CN103958483A - 厄洛替尼盐 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及厄洛替尼盐，其选自马来酸盐、水杨酸盐、L-扁桃酸盐、己二酸盐、1,5-萘二磺酸盐、L-焦谷氨酸盐、1-羟基-2-萘甲酸盐、和扁桃酸盐及其无定形和晶体形式、水合物和溶剂化物。本发明的厄洛替尼盐适用于治疗、尤其是治疗或预防非小细胞肺癌和胰腺癌。
Description
技术领域
发明涉及新的厄洛替尼盐、其无水形式、水合物和溶剂化物、这些物质的制备方法、含有这些物质的药物组合物和所述药物组合物在治疗中的用途。
背景技术
己知式1的[6,7-双-(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉基](3-乙炔基-苯基)胺是药物活性成分，其通过酪氨酸激酶抑制剂机理发挥作用，其具有INN厄洛替尼，并且其可以优选地用于治疗非小细胞肺癌和胰腺癌。式1的厄洛替尼首先描述于EP817775。在该专利中，公开了厄洛替尼盐酸盐的合成并且产物由熔点表征。
EP1076652涉及厄洛替尼的甲磺酸盐水合物及其无水形式(A、B和C)。根据该专利，甲磺酸盐的溶解度低。
在WO2008/122776中，举出了，用于制备厄洛替尼盐和将厄洛替尼盐转化为碱的方法。酸性条件包括下列公开的酸：HCl、HBr、H2SO4、对甲苯磺酸、苯甲酸、柠檬酸、琥珀酸、草酸、苯磺酸、酒石酸、甲磺酸、磷酸及其混合物。具体地描述了、通过使用盐酸水溶液或含有盐酸的溶剂，从碱制备盐酸盐。
在WO2011/068403中，描述了新的厄洛替尼盐的制备。即下列盐：乙磺酸盐、羟乙磺酸盐、氢溴酸盐、丙二酸盐、L-乳酸盐和琥珀酸盐。
发明目的
最近，在药物工业中，强烈需求形态学上一致的产物的可再现制备。这是需要满足药物制剂要求的活性成分的基础条件。众所周知，多种盐和多晶型物在重要的性质(例如，溶解度、化学稳定性、多晶型物的稳定性、生物利用度、过滤、干燥和压片性质等)方面互不相同。
从制备方法的经济的观点考虑，高度重要的是，产物应是通过适用于工业规模制备的方法以可再现的方式制备，以提供形态学上一致的不含污染物的盐。
本发明的目的是提供用于制备形态学上纯的高纯度的新的厄洛替尼盐的方法，所述盐比己知的盐具有更有利的物理-化学性质，且至少具有与己知的盐同样的高化学稳定性，并且可以以适于工业规模制备的可再现的方式制备。
厄洛替尼盐酸盐难溶于水性介质，这限制其生物利用度。低的溶解度也限制施用途径，和将活性成分配制成固体药物组合物。
根据本发明，上述目的通过厄洛替尼的新的盐的制剂得以解决，即通过如下盐解决，与马来酸、水杨酸、L-扁桃酸、己二酸、1,5-萘二磺酸、L-焦谷氨酸，1-羟基-2-萘甲酸和DL-扁桃酸形成的盐。
本发明的共同的创造性构思在于新的厄洛替尼盐的制剂，其比厄洛替尼盐酸盐更易溶于水性介质。
发明内容
本发明涉及厄洛替尼的常规的或酸性的盐、及其水合物和溶剂化物形式。
根据本发明，提供式2的厄洛替尼马来酸一水合物盐
式3的L-厄洛替尼水杨酸盐
式4的L-扁桃酸盐
式5的厄洛替尼己二酸盐
式6的厄洛替尼1,5-萘二磺酸盐
式7的厄洛替尼焦谷氨酸盐
式8的厄洛替尼1-羟基-2-萘甲酸盐
以及，式9的厄洛替尼DL-扁桃酸盐
更具体地，本发明涉及式2的晶体厄洛替尼马来酸盐一水合物盐的M1多晶型物(晶型1)，其具有下列特征性X射线粉末衍射峰：2θ(±0.2°2θ)：6.870；8.190；8.880；12.760；13.740；16.080；19.430；20.850；21.710；25.030；25.740；26.920；28.450。更具体地，该产物可由下列特征性X射线粉末衍射峰表征：2θ(±0.2°2θ)：6.870；8.190；8.880；10.690；12.760；13.740；16.080；17.700；18.490；19.110；19.430；20.850；21.170；21.710；24.750；25.030；25.740；26.920；27.720；28.450；32.230。该产物的特征性X射线粉末衍射图示于图1，强度大于6％的信号汇总于表1
表1相对强度>6％
本本发明还涉及式2的晶体厄洛替尼马来酸盐一水合物的M2多晶型物/晶型2，其具有下列特征性X射线粉末衍射峰：2θ(±0.2°2θ)：6.710；8.018；8.702；12.552；12.951；13.533；18.224；18.859；19.142；21.385；24.395；25.960。更具体地，该产物可以是由下列特征性X射线粉末衍射峰表征：2θ(±0.2°2θ)：6.710；8.018；8.702；10.494；10.891；12.552；12.951；13.533；17.510；18.224；18.859；19.142；20.454；20.843；21.385；22.806；24.395；25.316；25.960；28.979；30.413；31.194；34.408。该产物的特征性X射线粉末衍射图示于图2，强度大于1％的信号汇总于表2：
表2相对强度>1％
根据本发明，还提供式3的晶体厄洛替尼水杨酸1：1盐，其具有下列特征性X射线粉末衍射峰：2θ(±0.2°2θ)：5.830；6.990；16.060；23.490；26.000。更具体地，该产物可由下列X射线粉末衍射峰表征：2θ(±0.2°2θ)：5.830；6.990；16.060；20.220；22.740；23.490；24.930；26.000。该产物的特征性X射线粉末衍射图示于图3，强度大于10％的信号汇总于表3：
表3相对强度>10％
本发明还涉及式4的晶体厄洛替尼L-扁桃酸1：1盐，其具有下列特征性X射线粉末衍射峰：2θ(±0.2°2θ)：6.040；12.190；16.200；17.090；18.270；19.230；20.030；23.250；24.870；26.170。更具体地，该产物可由下列X射线粉末衍射峰表征：2θ(±0.2°2θ)：6.040；8.010；12.190；16.200；18.270；19.230；20.030；21.170；21.780；22.630；23.250；24.870；26.170。该产物的特征性X射线粉末衍射图示于图4，强度大于6％的信号汇总于表4：
表4相对强度>6％
本发明还涉及式5的晶体厄洛替尼己二酸1：1盐，其具有下列特征性X射线粉末衍射峰：2θ(±0.2°2θ)：6.400；7.050；8.990；12.920；18.740；21.820；22.660；28.830。更具体地，该产物可由下列X射线粉末衍射峰表征：2θ(±0.2°2θ)：6.400；7.050；8.990；12.920；16.860；17.350；18.740；20.430；21.240；21.820；22.660；23.370；28.830。该产物的特征性X射线粉末衍射图示于图5，强度大于7％的信号汇总于表5：
表5相对强度>7％
本发明还涉及式6的晶体厄洛替尼1,5-萘二磺酸2：1盐，其具有下列特征性X射线粉末衍射峰：2θ(±0.2°2θ)：6.310；12.540；14.330；18.750；19.940；21.690；23.230；25.220。更具体地，该产物可由下列X射线粉末衍射峰表征：2θ(±0.2°2θ)：6.310；12.540；13.660；14.330；17.430；18.750；19.070；19.940；21.690；22.640；23.230；25.220；25.770；27.490；28.250；28.860；29.630；32.820；33.400。该产物的特征性X射线粉末衍射图示于图6，强度大于6％的信号汇总于表6：
表6相对强度>6％
本发明还提供式7的晶体厄洛替尼L-焦谷氨酸1：1盐，其具有下列特征性X射线粉末衍射峰：2θ(±0.2°2θ)：7.180；13.310；14.920；19.590；20.850；22.160；23.100；24.170；26.500。更具体地，该产物可由下列X射线粉末衍射峰表征：2θ(±0.2°2θ)：5.180；7.180；13.310；14.920；16.260；16.610；18.460；19.060；19.590；20.080；20.850；22.160；23.100；24.170；24.580；25.070；26.500；27.360；28.290；28.670。该产物的特征性X射线粉末衍射图示于图7，强度大于5％的信号汇总于表7：
表7相对强度>5％
本发明还涉及式8的晶体厄洛替尼1-羟基-2-萘甲酸1：1盐，其具有下列特征性X射线粉末衍射峰：2θ(±0.2°2θ)：4.300；11.630；14.340；17.470；19.140；19.850；22.800；26.200。更具体地，该产物可由下列X射线粉末衍射峰表征：2θ(±0.2°2θ)：4.300；6.760；11.630；13.120；13.750；14.340；16.860；17.470；18.540；19.140；19.850；21.030；22.800；23.660；24.540；26.200；28.580。该产物的特征性X射线粉末衍射图示于图8，强度大于6％的信号汇总于表8：
表8相对强度>6％
本发明还涉及式9的晶体厄洛替尼DL-扁桃酸盐，其具有下列特征性X射线粉末衍射峰：2θ(±0.2°2θ)：5.400；9.160；14.530；18.140；21.700；23.010。更具体地，该产物可由下列X射线粉末衍射峰表征：2θ(±0.2°2θ)：5.400；9.160；14.530；15.490；17.040；17.360；18.140；18.370；20.190；21.180；21.700；23.010；23.800；24.700；25.230；25.960；27.030。该产物的特征性X射线粉末衍射图示于图9，强度大于3％的信号汇总于表9：
表9相对强度>3％
根据本发明的另一个方面，提供厄洛替尼盐的制备方法，该方法包括将式1的厄洛替尼的无定形或晶形形式或其无水形式、水合物或溶剂化物在适宜的有机溶剂中与所需的酸反应，以及分离形成的厄洛替尼盐。
本发明的盐可按如下方法制备：将式1的厄洛替尼游离碱在有机溶剂中与所需的酸反应，分离结晶的盐，如果需要，用有机溶剂洗涤。
本发明的盐还可按如下方法制备：在不分离的情况下将式1的厄洛替尼游离碱在有机溶剂中与所需的酸反应，分离结晶的盐，如果需要，用有机溶剂洗涤盐。
可以通过己知的适于分离固相和液体的药物工业的方法分离所述盐，所述方法例如为过滤，其任选地在大气压下或在真空下或在压力下或通过离心分离进行。
为了形成本发明的盐，可使用一元或多元有机酸或无机酸，例如马来酸、水杨酸、L-扁桃酸、己二酸、1,5-萘二磺酸、L-焦谷氨酸，1-羟基-2-萘甲酸或DL-扁桃酸。
本发明方法可以在有机溶剂中进行，所述有机溶剂例如为C1-4的脂族醇类、醚类、酯类或其混合物。优选使用作为有机溶剂的C1-4的醚、酯或醇、或偶极非质子溶剂，具体地为四氢呋喃、乙醚、乙酸乙酯、乙腈、甲醇、乙醇或2-丙醇或其混合物。
形成盐的酸优选相对于式1的厄洛替尼的量以0.3-3.0摩尔当量使用。可以优选地通过使用有机酸的溶液进行，和在0℃至溶剂沸点的温度下进行反应。
具体地可优选通过如下方法进行：在接近溶剂沸点的温度下，使式1的厄洛替尼的乙醇溶液与含有0.3-3.0摩尔当量的酸的溶液反应。通过过滤分离沉淀的产物。
也可以通过如下方法进行：使用固体结晶形式的酸，在0℃至混合物沸点的温度下或在溶剂的沸点下实施反应。
具体地可优选通过如下方法进行：在接近溶剂沸点的温度下，使式1的厄洛替尼的乙醇溶液与0.3-3.0摩尔当量的固体有机酸反应。通过过滤分离沉淀的产物。
本发明的新的厄洛替尼盐可通过如下方法制备：将式1的厄洛替尼碱溶解在适宜的溶剂(优选C1-6醇，具体地为乙醇、甲醇或异丙醇)中，和加入0.5-3.0、优选0.5-1.0摩尔当量的固体形式或溶液形式的酸。如果盐在加入的温度下或冷却下沉淀，将其过滤，如果需要，通过消化或重结晶纯化，最后过滤、洗涤和干燥。如果沉淀不自发发生，真空除去溶剂，残余物通过添加适宜的溶剂或溶剂混合物结晶，如果需要，通过消化或重结晶纯化，最后过滤、洗涤和干燥。
式2的厄洛替尼马来酸1：1盐优选通过如下方法制备：在0℃至溶剂沸点的温度下、优选在0℃至80℃的温度下、更优选在70℃下，搅拌与醇类溶剂(优选乙醇)形成的式1的厄洛替尼碱的溶液，并加入马来酸的乙醇溶液。如有必要，将反应混合物冷却至5-25℃，过滤沉淀的晶体，任选地洗涤和干燥。如有必要，从醇类溶剂或其与水形成的混合液中、优选从甲醇中重结晶产物。无水厄洛替尼马来酸盐可从由此得到的式2的厄洛替尼马来酸1：1盐通过已知方法(例如，通过干燥)制备。
式3的厄洛替尼水杨酸1：1盐可优选通过如下方法制备：在0℃至溶剂沸点的温度下、优选在0℃至80℃的温度下、更优选在70℃下，在醇类溶剂中、优选在甲醇中，搅拌式1的厄洛替尼游离碱，并将固体晶体水杨酸加入到混合物中。将反应混合物冷却至5-25℃，干燥沉淀的晶体，任选地洗涤和干燥。如果需要，从醇类溶剂、优选从2-丙醇中结晶产物。
式4的厄洛替尼L-扁桃酸1：1盐以类似于水杨酸盐的制备方式制备，除了水杨酸被替换为L-扁桃酸。
式5的厄洛替尼己二酸1：1盐可以以类似于水杨酸盐的制备方式制备，除了水杨酸被替换为己二酸的乙醇溶液。
式6的厄洛替尼1,5-萘二磺酸2：1盐可优选通过如下方法制备：在0℃至溶剂沸点的温度下、优选在室温至80℃之间，更优选在70℃，在醇类溶剂、优选在乙醇中搅拌厄洛替尼游离碱(1)，向溶液中加入固体1,5-萘二磺酸，然后优选在室温下搅拌该混合物过夜。过滤沉淀的晶体，任选地洗涤和干燥。从极性非质子溶剂、优选从二甲亚砜中重结晶产物。
式7的厄洛替尼L-焦谷氨酸1：1盐可以以类似于水杨酸盐的制备方式制备，除了水杨酸被替换为晶体L-焦谷氨酸。
式8的厄洛替尼1-羟基-2-萘甲酸1：1盐可以以类似于水杨酸盐的制备方式制备，除了水杨酸被替换为晶体1-羟基-2-萘甲酸。
式9的厄洛替尼DL-扁桃酸1：1盐可以以类似于水杨酸盐的制备方式制备，除了水杨酸被替换为晶体DL-扁桃酸。
在热应力试验和强制稳定性试验的过程中，在贮存期间药物组合物的分解基本上以加速的方式发生。这些试验结果预见了，在正常贮存条件下，本发明的新的厄洛替尼盐比上市的药物条件中使用的盐和那些现有技术己知的盐更稳定。从药物组合物的制剂、贮存和在人体中产生的有害效果最小化的观点考虑，本发明的新的厄洛替尼盐的有优势的性质是显著的。
对本发明的新的厄洛替尼盐的稳定性进行了详细的测试。作为参比产品，使用在发明者的TarcevaR药物中包含的晶型B厄洛替尼盐酸盐。
意外地发现，在各种条件下进行的贮存试验中，本发明的厄洛替尼盐显示出比现有技术己知的盐更高的稳定性。己发现，在本发明的新的盐中，马来酸一水合物和己二酸盐被证明是特别稳定的。所述盐特别适用于制备药物组合物。
本发明的新的厄洛替尼盐的溶解度是在0.1M盐酸溶液中测定的。溶解度在所述0.1M盐酸溶液中测定的原因是因为该溶液的pH是1.0，其适当地类似于胃液的0.8-1.5的pH值。意外地发现，在模拟生理学条件的0.1M盐酸溶液中，本发明的新的厄洛替尼盐显示出比现有技术己知的盐酸盐更好的溶解度。
根据本发明的另一个方面，提供一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的本发明的厄洛替尼盐和根据需要的药学活性载体。
根据本发明的另一个方面，提供本发明的厄洛替尼盐用于制备药物组合物的用途。
本发明的药物组合物可优选口服施用。这种口服组合物可以是例如片剂、胶囊、锭剂、溶液、酏剂、混悬剂或乳剂。
本发明的药物组合物可以含有常规药物载体和/或助剂。作为载体，可以使用例如碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羰甲基纤维素钠、低熔点蜡、PEG、可可脂等。在胶囊的情况下，载体通常用作胶囊壁物质，从而无需额外的载体。糯米纸(chartual)和锭剂是另外的口服药物组合物。具体地，优选的口服施用形式是粉剂、pirules、糯米纸和锭剂。
片剂通过以适当的比率混合活性成分与适宜的载体来制备，由该混合物压制成期望形状和大小的片剂。
粉剂通过混合细粉碎的活性成分和载体来制备。液体组合物可以是溶液、混悬剂和乳剂，其也可以是持续释放的组合物。水溶液和水性丙二醇溶液被证明是有优势的。适用于胃肠外施用的组合物可以优选地以水性聚乙二醇溶液的形式制备。
本发明的药物组合物可以优选地以剂量单元的形式制备，所述剂量单元含有所需量的活性成分。剂量单元可以以包装的形式出售，所述包装包括分离的量的组合物，例如包装的片剂、胶囊、小瓶或安瓿，其含有粉末。术语“剂量单元”涉及胶囊、糯米纸、锭剂，还涉及包括适宜量的剂量单元的包装。
根据本发明的另一个方面，提供制备上述药物组合物的方法，所述方法包括混合式2、3、4、5、6、7、8或9的厄洛替尼盐或其混合物与药学上可接受的固体或液体稀释剂和/或助剂，再将该混合物制成盖伦组合物。
本发明的药物组合物可以通过常规的药物工业方法制备。本发明的药物组合物可含有与式2、3、4、5、6、7、8或9的新的盐或其混合物相容的其它药物活性成分。
根据本发明的另一个方面，提供式2、3、4、5、6、7、8或9的化合物作为药物活性成分的用途。
根据本发明的另一个方面，提供本发明的厄洛替尼盐用于制备药物组合物的用途，所述药物组合物用于治疗或预防非小细胞肺癌或胰腺癌。
根据本发明的另一个方面，提供本发明的盐用于治疗或预防非小细胞肺癌和胰腺癌的用途。
本发明的优点在于，式2、3、4、5、6、7、8和9的化合物是形态学一致的物质且具有有利的晶体形式。因此，本发明的盐具有理想的和可再现的性质，例如溶解速度、生物利用度、化学稳定性和加工特性，例如过滤、干燥和压片性质。
式2、3、4、5、6、7、8和9的活性成分可以通过适用于工业规模制备的方法容易地制备。
附图说明
图1示出式2的厄洛替尼马来酸一水合物的M1多晶型物/晶型1的X射线粉末衍射图。
图2示出式2的厄洛替尼马来酸一水合物盐的M2多晶型物/晶型2的X射线粉末衍射图。
图3示出式3的厄洛替尼水杨酸盐的X射线粉末衍射图。
图4示出式4的厄洛替尼L-扁桃酸盐的X射线粉末衍射图。
图5示出式5的厄洛替尼己二酸盐的X射线粉末衍射图。
图6示出式6的厄洛替尼1,5-萘二磺酸盐的X射线粉末衍射图。
图7示出式7的厄洛替尼L-焦谷氨酸盐的X射线粉末衍射图。
图8示出式8的厄洛替尼1-羟基-2-萘甲酸盐的X射线粉末衍射图。
图9示出式9的厄洛替尼DL-扁桃酸盐的X射线粉末衍射图。
本发明的其它细节描述于下列实施例中，但本发明的保护范围并不限于所述实施例，所述实施例仅用于举例目的。
实施例
通过本领域技术人员众所周知的方法，从厄洛替尼盐酸盐制备在下列实施例中使用的厄洛替尼碱。从中国浙江九洲公司购得厄洛替尼盐酸盐。
通过使用下述设备：VARIAN INOVA500/500MHz，BRUKER AVANCEIII400/400MHz，鉴定本发明的新的盐的NMR谱。
所有制备的产物的X-射线粉末衍射数据在下列测量条件下得到：
设备：Rigaku Corporation，Miniflex II粉末衍射仪
辐射：CuKα1()
加速电压：30kV
阳极电流：15mA
收集速度：1.5°/分钟
步间隔：0.02°
测量范围：3.0-40.0°2θ(连续的θ-θ，反射)
样品架：零背景，Si单晶
样品架的转速：1转/秒
检测器类型：MiniFlex2
索勒狭缝(Soller)：2.5°
小孔：1.25°(分散性，散射)；0.3mm(接受)
样品制备过程：在室温下没有成粉
参比样品：RSRP-43275Si板
实施例1
厄洛替尼马来酸1：1一水合物盐晶型1和晶型2(式2化合物)的多晶型物M1和M2的制备。
a)将10ml乙醇称重入仪器，然后，在强烈搅拌和回流下，将0.496g/1.26mmol的厄洛替尼碱溶解在仪器中。在该温度在搅拌下，将0.146g/1.26mmol的马来酸溶液加入到反应混合物中。在若干秒后晶体开始沉淀。持续搅拌，直至反应混合物冷却至室温。过滤沉淀的晶体产物，并用叔丁基甲基醚洗涤。将粗产物在50℃在160mbar的压力下干燥10小时。
收率：0.63g(98％)
Mp.：164.5-167℃
b)将0.48g由此得到的粗产物从27ml甲醇中重结晶。在冰箱中静置混合物过夜，过滤沉淀的产物，用少量的冷甲醇和叔丁基甲基醚洗涤。
由此得到0.41g(85％)的M1多晶型物/晶型M1，为白色晶体。
Mp.：169.4-173℃。
式C22H23N3O4·C4H4O4·H2O(527.53)的分析：
计算值：C：59.20H：5.54N：7.97
实测值：C：60.01H：5.67N：7.93
水含量(KF法)：3.79％
IR(KBr，cm-1)：3275，1584，1524，1447，1039。
1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)：10.11(b，1H)，8.66(s，1H)，7.93(m，1H)，7.92(s，1H)，7.82(m，1H)，7.46(m，1H)，7.32(m，1H)，7.22(s，1H)，6.19(s，2H)，4，30(m，4H)，4.17(s，1H)，3.80(m，2H)，3.77(m，2H)，3.37(s，3H)，3.37(s，3H)。
13C-NMR(DMSO-d6，125MHz)：167.07，157.11，154.80，151.20，148.90，141.96，138.74，132.80，129.21，127.90，126.15，123.84，122.11，108.26，105.03，103.84，83.35，81.02，70.11，68.71，68.57，58.55。
c)将3.0g(5.9mmol)由步骤a)得到的粗产物从90ml的80：20甲醇和水的混合物中重结晶，然后，在1小时内在搅拌下，将反应混合物冷却至20-25℃。过滤沉淀，并用80：20甲醇和水的混合物洗涤。在室温下真空干燥湿的固体，直至恒定重量。
收率：2.67g(89％)，苍白松散的M2多晶型物/晶型M2的沉淀。
Mp.167.9-171.5℃。
产物的1H-NMR和13C-NMR数据与步骤b)中公开的值相同。
实施例2
厄洛替尼水杨酸1：1盐/式3化合物的制备
将25ml乙醇称重入仪器，然后，在搅拌和回流下，将1.3g(3.3mmol)的厄洛替尼碱溶解在仪器中。在搅拌下，将0.454g(3.3mmol)的水杨酸加入到在该温度下的反应混合物中；溶液颜色变成黄色。使反应混合物冷却至室温，同时，晶体开始沉淀。过滤沉淀的晶体产物，用叔丁基甲基醚洗涤，并在室温下用空气洗涤一天。
收率：1.51g(86％)。
将由此得到的粗产物从30ml异丙醇中重结晶。过滤沉淀，并用少量的冷的异丙醇和叔丁基甲基醚洗涤。
收率：0.85g(57％)，苍白的黄色物质。
Mp.：138.8-142.4℃。
式C22H23N3O4·C7H6O3(531.57)的分析：
计算值：C：65.53H：5.50N：7.90
实测值：C：64.47H：5.72N：7.70
IR(KBr，cm-1)：3266，3063，1642，1588，1459，1127。
1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)：9.66(b，1H)，8.56(s，1H)，8.00(m，1H)，7.90(m，1H)，7.89(s，1H)，7.81(m，1H)，7.48(m，1H)，7.42(m，1H)，7.25(s，1H)，6.93(m，1H)，6.90(m，1H)，4.30(m，4H)，4.19(s，1H)，3.79(m，2H)，3.77(m，2H)，3.39(s，3H)，3.37(s，3H)。
13C-NMR(DMSO-d6，125MHz)：172.13，161.43，156.50，154.10，152.44，148.46，145.76，139.66，135.28，130.39，129.03，126.83，125.22，122.98，121.95，118.97，117.07，113.90，108.88，107.50，103.55，83.58，80.69，70.19，68.60，68.30，58.50。
实施例3
厄洛替尼L-扁桃酸盐1：1/式4化合物的制备
在强烈搅拌下，将10ml乙醇称重入仪器，然后，在强烈搅拌和回流下，将0.537g/1.36mmol的厄洛替尼碱溶解在仪器中。将0.207g/1.36mmol的L-扁桃酸加入到在该温度下的反应混合物中，由此溶液颜色变成黄色。在室温和搅拌下，静置反应混合物过夜，由此晶体开始慢慢沉淀。在室温下静置反应混合物过夜。过滤沉淀的晶体产物，并用少量的乙醇和叔丁基甲基醚洗涤。
收率：0.54g(72％)。
将0.325g由此得到的粗产物从25ml异丙醇中重结晶。静置混悬液过夜，然后过滤，并用少量的冷的异丙醇和叔丁基甲基醚洗涤。
收率：0.29g(89％)。
Mp.：140.4-141.1℃。
式C22H23N3O4·C8H8O3(545.60)的分析：
计算值：C：66.04H：5.73N：7.70
实测值：C：66.26H：5.72N：7.65
IR(KBr，cm-1)：3231，2927，1636，1583，1515，1448，1365，1327，1278。
1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)：9.48(b，1H)，8.02(m，1H)，7.92(m，1H)，7.87(s，1H)，7.42(m，2H)，7.41(m，1H)，7.35(m，2H)，7.29(m，1H)，7.24(s，1H)，7.23(m，1H)，5.05(s，1H)，4.30(m，4H)，4.18(s，1H)，3.80(m，2H)，3.76(m，2H)，3.39(s，3H)，3.36(s，3H)。
13C-NMR(DMSO-d6，125MHz)：174.26，156.32，153.90，152.90，148.34，147.05，140.43，139.97，129.03，128.26，127.77，126.79，126.53，124.95，122.74，121.93，109.10，108.33，103.46，83.68，80.62，72.60，70.30，70.23，68.60，68.24，58.56。
实施例4
厄洛替尼己二酸盐1：1/式5化合物的制备
在强烈搅拌下，将10ml乙醇称重入仪器，然后，在回流下，将0.604g/1.54mmol的厄洛替尼碱溶解在仪器中。在搅拌下，将0.225g/1.54mmol己二酸的5ml乙醇溶液加入到在该温度下的反应混合物中。在搅拌下使反应混合物冷却至室温，同时，晶体己经在温暖的溶液中开始沉淀，过滤沉淀的产物，并用叔丁基甲基醚洗涤。在室温下用空气干燥产物整天。
收率：0.70g(84％)。
将由此得到的粗产物从25ml异丙醇中重结晶。过滤沉淀，并用少量的冷的异丙醇和叔丁基甲基醚洗涤。由此得到0.55g(78％)的白色晶体产物。
Mp.：150.3-154.0℃
式C22H23N3O4·C6H10N3O4(539.59)的分析：
计算值：C：62.33H：6.16N：7.79
实测值：C：62.63H：6.29N：7.69
IR(KBr，cm-1)：3254，2929，2456，1606，1574，1515，1446，1327，1286，1128，1073，1035。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：12.00(b，2H)，9.46(b，1H)，8.51(s，1H)，8.01(m，1H)，7.92(m，1H)，7.87(s，1H)，7.41(m，1H)，7，23(s，1H)，7.22(m，1H)，4.30(m，4H)，3.80(m，2H)，3.76(m，2H)，3.39(s，3H)，3.37(s，3H)，2.21(m，4H)，1.52(m，4H)。
13C-NMR(DMSO-d6，100MHz)：174.46，156.29，153.88，152.93，148.33，147.17，139.98，129.02，126.49，124.91，122.70，121.92，109.11，108.40，103.45，83.67，80.61，70.31，70.24，68.59，68.23，58.56，33.56，24.21。
实施例5
厄洛替尼1,5-萘二磺酸盐2：1/式6化合物的制备
在剧烈搅拌下，将10ml乙醇称重入仪器，然后，在搅拌和回流下，将0.730g/1.86mmol的厄洛替尼碱溶解在仪器中。在搅拌下，将0.335g/0.93mmol的1,5-萘二磺酸加入到反应混合物中，并在不加热的情况下将反应混合物搅拌过夜。过滤沉淀的晶体产物，用少量的冷的乙醇和叔丁基甲基醚洗涤。
收率：0.83g(78％)白色晶体。
将1.06g由此得到的粗产物从20ml二甲亚砜中重结晶。过滤沉淀，用少量的冷的二甲亚砜和叔丁基甲基醚洗涤。
收率：0.85g(80％)，赭色物质。
Mp.：>290℃(分解)
式(C22H23N3O4)2·C10H8S2O6(1075.59)的分析：
计算值：C：60.32H：5.06N：7.82S：5.96
实测值：C：59.96H：4.96N：7.82S：5.89
IR(KBr，cm-1)：3269，1637，1575，1451，1165，1029，607。
1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)：14.53(b)，8.88(m，1H)，8.86(s，1H)，8.06(s，1H)，7.95(m，1H)，7.83(m，1H)，7.71(m，1H)，7.51(m，1H)，7.43(m，1H)，7.39(m，1H)，7.29(s，1H)，4.31(m，4H)，4.27(s，1H)，3.76(m，2H)，3.36(s，3H)，3.35(s，3H)。
13C-NMR(DMSO-d6，125MHz)：158.26，156.01，149.66，149.25，143.95，137.26，135.81，129.66，129.63，129.50，129.16，127.69，125.27，124.15，123.98，122.35，107.34，104.56，101.12，82.94，81.57，69.98，69.96，69.01，68.92，58.56。
实施例6
厄洛替尼L-焦谷氨酸盐1：1/式7化合物的制备
在强烈搅拌下，将20ml乙醇称重入仪器，然后，在搅拌和回流下，将1.000g(2.54mmol)的厄洛替尼碱溶解在仪器中。在搅拌下，将0.328g/2.54mmol的L-焦谷氨酸加入到在该温度下的反应混合物中。在搅拌下，使反应混合物冷却至室温，由此晶体开始慢慢沉淀。在室温下静置反应混合物1小时，过滤沉淀的晶体产物，用少量的冷的乙醇洗涤，然后用叔丁基甲基醚洗涤。
收率：0.87g(65％)
将0.717g粗产物从25ml异丙醇中重结晶。在冰箱中将得到的混悬液静置过夜，过滤，用少量的冷的异丙醇洗涤，然后用叔丁基甲基醚洗涤。
收率：0.51g(72％)。
Mp.：158.3-160.7℃。
式C22H23N3O4·C5H7NO3(522.56)的分析：
计算值：C：62.06H：5.79N：10.72
实测值：C：60.97H：6.08N：10.65
IR(KBr，cm-1)：3319，1691，1628，1520，1447，1279，1129。
1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)：12.74(b)，9.47(b，1H)，8.35(s，1H)，8.01(m，1H)，7.92(m，1H)，7.90(b，1H)，7.87(s，1H)，7.41(m，1H)，7.23(s，1H)，7.22(m，1H)，4.30(m，4H)，4.18(s，1H)，4.09(m，1H)，3.80(m，2H)，3.76(m，2H)，3.39(s，3H)，3.38(s，3H)，2.34(m，1H)，2.14(m，2H)，1.99(m，1H)。
13C-NMR(DMSO-d6，125MHz)：177.11，174.57，156.29，153.88，152.91，148.32，147.12，139.97，129.02，126.50，124.92，122.70，121.91，109.10，108.37，103.44，83.67，80.62，70.31，70.23，68.59，68，23，58.56，58.50，54.93，29.22，24.77。
实施例7
厄洛替尼1-羟基-2-萘甲酸盐1：1/式8化合物的制备
在剧烈搅拌下，将15ml乙醇称重入仪器，然后，在搅拌和回流下，将0.704g/1.79mmol的厄洛替尼碱溶解在仪器中。在搅拌下，将0.336g/1.79mmol的1-羟基-2-萘甲酸加入到在该温度下的反应混合物中。得到深黄色溶液。在搅拌下，使反应混合物冷却至室温，由此晶体可以开始慢慢沉淀。将反应混合物在冰箱中静置过夜，过滤沉淀的产物，用少量的冷的乙醇洗涤，然后用叔丁基甲基醚洗涤。
收率：0.77g(74％)
将0.700g由此得到的粗产物从10ml乙醇中重结晶。在冰箱中静置得到的混悬液过夜，用少量的冷的异丙醇洗涤，然后用叔丁基甲基醚洗涤。
收率：0.47g(67％)
Mp.：144.2-147℃。
式C22H23N3O4·C11H8O3(581.63)的分析：
计算值：C：68.15H：5.37N：7.22
实测值：C：67.39H：5.46N：7.22
IR(KBr，cm-1)：3258，1648，1583，1439，1403，775。
1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)：12-10(b)，9.74(b，1H)，8.58(s，1H)，8.29(m，1H)，8.00(m，1H)，7.89(m，3H)，7.78(d，J＝8.7Hz，1H)，7.65(m，1H9，7.56(m，1H)，7.43(m，1H)，7.34(d，J＝8.7Hz，1H)，7.27(m，1H)，7.25(s，1H)，4.30(m，4H)，4.21(s，1H)，3.78(m，4H)，3.39(s，2H)，3.37(s，3H)。
13C-NMR(DMSO-d6，125MHz)：173.06，160.68，156.54，154.14，152.36，148.49，145.53，139.60，129.22，129.05，127.69，126.91，125.80，125.28，125.23，124.43，123.22，123.04，121.96，117.88，108.84，107.35，106.93，103.57，83.56，80.73，70.24，70.18，68.60，68.31，58.53，58.49。
实施例8
厄洛替尼DL-扁桃酸盐1：1/式9化合物的制备
将20ml乙醇称重入仪器，然后，在强烈搅拌和回流下，将1.00g/2.54mmol的厄洛替尼碱溶解在仪器中。将0.387g/2.54mmol的DL-扁桃酸加入到在该温度下的反应混合物中。溶液颜色变成黄色。使反应混合物冷却至室温，由此通过摩擦晶体开始慢慢沉淀。在室温下静置反应混合物过夜，过滤沉淀的产物，并用少量的冷的乙醇和叔丁基甲基醚洗涤。
收率：0.80g(80％)
将由此得到的粗产物从10ml异丙醇中重结晶。在冰箱中静置得到的混悬液，过滤，用少量的冷的异丙醇洗涤，然后用叔丁基甲基醚洗涤。
收率：0.60g(75％)
Mp.：138.6-140.9℃。
式C22H23N3O4·C8H8O3(545.60)的分析：
计算值：C：66.04H：5.73N：7.70
实测值：C：65.24H：5.73N：7.73
IR(KBr，cm-1)：3284，2933，1583，1513，1448，1128，946，861，731，699。
1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)：9.48(b，1H)，8.02(m，1H)，7.92(m，1H)，7.87(s，1H)，7.42(m，2H)，7.41(m，1H)，7.35(m，2H)，7.29(m，1H)，7.24(s，1H)，7.23(m，1H)，5.05(s，1H)，4.30(m，4H)，4.18(s，1H)，3.80(m，2H)，3.76(m，2H)，3.39(s，3H)，3.36(s，3H)。
13C-NMR(DMSO-d6，125MHz)：174.26，156.32，153.90，152.90，148.34，147.05，140.43，139.97，129.03，128.26，127.77，126.79，126.53，124.95，122.74，121.93，109.10，108.33，103.46，83.68，80.62，72.60，70.30，70.23，68.60，68.24，58.56。
实施例9
厄洛替尼马来酸盐和厄洛替尼己二酸盐在0.1M盐酸溶液中的溶解度的测定
厄洛替尼马来酸一水合物盐：将10mg厄洛替尼马来酸盐一水合物称重入25ml圆底烧瓶中，然后，在持续搅拌下用Heidolph3001混合器，在1000rpm下加入0.1M盐酸溶液/精确滴定度，在加入10ml盐酸溶液后立即得到澄清溶液。
厄洛替尼己二酸盐：将10mg厄洛替尼己二酸盐称重入25ml圆底烧瓶中，然后，在持续搅拌下用Heidolph3001混合器，在1000rpm下加入0.1M盐酸溶液/精确滴定度。在加入2ml盐酸溶液后立即得到澄清溶液。
厄洛替尼盐酸盐：将10mg厄洛替尼盐酸盐称重入50ml圆底烧瓶中，然后，在持续搅拌下加入0.lM盐酸溶液/精确滴定度。在加入50ml盐酸溶液后，甚至在搅拌2小时后，得不到澄清溶液，根据目测观察，混合物依然包含不溶颗粒。
实施例10
厄洛替尼马来酸盐一水合物(式2化合物)和厄洛替尼己二酸盐(式5化合物)的制备(没有分离厄洛替尼碱)
在50℃，在100ml乙酸乙酯、60ml水和30ml浓氢氧化铵溶液的混合物中，强烈搅拌3.0g/6.98mmol的厄洛替尼盐酸盐30分钟(Heidolph MR3001，1000rpm)。分离各相，在50℃，每次用80ml乙酸乙酯洗涤强碱性水层两次，然后用50ml乙酸乙酯洗涤，溶液各层良好地分离并完全澄清。在上述温度下，每次用100ml水洗涤合并的乙酸乙酯相4次，每次的洗涤步骤持续15分钟。每次洗涤步骤后，得到澄清的分离良好的相。最后，用100ml饱和氯化钠溶液洗涤乙酸乙酯相，然后用硫酸钠干燥，并且过滤掉干燥剂。从而得到总体积为310ml的溶液，其可以用于盐形成反应。
a)与马来酸形成盐(式2化合物的制备)
在强烈搅拌下(Heidolph MR3001，1000rpm)、在室温下，将由此得到的0.81g(6.98mmol)马来酸和10ml乙醇的溶液加入到310ml乙酸乙酯溶液中。晶体开始沉淀，然后，将混合物再搅拌24小时，过滤沉淀的晶体，用20ml叔丁基甲基醚洗涤，再在50℃下在160mbar的压力下干燥20小时。
收率：3.17g(89％)。
b)与己二酸形成盐(式5化合物的制备)
根据上述a)项进行操作，除了将在20ml乙醇中的1.02g(6.98mmol)己二酸加入到乙酸乙酯溶液中。通过使用晶种和外部的冰-水冷却，开始结晶。在晶体开始沉淀后，将混合物再搅拌24小时。过滤沉淀的晶体，用20ml叔丁基甲基醚洗涤，再在50℃下在160mbar的压力下干燥20小时。
收率：2.71g(72％)。
上述成盐方法的额外优势在于，与例如用乙酸钠从醇溶液中进行碱的沉淀相反，作为水性洗涤步骤的结果，沉淀的盐不包含残留的无机污染物，例如氯化钠。
Claims (28)
1.厄洛替尼盐，选自其马来酸盐，水杨酸盐、L-扁桃酸盐、己二酸盐、1,5-萘二磺酸盐、L-焦谷氨酸盐、1-羟基-2-萘甲酸盐和(D,L)扁桃酸盐、及其无定形和晶形形式、水合物和溶剂化物。
2.权利要求1的厄洛替尼马来酸盐一水合物的M1多晶型物/晶型M1，其具有下列特征性X射线粉末衍射峰：2θ(±0.2°2θ)：6.870；8.190；8.880；12.760；13.740；16.080；19.430；20.850；21.710；25.030；25.740；26.920；28.450。
3.权利要求2的厄洛替尼马来酸盐一水合物的M1多晶型物/晶型M1，其具有下列特征性X射线粉末衍射峰：2θ(±0.2°2θ)：6.870；8.190；8.880；10.690；12.760；13.740；16.080；17.700；18.490；19.110；19.430；20.850；21.170；21.710；24.750；25.030；25.740；26.920；27.720；28.450；32.230。
4.权利要求1的厄洛替尼马来酸盐一水合物的M2多晶型物/晶型M2，其具有下列特征性X射线粉末衍射峰：2θ(±0.2°2θ)：6.710；8.018；8.702；12.552；12.951；13.533；18.224；18.859；19.142；21.385；24.395；25.960。
5.权利要求4的厄洛替尼马来酸盐一水合物的M2多晶型物/晶型M2，其具有下列特征性X射线粉末衍射峰：2θ(±0.2°2θ)：6.710；8.018；8.702；10.494；10.891；12.552；12.951；13.533；17.510；18.224；18.859；19.142；20.454；20.843；21.385；22.806；24.395；25.316；25.960；28.979；30.413；31.194；34.408。
6.权利要求1的厄洛替尼水杨酸1：1盐，其具有下列特征性X射线粉末衍射峰：2θ(±0.2°2θ)：5.830；6.990；16.060；23.490；26.000。
7.权利要求6的厄洛替尼水杨酸1：1盐，其具有下列特征性X射线粉末衍射峰：(±0.2°2θ)：5.830；6.990；16.060；20.220；22.740；23.490；24.930；26.000。
8.权利要求1的厄洛替尼L-扁桃酸1：1盐，其具有下列特征性X射线粉末衍射峰：2θ(±0.2°2θ)：6.040；12.190；16.200；17.090；18.270；19.230；20.030；23.250；24.870；26.170。
9.权利要求8的厄洛替尼L-扁桃酸1：1盐，其具有下列特征性X射线粉末衍射峰：2θ(±0.2°2θ)：6.040；8.010；12.190；16.200；18.270；19.230；20.030；21.170；21.780；22.630；23.250；24.870；26.170。
10.权利要求1的厄洛替尼己二酸盐，其具有下列特征性X射线粉末衍射峰：2θ(±0.2°2θ)：6.400；7.050；8.990；12.920；18.740；21.820；22.660；28.830。
11.权利要求10的厄洛替尼己二酸盐，其具有下列特征性X射线粉末衍射峰：2θ(±0.2°2θ)：6.400；7.050；8.990；12.920；16.860；17.350；18.740；20.430；21.240；21.820；22.660；23.370；28.830。
12.权利要求1的厄洛替尼1,5-萘二磺酸盐，其具有下列特征性X射线粉末衍射峰：2θ(±0.2°2θ)：6.310；12.540；14.330；18.750；19.940；21.690；23.230；25.220。
13.权利要求12的厄洛替尼1,5-萘二磺酸盐，其具有下列特征性X射线粉末衍射峰：2θ(±0.2°2θ)：6.310；12.540；13.660；14.330；17.430；18.750；19.070；19.940；21.690；22.640；23.230；25.220；25.770；27.490；28.250；28.860；29.630；32.820；33.400。
14.权利要求l的厄洛替尼L-焦谷氨酸盐，其具有下列特征性X射线粉末衍射峰：2θ(±0.2°2θ)：7.180；13.310；14.920；19.590；20.850；22.160；23.100；24.170；26.500。
15.权利要求14的厄洛替尼L-焦谷氨酸盐，其具有下列特征性X射线粉末衍射峰：2θ(±0.2°2θ)：5.180；7.180；13.310；14.920；16.260；16.610；18.460；19.060；19.590；20.080；20.850；22.160；23.100；24.170；24.580；25.070；26.500；27.360；28.290；28.670。
16.权利要求1的厄洛替尼1-羟基-2-萘甲酸盐，其具有下列特征性X射线粉末衍射峰：2θ(±0.2°2θ)：4.300；11.630；14.340；17.470；19.140；19.850；22.800；26.200。
17.权利要求16的厄洛替尼1-羟基-2-萘甲酸盐，其具有下列特征性X射线粉末衍射峰：2θ(±0.2°2θ)：4.300；6.760；11.630；13.120；13.750；14.340；16.860；17.470；18.540；19.140；19.850；21.030；22.800；23.660；24.540；26.200；28.580。
18.权利要求1的厄洛替尼DL-扁桃酸盐，其具有下列特征性X射线粉末衍射峰：2θ(±0.2°2θ)：5.400；9.160；14.530；18.140；21.700；23.010。
19.权利要求18的厄洛替尼DL-扁桃酸盐，其具有下列特征性X射线粉末衍射峰：2θ(±0.2°2θ)：5.400；9.160；14.530；15.490；17.040；17.360；18.140；18.370；20.190；21.180；21.700；23.010；23.800；24.700；25.230；25.960；27.030。
20.权利要求1-19任一项的厄洛替尼盐的制备方法，其特征在于，包括：
在有机溶剂或有机溶剂和水的混合物中使厄洛替尼碱与有机酸反应，以及
分离形成的厄洛替尼盐。
21.权利要求20的方法，其特征在于，包括使用0.3-3.0摩尔当量、优选0.5-1.0摩尔当量的酸。
22.权利要求20和21任一项的方法，其特征在于，所使用的有机溶剂是C1-4的醇、醚、酯、或偶极非质子溶剂或其混合物。
23.权利要求22的方法，其特征在于，所使用的溶剂是四氢呋喃、乙醚、乙酸乙酯、乙腈、甲醇、乙醇、2-丙醇或其混合物。
24.权利要求20-23任一项的方法，其特征在于，反应是在0℃至溶剂沸点的温度下、优选在室温至80℃下进行。
25.药物组合物，包含与常规药物助剂混合的权利要求1-19任一项的厄洛替尼盐。
26.权利要求25的药物组合物的制备方法，其特征在于，包括：
混合治疗有效量的权利要求1-19任一项的厄洛替尼盐和药学上可接受的载体、和任选的其它药学上可接受的助剂，以及
将该混合物制成盖仑制剂。
27.权利要求1-19任一项的厄洛替尼盐，用于药物。
28.权利要求1-19任一项的厄洛替尼盐，用于治疗或预防非小细胞肺癌或胰腺癌。
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