CN101022812A - 固体和晶体伊班膦酸钠及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及固体无定形伊班膦酸钠和固体晶型伊班膦酸钠。
Description
本申请要求2004年8月23日提出的第60/604,026号美国临时专利申请和2005年6月16日提出的第60/690,867号临时申请的权益。
技术领域
本发明涉及伊班膦酸钠的固态化学。
背景技术
伊班膦酸钠的实验式是C9H22NO7P2Na·H2O。伊班膦酸钠的化学名是(1-羟基-3-(N-甲基-N-戊基氨基)亚丙基)双膦酸单钠盐。伊班膦酸钠的化学结构如下：
伊班膦酸(IBD-Ac)的化学结构如下：
伊班膦酸钠是以脂族叔胺侧链为特征的第三代含氮的双膦酸盐。伊班膦酸钠是白色粉末。
第4,972,814号美国专利公开了双膦酸衍生物，其制备方法和含有所述衍生物的药物组合物。
Boniva(伊班膦酸钠)是Hoffmann-La Roche开发的，用于治疗骨疾病，如恶性高钙血、骨质溶解、Paget氏病、骨质疏松症和转移性骨疾病。Boniva有每隔2-3个月施用的静脉注射剂，也有口服制剂。
Boniva还以Bondronat为商品名在欧洲上市，用于治疗癌症相关的骨并发症。Bondronat以安瓿形式提供，每1毫升输注用浓缩溶液含有1.125毫克伊班膦酸单钠盐一水化物，相当于1毫克伊班膦酸。
本发明涉及伊班膦酸钠的固态物理性质。控制伊班膦酸钠固体的获得条件，可影响这些性质。固态物理性质包括例如粉碎固体的流动性。流动性影响原料在制成药品过程中的处理难易度。当粉末化的化合物的颗粒彼此间不能轻易地流通时，制剂专业人员必须使用助流剂，如胶体二氧化硅、滑石粉、淀粉或磷酸三钙。
药物化合物另一重要的固态性质是其在水性流体中的溶解速度。活性成分在患者胃液中的溶解速度可能具有治疗上的意义，因为它限制了口服活性成分到达患者血流的速度的上限值。溶解速度也是糖浆剂、酏剂和其它液体制剂的考虑因素。化合物的固态形式也会影响它的压制行为和储存稳定性。
这些实用的物理性质受晶胞内分子的构象和取向影响，晶胞内分子的构象和取向确定了物质特定的多晶型。多晶型会使一种物质的晶型产生不同于其无定形或另一种晶型的热行为。热行为在实验室中可通过诸如毛细管法熔点测定、热重分析(TGA)和差示扫描量热法(DSC)等技术进行测量，可用于区分一些多晶型。特定的多晶型还会产生独特的光谱性质，这些性质可通过粉末X-射线晶体学、固态13CNMR波谱测定法和红外光谱测定法进行检测。
一般而言，晶体相对于其无定形形式和低结晶度形式，具有改良的理化稳定性。晶体物质还会显示出改良的溶解性、吸湿性、堆积性和/或流动性。
药用化合物新的多晶型的发现会为改善药用产品的性能特征提供新的机会。它会使制剂学家在设计如具有靶向释放特征或其它所需特征的药物制剂时，有更多的物质可供使用。本领域需要伊班膦酸钠的其它多晶型。
发明概述
一方面，本发明提供了伊班膦酸钠的新晶型、伊班膦酸钠的无定形物和这些形态的伊班膦酸钠的制备方法。
另一方面，本发明提供了固体晶体伊班膦酸钠溶剂化物。
另一方面，本发明提供了固体晶体伊班膦酸钠醇化物。
另一方面，本发明提供了固体晶体伊班膦酸钠乙醇化物。
另一方面，本发明提供了固体晶体伊班膦酸钠丁醇化物。
另一方面，本发明提供了命名为C型的固体晶体伊班膦酸钠，其特征在于其X射线粉末衍射图在4.7、5.0、17.2、18.3和19.5±0.2°2θ处具有峰。C型可以单乙醇化物形式存在。
另一方面，本发明提供了命名为D型的固体晶体伊班膦酸钠，其特征在于其X射线粉末衍射图在4.8、9.3、18.5、23.1和36.1±0.2°2θ处具有峰。
另一方面，本发明提供了命名为E型的固体晶体伊班膦酸钠，其特征在于其X射线粉末衍射图在4.6、4.8、5.3、9.3和34.7±0.2°2θ处具有峰。E型可以半丁醇化物形式存在。
另一方面，本发明提供了命名为F型的固体晶体伊班膦酸钠，其特征在于其X射线粉末衍射图在4.9、5.1、6.0、20.0和36.4±0.2°2θ处具有峰。
另一方面，本发明提供了命名为G型的固体晶体伊班膦酸钠，其特征在于其X射线粉末衍射图在4.7、9.2、17.4、18.4和19.9±0.2°2θ处具有峰。
另一方面，本发明提供了命名为H型的固体晶体伊班膦酸钠，其特征在于其X射线粉末衍射图在4.8、5.7、17.3、19.5和26.0±0.2°2θ处具有峰。
另一方面，本发明提供了命名为J型的固体晶体伊班膦酸钠，其特征在于其X射线粉末衍射图在4.6、9.2、18.3、19.6和25.6±0.2°2θ处具有峰。
另一方面，本发明提供了命名为K型的固体晶体伊班膦酸钠，其特征在于其X射线粉末衍射图在5.0、5.9、17.2、20.0和25.9±0.2°2θ处具有峰。
另一方面，本发明提供了命名为K2型的固体晶体伊班膦酸钠，其特征在于其X射线粉末衍射图在5.1、6.1、17.3、20.1和21.5±0.2°2θ处具有峰。
另一方面，本发明提供了命名为K3型的固体晶体伊班膦酸钠，其特征在于其X射线粉末衍射图在5.1、6.2、17.3、19.7和20.1±0.2°2θ处具有峰。
另一方面，本发明提供了命名为Q型的固体晶体伊班膦酸钠，其特征在于其X射线粉末衍射图在5.0、6.1、17.2、25.7和30.9±0.2°2θ处具有峰。
另一方面，本发明提供了命名为Q1型的固体晶体伊班膦酸钠，其特征在于其X射线粉末衍射图在4.7、6.0、17.2、26.2和31.0±0.2°2θ处具有峰。
另一方面，本发明提供了命名为Q2型的固体晶体伊班膦酸钠，其特征在于其X射线粉末衍射图在4.9、6.2、25.9、31.0和37.1±0.2°2θ处具有峰。
另一方面，本发明提供了命名为Q3型的固体晶体伊班膦酸钠，其特征在于其X射线粉末衍射图在5.9、17.1、19.6、20.2和21.3±0.2°2θ处具有峰。
另一方面，本发明提供了命名为Q4型的固体晶体伊班膦酸钠，其特征在于其X射线粉末衍射图在6.1、17.2、19.6、20.3和21.4±0.2°2θ处具有峰。
另一方面，本发明提供了命名为Q5型的固体晶体伊班膦酸钠，其特征在于其X射线粉末衍射图在6.1、17.2、19.6、20.1和21.5±0.2°2θ处具有峰。
另一方面，本发明提供了命名为Q6型的固体晶体伊班膦酸钠，其特征在于其X射线粉末衍射图在6.1、17.3、19.6、21.5和30.8±0.2°2θ处具有峰。
另一方面，本发明提供了命名为QQ型的固体晶体伊班膦酸钠，其特征在于其X射线粉末衍射图在6.2、25.9、26.7、31.1和37.2±0.2°2θ处具有峰。
另一方面，本发明提供了命名为R型的固体晶体伊班膦酸钠，其特征在于其X射线粉末衍射图在5.3、6.0、17.2、18.7和20.0±0.2°2θ处具有峰。R型可以半乙醇化物的形式存在。
另一方面，本发明提供了命名为S型的固体晶体伊班膦酸钠，其特征在于其X射线粉末衍射图在4.8、5.1、5.3、5.4和6.1±0.2°2θ处具有峰。S型可以半乙醇化物的形式存在。
另一方面，本发明提供了命名为T型的固体晶体伊班膦酸钠，其特征在于其X射线粉末衍射图在6.2、15.7、26.3、32.6和35.6±0.2°2θ处具有峰。
另一方面，本发明提供了固体无定形的伊班膦酸钠。
附图概述
图1是C型伊班膦酸钠的X射线粉末衍射图。
图2是D型伊班膦酸钠的X射线粉末衍射图。
图3是E型伊班膦酸钠的X射线粉末衍射图。
图4是F型伊班膦酸钠的X射线粉末衍射图。
图5是G型伊班膦酸钠的X射线粉末衍射图。
图6是H型伊班膦酸钠的X射线粉末衍射图。
图7是J型伊班膦酸钠的X射线粉末衍射图。
图8是K型伊班膦酸钠的X射线粉末衍射图。
图9是K2型伊班膦酸钠的X射线粉末衍射图。
图10是K3型伊班膦酸钠的X射线粉末衍射图。
图11是Q型伊班膦酸钠的X射线粉末衍射图。
图12是Q1型伊班膦酸钠的X射线粉末衍射图。
图12a是Q1型伊班膦酸钠的X射线粉末衍射图。
图13是Q2型伊班膦酸钠的X射线粉末衍射图。
图13a是Q2型伊班膦酸钠的X射线粉末衍射图。
图14是Q3型伊班膦酸钠的X射线粉末衍射图。
图15是Q4型伊班膦酸钠的X射线粉末衍射图。
图16是Q5型伊班膦酸钠的X射线粉末衍射图。
图17是Q6型伊班膦酸钠的X射线粉末衍射图。
图18是QQ型伊班膦酸钠的X射线粉末衍射图。
图19是R型伊班膦酸钠的X射线粉末衍射图。
图20是S型伊班膦酸钠的X射线粉末衍射图。
图20a是S型伊班膦酸钠的X射线粉末衍射图。
图21是T型伊班膦酸钠的X射线粉末衍射图。
图22是无定形伊班膦酸钠的X射线粉末衍射图。
本发明详细描述
本发明提供了伊班膦酸钠的新晶型，以及伊班膦酸钠的无定形物。一个实施方案中，本发明提供了各种基本不含其它晶型的晶型，也就是仅含有约5％其它晶型的晶型。本发明还提供了所述各种固态伊班膦酸钠的制备方法。
本发明还提供了伊班膦酸钠的溶剂化物。该溶剂化物中溶剂含量的范围如下所述：
溶剂化物
溶剂含量范围(重量)
1/3乙醇化物 4-5％
单乙醇化物 8-12％
半丁醇化物 8-10％
本发明提供了固体晶体伊班膦酸钠醇化物。
本发明提供了固体晶体伊班膦酸钠的乙醇化物。本发明还提供了固体晶体伊班膦酸钠的单乙醇化物和半乙醇化物。
本发明进一步提供了固体晶体伊班膦酸钠丁醇化物。本发明还提供了固体晶体伊班膦酸钠的半丁醇化物。
在一个实施方案中，本发明提供了命名为C型的固体晶体伊班膦酸钠。C型的特征在于其X射线粉末衍射图在4.7、5.0、17.2、18.3和19.5±0.2°2θ处具有峰。C型进一步的特征在于其X射线粉末衍射图在17.6、19.7、20.2、20.6和23.8±0.2°2θ处具有峰。图1是C型的代表性的粉末X射线衍射图。C型可以是一水化物和/或单乙醇化物。C型进一步的特征在于，TGA结果显示出约15％至约16％的失重。
在另一个实施方案中，本发明提供了命名为D型的固体晶体伊班膦酸钠。D型的特征在于其X射线粉末衍射图在4.8、9.3、18.5、23.1和36.1±0.2°2θ处具有峰。D型进一步的特征在于其X射线粉末衍射图在15.3、19.9、26.3、27.2和30.4±0.2°2θ处具有峰。图2是D型的代表性的粉末X射线衍射图。D型可以是六水化物。D型进一步的特征在于，TGA结果显示出约24％至约26％的失重。
在另一个实施方案中，本发明提供了命名为E型的固体晶体伊班膦酸钠。E型的特征在于其X射线粉末衍射图在4.6、4.8、5.3、9.3和34.7±0.2°2θ处具有峰。E型进一步的特征在于其X射线粉末衍射图在18.6、23.3、24.5、27.1和30.1±0.2°2θ处具有峰。图3是E型的代表性的粉末X射线衍射图。E型可以是半丁醇化物和/或倍半水化物。E型进一步的特征在于，TGA结果显示出约14％至约21％的失重。
在另一个实施方案中，本发明提供了命名为F型的固体晶体伊班膦酸钠。F型的特征在于其X射线粉末衍射图在4.9、5.1、6.0、20.0和36.4±0.2°2θ处具有峰。F型进一步的特征在于其X射线粉末衍射图在18.6、26.0、28.5、30.4和31.3±0.2°2θ处具有峰。图4是F型的代表性的粉末X射线衍射图。F型进一步的特征在于，TGA结果显示出约10％至约32％的失重。
在另一个实施方案中，本发明提供了命名为G型的固体晶体伊班膦酸钠。G型的特征在于其X射线粉末衍射图在4.7、9.2、17.4、18.4和19.9±0.2°2θ处具有峰。G型进一步的特征在于其X射线粉末衍射图在10.1、15.2、18.7、26.3和27.1±0.2°2θ处具有峰。图5是G型的代表性的粉末X射线衍射图。G型可以是六水化物。G型进一步的特征在于，TGA结果显示出约22％至约25％的失重。
在另一个实施方案中，本发明提供了命名为H型的固体晶体伊班膦酸钠。H型的特征在于其X射线粉末衍射图在4.8、5.7、17.3、19.5和26.0±0.2°2θ处具有峰。H型伊班膦酸钠进一步的特征在于其X射线粉末衍射图在18.5、20.1、23.8、31.1和37.1±0.2°2θ处具有峰。图6是H型的代表性的粉末X射线衍射图。H型进一步的特征在于，TGA结果显示出约13％至约16％的失重。
在另一个实施方案中，本发明提供了命名为J型的固体晶体伊班膦酸钠。J型的特征在于其X射线粉末衍射图在4.6、9.2、18.3、19.6和25.6±0.2°2θ处具有峰。J型进一步的特征在于其X射线粉末衍射图在17.5、18.9、21.7、22.9和29.5±0.2°2θ处具有峰。图7是J型的代表性的粉末X射线衍射图。J型可以是六水化物。J型进一步的特征在于，TGA结果显示出约22％至约23％的失重。
在另一个实施方案中，本发明提供了命名为K型的固体晶体伊班膦酸钠。K型的特征在于其X射线粉末衍射图在5.0、5.9、17.2、20.0和25.9±0.2°2θ处具有峰。K型进一步的特征在于其X射线粉末衍射图在18.5、19.7、21.4、26.5和31.1±0.2°2θ处具有峰。图8是K型的代表性的粉末X射线衍射图。K型可以是倍半水化物。K型进一步的特征在于，TGA结果显示出约10％至约15％的失重。
在另一个实施方案中，本发明提供了命名为K2型的固体晶体伊班膦酸钠。K2型的特征在于其X射线粉末衍射图在5.1、6.1、17.3、20.1和21.5±0.2°2θ处具有峰。K2型进一步的特征在于其X射线粉末衍射图在18.6、19.6、26.1、26.8和31.1±0.2°2θ处具有峰。图9是K2型的代表性的粉末X射线衍射图。K2型进一步的特征在于，TGA结果显示出约9％至约10％的失重。
在另一个实施方案中，本发明提供了命名为K3型的固体晶体伊班膦酸钠。K3型的特征在于其X射线粉末衍射图在5.1、6.2、17.3、19.7和20.1±0.2°2θ处具有峰。K3型进一步的特征在于其X射线粉末衍射图在18.5、21.5、23.8、25.8和31.1±0.2°2θ处具有峰。图10是K3型的代表性的粉末X射线衍射图。K3型进一步的特征在于，TGA结果显示出约7％至约8％的失重。
在另一个实施方案中，本发明提供了命名为Q型的固体晶体伊班膦酸钠。Q型的特征在于其X射线粉末衍射图在5.0、6.1、17.2、25.7和30.9±0.2°2θ处具有峰。Q型进一步的特征在于其X射线粉末衍射图在16.8、21.4、26.7、29.1和36.9±0.2°2θ处具有峰。图11是Q型的代表性的粉末X射线衍射图。Q型可以是一水化物直至六水化物。Q型进一步的特征在于，TGA结果显示出约5％至约25％的失重。
在另一个实施方案中，本发明提供了命名为Q1型的固体晶体伊班膦酸钠。Q1型的特征在于其X射线粉末衍射图在4.7、6.0、17.2、26.2和31.0±0.2°2θ处具有峰。Q1型进一步的特征在于其X射线粉末衍射图在19.5、21.4、25.8、29.1和37.1±0.2°2θ处具有峰。图12和图12a是Q1型的代表性的粉末X射线衍射图。Q1型可以是二水化物直至三水化物。Q1型进一步的特征在于，TGA结果显示出约9％至约16％的失重。
在另一个实施方案中，本发明提供了命名为Q2型的固体晶体伊班膦酸钠。Q2型的特征在于其X射线粉末衍射图在4.9、6.2、25.9、31.0和37.1±0.2°2θ处具有峰。Q2型进一步的特征在于其X射线粉末衍射图在16.9、17.3、19.0、26.6和29.2±0.2°2θ处具有峰。图13和图1 3a是Q2型的代表性的粉末X射线衍射图。Q2型可以是二水化物直至四水化物。Q2型进一步的特征在于，TGA结果显示出约8％至约17％的失重。
在另一个实施方案中，本发明提供了命名为Q3型的固体晶体伊班膦酸钠。Q3型的特征在于其X射线粉末衍射图在5.9、17.1、19.6、20.2和21.3±0.2°2θ处具有峰。Q3型进一步的特征在于其X射线粉末衍射图在18.0、18.5、23.6、24.7和30.8±0.2°2θ处具有峰。图14是Q3型的代表性的粉末X射线衍射图。Q3型进一步的特征在于，TGA结果显示出约7％至约9％的失重。
在另一个实施方案中，本发明提供了命名为Q4型的固体晶体伊班膦酸钠。Q4型的特征在于其X射线粉末衍射图在6.1、17.2、19.6、20.3和21.4±0.2°2θ处具有峰。Q4型进一步的特征在于其X射线粉末衍射图在16.9、18.1、18.5、23.7和24.8±0.2°2θ处具有峰。图15是Q4型的代表性的粉末X射线衍射图。Q4型进一步的特征在于，TGA结果显示出约7％至约8％的失重。
在另一个实施方案中，本发明提供了命名为Q5型的固体晶体伊班膦酸钠。Q5型的特征在于其X射线粉末衍射图在6.1、17.2、19.6、20.1和21.5±0.2°2θ处具有峰。Q5型进一步的特征在于其X射线粉末衍射图在16.8、24.7、25.7、29.0和30.9±0.2°2θ处具有峰。图16是Q5型的代表性的粉末X射线衍射图。Q5型进一步的特征在于，TGA结果显示出约5％至约11％的失重。
在另一个实施方案中，本发明提供了命名为Q6型的固体晶体伊班膦酸钠。Q6型的特征在于其X射线粉末衍射图在6.1、17.3、19.6、21.5和30.8±0.2°2θ处具有峰。Q6型进一步的特征在于其X射线粉末衍射图在16.9、20.2、25.6、26.9和29.1±0.2°2θ处具有峰。图17是Q6型的代表性的粉末X射线衍射图。Q6型进一步的特征在于，TGA结果显示出约9％至约10％的失重。
在另一个实施方案中，本发明提供了命名为QQ型的固体晶体伊班膦酸钠。QQ型的特征在于其X射线粉末衍射图在6.2、25.9、26.7、31.1和37.2±0.2°2θ处具有峰。QQ型进一步的特征在于其X射线粉末衍射图在16.9、17.3、21.5、24.7和29.2±0.2°2θ处具有峰。图18是QQ型的代表性的粉末X射线衍射图。该晶型在储存时，例如在40℃、相对湿度100％的条件下储存3天，向其它多晶型的转化不超过5％。而且QQ型的颗粒尺寸分布不超过100μ，优选不超过60μ。Q2型可以是一水化物直至三水化物。QQ型进一步的特征在于，TGA结果显示出约5％至约12％的失重。
可用光学显微镜直接观察和评价颗粒的最大尺寸和形状。可将物质的悬浮液(例如使样品悬浮于硅油中)置于载玻片上，用显微镜的不同的透镜观察。可用内部刻度尺估计颗粒的尺寸。
在另一个实施方案中，本发明提供了命名为R型的固体晶体伊班膦酸钠。R型的特征在于其X射线粉末衍射图在5.3、6.0、17.2、18.7和20.0±0.2°2θ处具有峰。R型进一步的特征在于其X射线粉末衍射图在20.5、25.0、26.5、29.1和31.0±0.2°2θ处具有峰。图19是R型的代表性的粉末X射线衍射图。R型可以是半乙醇化物和/或一水化物。R型进一步的特征在于，TGA结果显示出约10％至约11％的失重。
在另一个实施方案中，本发明提供了命名为S型的固体晶体伊班膦酸钠。S型的特征在于其X射线粉末衍射图在4.8、5.1、5.3、5.4和6.1±0.2°2θ处具有峰。S型进一步的特征在于其X射线粉末衍射图在10.5、21.0、26.3、33.0和38.2±0.2°2θ处具有峰。图20和图20a是S型的代表性的粉末X射线衍射图。S型可以是半乙醇化物和/或半水化物。S型进一步的特征在于，TGA结果显示出约11％至约12％的失重。
在另一个实施方案中，本发明提供了命名为T型的固体晶体伊班膦酸钠。T型的特征在于其X射线粉末衍射图在6.2、15.7、26.3、32.6和35.6±0.2°2θ处具有峰。T型进一步的特征在于其X射线粉末衍射图在17.6、19.4、26.9、31.7和38.7±0.2°2θ处具有峰。图21是T型的代表性的粉末X射线衍射图。T型进一步的特征在于，TGA结果显示出约5％至约7％的失重。
在另一个实施方案中，本发明提供了固体无定形的伊班膦酸钠。图22是无定形伊班膦酸钠的代表性的粉末X射线衍射图。该无定形物进一步的特征在于，TGA结果显示出约6.8％至约24.4％的失重。
在另一实施方案中，本发明提供了制备伊班膦酸钠各晶型的方法，包括将伊班膦酸钠溶解于溶剂中，再将伊班膦酸钠晶型从反应混合物中分离出来的步骤。
在另一实施方案中，本发明提供了制备伊班膦酸钠各晶型的方法，包括将氢氧化钠和伊班膦酸，优选无定形的伊班膦酸用溶剂混合，再将伊班膦酸钠晶型从该混合物中分离出来的步骤。所述溶剂可以是如C3-C7的酮或酯、C1-C3的醇或乙腈的有机溶剂；水；或其混合物。用于本发明该实施方案的优选的溶剂包括丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、水及其混合物。氢氧化钠可以是固体、水溶液或优选将氢氧化钠溶解于氢氧化钠与伊班膦酸混合所用的溶剂中。优选使晶体伊班膦酸钠从pH值约为3到5，优选约为4的溶液中沉淀出来。
最初的混合物可以是并且通常是溶液。该方法可进一步包括将该溶剂与逆溶剂混合。这里所述逆溶剂是使物质X从溶液中的沉淀行为，与其在相同条件下，但没有所述逆溶剂时，从相同溶液中的沉淀行为相比，更快或程度更大的液体。可将溶液加入逆溶剂，反之亦可。逆溶剂可以滴加或一次性加入。所述逆溶剂可以是例如有机溶剂，包括C3-C7的酮或酯，如丙酮；C1-C4的醇，如甲醇、乙醇、异丙醇、1-丁醇或2-丁醇；DMSO；乙腈；四氢呋喃；或C5-C7环状或非环状饱和碳氢化合物，如己烷。
该方法还可以包括加热该混合物(可以是溶液)和/或冷却该混合物。例如，可将该混合物加热至高于室温直至约50℃到约130℃，优选约回流温度。可将该混合物冷却至约室温到约0℃，优选约室温。可将该溶液立即冷却或逐步冷却。当该方法以伊班膦酸和NaOH为起始物，在用冷却步骤时，优选将该溶液逐步冷却，最优选先将该溶液冷却至室温，然后再进一步用冰浴冷却。
优选所述混合物为溶液，并且在一个或多个步骤中搅拌所述溶液，以促进沉淀完全。优选在一个或多个步骤中将所述溶液搅拌约10分钟至约72小时，优选约1小时至约20小时，最优选约16小时。
可用本领域所知的任何方法分离晶型。例如，可通过抽滤分离该晶型。所述方法还可以包括清洗和/或干燥沉淀出的晶型。例如，可用与溶解所用相同的溶剂清洗晶型。可在约50℃下，在真空烘箱中将晶型干燥约24小时，或者可通过蒸发作用将晶型干燥。
在一个实施方案中，本发明提供了一种制备C型伊班膦酸钠的方法，该方法包括将伊班膦酸钠溶解于二甲亚砜(DMSO)形成溶液，将该溶液与丁醇混合形成浆体，和从该浆体中分离出C型伊班膦酸钠的步骤。优选将该溶液加热至约120℃至约125℃。优选在该加热温度下将该浆体搅拌约1小时至约5小时，更优选约3小时。优选该方法进一步包括将该浆体冷却至约室温。
在一个实施方案中，本发明提供了一种制备D型伊班膦酸钠的方法，该方法包括将伊班膦酸钠溶解于水中形成溶液，将该溶液与丙酮混合形成浆体，和从该浆体中分离出晶型伊班膦酸钠的步骤。优选该方法包括将该溶液加热至约回流温度。优选在约回流温度下将该浆体搅拌约1小时至约5小时，优选约4.5小时。优选该方法进一步包括将该浆体冷却至约室温。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种制备E型伊班膦酸钠的方法，该方法包括将伊班膦酸钠溶解于水中形成溶液，将该溶液与甲醇或1-丁醇混合形成浆体，和从该浆体中分离出E型伊班膦酸钠的步骤。该方法还可以包括将该溶液加热和冷却。当该方法包括加热该溶液时，优选将该溶液加热至约回流温度。当加热该溶液时，优选在约回流温度下将该浆体搅拌约1小时至约5小时，更优选约4小时至约4.5小时。可以进一步将加热的浆体冷却至约室温。任选当使用1-丁醇时，在约室温下进行该方法。
在一个实施方案中，本发明提供了一种制备F型伊班膦酸钠的方法，该方法包括将伊班膦酸钠溶解于水中形成溶液，将该溶液与异丙醇混合形成浆体，和从该浆体中分离出F型伊班膦酸钠的步骤。优选该方法包括将该溶液加热至约回流温度。优选在约回流温度下将该浆体搅拌约1小时至约5小时，更优选约4小时。优选该方法进一步包括将该浆体冷却至约室温。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种制备F型伊班膦酸钠的方法，该方法包括将氢氧化钠和伊班膦酸于水比异丙醇约20∶80至约60∶40的水和异丙醇的混合物中混合，和从该反应混合物中分离出F型伊班膦酸钠的步骤。优选该方法包括将该反应混合物加热至约回流温度。优选在约回流温度下将该反应混合物搅拌约0.5小时至约5小时。优选该方法进一步包括将该浆体冷却至约室温。
在一个实施方案中，本发明提供了一种制备G型伊班膦酸钠的方法，该方法包括将伊班膦酸钠溶解于水中形成溶液，将该溶液与DMSO混合形成浆体，和从该浆体中分离出G型伊班膦酸钠的步骤。优选该溶液处于约室温下。优选在约室温下将该浆体搅拌约16小时。
或者，该方法可以包括将伊班膦酸钠溶解于DMSO中形成溶液，将该溶液与乙醇混合形成浆体，和从该溶液中分离出G型伊班膦酸钠的步骤。优选该方法包括将该溶液加热至约120℃至约125℃，更优选约120℃。优选将该溶液进一步冷却至室温，并搅拌约16小时。优选在约室温下，将该浆体搅拌约1小时至约3小时，更优选约2小时。
在一个实施方案中，本发明提供了一种制备H型伊班膦酸钠的方法，该方法包括将伊班膦酸钠溶解于水中形成溶液，将该溶液与甲醇、乙醇或异丙醇混合形成浆体，和从该浆体中分离出H型伊班膦酸钠的步骤。
优选该溶液处于约室温下。优选在约室温下将该浆体搅拌约16小时。
在一个实施方案中，本发明提供了一种制备J型伊班膦酸钠的方法，该方法包括将伊班膦酸钠溶解于水中形成溶液，将该溶液与DMSO混合形成浆体，和从该浆体中分离出J型伊班膦酸钠的步骤。优选该方法包括将该溶液加热至约回流温度。优选在约回流温度下将该浆体搅拌约1小时至约10小时，更优选约6小时。优选该方法进一步包括将该浆体冷却至约室温。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种制备K型伊班膦酸钠的方法，该方法包括将氢氧化钠与伊班膦酸于异丙醇中混合，和从该溶液中分离出K型伊班膦酸钠的步骤。优选该方法包括将该反应混合物加热至约回流温度。优选在约回流温度下将该反应混合物搅拌约1小时至约5小时，更优选约4小时。优选该方法进一步包括将该浆体冷却至约室温。
在一个实施方案中，本发明提供了一种制备K2型伊班膦酸钠的方法，该方法包括将伊班膦酸钠溶解于水中，和从该反应混合物中分离出K2型伊班膦酸钠的步骤。优选该方法包括将该反应混合物加热至约回流温度。优选该方法进一步包括将该反应混合物冷却至约室温。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种制备K3型伊班膦酸钠的方法，该方法包括将氢氧化钠与伊班膦酸于水中混合形成溶液，将该溶液与异丙醇混合形成浆体，和从该浆体中分离出K3型伊班膦酸钠的步骤。优选该方法包括将该伊班膦酸水溶液加热至约70℃。优选该异丙醇是冷的，并且将该浆体进一步冷却，优选冷却至约0℃。优选在约0℃下将该浆体搅拌约16小时。
在一个实施方案中，本发明提供了一种制备Q型伊班膦酸钠的方法，该方法包括将伊班膦酸钠溶解于水中形成溶液，将该溶液与丙酮或乙腈混合形成浆体，和从该溶液中分离出Q型伊班膦酸钠的步骤。优选该溶液处于约室温下。优选在约室温下将该浆体搅拌约16小时。任选当该溶剂是丙酮时，将该溶液加热至约回流温度，在约回流温度下将该浆体搅拌约4小时至约5小时。优选当该浆体处于约回流温度下时，该方法进一步包括将该浆体冷却至约室温。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种制备Q型伊班膦酸钠的方法，该方法包括将氢氧化钠与伊班膦酸于丙酮、乙醇、水或者水比乙腈约20∶80或约60∶40的水和乙腈的混合物中混合，和从该反应混合物中分离出Q型伊班膦酸钠的步骤。当所述溶剂是水时，该方法进一步包括将该反应混合物与丙酮混合的步骤。当所述溶剂是水时，优选该反应混合物处于室温。当所述溶剂是丙酮、乙醇或者是水比乙腈约20∶80或约60∶40的水和乙腈的混合物时，优选该反应混合物处于回流温度，然后将该反应混合物冷却至约室温。
在一个实施方案中，本发明提供了一种制备Q1型伊班膦酸钠的方法，该方法包括将伊班膦酸钠溶解于水中形成溶液，将该溶液与2-丁醇或四氢呋喃混合形成浆体，和从该浆体中分离出Q1型伊班膦酸钠的步骤。优选该溶液处于约室温下。优选在约室温下将该浆体搅拌约16小时。
在一个实施方案中，本发明提供了一种制备Q2型伊班膦酸钠的方法，该方法包括将伊班膦酸钠溶解于水中形成溶液，将该溶液与乙腈混合形成浆体，和从该浆体中分离出Q2型伊班膦酸钠的步骤。优选该方法包括将该反应混合物加热至约回流温度。优选该方法包括在约回流温度下将该浆体搅拌约1小时至约5小时，优选4.5小时。优选该方法进一步包括将该浆体冷却至约室温。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种制备Q2型伊班膦酸钠的方法，该方法包括将氢氧化钠与伊班膦酸溶解于水中形成溶液，将该溶液与2-丁醇混合，和从该反应混合物中分离出Q2型伊班膦酸钠的步骤。优选该溶液处于约室温下。优选在约室温下将该反应混合物搅拌约16小时。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种制备Q3型伊班膦酸钠的方法，该方法包括将氢氧化钠与伊班膦酸于甲醇或水比甲醇约60∶40的水和甲醇的混合物中混合，和从该反应混合物中分离出Q3型伊班膦酸钠的步骤。优选将该反应混合物加热至约回流温度。优选该方法包括在约回流温度下，将该反应混合物搅拌约1小时至约5小时。优选该方法进一步包括将该反应混合物冷却至约室温。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种制备Q4型伊班膦酸钠的方法，该方法包括将氢氧化钠与伊班膦酸于水中混合形成溶液，将该溶液与丙酮混合和从该反应混合物中分离出Q4型伊班膦酸钠的步骤。优选将该反应混合物加热至约回流温度。优选该丙酮是冷丙酮。优选在加丙酮时，在约0℃至约5℃，更优选约3℃，将该反应混合物搅拌约1小时至约5小时，更优选约2小时。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种制备Q5型伊班膦酸钠的方法，该方法包括将氢氧化钠与伊班膦酸于水比乙腈约40∶60的水和乙腈的混合物、乙醇或甲醇中混合，和从该反应混合物中分离出Q5型伊班膦酸钠的步骤。当该溶剂是乙醇时，该氢氧化钠优选为氢氧化钠水溶液。优选当该溶剂是乙醇或甲醇时，该反应混合物处于约室温下。优选当该溶剂是水比乙腈约40∶60的水和乙腈的混合物时，优选将该反应混合物加热至约回流温度，然后将该反应混合物冷却至约室温。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种制备Q6型伊班膦酸钠的方法，该方法包括将氢氧化钠与伊班膦酸于约96％的乙醇中混合，和从该反应混合物中分离出Q6型伊班膦酸钠的步骤。优选在约回流温度下将氢氧化钠加入伊班膦酸和96％的乙醇中。优选该方法包括在约室温下，将该反应混合物搅拌约10小时至约30小时，优选约20小时。
在一个实施方案中，本发明提供了一种制备QQ型伊班膦酸钠的方法，该方法包括将伊班膦酸钠溶解于水中形成溶液，将该溶液与THF混合形成浆体，和从该浆体中分离出QQ型伊班膦酸钠的步骤。优选在约室温下将该浆体搅拌约16小时。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种制备QQ型伊班膦酸钠的方法，该方法包括将氢氧化钠与伊班膦酸于水比丙酮约40∶60的水和丙酮的混合物、乙醇或水中混合形成溶液，和从该溶液中分离出QQ型伊班膦酸钠的步骤。当该溶剂是乙醇时，优选93％的乙醇。或者，该溶剂可以是乙醇，而伊班膦酸以水溶液形式加入。当该溶剂是水时，伊班膦酸与乙醇形成浆体后加入。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种制备QQ型伊班膦酸钠的方法，该方法包括将伊班膦酸钠溶解于水中形成溶液，使该溶液维持在丙酮饱和的状态下和倾析该溶液以获得QQ型伊班膦酸钠的步骤。
在一个实施方案中，本发明提供了一种制备R型伊班膦酸钠的方法，该方法包括将伊班膦酸钠溶解于水中形成溶液，将该溶液与乙醇混合形成浆体和从该浆体中分离出R型伊班膦酸钠的步骤。优选在室温下将该浆体搅拌约16小时。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种制备R型伊班膦酸钠的方法，该方法包括将氢氧化钠与伊班膦酸于水比乙醇约60∶40的水和乙醇的混合物中、或水比甲醇约20∶80至约40∶60的水和甲醇的混合物中混合，和从该反应混合物中分离出R型伊班膦酸钠的步骤。优选该反应混合物处于约回流温度下。优选该方法进一步包括将该反应混合物冷却至约室温。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种制备S型伊班膦酸钠的方法，该方法包括将氢氧化钠与伊班膦酸于水比乙醇约40∶60的水和乙醇的混合物中混合，和从该反应混合物中分离出S型伊班膦酸钠的步骤。优选该方法包括在约回流温度下将该反应混合物搅拌约1小时至约5小时，最优选约3.5小时。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种制备T型伊班膦酸钠的方法，该方法包括将氢氧化钠与伊班膦酸于水比丙酮约20∶80的水和丙酮的混合物中混合，和从该反应混合物中分离出T型伊班膦酸钠的步骤。优选该方法包括在约回流温度下将该反应混合物搅拌约1小时至约5小时，最优选约1.5小时。优选该方法进一步包括将该反应混合物冷却至约室温。
在一个实施方案中，本发明提供了一种制备无定形伊班膦酸钠的方法，该方法包括将伊班膦酸钠溶解于DMSO中形成溶液，将该溶液与丙酮混合形成浆体，和从该浆体中分离出无定形伊班膦酸钠的步骤。优选该方法包括将该溶液加热至约120℃。优选在约回流温度下将该浆体搅拌约10分钟至约5小时，更优选约10分钟至约3.5小时。优选该方法进一步包括将该溶液冷却至约室温。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种制备无定形伊班膦酸钠的方法，该方法包括将氢氧化钠与伊班膦酸于水比乙醇约80∶20的水和乙醇的混合物、水比异丙醇约80∶20的水和异丙醇的混合物、乙腈、水比乙腈约60∶40至约80∶20的水和乙腈的混合物或水中混合，和从该反应混合物中分离出无定形伊班膦酸钠的步骤。该方法可以进一步包括将该溶液与逆溶剂混合：例如，当所述溶剂是乙腈时，可以将丙酮与该反应混合物混合。当所述溶剂是水时，可以将己烷与该溶液混合。
在一个实施方案中，通过将伊班膦酸钠溶液喷雾干燥得到无定形伊班膦酸钠。“喷雾干燥”泛指包含将液体混合物打碎成小液滴(雾化)和由该混合物快速除去溶剂的步骤的方法。在典型的喷雾干燥装置中，用强驱动力使溶剂从所述液滴中蒸发，可通过提供干燥气体来提供所述驱动力。本发明方法中，可用常规方式进行喷雾干燥，见Remington：The Science and Practice of Pharmacy 681(第20版，2000)。本发明所用的干燥气体可以是任何适当的气体，优选惰性气体，如氮气、富含氮气的空气和氩气。本发明方法中尤其优选氮气作为干燥气体。可用本领域中常用的技术，例如用旋风分离器或过滤器回收喷雾干燥制得的伊班膦酸钠产品。优选通过将伊班膦酸钠水溶液喷雾干燥获得无定形伊班膦酸钠。
本发明的药物制剂含有晶型伊班膦酸钠，如这里公开的晶型，或无定形伊班膦酸钠，和任选一种或多种其它形态的伊班膦酸钠。除活性成分外，本发明的药物制剂可以含有一种或多种赋形剂。在制剂中加入赋形剂，以达到各种目的。
稀释剂可以增加固体药物组合物的体积，使含有该组合物的药物制剂对于患者和护理提供者而言更容易使用。用于固体组合物的稀释剂包括，例如微晶纤维素(如Avicel)、微粉纤维素(microfinecellulose)、乳糖、淀粉、预胶化淀粉、碳酸钙、硫酸钙、蔗糖、葡萄糖结合剂、糊精、右旋糖、磷酸二钙二水化物、磷酸三钙、高岭土、碳酸镁、氧化镁、麦芽糖糊精、甘露醇、聚甲基丙烯酸酯(如Eudragit)、氯化钾、粉状纤维素、氯化钠、山梨醇和滑石粉。
压制成如片剂等剂型的固体药物组合物可以包含赋形剂，所述赋形剂的功能包括在压缩后有助于活性成分与其它赋形剂粘合在一起。固体药物组合物的粘合剂包括阿拉伯胶、海藻酸、卡波姆(如carbopol)、羧甲基纤维素钠、糊精、乙基纤维素、明胶、瓜尔胶、氢化植物油、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素(如Klucel)、羟丙基甲基纤维素(如Methocel)、液体葡萄糖、硅酸铝镁、麦芽糖糊精、甲基纤维素、聚甲基丙烯酸酯、聚维酮(如Kollidon、Plasdone)、预胶化淀粉、海藻酸钠和淀粉。
压缩的固体药物组合物在患者胃中的溶出速度，可以通过在该组合物中加入崩解剂来提高。崩解剂包括海藻酸、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠(如Ac-Di-Sol、Primellose)、胶体二氧化硅、交联羧甲纤维素钠、交联聚维酮(如Kollidon、Polyplasdone)、瓜尔胶、硅酸铝镁、甲基纤维素、微晶纤维素、波拉克林钾、粉状纤维素、预胶化淀粉、海藻酸钠、羟基乙酸淀粉钠(如Explotab)和淀粉。
可以加入助流剂以改善非压缩固体组合物的流动性，并提高剂量的准确度。可作为助流剂的赋形剂包括胶体二氧化硅、三硅酸镁、粉状纤维素、淀粉、滑石粉和磷酸三钙。
当通过压缩粉状组合物制备如片剂等剂型时，该组合物经受冲头和冲模的压力。一些赋形剂和活性成分容易粘在冲头和冲模的表面上，这会使产品产生麻点和其它表面不规则现象。可以在该组合物中加入润滑剂以减轻粘附，使产品容易脱模。润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、甘油单硬脂酸酯、棕榈硬脂酸甘油酯、氢化蓖麻油、氢化植物油、矿物油、聚乙二醇、苯甲酸钠、十二烷基硫酸钠、硬脂富马酸钠、硬脂酸、滑石粉和硬脂酸锌。
调味剂和调味增强剂使制剂更合乎患者口味。本发明组合物中可包含的药品所用的一般的调味剂和调味增强剂包括麦芽醇、香草醛、乙基香草醛、薄荷醇、柠檬酸、富马酸、乙基麦芽醇和酒石酸。
还可以用药学上可接受的任何着色剂将固体组合物和液体组合物染色，以改善其外观和/或使患者容易鉴别产品及单位剂量药物。
本发明的液体药物组合物中，将伊班膦酸钠和任何其它固体赋形剂溶解或悬浮于液体载体，如水、植物油、乙醇、聚乙二醇、丙二醇或甘油中。
液体药物组合物可以含有乳化剂，使不溶于该液体载体中的活性成分或其它赋形剂均匀地分散于该组合物中。可用于本发明液体组合物的乳化剂包括，如明胶、蛋黄、酪蛋白、胆固醇、阿拉伯胶、西黄蓍胶、角叉菜属、果胶、甲基纤维素、卡波姆、十六醇十八醇混合物和十六醇。
本发明的液体药物组合物还可以含有粘度增强剂，以改善该产品的口感和/或覆盖胃肠道的内层。这样的物质包括阿拉伯胶、海藻酸皂土、卡波姆、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、十六醇十八醇混合物、甲基纤维素、乙基纤维素、明胶瓜尔胶、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、麦芽糖糊精、聚乙烯醇、聚维酮、碳酸丙二醇酯、丙二醇海藻酸酯、海藻酸钠、羟基乙酸淀粉钠、淀粉西黄蓍胶和黄原胶。
可加入甜味剂，如山梨醇、糖精、糖精钠、蔗糖、阿司帕坦、果糖、甘露醇和转化糖以改善味道。
可加入摄入安全级别的防腐剂和螯合剂，如醇、苯甲酸钠、丁基化羟基甲苯、丁基化羟基茴香醚和乙二胺四乙酸，以提高储藏稳定性。
根据本发明，液体组合物还可以含有缓冲剂，如葡萄糖酸、乳酸、柠檬酸或醋酸、葡萄糖酸钠、乳酸钠、柠檬酸钠或醋酸钠。制剂学家基于经验，并考虑本领域的标准规程和参考著作，可以容易地选择赋形剂，并确定其用量。
本发明的固体组合物包括粉末、颗粒体、聚集体和压缩组合物。所述制剂包括适合口服给药、口腔给药、直肠给药、肠胃外给药(包括皮下给药、肌肉内给药和静脉内给药)、吸入给药和眼内给药的制剂。虽然在任何特定情况下最适合的给药方式将依赖于所治疗病情的性质和严重性，但本发明最优选的给药途径是口服。该制剂可以以单位剂型方便地提供，并按制药领域熟知的任何方法制备。
剂型包括固体剂型，如片剂、散剂、胶囊剂、栓剂、小药囊剂、锭剂和糖锭，以及液体糖浆剂、混悬剂和酏剂。
本发明的剂型可以是在硬囊壳内或软囊壳内含有该组合物，优选本发明粉末状或颗粒状固体组合物的胶囊剂。该囊壳可以由明胶制成，并任选含有如甘油和山梨醇的增塑剂，和遮光剂或着色剂。
可按照本领域所知的方法将所述活性成分和赋形剂制成组合物和制剂。
可通过湿法制粒制备供压片或填充胶囊用的组合物。在湿法制粒中，将一些或全部粉末状的活性成分和赋形剂混合，然后在液体(通常为水)存在下进一步混合，使粉末凝结成颗粒。将所述颗粒过筛和/或磨碎，干燥，然后过筛和/或磨碎成所需大小的颗粒。然后可将该颗粒压片，或者在压片前加入其它赋形剂，如助流剂和/或润滑剂。
可通过常规的干燥混合法制备供压片的组合物。例如，可将活性成分和赋形剂混合而成的组合物压缩成棒状或片状，然后粉碎成压缩的颗粒。接着可将压缩的颗粒压成片剂。
除了干法制粒，还可以用直接压缩技术将经混合的组合物直接压制成压缩的剂型。直接压缩能产生没有细粒的更加均一的片剂。尤其适合直接压片的赋形剂包括微晶纤维素、喷雾干燥乳糖、磷酸二钙二水化物和硅胶。本领域具有直接压片方面的特殊经验和技术的人员知道如何在直接压片中正确使用这些及其它赋形剂。
本发明的胶囊的填充可以包含上述与压片相关的任何混合和制粒过程，但不经历最终的压片步骤。
本发明还提供了包括给予伊班膦酸钠药物制剂步骤的方法。优选将伊班膦酸钠制成注射给药的制剂，给予哺乳动物，优选人。可将伊班膦酸钠制成如粘性液体溶液或混悬液，优选澄清溶液，用于注射。该制剂可以含有一种或多种溶剂。可以根据溶剂在各种pH值条件下的理化稳定性、粘度(这与可注射性有关)、流动性、沸点、互溶性和纯度，选择适当的溶剂。适当的溶剂包括乙醇USP、苯甲醇NF、苯甲酸苄酯USP和蓖麻油USP。还可以在制剂中加入其它物质如缓冲剂、增溶剂和抗氧化剂及其它。Ansel等，Pharmaceutical DosageForms and Drug Delivery Systems，第7版。
可用Boniva和/或Bondronat指导制剂。Boniva有每隔2-3月给药的静脉注射剂，还有口服制剂。Bondronat以安瓿形式提供，安瓿内有1毫升供输注用的浓缩液，其中含1.125毫克伊班膦酸单钠盐一水化物，相当于1毫克伊班膦酸。
本发明经描述后，进一步通过以下的非限制性实施例加以说明。表1提供了实施例的概述，以下详细描述所述实施例。
表1
| 形态 | 实施例 | 残留溶剂 | 由TGA别得的干燥失重(％) | DSC | 溶剂化物/水化物 | |
| pT | dH | |||||
| C | 1 | 11.1％ | 15.0％ | 183.1197.8 | -105.8-32.2 | 单乙醇化物 |
| C | 2 | 16.0％ | 118.7183.7 | -3.6-129.3 | ||
| D | 3 | 25.0％ | 102.1130.4164.5 | -4.7-1.9-123.2 | ||
| E | 4 | 14.4％ | 79.6126.9144.9190.5205.8 | -3.0-1.1-9.1-74.4-41.5 | ||
| E | 5 | 9.1％ | 15.8％ | 126.9192.0204.8 | -5.0-114.0-33.7 | 半丁醇化物 |
| E | 6 | 20.7％ | 191.9 | -13.0 | ||
| F | 7 | 14.8％ | 101.7142.3181.2193.9 | -1.5-7.9-55.0-34.3 | ||
| F | 8 | 13.6％ | 142.9193.0198.6 | -1.1-97.2-57.9 | ||
| F | 9 | 16.4％ | 143.2203.9 | -1.2-177.1 | ||
| F | 10 | 34.4％ | 149.4177.9188.7196.5 | -3.2-24.8-31.2-54.4 | ||
| G | 11 | 0.0％ | 22.4％ | 151.5 | -173.7 | |
| G | 12 | 25.0％ | 75.9148.4 | -9.9-165.8 | ||
| H | 13 | 15.6％ | 141.1183.9204.8 | -44.7-120.9-35.0 | ||
| H | 14 | 14.5％ | 187.0202.2 | -90.2-19.9 | ||
| H | 15 | 13.8％ | 191.7203.8 | -81.4-55.8 | ||
| J | 16 | 0.1％ | 22.8％ | 151.1188.6 | -254.1-17.5 | |
| K | 17 | 14.0％ | 70.2167.7183.2194.4 | -8.0-13.0-73.5-54.2 | ||
| K2 | 18 | 9.3％ | 164.4192.1 | -95.5-41.9 | ||
| K3 | 19 | 7.6％ | 154.8201.2 | -43.7-38.5 | ||
| Q | 20 | 0.6％ | 9.3％ | 153.5179.1 | -99.8-73.2 | |
| Q | 21 | 15.9％ | 149.6177.3 | -4.9-79.1 | ||
| 形态 | 实施例 | 残留溶剂 | 由TGA测得的干燥失重(％) | DSC | 溶剂化物/水化物 | |
| 190.3 | -36.5 | |||||
| Q | 22 | 0.0％ | 24.1％ | 102.1130.4164.5 | -4.7-1.9-123.2 | |
| Q | 23 | 8.2％ | 73.3154.1184.2 | -0.9-135.6-1.4 | ||
| Q | 24 | 10.1％ | 80.3159.1 | -2.7-142.1 | ||
| Q | 25 | 6.7％ | 163.8171.0 | -66.6-78.2 | ||
| Q | 26 | 5.9％ | 156.0175.3 | -97.1-80.4 | ||
| Q | 27 | 5.8％ | 178.0 | -143.5 | ||
| Q1 | 28 | 0.9％ | 15.9％ | 145.1180.0190.5 | -5.2-76.0-33.0 | |
| Q1 | 29 | 9.3％ | 163.1189.7197.9 | -32.3-122.7-88.4 | ||
| Q2 | 30 | 0.9％ | 8.8％ | 156.3176.7191.0 | -12.1-53.3-34.6 | |
| Q2 | 31 | 16.9％ | 131.1184.1192.5 | -20.4-76.9-56.2 | ||
| Q3 | 32 | 8.4％ | 127.3178.4201.1 | +24.2-87.3+5.4 | ||
| Q3 | 33 | 7.7％ | 177.6196.8 | -61.3-39.1 | ||
| Q4 | 34 | 7.7％ | 162.6 | -103.1 | ||
| Q5 | 35 | 5.7％ | 166.1173.4 | -78.1-71.3 | ||
| Q5 | 36 | 10.9％ | 86.7166.8193.1 | -1.6-136.8-41.1 | ||
| Q5 | 37 | 7.3％ | 159.8 | -127.6 | ||
| Q6 | 38 | 9.3％ | 165.9192.2 | -83.7-4.6 | ||
| 39 | 5.6％ | 143.8175.6 | -128.0-29.0 | |||
| 40 | 6.1％ | 133.1173.9 | -7.9-149.3 | |||
| 6.0％ | 160.5176.4 | -96.6-97.0 | ||||
| 41 | 8.8％ | 131.6173.0193.1 | -14.1-98.5-39.4 | |||
| 42 | 6.3％ | 163.6180.4 | -70.9-94.5 | |||
| 43 | 9.6％ | 153.2167.2178.0 | -123.4-46.5-20.4 | |||
| 44 | 11.4％ | 141.6 | -21.0 | |||
| 形态 | 实施例 | 残留溶剂 | 由TGA测得的干燥失重(％) | DSC | 溶剂化物/水化物 | |
| 167.0192.3200.2 | -23.5-72.9-65.4 | |||||
| R | 45 | 10.5％ | 15.6％ | 141.1183.9204.8 | -44.7-120.9-35.0 | 单乙醇化物 |
| R | 46 | 4.6％ | 10.3％ | 165.9196.5 | -54.9-52.9 | 1/3乙醇化物 |
| R | 47 | 10.4％ | 171.6195.7 | -75.4-23.2 | ||
| R | 48 | 10.5％ | 161.5174.5183.4 | -30.0-39.1-63.6 | ||
| R | 49 | 10.5％ | 158.3177.2197.9 | -12.1-83.2-24.5 | ||
| R | 50 | 10.3％ | 133.1173.9 | -7.9-149.3 | ||
| S | 51 | 8.6％ | 11.4％ | 150.4200.9 | -0.9-188.4 | 单乙醇化物 |
| T | 52 | 6.0％ | 174.0 | -149.2 | ||
| 无定形 | 53 | 24.4％ | 54.688.5145.4 | +28.6-143.6-133.2 | ||
| 无定形 | 54 | 16.2％ | 66.792.5150.0 | +26.3-94.6-92.8 | ||
| 无定形 | 55 | 7.8％ | 56.688.2177.5 | -21.1-84.6-31.7 | ||
| 无定形 | 56 | 8.4％ | 60.581.2133.3 | -32.0-63.9-2.9 | ||
| 无定形 | 57 | 10.0％ | 80.7152.7 | -95.2-2.0 | ||
| 无定形 | 58 | 8.4％ | 56.0105.2 | -11.3-66.4 | ||
| 无定形 | 59 | 8.0％ | 51.5105.4163.5 | -6.9-9.0-55.1 | ||
| 无定形 | 60 | 7.3％ | 83.3 | -268.1 | ||
| 无定形 | 61 | 7.2％ | 56.096.2 | -2.5-88.8 | ||
| 无定形 | 62 | 9.1％ | 100.8180.9214.8 | -321.0+180.9-5.0 | ||
| 无定形 | 63 | 6.8％ | 47.499.1 | -3.1-112.0 | ||
实施例
X-射线粉末衍射：
用装有固态检测器的XTRA型SCINTAG粉末X-射线衍射仪，按本领域已知方法获得X-射线粉末衍射数据。使用1.5418的铜辐射。具有圆形铝质的样品支持物，带有圆形的零背景石英盘，25(直径)*0.5(深度)毫米的空腔。
扫描参数：
范围： 2-40度2θ(±0.2度2θ)
扫描方式： 连续扫描
步长： 0.05度
扫描速度： 5度/分钟
热重分析(TGA)：
使用Mettler型TG50仪器，以10℃/分钟的加热速度进行热重分析(TGA)。样品量为7-15毫克。
某些使用回流介质的样品中，所述回流介质是溶剂混合物。这种混合溶剂回流介质组合物以体积/体积(v/v)表示。应该加入该回流介质的水的量按照以下公式计算：
(10体积醇/IBD-Ac的克数×100)/醇的X％＝Y
其中Y是醇和水的总量
Y×(100-X)％的水/100＝Z
其中Z是应加入的水的体积。
差示扫描量热法
用Mettler Toledo DSC 821e量热仪进行差示扫描量热分析(DSC)。以每分钟10度的加热速度，对置于通风的(3孔)坩埚内的大约3至5毫克样品进行分析。
喷雾干燥
用B-290型Buchi Mini喷雾干燥器进行喷雾干燥，该喷雾干燥器对于水的蒸发能力为1升/小时，对于有机溶剂的蒸发能力更强。最高温度输入为220℃，气流量最大为35m2/小时，喷雾气体为200-800升/小时，5-8bar的压缩空气或氮气。喷嘴直径为0.7毫米(标准)，喷嘴盖为1.4毫米和1.5毫米。
C型伊班膦酸钠
实施例1
在125℃下将伊班膦酸钠(3克)溶解于二甲亚砜(DMSO)(20毫升)中。向所得溶液中滴加2-丁醇(40毫升)，得到白色沉淀物。将该浆体于125℃下搅拌3小时，然后冷却至室温，并搅拌16小时。将该沉淀物真空过滤分离，然后用2-丁醇(2×5毫升)清洗，再于50℃真空烘箱中干燥24小时，得到3克C晶型伊班膦酸钠。C型伊班膦酸钠按上述方法经TGA分析，失重约15％至约16％。
实施例2
在120℃下将伊班膦酸钠(3克)溶解于DMSO(20毫升)中。向所得溶液中滴加1-丁醇(40毫升)，得到白色沉淀物。将该浆体于120℃下搅拌3小时，然后冷却至室温，并搅拌16小时。将该沉淀物真空过滤分离，然后用1-丁醇(2×5毫升)清洗，再于50℃真空烘箱中干燥24小时，得到3克C晶型伊班膦酸钠。
D型伊班膦酸钠
实施例3
在回流温度下将伊班膦酸钠(3克)溶解于水(6毫升)中。在回流温度下向所得溶液中滴加丙酮(50毫升)，得到白色沉淀物。将该浆体于回流温度下搅拌4.5小时，然后冷却至室温。将该沉淀物真空过滤分离，然后用丙酮(3×13毫升)清洗，再于50℃真空烘箱中干燥22小时，得到3.3克D晶型伊班膦酸钠。D型伊班膦酸钠经TGA分析，失重约25％。
E型伊班膦酸钠
实施例4
在回流温度下将伊班膦酸钠(3克)溶解于水(6毫升)中。在回流温度下向所得溶液中滴加甲醇(45毫升)，得到白色沉淀物。将该浆体于回流温度下搅拌4.5小时，然后冷却至室温。将该沉淀物真空过滤分离，然后用甲醇(2×20毫升)清洗，再于50℃真空烘箱中干燥26小时，得到2.95克E晶型伊班膦酸钠。E型伊班膦酸钠经TGA分析，失重约14％至约21％。
实施例5
在室温下将伊班膦酸钠(3克)溶解于水(18毫升)中。向所得溶液中加入1-丁醇(40毫升)，得到白色沉淀物。将该浆体于室温下搅拌16小时。将该沉淀物真空过滤分离，然后用1-丁醇(2×16毫升)清洗，再于50℃真空烘箱中干燥23小时，得到2.3克E晶型伊班膦酸钠。
实施例6
在回流温度下将伊班膦酸钠(3克)溶解于水(6毫升)中。向所得溶液中滴加1-丁醇(50毫升)，得到白色沉淀物。将该浆体于回流温度下搅拌4小时，然后冷却至室温。将该沉淀物真空过滤分离，然后用1-丁醇(2×20毫升)清洗，再于50℃真空烘箱中干燥19小时，得到2.8克E晶型伊班膦酸钠。
F型伊班膦酸钠
实施例7
在回流温度下将伊班膦酸钠(3克)溶解于水(6毫升)中。向所得溶液中滴加异丙醇(IPA)(50毫升)，得到白色沉淀物。将该浆体于回流温度下搅拌4小时，然后冷却至室温，并搅拌16小时。将该沉淀物真空过滤分离，然后用IPA(2×20毫升)清洗，再于50℃真空烘箱中干燥24小时，得到3克F晶型伊班膦酸钠。F型伊班膦酸钠经TGA分析，失重约13％至约32％。
实施例8
在回流温度下，将氢氧化钠(0.63克)溶解于水∶IPA(20∶80 v/v，9.5ml)所得的溶液，逐滴加入无定形伊班膦酸(5克)溶解于水∶IPA(20∶80v/v，53ml)所得的溶液中。将该反应混合物在回流温度下再加热4小时，使pH值达到3.93-4.01。然后将该反应混合物冷却至室温，并搅拌72小时。再用冰浴进一步冷却。将沉淀物过滤，然后用IPA(2×25毫升)清洗，再于50℃真空烘箱中干燥24小时，得到4.4克F晶型伊班膦酸钠。
实施例9
在回流温度下，将氢氧化钠(0.63克)溶解于水∶IPA(40∶60 v/v，12ml)所得的溶液，逐滴加入无定形伊班膦酸(5克)溶解于水∶IPA(40∶60v/v，71ml)所得的溶液中。将该反应混合物在回流温度下再加热4小时，使pH值达到4.0-4.12。然后将该反应混合物冷却至室温，并搅拌16小时。再用冰浴进一步冷却。将沉淀物过滤，然后用IPA(2×25毫升)清洗，再于50℃真空烘箱中干燥24小时，得到4.3克F晶型伊班膦酸钠。
实施例10
在回流温度下，将氢氧化钠(0.63克)溶解于水∶IPA(60∶40 v/v，19ml)所得的溶液，逐滴加入无定形伊班膦酸(5克)溶解于水∶IPA(60∶40v/v，106ml)所得的溶液中。将该反应混合物在回流温度下再加热30分钟，使pH值达到4.14。然后将该反应混合物冷却至室温，并搅拌16小时。再用冰浴进一步冷却。将沉淀物过滤，然后用IPA(2×25毫升)清洗，再于50℃真空烘箱中干燥23小时，得到5.2克F晶型伊班膦酸钠。
G型伊班膦酸钠
实施例11
在室温下，将伊班膦酸钠(3克)溶解于水(18毫升)中。向所得溶液中一次性加入DMSO(40毫升)，得到白色沉淀物。在室温下将该浆体搅拌16小时。将该沉淀物真空过滤分离，然后用DMSO(2×17毫升)清洗，再于50℃真空烘箱中干燥23小时，得到2.5克G晶型伊班膦酸钠。G型伊班膦酸钠经TGA分析，失重约22％至约25％。
实施例12
在120℃下，将伊班膦酸钠(3克)溶解于DMSO(60毫升)中。将所得溶液于120℃下搅拌25分钟。将该溶液冷却至室温，并搅拌16小时。一次性加入乙醇(250毫升)，得到沉淀物。将该浆体于室温下搅拌2小时。然后将该沉淀物真空过滤分离，并在50℃真空烘箱中干燥24小时，得到3.3克G晶型伊班膦酸钠。
H型伊班膦酸钠
实施例13
在室温下，将伊班膦酸钠(3克)溶解于水(18毫升)中。向所得溶液中一次性加入乙醇(40毫升)，得到白色沉淀物。在室温下将该浆体搅拌16小时。将该沉淀物真空过滤分离，然后用乙醇(2×20毫升)清洗，再于50℃真空烘箱中干燥28小时，得到2.5克H晶型伊班膦酸钠。H型伊班膦酸钠经TGA分析，失重约13％至约16％或更少。
实施例14
在室温下，将伊班膦酸钠(3克)溶解于水(18毫升)中。向所得溶液中一次性加入IPA(40毫升)，得到白色沉淀物。在室温下将该浆体搅拌16小时。将该沉淀物真空过滤分离，然后用IPA(2×20毫升)清洗，再于50℃真空烘箱中干燥27小时，得到2.2克H晶型伊班膦酸钠。
实施例15
在室温下，将伊班膦酸钠(3克)溶解于水(18毫升)中。向所得溶液中一次性加入甲醇(40毫升)，得到白色沉淀物。在室温下将该浆体搅拌16小时。将该沉淀物真空过滤分离，然后用甲醇(2×30毫升)清洗，再于50℃真空烘箱中干燥27小时，得到2.5克H晶型伊班膦酸钠。
J型伊班膦酸钠
实施例16
在回流温度下，将伊班膦酸钠(3克)溶解于水(6毫升)中。向所得溶液中滴加DMSO(45毫升)，得到白色沉淀物。在回流温度下将该浆体搅拌6小时，然后冷却至室温，并搅拌16小时。将该沉淀物真空过滤分离，然后用DMSO(2×20毫升)清洗，再于50℃真空烘箱中干燥25小时，得到3.1克J晶型伊班膦酸钠。J型伊班膦酸钠经TGA分析，失重约22％至约23％。
K型伊班膦酸钠
实施例17
将无定形伊班膦酸(5克)加入IPA(50毫升)形成的浆体加热至回流温度。加入氢氧化钠(0.63克，固体)，将该反应混合物在回流温度下再加热4小时，使pH值达到4.19。然后将该反应混合物冷却至室温。再用冰浴进一步冷却。将沉淀物过滤，然后用IPA(2×25毫升)清洗，再于50℃真空烘箱中干燥24小时，得到5.5克K晶型伊班膦酸钠。K型伊班膦酸钠经TGA分析，失重约10％至约14％。
K2型伊班膦酸钠
实施例18
在回流温度下将伊班膦酸钠(3克)溶解于水(6毫升)中。将该溶液冷却至室温。将产生的沉淀真空过滤分离，然后用水(1.5毫升)清洗，再于50℃真空烘箱中干燥20小时，得到0.4克K2晶型伊班膦酸钠。K2型伊班膦酸钠经TGA分析，失重约9％至约10％。
K3型伊班膦酸钠
实施例19
将无定形伊班膦酸(2.7克)溶解于水(25毫升)形成的溶液与氢氧化钠(0.34克，固体)于70℃下搅拌。将该溶液倒入冷的IPA(500毫升)中。将产生的沉淀于0℃下搅拌16小时。将该沉淀真空过滤分离，并在50℃真空烘箱中干燥24小时，得到2.7克K3晶型伊班膦酸钠。K3型伊班膦酸钠经TGA分析，失重约7％至约8％。
Q型伊班膦酸钠
实施例20
在室温下将伊班膦酸钠(3克)溶解于水(18毫升)中。向所得溶液中一次性加入丙酮(72毫升)，得到白色沉淀物。将该浆体于室温下搅拌16小时。将该沉淀物真空过滤分离，然后用丙酮(2×20毫升)清洗，再于50℃真空烘箱中干燥20小时，得到2.8克Q晶型伊班膦酸钠。Q型伊班膦酸钠经TGA分析，失重约5％至约25％。
实施例21
在室温下将伊班膦酸钠(3克)溶解于水(18毫升)中。向所得溶液中一次性加入乙腈(70毫升)，得到白色沉淀物。将该浆体于室温下搅拌16小时。将该沉淀物真空过滤分离，然后用乙腈(3×15毫升)清洗，再于50℃真空烘箱中干燥24小时，得到2.5克Q晶型伊班膦酸钠。
实施例22
在回流温度下将伊班膦酸钠(3克)溶解于水(6毫升)中。在回流温度下向所得溶液中滴加丙酮(50毫升)，得到白色沉淀物。将该浆体于回流温度下搅拌4.5小时，然后冷却至室温。将该沉淀物真空过滤分离，然后用丙酮(3×13毫升)清洗，得到4.1克湿的Q晶型伊班膦酸钠。
实施例23
将无定形伊班膦酸(4.6克)加入丙酮(96毫升)形成的浆体加热至回流温度。加入氢氧化钠(0.58克，固体)，将该反应混合物在回流温度下再搅拌10小时，使pH值达到3.35。然后将该反应混合物冷却至室温。再用冰浴进一步冷却。将该白色固体过滤，然后用丙酮(2×25毫升)清洗，再于50℃真空烘箱中干燥21小时，得到4.5克Q晶型伊班膦酸钠。
实施例24
将无定形伊班膦酸(5克)加入乙醇(50毫升)形成的浆体加热至回流温度。加入氢氧化钠(0.63克，固体)，将该反应混合物在回流温度下再搅拌4小时，使pH值达到3.5。然后将该反应混合物冷却至室温。再用冰浴进一步冷却。将该白色固体过滤，然后用乙醇(2×25毫升)清洗，再于50℃真空烘箱中干燥20小时，得到5.5克Q晶型伊班膦酸钠。
实施例25
将无定形伊班膦酸(4.5克)溶解于水(11毫升)形成的溶液与氢氧化钠(0.56克，固体)于室温下搅拌。将该溶液逐滴加入丙酮(100毫升)中。在室温下将产生的沉淀物搅拌16小时。将该沉淀物真空过滤分离，然后用丙酮(2×10毫升)清洗，再于50℃真空烘箱中干燥24小时，得到4.8克Q晶型伊班膦酸钠。
实施例26
在回流温度下，将氢氧化钠(0.63克)溶解于水∶乙腈(20∶80v/v，12.5ml)所得的溶液，逐滴加入无定形伊班膦酸(5克)溶解于水∶乙腈(20∶80 v/v，50ml)所得的溶液中。将该反应混合物在回流温度下再加热20分钟，使pH值达到3.80。然后将该反应混合物冷却至室温，并搅拌16小时。将沉淀物真空过滤分离，然后用乙腈(2×10毫升)清洗，再于50℃真空烘箱中干燥22.5小时，得到4.0克Q晶型伊班膦酸钠。
实施例27
在回流温度下，将氢氧化钠(0.63克)溶解于水∶乙腈(60∶40v/v，19ml)所得的溶液，逐滴加入无定形伊班膦酸(5克)溶解于水∶乙腈(60∶40 v/v，106ml)所得的溶液中。将该溶液在回流温度下再加热1小时。然后将该反应混合物冷却至室温。再用冰浴进一步冷却。加入晶种，并在10℃下将该反应混合物搅拌16小时。将该沉淀物真空过滤分离，然后用乙腈(2×10毫升)清洗，再于50℃真空烘箱中干燥23小时，得到1.0克Q晶型伊班膦酸钠。
Q1型伊班膦酸钠
实施例28
在室温下将伊班膦酸钠(3克)溶解于水(18毫升)中。向所得溶液中一次性加入2-丁醇(40毫升)，得到白色沉淀物。将该浆体于室温下搅拌16小时。将该沉淀物真空过滤分离，然后用2-丁醇(2×16毫升)清洗，再于50℃真空烘箱中干燥24小时，得到2.2克Q1晶型伊班膦酸钠。Q1型伊班膦酸钠经TGA分析，失重约9％至约16％。
实施例29
在室温下边搅拌边将伊班膦酸钠(1克)溶解于水(8毫升)得到的溶液滴入四氢呋喃(THF)中。将该浆体在室温下搅拌16小时。将该沉淀物真空过滤分离，再于50℃真空烘箱中干燥22.5小时，得到0.98克Q1晶型伊班膦酸钠。
Q2型伊班膦酸钠
实施例30
在回流温度下将伊班膦酸钠(3克)溶解于水(6毫升)中。在回流温度下，向所得溶液中滴加乙腈(50毫升)，得到白色沉淀物。将该浆体于回流温度下搅拌4.5小时。将该浆体冷却至室温，并搅拌16小时。将该沉淀物真空过滤分离，然后用乙腈(3×20毫升)清洗，再于50℃真空烘箱中干燥24小时，得到3克Q2晶型伊班膦酸钠。Q2型伊班膦酸钠经TGA分析，失重约16％至约17％。
实施例31
将无定形伊班膦酸(4.5克)溶解于水(20毫升)形成的溶液与1N氢氧化钠水溶液(14毫升)于室温下搅拌，使pH值达到3.5。边搅拌边将该溶液逐滴加入2-丁醇(100毫升)中。在室温下将所得的沉淀物搅拌16小时。将该沉淀物真空过滤分离，然后用2-丁醇(2×20毫升)清洗，再于50℃真空烘箱中干燥24小时，得到4.4克Q2晶型伊班膦酸钠。
Q3型伊班膦酸钠
实施例32
在回流温度下，将氢氧化钠(0.63克)溶解于水∶甲醇(60∶40v/v，19ml)所得的溶液，逐滴加入无定形伊班膦酸(5克)溶解于水∶甲醇(60∶40 v/v，106ml)所得的溶液中。将该反应混合物在回流温度下再加热1.5小时，使pH值达到4.01。然后将该反应混合物冷却至室温。再用冰浴进一步冷却。将该沉淀物过滤，然后用甲醇(2×25毫升)清洗，再于50℃真空烘箱中干燥19小时，得到5.2克Q3晶型伊班膦酸钠。Q3型伊班膦酸钠经TGA分析，失重约7％至约9％。
实施例33
将无定形伊班膦酸(5克)加入甲醇(50毫升)形成的浆体加热至回流温度。加入氢氧化钠(0.63克，固体)，将该反应混合物在回流温度下再搅拌4小时，使pH值达到4.0。然后将该反应混合物冷却至室温。再用冰浴进一步冷却。将该白色固体过滤，然后用甲醇(2×25毫升)清洗，再于50℃真空烘箱中干燥19小时，得到4.7克Q3晶型伊班膦酸钠。
Q4型伊班膦酸钠
实施例34
将无定形伊班膦酸(4.5克)溶解于水(9毫升)形成的溶液与氢氧化钠(0.63克，固体)于回流温度下搅拌。将该溶液倒入冷的丙酮(100毫升)中。在3℃下将所得的沉淀物搅拌2小时。将该沉淀物真空过滤分离，然后用冷的丙酮(2×15毫升)清洗，再于50℃真空烘箱中干燥24小时，得到5.0克Q4晶型伊班膦酸钠。Q4型伊班膦酸钠经TGA分析，失重约7％至约8％。
Q5型伊班膦酸钠
实施例35
在回流温度下，将氢氧化钠(0.63克)溶解于水∶乙腈(40∶60v/v，12.33ml)所得的溶液，逐滴加入无定形伊班膦酸(5克)溶解于水∶乙腈(40∶60 v/v，71ml)所得的溶液中。将该反应混合物在回流温度下再加热1小时，使pH值达到4.05。然后将该反应混合物冷却至室温。再用冰浴进一步冷却。将该沉淀物真空过滤分离，然后用乙腈(2×20毫升)清洗，再于50℃真空烘箱中干燥20小时，得到3.9克Q5晶型伊班膦酸钠。Q5型伊班膦酸钠经TGA分析，失重约5％至约11％。
实施例36
将无定形伊班膦酸(5克)溶解于乙醇(50毫升)形成的溶液在室温下搅拌。加入氢氧化钠水溶液(0.63克，12.5毫升)，将该反应混合物在室温下再搅拌2小时。将该沉淀物真空过滤分离，然后用乙醇(50毫升)清洗，再于50℃真空烘箱中干燥24小时，得到5.5克Q5晶型伊班膦酸钠。
实施例37
将无定形伊班膦酸(5克)溶解于甲醇(100毫升)形成的溶液在室温下搅拌。加入固体氢氧化钠(0.63克)。将所得沉淀物在室温下再搅拌22小时。将该沉淀物真空过滤分离，然后用甲醇(30毫升)清洗，再于50℃真空烘箱中干燥24小时，得到5.4克Q5晶型伊班膦酸钠。
Q6型伊班膦酸钠
实施例38
将无定形伊班膦酸(5克)溶解于96％的含水乙醇(70毫升)形成的溶液在回流温度下搅拌。加入固体氢氧化钠(0.63克)。将所得沉淀物冷却至室温，并且再搅拌20小时。将该沉淀物真空过滤分离，然后用96％的含水乙醇(2×10毫升)清洗，再于50℃真空烘箱中干燥24小时，得到6.0克Q6晶型伊班膦酸钠。Q6型伊班膦酸钠经TGA分析，失重约9％至约10％。
QQ型伊班膦酸钠
实施例39
在室温下将伊班膦酸钠(3克)溶解于水(18毫升)中。向所得溶液中一次性加入THF(40毫升)，得到白色沉淀物。将该浆体于室温下搅拌16小时。将该沉淀物真空过滤分离，然后用THF(2×20毫升)清洗，再于50℃真空烘箱中干燥18小时，得到2.1克QQ晶型伊班膦酸钠。QQ型伊班膦酸钠经TGA分析，失重约5％至约12％或更少。
实施例40
在回流温度下，将氢氧化钠(0.57克)溶解于水∶丙酮(40∶60v/v，11.4ml)所得的溶液，逐滴加入无定形伊班膦酸(4.5克)溶解于水∶丙酮(40∶60 v/v，64.4ml)所得的溶液中。将该反应混合物在回流温度下再加热2小时，使pH值达到4.5。然后将该溶液冷却至室温。再用冰浴进一步冷却。将该沉淀物真空过滤分离，然后用丙酮(2×15毫升)清洗，再于50℃真空烘箱中干燥21小时，得到3.9克QQ晶型伊班膦酸钠。
实施例41
于55℃下，在固体氢氧化钠(0.6克)溶解于93％的乙醇(100毫升)形成的溶液中加入无定形伊班膦酸(5克)。将所得的浆体于55℃下搅拌3小时。然后将该浆体冷却至室温。将该沉淀物真空过滤分离，然后用93％的乙醇(3×25毫升)清洗，再于50℃真空烘箱中干燥24小时，得到4.5克QQ晶型伊班膦酸钠。
实施例42
在室温下，将伊班膦酸钠(1.5克)和水(9毫升)形成的溶液于丙酮(9毫升)饱和的条件下储存2周。然后倾析该溶液，并将所得产品于50℃真空烘箱中干燥18小时，得到0.9克QQ晶型伊班膦酸钠。
实施例43
在回流温度下将氢氧化钠(0.63克)溶解于水(12.5毫升)形成的溶液逐滴加入无定形伊班膦酸(5克)加入乙醇(70毫升)形成的浆体中。然后将该溶液冷却至室温，并搅拌72小时，使pH值达到4.15。将该沉淀物真空过滤分离，然后用乙醇(2×25毫升)清洗，再于50℃真空烘箱中干燥23小时，得到4.97克QQ晶型伊班膦酸钠。
实施例44
在室温下将氢氧化钠(0.63克)溶解于乙醇(14毫升)形成的溶液逐滴加入伊班膦酸(5克)溶解于水(50毫升)形成的溶液中。将所得浆体搅拌3小时，使pH值达到4.1。将该沉淀物真空过滤分离，然后用乙醇(2×25毫升)清洗，再于50℃真空烘箱中干燥22小时，得到5.4克QQ晶型伊班膦酸钠。
R型伊班膦酸钠
实施例45
在室温下将伊班膦酸钠(3克)溶解于水(18毫升)中。向所得溶液中一次性加入乙醇(40毫升)，得到白色沉淀物。将该浆体于室温下搅拌16小时。将该沉淀物真空过滤分离，然后用乙醇(2×20毫升)清洗，得到3.3克湿的R晶型伊班膦酸钠。R型伊班膦酸钠经TGA分析，失重约10％至约16％或更少。
实施例46
在回流温度下，将氢氧化钠(0.63克)溶解于水∶乙醇(60∶40v/v，19ml)所得的溶液，逐滴加入无定形伊班膦酸(5克)溶解于水∶乙醇(60∶40 v/v，106ml)所得的溶液中。将该反应混合物在回流温度下再加热3.5小时，使pH值达到4.03。然后将该反应混合物冷却至室温。再用冰浴进一步冷却。将该沉淀物过滤，然后用乙醇(2×25毫升)清洗，再于50℃真空烘箱中干燥19小时，得到4.7克R晶型伊班膦酸钠。
实施例47
在回流温度下，将氢氧化钠(0.63克)溶解于水∶甲醇(20∶80v/v，10ml)所得的溶液，逐滴加入无定形伊班膦酸(5克)溶解于水∶甲醇(20∶80 v/v，53ml)所得的溶液中。将该反应混合物在回流温度下再加热1.5小时，使pH值达到4.15。然后将该反应混合物冷却至室温。再用冰浴进一步冷却。将该沉淀物过滤，然后用甲醇(2×25毫升)清洗，再于50℃真空烘箱中干燥21小时，得到5.2克R晶型伊班膦酸钠。
实施例48
在回流温度下，将氢氧化钠(0.63克)溶解于水∶甲醇(40∶60v/v，12ml)所得的溶液，逐滴加入无定形伊班膦酸(5克)溶解于水∶甲醇(40∶60 v/v，71ml)所得的溶液中。将该反应混合物在回流温度下再加热1.5小时，使pH值达到4.04。然后将该反应混合物冷却至室温。再用冰浴进一步冷却。将该沉淀物过滤，然后用甲醇(2×25毫升)清洗，再于50℃真空烘箱中干燥21小时，得到5.1克R晶型伊班膦酸钠。
实施例49
在回流温度下，在无定形伊班膦酸(5克)溶解于水∶乙醇(60∶40v/v，125ml)所得的溶液中加入氢氧化钠(0.63克，固体)。将该反应混合物在回流温度下再加热25分钟。然后将该反应混合物冷却至室温，得到沉淀物(pH＝4.0)。再用冰浴进一步冷却。将该沉淀物过滤，然后用乙醇(2×25毫升)清洗，再于50℃真空烘箱中干燥21小时，得到5.2克R晶型伊班膦酸钠。
实施例50
在室温下，将氢氧化钠(0.63克)溶解于水∶乙醇(60∶40 v/v，19ml)所得的溶液，逐滴加入无定形伊班膦酸(5克)溶解于水∶乙醇(60∶40v/v，106ml)所得的溶液中。将该反应混合物在室温下再搅拌16小时，使pH值达到4.11。将该白色固体过滤，然后用乙醇(2×25毫升)清洗，再于50℃真空烘箱中干燥21小时，得到5.1克R晶型伊班膦酸钠。
S型伊班膦酸钠
实施例51
在回流温度下，将氢氧化钠(0.63克)溶解于水∶乙醇(40∶60v/v，12ml)所得的溶液，逐滴加入无定形伊班膦酸(5克)溶解于水∶乙醇(40∶60 v/v，71ml)所得的溶液中。将该反应混合物在回流温度下再搅拌3.5小时，使pH值达到4.03。然后将该反应混合物冷却至室温。再用冰浴进一步冷却。将该沉淀物过滤，然后用乙醇(2×25毫升)清洗，再于50℃真空烘箱中干燥18小时，得到4.9克S晶型伊班膦酸钠。S型伊班膦酸钠经TGA分析，失重约11％至约12％或更少。
T型伊班膦酸钠
实施例52
在回流温度下，将氢氧化钠(0.58克)溶解于水∶丙酮(20∶80 v/v，9ml)所得的溶液，逐滴加入无定形伊班膦酸(5克)溶解于水∶丙酮(20∶80v/v，49ml)所得的溶液中。将该反应混合物在回流温度下再加热1.5小时，使pH值达到4.0。然后将该反应混合物冷却至室温。再用冰浴进一步冷却。将该沉淀物过滤，然后用丙酮(1×50毫升)清洗，再于50℃真空烘箱中干燥21小时，得到3.8克T晶型伊班膦酸钠。T型伊班膦酸钠经TGA分析，失重约5％至约7％或更少。
无定形伊班膦酸钠
实施例53
在120℃下将伊班膦酸钠(3克)溶解于DMSO(10毫升)中。向所得溶液中滴加丙酮(40毫升)，得到白色沉淀物。将该浆体于回流温度下搅拌3.5小时。将该溶液冷却至室温，并搅拌16小时。将该凝胶状沉淀物真空过滤分离，再于50℃真空烘箱中干燥24小时，得到2.7克无定形伊班膦酸钠。无定形伊班膦酸钠经TGA分析，失重约6.8％至约24.4％或更少。
实施例54
在120℃下将伊班膦酸钠(3克)溶解于DMSO(10毫升)中。向所得溶液中滴加丙酮(40毫升)，得到白色沉淀物。将该浆体于回流温度下搅拌10分钟。将该溶液冷却至室温，并搅拌16小时。将该凝胶状沉淀物真空过滤分离，再于50℃真空烘箱中干燥24小时，得到2.2克无定形伊班膦酸钠。
实施例55
在回流温度下，将氢氧化钠(0.63克)溶解于水∶乙醇(80∶20v/v，38ml)所得的溶液，逐滴加入无定形伊班膦酸(5克)溶解于水∶乙醇(80∶20 v/v，212ml)所得的溶液中。将该反应混合物在回流温度下再加热3小时，使pH值达到3.24。然后将该反应混合物冷却至室温。将该澄清溶液蒸干，得到5.7克无定形伊班膦酸钠。
实施例56
在回流温度下，将氢氧化钠(0.63克)溶解于水∶IPA(80∶20 v/v，38ml)所得的溶液，逐滴加入无定形伊班膦酸(5克)溶解于水∶IPA(80∶20v/v，212ml)所得的溶液中。将该反应混合物在回流温度下再加热45分钟。然后将该反应混合物冷却至室温。将该澄清溶液蒸干，得到5.9克无定形伊班膦酸钠。
实施例57
将无定形伊班膦酸(5克)加入乙腈(50毫升)形成的浆体加热至回流温度。加入固体氢氧化钠(0.63克)。将该反应混合物于回流温度下再搅拌6小时。然后将该反应混合物冷却至室温。用冰浴进一步冷却，得到澄清的胶体(pH＝4.05)。将该凝胶状产物在50℃真空烘箱中干燥24小时，得到2.6克无定形伊班膦酸钠。
实施例58
在回流温度下，将氢氧化钠(0.63克)溶解于水∶乙腈(60∶40v/v，19ml)所得的溶液，逐滴加入无定形伊班膦酸(5克)溶解于水∶乙腈(60∶40 v/v，106ml)所得的溶液中。将该反应混合物在回流温度下再加热1小时。然后将该反应混合物冷却至室温。再用冰浴进一步冷却。在该澄清溶液中加入K1型伊班膦酸钠晶种，并搅拌16小时。将该母液蒸干，得到3.5克无定形伊班膦酸钠。
实施例59
在回流温度下，将氢氧化钠(0.55克)溶解于水∶乙腈(80∶20v/v，33ml)所得的溶液，逐滴加入无定形伊班膦酸(4克)溶解于水∶乙腈(80∶20 v/v，187ml)所得的溶液中。然后将该反应混合物冷却至室温。将该澄清溶液蒸干，得到5.2克无定形伊班膦酸钠。
实施例60
将无定形伊班膦酸(5克)溶解于水(50毫升)所得的溶液加热至回流温度。加入固体氢氧化钠(0.63克)，于回流温度下将该反应混合物再搅拌1小时。然后将该反应混合物冷却至室温。将该澄清溶液蒸干，得到5.6克无定形伊班膦酸钠。
实施例61
将无定形伊班膦酸(5克)加入乙腈(50毫升)所得的浆体在室温下搅拌。加入固体氢氧化钠(0.63克)，于室温下将该反应混合物再搅拌72小时。将该沉淀物真空过滤分离，并在50℃真空烘箱中干燥20小时，得到5.0克无定形伊班膦酸钠。
实施例62
将无定形伊班膦酸(5克)加入乙腈(200毫升)所得的浆体在回流温度下搅拌。加入固体氢氧化钠(0.63克)，于回流温度下将该反应混合物再搅拌2小时。逐滴加入丙酮(50毫升)。然后将该反应混合物冷却至室温，并搅拌1 6小时。将该沉淀物真空过滤分离，然后用丙酮(50毫升)清洗，再于50℃真空烘箱中干燥22小时，得到3.5克无定形伊班膦酸钠。
实施例63
将无定形伊班膦酸(5克)溶解于水(30毫升)所得的溶液在室温下搅拌。加入氢氧化钠水溶液(0.63克氢氧化钠溶解于20毫升水中)，并于室温下将该反应混合物再搅拌1小时。将该溶液蒸干。向残留物中加入己烷(100毫升)，并于室温下搅拌16小时。将该沉淀物真空过滤分离，然后用己烷(1×50毫升)清洗，再于50℃真空烘箱中干燥45小时，得到5.1克无定形伊班膦酸钠。
实施例64
在室温下将伊班膦酸钠(9克)溶解于水(90毫升)中。将该溶液分成3份，每份用B-290型Buchi mini喷雾干燥器进行喷雾干燥，所用标准喷嘴的直径为0.7毫米，喷嘴盖为1.4毫米或1.5毫米。各个实例中均得到无定形伊班膦酸钠。
第1份，氮气入口温度为50℃。蒸发的溶剂和氮气离开该喷雾干燥器的温度为41-34℃。
第2份，氮气入口温度为100℃。蒸发的溶剂和氮气离开该喷雾干燥器的温度为77-62℃。
第3份，氮气入口温度为150℃。蒸发的溶剂和氮气离开该喷雾干燥器的温度为96-109℃。
表2：伊班膦酸单钠盐的制备
| EtOH | MeOH | IPA | ACN | 丙酮 | |
| 0％v/v H2O | Q | Q3 | K | 无定形 | Q |
| 20％v/v H2O | R+Q | R | F | Q | T |
| 40％v/v H2O | S | R | F | Q5 | |
| 60％v/v H2O | R | Q3 | F | Q | - |
| 80％v/v H2O | 无定形 | 无定形+T | 无定形 | 无定形 | 无定形＞T |
无定形伊班膦酸
实施例65
在真空下(20-30mmHg)，于水浴中(达70℃)加热烧瓶，将伊班膦酸水溶液(40％w/w)(150毫升)蒸干，得到无定形伊班膦酸(67克)。
参照特别优选的实施方案和示例性实施例描述了本发明，本领域人员能够理解，根据本发明的描述和例证所做的修改未脱离本说明书中公开发明的精神和范围。列举的实施例是为了帮助理解本发明，但并非为了，且不应解释为以任何方式限制本发明的范围。所述实施例不包括常规方法的详细说明。这样的方法为本领域一般技术人员所熟知，并且在许多出版物中有所描述。可用“Polymorphism inPharmaceutical Solids，Drugs and the Pharmaceutical Sciences，95卷”作为指导。本说明书提到的所有参考文献的全文合并于本说明书中。
Claims (59)
1.一种无定形伊班膦酸钠。
2.一种制备无定形伊班膦酸钠的方法，该方法包括将伊班膦酸钠水溶液喷雾干燥的步骤。
3.一种选自以下的伊班膦酸钠晶型：
a)以其X射线粉末衍射图在约4.7、5.0、17.2、18.3和19.5±0.2°2θ处具有峰为特征的伊班膦酸钠晶型；
b)以其X射线粉末衍射图在约4.8、9.3、18.5、23.1和36.1±0.2°2θ处具有峰为特征的伊班膦酸钠晶型；
c)以其X射线粉末衍射图在约4.6、4.8、5.3、9.3和34.7±0.2°2θ处具有峰为特征的伊班膦酸钠晶型；
d)以其X射线粉末衍射图在约4.9、5.1、6.0、20.0和36.4±0.2°2θ处具有峰为特征的伊班膦酸钠晶型；
e)以其X射线粉末衍射图在约4.7、9.2、17.4、18.4和19.9±0.2°2θ处具有峰为特征的伊班膦酸钠晶型；
f)以其X射线粉末衍射图在约4.8、5.7、17.3、19.5和26.0±0.2°2θ处具有峰为特征的伊班膦酸钠晶型；
g)以其X射线粉末衍射图在约4.6、9.2、18.3、19.6和25.6±0.2°2θ处具有峰为特征的伊班膦酸钠晶型；
h)以其X射线粉末衍射图在约5.0、5.9、17.2、20.0和25.9±0.2°2θ处具有峰为特征的伊班膦酸钠晶型；
i)以其X射线粉末衍射图在约5.1、6.1、17.3、20.1和21.5±0.2°2θ处具有峰为特征的伊班膦酸钠晶型；
j)以其X射线粉末衍射图在约5.1、6.2、17.3、19.7和20.1±0.2°2θ处具有峰为特征的伊班膦酸钠晶型；
k)以其X射线粉末衍射图在约5.0、6.1、17.2、25.7和30.9±0.2°2θ处具有峰为特征的伊班膦酸钠晶型；
l)以其X射线粉末衍射图在约4.7、6.0、17.2、26.2和31.0±0.2°2θ处具有峰为特征的伊班膦酸钠晶型；
m)以其X射线粉末衍射图在约4.9、6.2、25.9、31.0和37.1±0.2°2θ处具有峰为特征的伊班膦酸钠晶型；
n)以其X射线粉末衍射图在约5.9、17.1、19.6、20.2和21.3±0.2°2θ处具有峰为特征的伊班膦酸钠晶型；
o)以其X射线粉末衍射图在约6.1、17.2、19.6、20.3和21.4±0.2°2θ处具有峰为特征的伊班膦酸钠晶型；
p)以其X射线粉末衍射图在约6.1、17.2、19.6、20.1和21.5±0.2°2θ处具有峰为特征的伊班膦酸钠晶型；
q)以其X射线粉末衍射图在约6.1、17.3、19.6、21.5和30.8±0.2°2θ处具有峰为特征的伊班膦酸钠晶型；
r)以其X射线粉末衍射图在约6.2、25.9、26.7、31.1和37.2±0.2°2θ处具有峰为特征的伊班膦酸钠晶型；
s)以其X射线粉末衍射图在约5.3、6.0、17.2、18.7和20.0±0.2°2θ处具有峰为特征的伊班膦酸钠晶型；
t)以其X射线粉末衍射图在约4.8、5.1、5.3、5.4和6.1±0.2°2θ处具有峰为特征的伊班膦酸钠晶型；
u)以其X射线粉末衍射图在约6.2、15.7、26.3、32.6和35.6±0.2°2θ处具有峰为特征的伊班膦酸钠晶型。
4.权利要求3的伊班膦酸钠晶型，其特征为其X射线粉末衍射图在约4.7、5.0、17.2、18.3和19.5±0.2°2θ处具有峰，其命名为C晶型，且其进一步的特征为其X射线粉末衍射图在约17.6、19.7、20.2、20.6和23.8±0.2°2θ处具有峰。
5.权利要求4的伊班膦酸钠晶型，其粉末X-射线衍射图基本如图1所示。
6.权利要求4的伊班膦酸钠晶型，所述晶型是单乙醇化物。
7.权利要求3的伊班膦酸钠晶型，其特征为其X射线粉末衍射图在约4.8、9.3、18.5、23.1和36.1±0.2°2θ处具有峰，其命名为D晶型，且其进一步的特征为其X射线粉末衍射图在约15.3、19.9、26.3、27.2和30.4±0.2°2θ处具有峰。
8.权利要求7的伊班膦酸钠晶型，其粉末X-射线衍射图基本如图2所示。
9.权利要求3的伊班膦酸钠晶型，其特征为其X射线粉末衍射图在约4.6、4.8、5.3、9.3和34.7±0.2°2θ处具有峰，其命名为E晶型，且其进一步的特征为其X射线粉末衍射图在约18.6、23.3、24.5、27.1和30.1±0.2°2θ处具有峰。
10.权利要求9的伊班膦酸钠晶型，其粉末X-射线衍射图基本如图3所示。
11.权利要求9的伊班膦酸钠晶型，所述晶型是半丁醇化物。
12.权利要求3的伊班膦酸钠晶型，其特征为其X射线粉末衍射图在约4.9、5.1、6.0、20.0和36.4±0.2°2θ处具有峰，其命名为F晶型，且其进一步的特征为其X射线粉末衍射图在约18.6、26.0、28.5、30.4和31.3±0.2°2θ处具有峰。
13.权利要求12的伊班膦酸钠晶型，其粉末X-射线衍射图基本如图4所示。
14.权利要求3的伊班膦酸钠晶型，其特征为其X射线粉末衍射图在约4.7、9.2、17.4、18.4和19.9±0.2°2θ处具有峰，其命名为G晶型，且其进一步的特征为其X射线粉末衍射图在约10.1、15.2、18.7、26.3和27.1±0.2°2θ处具有峰。
15.权利要求14的伊班膦酸钠晶型，其粉末X-射线衍射图基本如图5所示。
16.权利要求3的伊班膦酸钠晶型，其特征为其X射线粉末衍射图在约4.8、5.7、17.3、19.5和26.0±0.2°2θ处具有峰，其命名为H晶型，且其进一步的特征为其X射线粉末衍射图在约18.5、20.1、23.8、31.1和37.1±0.2°2θ处具有峰。
17.权利要求16的伊班膦酸钠晶型，其粉末X-射线衍射图基本如图6所示。
18.权利要求3的伊班膦酸钠晶型，其特征为其X射线粉末衍射图在约4.6、9.2、18.3、19.6和25.6±0.2°2θ处具有峰，其命名为J晶型，且其进一步的特征为其X射线粉末衍射图在约17.5、18.9、21.7、22.9和29.5±0.2°2θ处具有峰。
19.权利要求18的伊班膦酸钠晶型，其粉末X-射线衍射图基本如图7所示。
20.权利要求3的伊班膦酸钠晶型，其特征为其X射线粉末衍射图在约5.0、5.9、17.2、20.0和25.9±0.2°2θ处具有峰，其命名为K晶型，且其进一步的特征为其X射线粉末衍射图在约18.5、19.7、21.4、26.5和31.1±0.2°2θ处具有峰。
21.权利要求20的伊班膦酸钠晶型，其粉末X-射线衍射图基本如图8所示。
22.权利要求3的伊班膦酸钠晶型，其特征为其X射线粉末衍射图在约5.1、6.1、17.3、20.1和21.5±0.2°2θ处具有峰，其命名为K2晶型，且其进一步的特征为其X射线粉末衍射图在约18.6、19.6、26.1、26.8和31.1±0.2°2θ处具有峰。
23.权利要求22的伊班膦酸钠晶型，其粉末X-射线衍射图基本如图9所示。
24.权利要求3的伊班膦酸钠晶型，其特征为其X射线粉末衍射图在约5.1、6.2、17.3、19.7和20.1±0.2°2θ处具有峰，其命名为K3晶型，且其进一步的特征为其X射线粉末衍射图在约18.5、21.5、23.8、25.8和31.1±0.2°2θ处具有峰。
25.权利要求24的伊班膦酸钠晶型，其粉末X-射线衍射图基本如图10所示。
26.权利要求3的伊班膦酸钠晶型，其特征为其X射线粉末衍射图在约5.0、6.1、17.2、25.7和30.9±0.2°2θ处具有峰，其命名为Q晶型，且其进一步的特征为其X射线粉末衍射图在约16.8、21.4、26.7、29.1和36.9±0.2°2θ处具有峰。
27.权利要求26的伊班膦酸钠晶型，其粉末X-射线衍射图基本如图11所示。
28.权利要求3的伊班膦酸钠晶型，其特征为其X射线粉末衍射图在约4.7、6.0、17.2、26.2和31.0±0.2°2θ处具有峰，其命名为Q1晶型，且其进一步的特征为其X射线粉末衍射图在约19.5、21.4、25.8、29.1和37.1±0.2°2θ处具有峰。
29.权利要求28的伊班膦酸钠晶型，其粉末X-射线衍射图基本如图12或图12a所示。
30.权利要求3的伊班膦酸钠晶型，其特征为其X射线粉末衍射图在约4.9、6.2、25.9、31.0和37.1±0.2°2θ处具有峰，其命名为Q2晶型，且其进一步的特征为其X射线粉末衍射图在约16.9、17.3、19.0、26.6和29.2±0.2°2θ处具有峰。
31.权利要求30的伊班膦酸钠晶型，其粉末X-射线衍射图基本如图13或图13a所示。
32.权利要求3的伊班膦酸钠晶型，其特征为其X射线粉末衍射图在约5.9、17.1、19.6、20.2和21.3±0.2°2θ处具有峰，其命名为Q3晶型，且其进一步的特征为其X射线粉末衍射图在约18.0、18.5、23.6、24.7和30.8±0.2°2θ处具有峰。
33.权利要求32的伊班膦酸钠晶型，其粉末X-射线衍射图基本如图14所示。
34.权利要求3的伊班膦酸钠晶型，其特征为其X射线粉末衍射图在约6.1、17.2、19.6、20.3和21.4±0.2°2θ处具有峰，其命名为Q4晶型，且其进一步的特征为其X射线粉末衍射图在约16.9、18.1、18.5、23.7和24.8±0.2°2θ处具有峰。
35.权利要求34的伊班膦酸钠晶型，其粉末X-射线衍射图基本如图15所示。
36.权利要求3的伊班膦酸钠晶型，其特征为其X射线粉末衍射图在约6.1、17.2、19.6、20.1和21.5±0.2°2θ处具有峰，其命名为Q5晶型，且其进一步的特征为其X射线粉末衍射图在约16.8、24.7、25.7、29.0和30.9±0.2°2θ处具有峰。
37.权利要求36的伊班膦酸钠晶型，其粉末X-射线衍射图基本如图16所示。
38.权利要求3的伊班膦酸钠晶型，其特征为其X射线粉末衍射图在约6.1、17.3、19.6、21.5和30.8±0.2°2θ处具有峰，其命名为Q6晶型，且其进一步的特征为其X射线粉末衍射图在约16.9、20.2、25.6、26.9和29.1±0.2°2θ处具有峰。
39.权利要求38的伊班膦酸钠晶型，其粉末X-射线衍射图基本如图17所示。
40.权利要求3的伊班膦酸钠晶型，其特征为其X射线粉末衍射图在约6.2、25.9、26.7、31.1和37.2±0.2°2θ处具有峰，其命名为QQ晶型，且其进一步的特征为其X射线粉末衍射图在约16.9、17.3、21.5、24.7和29.2±0.2°2θ处具有峰。
41.权利要求40的伊班膦酸钠晶型，其粉末X-射线衍射图基本如图18所示。
42.权利要求40的伊班膦酸钠晶型，其粒径分布不超过100μ。
43.权利要求42的伊班膦酸钠晶型，其粒径分布不超过60μ。
44.权利要求3的伊班膦酸钠晶型，其特征为其X射线粉末衍射图在约5.3、6.0、17.2、18.7和20.0±0.2°2θ处具有峰，其命名为R晶型，且其进一步的特征为其X射线粉末衍射图在约20.5、25.0、26.5、29.1和31.0±0.2°2θ处具有峰。
45.权利要求44的伊班膦酸钠晶型，其粉末X-射线衍射图基本如图19所示。
46.权利要求44的伊班膦酸钠晶型，所述晶型是半乙醇化物。
47.权利要求3的伊班膦酸钠晶型，其特征为其X射线粉末衍射图在约4.8、5.1、5.3、5.4和6.1±0.2°2θ处具有峰，其命名为S晶型，且其进一步的特征为其X射线粉末衍射图在约10.5、21.0、26.3、33.0和38.2±0.2°2θ处具有峰。
48.权利要求47的伊班膦酸钠晶型，其粉末X-射线衍射图基本如图20或图20a所示。
49.权利要求47的伊班膦酸钠晶型，所述晶型是半乙醇化物。
50.权利要求3的伊班膦酸钠晶型，其特征为其X射线粉末衍射图在约6.2、15.7、26.3、32.6和35.6±0.2°2θ处具有峰，其命名为T晶型，且其进一步的特征为其X射线粉末衍射图在约17.6、19.4、26.9、31.7和38.7±0.2°2θ处具有峰。
51.权利要求50所述的伊班膦酸钠晶型，其粉末X-射线衍射图基本如图21所示。
52.晶型伊班膦酸钠溶剂化物。
53.晶型伊班膦酸钠醇化物。
54.晶型伊班膦酸钠乙醇化物。
55.权利要求52的晶型伊班膦酸钠，其中所述乙醇化物是单乙醇化物。
56.权利要求52的晶型伊班膦酸钠，其中所述乙醇化物是半乙醇化物。
57.晶型伊班膦酸钠丁醇化物。
58.权利要求57的晶型伊班膦酸钠，其中所述丁醇化物是半丁醇化物。
59.一种含有权利要求1或权利要求58的伊班膦酸钠和药学上可接受的载体的药物组合物。
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