[2,3-b][1,5]-苯并二氮杂二盐酸盐的方法,其特征在于包括将权利要求1的晶型I 2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-10氢-噻吩并[2,3-b][1,5]-苯并二氮杂二盐酸盐在加热的条件下溶于偶极性非质子溶剂或质子溶剂,同时向所述溶液中加入一些水,冷却所述溶液并分离析出的多晶型,其中所述偶极性非质子溶剂选自丙酮或乙腈,所述质子溶剂选自乙醇或2-丙醇,并且由偶极性非质子或质子溶剂和水组成的混合物中含有10-20(v/v)%的水。
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KR20170091770A (ko) * | 2006-07-10 | 2017-08-09 | 파이온 유케이 리미티드 | 속효형 벤조디아제핀 염 및 이의 중합체 형태 |
WO2008151430A1 (en) * | 2007-06-14 | 2008-12-18 | Apotex Pharmachem Inc. | Novel processes to form-i of olanzapine |
WO2009124321A1 (en) * | 2008-04-04 | 2009-10-08 | University Of Massachusetts | Methods and compositions for improving the production of fuels in microorganisms |
EP2450039A1 (en) | 2010-11-08 | 2012-05-09 | PAION UK Ltd. | Dosing regimen for sedation with CNS 7056 (Remimazolam) |
RS57207B1 (sr) * | 2011-07-08 | 2018-07-31 | Lilly Co Eli | Jedinjenja (tieno[2,3-b][1,5]benzoksazepin-4-il)piperazin-1-ila kao dvostruko delujući h1 inverzni agonisti/5-ht2a antagonisti |
AU2014205616B2 (en) * | 2013-01-14 | 2016-08-25 | Eli Lilly And Company | (thieno[2,3-b][1,5]benzoxazepin-4-yl)piperazin-1-yl compounds as dual activity H1 inverse agonists/5-HT2A antagonists |
AR094963A1 (es) | 2013-03-04 | 2015-09-09 | Ono Pharmaceutical Co | Reacción de oxidación excelente en el índice de conversión |
KR101489062B1 (ko) * | 2013-03-28 | 2015-02-02 | 동아에스티 주식회사 | 고순도의 올란자핀 및 이의 결정형 ii의 제조방법 |
JP6940866B2 (ja) * | 2017-06-21 | 2021-09-29 | 国立研究開発法人情報通信研究機構 | 半導体光デバイス、半導体光源、光集積回路、及び半導体光デバイスの製造方法 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1056693A (zh) * | 1990-04-25 | 1991-12-04 | 利利工业公司 | 药物化合物 |
CN1320038A (zh) * | 1998-09-30 | 2001-10-31 | 伊莱利利公司 | 2-甲基-噻吩并-苯并二氮杂䓬制剂 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5229382A (en) * | 1990-04-25 | 1993-07-20 | Lilly Industries Limited | 2-methyl-thieno-benzodiazepine |
ID25533A (id) * | 1997-09-30 | 2000-10-12 | Lilly Co Eli | Formulasi 2-metil-tieno-benzodiazepin |
UA80095C2 (en) * | 2001-07-20 | 2007-08-27 | Lilly Co Eli | 2 methyl-thieno-benzodiazepine lyophilized formulation and method for the preparation thereof |
EP1709053B1 (en) * | 2004-01-27 | 2011-04-06 | Synthon B.V. | Stable salts of olanzapine |
-
2003
- 2003-04-22 HU HU0301082A patent/HU226410B1/hu not_active IP Right Cessation
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2004
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2008
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Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1056693A (zh) * | 1990-04-25 | 1991-12-04 | 利利工业公司 | 药物化合物 |
CN1320038A (zh) * | 1998-09-30 | 2001-10-31 | 伊莱利利公司 | 2-甲基-噻吩并-苯并二氮杂䓬制剂 |
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