DE202005021414U1 - Festes und kristallines Ibandronat-Natrium - Google Patents
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Abstract
Es
wird folgendes beansprucht:
1. Amorphes Ibandronat-Natrium.
2. Verfahren zur Herstellung von amorphem Ibandronat-Natrium, welches den folgenden Schritt umfaßt: Sprühtrocknen einer Lösung von Ibandronat-Natrium in Wasser.
1. Amorphes Ibandronat-Natrium.
2. Verfahren zur Herstellung von amorphem Ibandronat-Natrium, welches den folgenden Schritt umfaßt: Sprühtrocknen einer Lösung von Ibandronat-Natrium in Wasser.
Description
- Diese Anmeldung beansprucht den Vorteil der vorläufigen
US-Patentanmeldung Serien Nr. 60/604,026 - GEBIET DER ERFINDUNG
- Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Festkörperchemie von Ibandronat-Natrium.
- HINTERGRUND DER ERFINDUNG
- Die empirische Formel für Ibandronat-Natrium ist C9H22NO7P2Na·H2O. Der chemische Name von Ibandronat-Natrium ist (1-Hydroxy-3-(N-methyl-N-pentylamino)propyliden)biphosphonsäure-Mononatriumsalz. Die chemische Struktur von Ibandronat-Natrium ist die folgende:
- Die chemische Struktur von Ibandronsäure (IBD-Ac) ist die folgende:
- Ibandronat-Natrium ist ein stickstoffenthaltendes Biphosphonat der dritten Generation, welches durch eine aliphatische tertiäre Aminseitenkette gekennzeichnet ist. Ibandronat-Natrium ist ein weißes Pulver.
-
US-Patent Nr. 4,972,814 offenbart Diphosphonsäurederivate, Verfahren für deren Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese enthalten. - Boniva® (Ibandronat-Natrium) wurde von Hoffmann-LaRoche für die Behandlung von Knochenerkrankungen, wie Hyperkalzämie durch Malignität, Osteolyse, Paget-Syndrom, Osteoporose und metastatische Knochenkrankheiten, entwickelt. Es ist als eine intravenöse Injektion, die alle 2–3 Monate verabreicht wird, und als eine orale Formulierung erhältlich.
- Boniva® wird auch in Europa unter dem Namen Bondronat® für krebsbedingte Knochenkomplikationen vermarktet. Bondronat® ist in Ampullen mit 1 ml Konzentrat zur Auflösung für Infusionen erhältlich, enthält 1,125 mg an Ibandron-Mononatriumsalz-Monohydrat, was 1 mg Ibandronsäure entspricht.
- Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die physikalischen Eigenschaften der Festphase von Ibandronat-Natrium. Diese Eigenschaften können durch Steuern der Bedingungen, unter welchen Ibandronat-Natrium in fester Form erhalten wird, beeinflußt werden. Physikalische Eigenschaften der Festphase umfassen z. B. die Fließfähigkeit des gemahlenen Feststoffes. Fließfähigkeit beeinflußt die Leichtigkeit, mit der das Material während des Verarbeitens zu einem pharmazeutischen Produkt gehandhabt wird. Wenn Teilchen der pulverisierten Verbindung nicht leicht aneinander vorbeifließen, muß ein Formulierungsspezialist Mittel zur Verbesserung der Fließeigenschaften, wie koloidales Siliziumdioxid, Talk, Stärke oder dreibasiges Kalziumphosphat, verwenden.
- Eine weitere bedeutende Festphaseneigenschaft einer pharmazeutischen Verbindung ist deren Auflösungsgeschwindigkeit in wäßrigen Fluiden. Die Auflösungsgeschwindigkeit eines Wirkstoffs in der Magenflüssigkeit eines Patienten kann therapeutische Folgen haben, da sie der Geschwindigkeit, mit welcher ein oral verabreichter Wirkstoff den Blutstrom des Patienten erreichen kann, eine obere Grenze auferlegt. Die Auflösungsgeschwindigkeit ist auch bei Sirupformulierungen, Elixieren und anderen flüssigen Medikamenten eine Erwägung. Die Festphasenform einer Verbindung kann auch deren Verhalten bei Tablettierung und deren Lagerstabilität beeinflussen.
- Diese praktischen physikalischen Eigenschaften werden durch die Konformation und Orientierung von Molekülen in der Elementarzelle beeinflußt, die eine bestimmte polymorphe Form einer Substanz festlegen. Die polymorphe Form kann auch ein unterschiedliches thermisches Verhalten zu dem des amorphen Materials oder einer anderen polymorphen Form verursachen. Thermisches Verhalten wird in dem Labor durch Verwendung von Techniken wie Kapillarschmelzpunkt, thermogravimetrische Analyse (TGA) und Differenzialscanningkalorimetrie (DSC) gemessen, und kann zur Unterscheidung einiger polymorpher Formen von anderen verwendet werden. Eine bestimmte polymorphe Form kann auch ausgeprägte spektroskopische Eigenschaften verursachen, die durch Röntgenpulverkristallographie, Festphasen 13C NMR-Spektrometrie und Infrarotspektrometrie nachweisbar sein können.
- Im Allgemeinen hat der kristalline Feststoff eine verbesserte chemische und physikalische Stabilität gegenüber der amorphen Form und bildet sich mit geringer Kristallinität. Sie können auch eine verbesserte Löslichkeit, Hygroskopizität, Bulk-Eigenschaften und/oder Fließfähigkeit aufweisen.
- Die Entdeckung neuer polymorpher Formen einer pharmazeutisch geeigneten Verbindung stellt eine neue Möglichkeit zur Verbesserung der Leistungsmerkmale eines pharmazeutischen Produktes zur Verfügung. Sie vergrößert das Repertoire des Materials, das ein Formulierungswissenschaftler für das Entwerfen von z. B. einer Arzneiform eines Wirkstoffs mit einem zielgerichteten Freisetzungsprofil und anderen erwünschten Eigenschaften zur Verfügung hat. Es gibt einen Bedarf in dem Gebiet für zusätzliche polymorphe Formen von Ibandronat-Natrium.
- ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
- Gemäß einem Gesichtspunkt stellt die vorliegende Erfindung neue kristalline Formen von Ibandronat-Natrium, ein amorphe Form von Ibandronat-Natrium und Verfahren zur Herstellung dieser Formen zur Verfügung.
- Gemäß einem anderen Gesichtspunkt stellt die vorliegende Erfindung festes, kristallines Ibandronat-Natrium-Solvat zur Verfügung.
- Gemäß einem anderen Gesichtspunkt stellt die vorliegende Erfindung festes, kristallines Ibandronat-Natrium-Alkoholat zur Verfügung.
- Gemäß einem anderen Gesichtspunkt stellt die vorliegende Erfindung festes, kristallines Ibandronat-Natrium-Ethanolat zur Verfügung.
- Gemäß einem anderen Gesichtspunkt stellt die vorliegende Erfindung festes, kristallines Ibandronat-Natrium-Butanolat zur Verfügung.
- Gemäß einem anderen Gesichtspunkt stellt die vorliegende Erfindung festes, kristallines Ibandronat-Natrium zur Verfügung, das Form C genannt wird, welches durch Röntgenpulverbeugungsreflexionen bei 4,7, 5,0, 17,2, 18,3 und 19,5 ± 0,2 Grad zwei-Theta gekennzeichnet ist. Form C kann als ein Monoethanolat vorhanden sein.
- Gemäß einem anderen Gesichtspunkt stellt die vorliegende Erfindung festes, kristallines Ibandronat-Natrium zur Verfügung, das Form D genannt wird, welches durch Röntgenpulverbeugungsreflexionen bei 4,8, 9,3, 18,5, 23,1 und 36,1 ± 0,2 Grad zwei-Theta gekennzeichnet ist.
- Gemäß einem anderen Gesichtspunkt stellt die vorliegende Erfindung festes, kristallines Ibandronat-Natrium zur Verfügung, das Form E genannt wird, welches durch Röntgenpulverbeugungsreflexionen bei 4,6, 4,8, 5,3, 9,3 und 34,7 ± 0,2 Grad zwei-Theta gekennzeichnet ist. Form E kann als ein Hemibutanolat vorhanden sein.
- Gemäß einem anderen Gesichtspunkt stellt die vorliegende Erfindung festes, kristallines Ibandronat-Natrium zur Verfügung, das Form F genannt wird, welches durch Röntgenpulverbeugungsreflexionen bei 4,9, 5,1, 6,0, 20,0 und 36,4 ± 0,2 Grad zwei-Theta gekennzeichnet ist.
- Gemäß einem anderen Gesichtspunkt stellt die vorliegende Erfindung festes, kristallines Ibandronat-Natrium zur Verfügung, das Form G genannt wird, welches durch Röntgenpulverbeugungsreflexionen bei 4,7, 9,2, 17,4, 18,4 und 19,9 ± 0,2 Grad zwei-Theta gekennzeichnet ist.
- Gemäß einem anderen Gesichtspunkt stellt die vorliegende Erfindung festes, kristallines Ibandronat-Natrium zur Verfügung, das Form H genannt wird, welches durch Röntgenpulverbeugungsreflexionen bei 4,8, 5,7, 17,3, 19,5 und 26,0 ± 0,2 Grad zwei-Theta gekennzeichnet ist.
- Gemäß einem anderen Gesichtspunkt stellt die vorliegende Erfindung festes, kristallines Ibandronat-Natrium zur Verfügung, das Form J genannt wird, welches durch Röntgenpulverbeugungsreflexionen bei 4,6, 9,2, 18,3, 19,6 und 25,6 ± 0,2 Grad zwei-Theta gekennzeichnet ist.
- Gemäß einem anderen Gesichtspunkt stellt die vorliegende Erfindung festes, kristallines Ibandronat-Natrium zur Verfügung, das Form K genannt wird, welches durch Röntgenpulverbeugungsreflexionen bei 5,0, 5,9, 17,2, 20,0 und 25,9 ± 0,2 Grad zwei-Theta gekennzeichnet ist.
- Gemäß einem anderen Gesichtspunkt stellt die vorliegende Erfindung festes, kristallines Ibandronat-Natrium zur Verfügung, das Form K2 genannt wird, welches durch Röntgenpulverbeugungsreflexionen bei 5,1, 6,1, 17,3, 20,1 und 21,5 ± 0,2 Grad zwei-Theta gekennzeichnet ist.
- Gemäß einem anderen Gesichtspunkt stellt die vorliegende Erfindung festes, kristallines Ibandronat-Natrium zur Verfügung, das Form K3 genannt wird, welches durch Röntgenpulverbeugungsreflexionen bei 5,1, 6,2, 17,3, 19,7 und 20,1 ± 0,2 Grad zwei-Theta gekennzeichnet ist.
- Gemäß einem anderen Gesichtspunkt stellt die vorliegende Erfindung festes, kristallines Ibandronat-Natrium zur Verfügung, das Form Q genannt wird, welches durch Röntgenpulverbeugungsreflexionen bei 5,0, 6,1, 17,2, 25,7 und 30,9 ± 0,2 Grad zwei-Theta gekennzeichnet ist.
- Gemäß einem anderen Gesichtspunkt stellt die vorliegende Erfindung festes, kristallines Ibandronat-Natrium zur Verfügung, das Form Q1 genannt wird, welches durch Röntgenpulverbeugungsreflexionen bei 4,7, 6,0, 17,2, 26,2 und 31,0 ± 0,2 Grad zwei-Theta gekennzeichnet ist.
- Gemäß einem anderen Gesichtspunkt stellt die vorliegende Erfindung festes, kristallines Ibandronat-Natrium zur Verfügung, das Form Q2 genannt wird, welches durch Röntgenpulverbeugungsreflexionen bei 4,9, 6,2, 25,9, 31,0 und 37,1 ± 0,2 Grad zwei-Theta gekennzeichnet ist.
- Gemäß einem anderen Gesichtspunkt stellt die vorliegende Erfindung festes, kristallines Ibandronat-Natrium zur Verfügung, das Form Q3 genannt wird, welches durch Röntgenpulverbeugungsreflexionen bei 5,9, 17,1, 19,6, 20,2 und 21,3 ± 0,2 Grad zwei-Theta gekennzeichnet ist.
- Gemäß einem anderen Gesichtspunkt stellt die vorliegende Erfindung festes, kristallines Ibandronat-Natrium zur Verfügung, das Form Q4 genannt wird, welches, durch Röntgenpulverbeugungsreflexionen bei 6,1, 17,2, 19,6, 20,3 und 21,4 ± 0,2 Grad zwei-Theta gekennzeichnet ist.
- Gemäß einem anderen, Gesichtspunkt stellt die vorliegende Erfindung festes, kristallines Ibandronat-Natrium zur Verfügung, das Form Q5 genannt wird, welches durch Röntgenpulverbeugungsreflexionen bei 6,1, 17,2, 19,6, 20,1 und 21,5 ± 0,2 Grad zwei-Theta gekennzeichnet ist.
- Gemäß einem anderen Gesichtspunkt stellt die vorliegende Erfindung festes, kristallines Ibandronat-Natrium zur Verfügung, das Form Q6 genannt wird, welches durch Röntgenpulverbeugungsreflexionen bei 6,1, 17,3, 19,6, 21,5 und 30,8 ± 0,2 Grad zwei-Theta gekennzeichnet ist.
- Gemäß einem anderen Gesichtspunkt stellt die vorliegende Erfindung festes, kristallines Ibandronat-Natrium zur Verfügung, das Form QQ genannt wird, welches durch Röntgenpulverbeugungsreflexionen bei 6,2, 25,9, 26,7, 31,1 und 37,2 ± 0,2 Grad zwei-Theta gekennzeichnet ist.
- Gemäß einem anderen Gesichtspunkt stellt die vorliegende Erfindung festes, kristallines Ibandronat-Natrium zur Verfügung, das Form R genannt wird, welches durch Röntgenpulverbeugungsreflexionen bei 5,3, 6,0, 17,2, 18,7 und 20,0 ± 0,2 Grad zwei-Theta gekennzeichnet ist. Form R kann als ein Hemiethanolat vorhanden sein.
- Gemäß einem anderen Gesichtspunkt stellt die vorliegende Erfindung festes, kristallines Ibandronat-Natrium zur Verfügung, das Form S genannt wird, welches durch Röntgenpulverbeugungsreflexionen bei 4,8, 5,1, 5,3, 5,4 und 6,1 ± 0,2 Grad zwei-Theta gekennzeichnet ist. Form S kann als ein Hemiethanolat vorhanden sein.
- Gemäß einem anderen Gesichtspunkt stellt die vorliegende Erfindung festes, kristallines Ibandronat-Natrium zur Verfügung, das Form T genannt wird, welches durch Röntgenpulverbeugungsreflexionen bei 6,2, 15,7, 26,3, 32,6 und 35,6 ± 0,2 Grad zwei-Theta gekennzeichnet ist.
- Gemäß noch einem anderen Gesichtspunkt stellt die vorliegende Erfindung festes, amorphes Ibandronat-Natrium zur Verfügung.
- KURZE BESCHREIBUNG DER FIGUREN
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1 ist ein Röntgenpulverbeugungsdiagramm von Ibandronat-Natrium Form C. -
2 ist ein Röntgenpulverbeugungsdiagramm von Ibandronat-Natrium Form D. -
3 ist ein Röntgenpulverbeugungsdiagramm von Ibandronat-Natrium Form E. -
4 ist ein Röntgenpulverbeugungsdiagramm von Ibandronat-Natrium Form F. -
5 ist ein Röntgenpulverbeugungsdiagramm von Ibandronat-Natrium Form G. -
6 ist ein Röntgenpulverbeugungsdiagramm von Ibandronat-Natrium Form H. -
7 ist ein Röntgenpulverbeugungsdiagramm von Ibandronat-Natrium Form J. -
8 ist ein Röntgenpulverbeugungsdiagramm von Ibandronat-Natrium Form K. -
9 ist ein Röntgenpulverbeugungsdiagramm von Ibandronat-Natrium Form K2. -
10 ist ein Röntgenpulverbeugungsdiagramm von Ibandronat-Natrium Form K3. -
11 ist ein Röntgenpulverbeugungsdiagramm von Ibandronat-Natrium Form Q. -
12 ist ein Röntgenpulverbeugungsdiagramm von Ibandronat-Natrium Form Q1. -
12a ist ein Röntgenpulverbeugungsdiagramm von Ibandronat-Natrium Form Q1. -
13 ist ein Röntgenpulverbeugungsdiagramm von Ibandronat-Natrium Form Q2. -
13a ist ein Röntgenpulverbeugungsdiagramm von Ibandronat-Natrium Form Q2. -
14 ist ein Röntgenpulverbeugungsdiagramm von Ibandronat-Natrium Form Q3. -
15 ist ein Röntgenpulverbeugungsdiagramm von Ibandronat-Natrium Form Q4. -
16 ist ein Röntgenpulverbeugungsdiagramm von Ibandronat-Natrium Form Q5. -
17 ist ein Röntgenpulverbeugungsdiagramm von Ibandronat-Natrium Form Q6. -
18 ist ein Röntgenpulverbeugungsdiagramm von Ibandronat-Natrium Form QQ. -
19 ist ein Röntgenpulverbeugungsdiagramm von Ibandronat-Natrium Form R. -
20 ist ein Röntgenpulverbeugungsdiagramm von Ibandronat-Natrium Form S. -
20a ist ein Röntgenpulverbeugungsdiagramm von Ibandronat-Natrium Form S. -
21 ist ein Röntgenpulverbeugungsdiagramm von Ibandronat-Natrium Form T. -
22 ist ein Röntgenpulverbeugungsdiagramm von amorphem Ibandronat-Natrium. - AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
- Die vorliegende Erfindung stellt neue kristalline Formen von Ibandronat-Natrium sowie eine amorphe Form von Ibandronat-Natrium zur Verfügung. In einer Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung jede kristalline Form zur Verfügung, die im Wesentlichen frei von anderen kristallinen Formen ist, d.h. nicht mehr als etwa 5 % anderer kristalliner Formen enthält. Die vorliegende Erfindung stellt auch Verfahren zur Verfügung, um jede beschriebene feste Form von Ibandronat-Natrium herzustellen.
- Die vorliegende Erfindung stellt auch Solvatformen von Ibandronat-Natrium zur Verfügung. Der Bereich des Lösungsmittelgehalts für solche Solvate ist nachstehend definiert:
Solvatform Bereich des Lösungsmittelgehalts (Massenanteil) 1/3 Ethanolat: 4-5 % Monoethanolat: 8-12 % Hemibutanolat: 8-10 % - Die vorliegende Erfindung stellt feste, kristalline Ibandronat-Natrium-Alkoholate zur Verfügung.
- Die vorliegende Erfindung stellt festes, kristallines Ibandronat-Natrium-Ethanolat zur Verfügung. Die vorliegende Erfindung stellt auch festes, kristallines Ibandronat-Natrium-Monoethanolat und -Hemiethanolat zur Verfügung.
- Die vorliegende Erfindung stellt weiterhin festes, kristallines Ibandronat-Natrium-Butanolat zur Verfügung. Die vorliegende Erfindung stellt auch festes, kristallines Ibandronat-Natrium-Hemibutanolat zur Verfügung.
- In einer Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine feste, kristalline Form von Ibandronat-Natrium zur Verfügung, die Form C genannt wird. Form C ist durch Röntgenpulverbeugungsreflexionen bei 4,7, 5,0, 17,2, 18,3 und 19,5 ± 0,2 Grad zwei-Theta gekennzeichnet. Form C kann weiter durch Röntgenpulverbeugungsreflexionen bei 17,6, 19,7, 20,2, 20,6 und 23,8 ± 0,2 Grad zwei-Theta charakterisiert werden.
1 zeigt ein repräsentatives Röntgenpulverbeugungsdiagramm für Form C. Form C kann ein Monohydrat und/oder Monoethanolat sein. Form C kann weiter durch TGA charakterisiert werden, welches einen Gewichtsverlust von etwa 15 bis etwa 16 % zeigt. - In einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine feste, kristalline Form von Ibandronat-Natrium zur Verfügung, die Form D genannt wird. Form D ist durch Röntgenpulverbeugungsreflexionen bei 4,8, 9,3, 18,5, 23,1 und 36,1 ± 0,2 Grad zwei-Theta gekennzeichnet. Form C kann weiter durch Röntgenpulverbeugungsreflexionen bei 15,3, 19,9, 26,3, 27,2 und 30,4 ± 0,2 Grad zwei-Theta charakterisiert werden.
2 zeigt ein repräsentatives Röntgenpulverbeugungsdiagramm für Form D. Form D kann ein Hexahydrat sein. Form D kann weiter durch TGA charakterisiert werden, welches einen Gewichtsverlust von etwa 24 bis etwa 26 % zeigt. - In einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine feste, kristalline Form von Ibandronat-Natrium zur Verfügung, die Form E genannt wird. Form E ist durch Röntgenpulverbeugungsreflexionen bei 4,6, 4,8, 5,3, 9,3 und 34,7 ± 0,2 Grad zwei-Theta gekennzeichnet. Form E kann weiter durch Röntgenpulverbeugungsreflexionen bei 18,6, 23,3, 24,5, 27,1 und 30,1 ± 0,2 Grad zwei-Theta charakterisiert werden.
3 zeigt ein repräsentatives Röntgenpulverbeugungsdiagramm für Form E. Form E kann ein Hemibutanolat und/oder ein Sesquihydrat sein. Form E kann weiter durch TGA charakterisiert werden, welches einen Gewichtsverlust von etwa 14 bis etwa 21 % zeigt. - In einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine feste, kristalline Form von Ibandronat-Natrium zur Verfügung, die Form F genannt wird. Form F ist durch Röntgenpulverbeugungsreflexionen bei 4,9, 5,1, 6,0, 20,0 und 36,4 ± 0,2 Grad zwei-Theta gekennzeichnet. Form F kann weiter durch Röntgenpulverbeugungsreflexionen bei 18,6, 26,0, 28,5, 30,4 und 31,3 ± 0,2 Grad zwei-Theta charakterisiert werden.
4 zeigt ein repräsentatives Röntgenpulverbeugungsdiagramm für Form F. Form F kann weiter durch TGA charakterisiert werden, welches einen Gewichtsverlust von etwa 10 bis etwa 32 % zeigt. - In einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine feste, kristalline Form von Ibandronat-Natrium zur Verfügung, die Form G genannt wird. Form G ist durch Röntgenpulverbeugungsreflexionen bei 4,7, 9,2, 17,4, 18,4 und 19,9 ± 0,2 Grad zwei-Theta gekennzeichnet. Form G kann weiter durch Röntgenpulverbeugungsreflexionen bei 10,1, 15,2, 18,7, 26,3 und 27,1 ± 0,2 Grad zwei-Theta charakterisiert werden.
5 zeigt ein repräsentatives Röntgenpulverbeugungsdiagramm für Form G. Form G kann ein Hexahydrat sein. Form G kann weiter durch TGA charakterisiert werden, welches einen Gewichtsverlust von etwa 22 bis etwa 25 % zeigt. - In einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine feste, kristalline Form von Ibandronat-Natrium zur Verfügung, die Form H genannt wird. Form H ist durch Röntgenpulverbeugungsreflexionen bei 4,8, 5,7, 17,3, 19,5 und 26,0 ± 0,2 Grad zwei-Theta gekennzeichnet. Form H kann weiter durch Röntgenpulverbeugungsreflexionen bei 18,5, 20,1, 23,8, 31,1 und 37,1 ± 0,2 Grad zwei-Theta charakterisiert werden.
6 zeigt ein repräsentatives Röntgenpulverbeugungsdiagramm für Form H. Form H kann weiter durch TGA charakterisiert werden, welches einen Gewichtsverlust von etwa 13 bis etwa 16 % zeigt. - In einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine feste, kristalline Form von Ibandronat-Natrium zur Verfügung, die Form J genannt wird. Form J ist durch Röntgenpulverbeugungsreflexionen bei 4,6, 9,2, 18,3, 19,6 und 25,6 ± 0,2 Grad zwei-Theta gekennzeichnet. Form J kann weiter durch Röntgenpulverbeugungsreflexionen bei 17,5, 18,9, 21,7, 22,9 und 29,5 ± 0,2 Grad zwei-Theta charakterisiert werden.
7 zeigt ein repräsentatives Röntgenpulverbeugungsdiagramm für Form J. Form J kann ein Hexahydrat sein. Form J kann weiter durch TGA charakterisiert werden, welches einen Gewichtsverlust von etwa 22 bis etwa 23 % zeigt. - In einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine feste, kristalline Form von Ibandronat-Natrium zur Verfügung, die Form K genannt wird. Form K ist durch Röntgenpulverbeugungsreflexionen bei 5,0, 5,9, 17,2, 20,0 und 25,9 ± 0,2 Grad zwei-Theta gekennzeichnet. Form K kann weiter durch Röntgenpulverbeugungsreflexionen bei 18,5, 19,7, 21,4, 26,5 und 31,1 ± 0,2 Grad zwei-Theta charakterisiert werden.
8 zeigt ein repräsentatives Röntgenpulverbeugungsdiagramm für Form K. Form K kann ein Sequihydrat sein. Form K kann weiter durch TGA charakterisiert werden, welches einen Gewichtsverlust von etwa 10 bis etwa 15 % zeigt. - In einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine feste, kristalline Form von Ibandronat-Natrium zur Verfügung, die Form K2 genannt wird. Form K2 ist durch Röntgenpulverbeugungsreflexionen bei 5,1, 6,1, 17,3, 20,1 und 21,5 ± 0,2 Grad zwei-Theta gekennzeichnet. Form K2 kann weiter durch Röntgenpulverbeugungsreflexionen bei 18,6, 19,6, 26,1, 26,8 und 31,1 ± 0,2 Grad zwei-Theta charakterisiert werden.
9 zeigt ein repräsentatives Röntgenpulverbeugungsdiagramm für Form K2. Form K2 kann weiter durch TGA charakterisiert werden, welches einen Gewichtsverlust von etwa 9 bis etwa 10 % zeigt. - In einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine feste, kristalline Form von Ibandronat-Natrium zur Verfügung, die Form K3 genannt wird. Form K3 ist durch Röntgenpulverbeugungsreflexionen bei 5,1, 6,2, 17,3, 19,7 und 20,1 ± 0,2 Grad zwei-Theta gekennzeichnet. Form K3 kann weiter durch Röntgenpulverbeugungsreflexionen bei 18,5, 21,5, 23,8, 25,8 und 31,1 ± 0,2 Grad zwei-Theta charakterisiert werden.
10 zeigt ein repräsentatives Röntgenpulverbeugungsdiagramm für Form K3. Form K3 kann weiter durch TGA charakterisiert werden, welches einen Gewichtsverlust von etwa 7 bis etwa 8 % zeigt. - In einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine feste, kristalline Form von Ibandronat-Natrium zur Verfügung, die Form Q genannt wird. Form Q ist durch Röntgenpulverbeugungsreflexionen bei 5,0, 6,1, 17,2, 25,7 und 30,9 ± 0,2 Grad zwei-Theta gekennzeichnet. Form Q kann weiter durch Röntgenpulverbeugungsreflexionen bei 16,8, 21,4, 26,7, 29,1 und 36,9 ± 0,2 Grad zwei-Theta charakterisiert werden.
11 zeigt ein repräsentatives Röntgenpulverbeugungsdiagramm für Form Q. Form Q kann in dem Bereich von einem Monohydrat bis zu einem Hexahydrat sein. Form Q kann weiter durch TGA charakterisiert werden, welches einen Gewichtsverlust von etwa 5 bis etwa 25 % zeigt. In einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine feste, kristalline Form von Ibandronat-Natrium zur Verfügung, die Form Q1 genannt wird. Form Q1 ist durch Röntgenpulverbeugungsreflexionen bei 4,7, 6,0, 17,2, 26,2 und 31,0 ± 0,2 Grad zwei-Theta gekennzeichnet. Form Q1 kann weiter durch Röntgenpulverbeugungsreflexioen bei 19,5, 21,4, 25,8, 29,1 und 37,1 ± 0,2 Grad zwei-Theta charakterisiert werden.12 und12a zeigen repräsentative Röntgenpulverbeugungsdiagramme für Form Q1. Form Q1 kann in dem Bereich von einem Dihydrat bis zu einem Trihydrat sein. Form Q1 kann weiter durch TGA charakterisiert werden, welches einen Gewichtsverlust von etwa 9 bis etwa 16 % zeigt. - In einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine feste, kristalline Form von Ibandronat-Natrium zur Verfügung, die Form Q2 genannt wird. Form Q2 ist durch Röntgenpulverbeugungsreflexionen bei 4,9, 6,2, 25,9, 31,0 und 37,1 ± 0,2 Grad zwei-Theta gekennzeichnet. Form Q2 kann weiter durch Röntgenpulverbeugungsreflexionen bei 16,9, 17,3, 19,0, 26,6 und 29,2 ± 0,2 Grad zwei-Theta charakterisiert werden.
13 und13a zeigen repräsentative Röntgenpulverbeugungsdiagramme für Form Q2. Form Q2 kann in dem Bereich von einem Dihydrat bis zu einem" Tetrahydrat sein. Form Q2 kann weiter durch TGA charakterisiert werden, welches einen Gewichtsverlust von etwa 8 bis etwa 17 % zeigt. - In einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine feste, kristalline Form von Ibandronat-Natrium zur Verfügung, die Form Q3 genannt wird. Form Q3 ist durch Röntgenpulverbeugungsreflexionen bei 5,9, 17,1, 19,6, 20,2 und 21,3 ± 0,2 Grad zwei-Theta gekennzeichnet. Form Q3 kann weiter durch Röntgenpulverbeugungsreflexionen bei 18,0, 18,5, 23,6, 24,7 und 30,8 ± 0,2 Grad zwei-Theta charakterisiert werden.
14 zeigt ein repräsentatives Röntgenpulverbeugungsdiagramm für Form Q3. Form Q3 kann weiter durch TGA charakterisiert werden, welches einen Gewichtsverlust von etwa 7 bis etwa 9 % zeigt. - In einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine feste, kristalline Form von Ibandronat-Natrium zur Verfügung, die Form Q4 genannt wird. Form Q4 ist durch Röntgenpulverbeugungsreflexionen bei 6,1, 17,2, 19,6, 20,3 und 21,4 ± 0,2 Grad zwei-Theta gekennzeichnet. Form Q4 kann weiter durch Röntgenpulverbeugungsreflexionen bei 16,9, 18,1, 18,5, 23,7 und 24,8 ± 0,2 Grad zwei-Theta charakterisiert werden.
15 zeigt ein repräsentatives Röntgenpulverbeugungsdiagramm für Form Q4. Form Q4 kann weiter durch TGA charakterisiert werden, welches einen Gewichtsverlust von etwa 7 bis etwa 8 % zeigt. - In einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine feste, kristalline Form von Ibandronat-Natrium zur Verfügung, die Form Q5 genannt wird. Form Q5 ist durch Röntgenpulverbeugungsreflexionen bei 6,1, 17,2, 19,6, 20,1 und 21,5 ± 0,2 Grad zwei-Theta gekennzeichnet. Form Q5 kann weiter durch Röntgenpulverbeugungsreflexionen bei 16,8, 24,7, 25,7, 29,0 und 30,9 ± 0,2 Grad zwei-Theta charakterisiert werden.
16 zeigt ein repräsentatives Röntgenpulverbeugungsdiagramm für Form Q5. Form Q5 kann weiter durch TGA charakterisiert werden, welches einen Gewichtsverlust von etwa 5 bis etwa 11 % zeigt. - In einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine feste, kristalline Form von Ibandronat-Natrium zur Verfügung, die Form Q6 genannt wird. Form Q6 ist durch Röntgenpulverbeugungsreflexionen bei 6,1, 17,3, 19,6, 21,5 und 30,8 ± 0,2 Grad zwei-Theta gekennzeichnet. Form Q6 kann weiter durch Röntgenpulverbeugungsreflexionen bei 16,9, 20,2, 25,6, 26,9 und 29,1 ± 0,2 Grad zwei-Theta charakterisiert werden.
17 zeigt ein repräsentatives Röntgenpulverbeugungsdiagramm für Form Q6. Form Q6 kann weiter durch TGA charakterisiert werden, welches einen Gewichtsverlust von etwa 9 bis etwa 10 % zeigt. - In einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine feste, kristalline Form von Ibandronat-Natrium zur Verfügung, die Form QQ genannt wird. Form QQ ist durch Röntgenpulverbeugungsreflexionen bei 6,2, 25,9, 26,7, 31,1 und 37,2 ± 0,2 Grad zwei-Theta gekennzeichnet. Form QQ kann weiter durch Röntgenpulverbeugungsreflexionen bei 16,9, 17,3, 21,5, 24,7 und 29,2 ± 0,2 Grad zwei-Theta charakterisiert werden.
18 zeigt ein repräsentatives Röntgenpulverbeugungsdiagramm für Form QQ. Diese kristalline Form wandelt sich nicht zu mehr als 5 % in andere polymorphe Formen um, wenn sie z. B. unter 100 % relative Feuchte bei 40°C für 3 Tage gelagert wird. Form QQ hat auch eine Partikelgrößenverteilung von nicht mehr als 100 μ, bevorzugt nicht mehr als 60 μ. Form Q2 kann in dem Bereich von einem Monohydrat bis zu einem Trihydrat sein. Form QQ kann weiter durch TGA charakterisiert werden, das einen Gewichtsverlust von etwa 5 bis etwa 12 % zeigt. - Ein optisches Mikroskop kann zum direkten Beobachten und Auswerten der maximalen Größe und Form von Partikeln verwendet werden. Eine Suspension von Material (als eine Probe in Silikonfluid) kann auf einen Objektträger gebracht werden und durch unterschiedliche Linsen des Mikroskops beobachtet werden. Die Größe der Partikel kann durch ein inneres kalibriertes Lineal geschätzt werden.
- In einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine feste, kristalline Form von Ibandronat-Natrium zur Verfügung, die Form R genannt wird. Form R ist durch Röntgenpulverbeugungsreflexionen bei 5,3, 6,0, 17,2, 18,7 und 20,0 ± 0,2 Grad zwei-Theta gekennzeichnet. Form R kann weiter durch Röntgenpulverbeugungsreflexionen bei 20,5, 25,0, 26,5, 29,1 und 31,0 ± 0,2 Grad zwei-Theta charakterisiert werden.
19 zeigt ein repräsentatives Röntgenpulverbeugungsdiagramm für Form R. Form R kann ein Hemiethanolat und/oder Monohydrat sein. Form R kann weiter durch TGA charakterisiert werden, das einen Gewichtsverlust von etwa 10 bis etwa 11 % zeigt. - In einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine feste, kristalline Form von Ibandronat-Natrium zur Verfügung, die Form S genannt wird. Form S ist durch Röntgenpulverbeugungsreflexionen bei 4,8, 5,1, 5,3, 5,4 und 6,1 ± 0,2 Grad zwei-Theta gekennzeichnet. Form S kann weiter durch Röntgenpulverbeugungsreflexionen bei 10,5, 21,0, 26,3, 33,0 und 38,2 ± 0,2 Grad zwei-Theta charakterisiert werden.
20 und20a zeigen repräsentative Röntgenpulverbeugungsdiagramme für Form S. Form S kann ein Hemiethanolat und/oder Hemihydrat sein. Form S kann weiter durch TGA charakterisiert werden, das einen Gewichtsverlust von etwa 11 bis etwa 12 % zeigt. - In einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine feste, kristalline Form von Ibandronat-Natrium zur Verfügung, die Form T genannt wird. Form T ist durch Röntgenpulverbeugungsreflexionen bei 6,2, 15,7, 26,3, 32,6 und 35,6 ± 0,2 Grad zwei-Theta gekennzeichnet. Form T kann weiter durch Röntgenpulverbeugungsreflexionen bei 17,6, 19,4, 26,9, 31,7 und 38,7 ± 0,2 Grad zwei-Theta charakterisiert werden.
21 zeigt ein repräsentatives Röntgenpulverbeugungsdiagramm für Form T. Form T kann weiter durch TGA charakterisiert werden, das einen Gewichtsverlust von etwa 5 bis etwa 7 % zeigt. - In einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung festes, amorphes Ibandronat-Sodium zur Verfügung.
22 zeigt ein repräsentatives Röntgenpulverbeugungsdiagramm für amorphes Ibandronat-Natrium. Die amorphe Form kann weiter durch TGA charakterisiert werden, das einen Gewichtsverlust von etwa 6,8 bis etwa 24,4 % zeigt. - In einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung Verfahren zur Herstellung kristalliner Formen von Ibandronat-Natrium zur Verfügung, welche folgende Schritte umfassen: Auflösen von Ibandronat-Natrium in einem Lösungsmittel und Isolieren der kristallinen Form von Ibandronat-Natrium aus der Reaktionsmischung.
- In einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung Verfahren zur Herstellung kristalliner Formen von Ibandronat-Natrium zur Verfügung, die folgende Schritte umfassen: Vereinen von Natriumhydroxid mit Ibandronsäure, bevorzugt amorphe Ibandronsäure, mit einem Lösungsmittel und Isolieren der kristallinen Form von Ibandronat-Natrium aus der Zusammensetzung. Das Lösungsmittel kann ein organisches Lösungsmittel sein, wie ein C3-C7 Keton oder Ester, ein C1-C3 Alkohol oder Acetonitril, Wasser oder ein Gemisch davon. Bevorzugte Lösungsmittel für die Verwendung in dieser Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfassen Aceton, Methanol, Ethanol, Isopropanol, Acetonitril, Wasser und Gemische davon. Das Natriumhydroxid kann fest, wäßrig sein, oder bevorzugt ist das Natriumhydroxid in Lösung in dem Lösungsmittel, mit welchem das Natriumhydroxid und Ibandronsäure vereint werden. Das kristalline Ibandronat-Natrium wird bevorzugt aus einer Lösung mit einem pH von etwa 3 bis etwa 5, bevorzugt etwa 4 ausgefällt.
- Die urspüngliche Zusammensetzung kann eine Lösung sein und ist üblicherweise eine Lösung. Die Verfahren können weiterhin das Vereinen der Lösung mit einem Fällungsmittel umfassen. Ein Fällungsmittel, wie es hier verwendet wird, ist eine Flüssigkeit, die verursacht, daß eine Substanz X aus einer Lösung schneller oder in größerem Ausmaß präzipitiert, als X aus derselben Lösung unter denselben Bedingungen aber ohne Fällungsmittel präzipitieren würde. Eine Lösung kann zu einem Fällungsmittel gegeben werden oder umgekehrt. Das Fällungsmittel kann tropfenweise oder auf einmal zugegeben werden. Das Fällungsmittel kann z. B. ein organisches Lösungsmittel sein, einschließlich ein C3-C7-Keton oder Ester, wie Aceton, ein C1-C4 Alkohol, wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, 1-Butanol oder 2-Butanol, DMSO, Acetonitril, Tetrahydrofuran, oder ein C5-C7 zyklischer oder azyklischer gesättigter Kohlenwasserstoff, wie Hexan.
- Die Verfahren können auch das Erhitzen der Zusammensetzung (die eine Lösung sein kann) und/oder Abkühlen der Zusammensetzung umfassen. Zum Beispiel kann die Zusammensetzung auf eine Temperatur oberhalb Raumtemperatur bis zu einer Temperatur von etwa 50 °C bis etwa 130 °C, bevorzugt etwa Refluxtemperatur erhitzt werden. Die Zusammensetzung kann auf eine Temperatur von etwa Raumtemperatur bis etwa 0 °C, bevorzugt etwa Raumtemperatur, abgekühlt werden. Die Lösung kann auf einmal oder stufenweise gekühlt werden. Wird ein Kühlschritt bei den Verfahren, die mit Ibandronsäure und NaOH beginnen, verwendet, wird die Lösung bevorzugt stufenweise gekühlt, am meisten bevorzugt durch ein erstes Kühlen bis Raumtemperatur und dann weiteres Kühlen mit einem Eisbad.
- Bevorzugt ist die Zusammensetzung eine Lösung und die Lösung wird während einem oder mehrerer Schritte zum Erleichtern einer vollständigen Präzipitation gerührt. Bevorzugt wird die Lösung während einem oder mehrerer Schritte für etwa 10 Minuten bis etwa 72 Stunden gerührt, bevorzugt etwa eine Stunde bis etwa 20 Stunden, am meisten bevorzugt etwa 16 Stunden.
- Isolieren der kristallinen Form kann durch irgendein in dem Gebiet bekanntes Mittel durchgeführt werden. Zum Beispiel kann die kristalline Form durch Saugfiltration isoliert werden. Die Verfahren können auch Waschen und/oder Trocknen der präzipitierten kristallinen Form umfassen. Zum Beispiel kann die kristalline Form mit demselben Lösungsmittel, das für das Auflösen verwendet wurde, gewaschen werden. Sie kann in einem Vakuumofen bei etwa 50 °C für etwa 24 Stunden getrocknet werden oder sie kann durch Verdunsten getrocknet werden.
- In einer Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Ibandronat-Natrium Form C zur Verfügung, welches die folgenden Schritte umfaßt: Auflösen von Ibandronat-Natrium in Dimethylsulfoxide (DMSO), um eine Lösung zu bilden, Vereinen der Lösung mit Butanol, um eine Aufschlämmung zu bilden, und Isolieren von Ibandronat-Natrium Form C aus der Aufschlämmung. Bevorzugt wird die Lösung auf eine Temperatur von etwa 120 °C bis etwa 125 °C erhitzt. Bevorzugt wird die Aufschlämmung bei der erhitzten Temperatur für etwa 1 bis etwa 5 Stunden gerührt, mehr bevorzugt etwa 3 Stunden. Bevorzugt umfaßt das Verfahren das Abkühlen der Aufschlämmung auf etwa Raumtemperatur.
- In einer Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Ibandronat-Natrium Form D zur Verfügung, welches die folgenden Schritte umfaßt: Auflösen von Ibandronat-Natrium in Wasser, um eine Lösung zu bilden, Vereinen der Lösung mit Aceton, um eine Aufschlämmung zu bilden, und Isolieren des kristallinen Ibandronat-Natriums aus der Aufschlämmung. Bevorzugt umfaßt das Verfahren das Erhitzen der Lösung bis etwa Refluxtemperatur. Bevorzugt wird die Aufschlämmung auf etwa Refluxtemperatur für etwa 1 bis etwa 5 Stunden gerührt, bevorzugt etwa 4,5 Stunden. Bevorzugt umfaßt das Verfahren weiterhin das Abkühlen der Aufschlämmung auf etwa Raumtemperatur.
- In einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Ibandronat-Natrium Form E zu Verfügung, welches die folgenden Schritte umfaßt: Auflösen von Ibandronat-Natrium in Wasser, um eine Lösung zu bilden, Vereinen der Lösung mit Methanol oder 1-Butanol, um eine Aufschlämmung zu bilden, und Isolieren von Ibandronat-Natrium Form E aus der Aufschlämmung. Das Verfahren kann auch das Erhitzen und Abkühlen der Lösung umfassen. Wenn das Verfahren das Erhitzen der Lösung umfaßt, wird die Lösung bevorzugt auf etwa Refluxtemperatur erhitzt. Wenn die Lösung erhitzt wird, wird die Aufschlämmung bevorzugt bei etwa Refluxtemperatur für 1 bis etwa 5 Stunden gerührt, mehr bevorzugt etwa 4 bis etwa 4,5 Stunden. Die erhitzte Aufschlämmung kann weiterhin bis etwa Raumtemperatur abgekühlt werden. Optional wird das Verfahren bei etwa Raumtemperatur durchgeführt, wenn 1-Butanol verwendet wird.
- In einer Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Ibandronat-Natrium Form F zur Verfügung, welches die folgenden Schritte umfaßt: Auflösen von Ibandronat-Natrium in Wasser, um eine Lösung zu bilden, Vereinen der Lösung mit Isopropanol, um eine Aufschlämmung zu bilden, und isolieren von Ibandronat-Natrium Form F aus der Aufschlämmung. Bevorzugt umfaßt das Verfahren das Erhitzen der Lösung bis etwa Refluxtemperatur. Bevorzugt wird die Lösung auf etwa Refluxtemperatur für etwa 1 bis etwa 5 Stunden gerührt, mehr bevorzugt etwa 4 Stunden. Bevorzugt umfaßt das Verfahren weiterhin das Abkühlen der Aufschlämmung auf etwa Raumtemperatur.
- In einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Ibandronat-Natrium Form F zur Verfügung, welches die folgenden Schritte umfaßt: Vereinen von Natriumhydroxid mit Ibandronsäure in einer Mischung aus Wasser und Isopropanol mit einem Verhältnis von Wasser zu Isopropanol von etwa 20:80 bis etwa 60:40 und Isolieren von Ibandronat-Natrium Form F aus der Reaktionsmischung. Bevorzugt umfaßt das Verfahren das Erhitzen der Reaktionsmischung auf etwa Refluxtemperatur. Bevorzugt wird die Reaktionsmischung bei etwa Refluxtemperatur für etwa 0,5 bis etwa 5 Stunden gerührt. Bevorzugt umfaßt das Verfahren weiterhin des Abkühlen der Aufschlämmung auf etwa Raumtemperatur.
- In einer Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Ibandronat-Natrium Form G zur Verfügung, welches die folgenden Schritte umfaßt: Auflösen von Ibandronat-Natrium in Wasser, um eine Lösung zu bilden, Vereinen der Lösung mit DMSO, um eine Aufschlämmung zu bilden, und Isolieren von Ibandronat-Natrium Form G aus der Aufschlämmung. Bevorzugt ist die Lösung bei etwa Raumtemperatur. Bevorzugt wird die Aufschlämmung bei etwa Raumtemperatur für etwa 16 Stunden gerührt.
- Alternativ kann das Verfahren die folgenden Schritte umfassen: Auflösen von Ibandronat-Natrium in DMSO, um eine Lösung zu bilden, Vereinen der Lösung mit Ethanol, um eine Aufschlämmung zu bilden, und Isolieren von Ibandronat-Natrium Form G aus der Lösung. Bevorzugt umfaßt das Verfahren das Erhitzen der Lösung auf etwa 120 °C bis etwa 125 °C, mehr bevorzugt etwa 120 °C. Bevorzugt wird die Lösung weiterhin auf Raumtemperatur abgekühlt und für etwa 16 Stunden gerührt. Bevorzugt wird die Aufschlämmung bei etwa Raumtemperatur für etwa 1 bis etwa 3, Stunden gerührt, mehr bevorzugt etwa 2 Stunden.
- In einer Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Ibandronat-Natrium Form H zur Verfügung, welches die folgenden Schritte umfaßt: Auflösen von Ibandronat-Natrium in Wasser, um eine Lösung zu bilden, Vereinen der Lösung mit Methanol, Ethanol oder Isopropanol, um eine Aufschlämmung zu bilden, und Isolieren von Ibandronat-Natrium Form H aus der Aufschlämmung.
- Bevorzugt ist die Lösung bei etwa Raumtemperatur. Bevorzugt wir die Aufschlämmung bei etwa Raumtemperatur für etwa 16 Stunden gerührt.
- In einer Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Ibandronat-Natrium Form J zur Verfügung, welches die folgenden Schritte umfaßt: Auflösen von Ibandronat-Natrium in Wasser, um eine Lösung zu bilden, Vereinen der Lösung mit DMSO, um eine Aufschlämmung zu bilden, und Isolieren von Ibandronat-Natrium Form J aus der Aufschlämmung. Bevorzugt umfaßt das Verfahren das Erhitzen der Lösung auf etwa Refluxtemperatur. Bevorzugt wird die Aufschlämmung bei etwa Refluxtemperatur für etwa 1 bis etwa 10 Stunden gerührt, mehr bevorzugt etwa 6 Stunden. Bevorzugt umfaßt das Verfahren weiterhin das Abkühlen der Aufschlämmung auf etwa Raumtemperatur.
- In einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Ibandronat-Natrium K zur Verfügung, welches die folgenden Schritte umfaßt: Vereinen von Natriumhydroxid mit Ibandronsäure in Isopropanol und Isolieren von Ibandronat-Natrium Form K aus der Lösung. Bevorzugt umfaßt das Verfahren das Erhitzen der Reaktionsmischung auf etwa Refluxtemperatur. Bevorzugt wird die Reaktionsmischung bei etwa Refluxtemperatur für etwa 1 bis etwa 5 Stunden gerührt, mehr bevorzugt etwa 4 Stunden. Bevorzugt umfaßt das Verfahren weiterhin das Abkühlen der Aufschlämmung auf etwa Raumtemperatur.
- In einer Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Ibandronat-Natrium Form K2 zur Verfügung, welches die folgenden Schritte umfaßt: Auflösen von Ibandronat-Natrium in Wasser und Isolieren von Ibandronat-Natrium Form K2 aus der Reaktionsmischung. Bevorzugt umfaßt das Verfahren das Erhitzen der Reaktionsmischung auf etwa Refluxtemperatur. Bevorzugt umfaßt das Verfahren weiterhin das Abkühlen der Reaktionsmischung auf etwa Raumtemperatur.
- In einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Ibandronat-Natrium Form K3 zur Verfügung, welches die folgenden Schritte umfaßt: Vereinen von Natriumhydroxid mit Ibandronsäure in Wasser, um eine Lösung zu bilden, Vereinen der Lösung mit Isopropanol, um eine Aufschlämmung Zu bilden, und Isolieren von Ibandronat-Natrium Form K3 aus der Aufschlämmung. Bevorzugt umfaßt das Verfahren das Erhitzen der Lösung von Ibandronsäure in Wasser auf etwa 70 °C. Bevorzugt ist das Isopropanol kalt und die Aufschlämmung wird weiterhin abgekühlt, bevorzugt auf etwa 0 °C. Bevorzugt wird die Aufschlämmung bei etwa 0 °C für etwa 16 Stunden gerührt.
- In einer Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Ibandronat-Natrium Form Q zur Verfügung, welches die folgenden Schritte umfaßt: Auflösen von Ibandronat-Natrium in Wasser, um eine Lösung zu bilden, Vereinen der Lösung mit Aceton oder Acetonitril, um eine Aufschlämmung zu bilden, und Isolieren von Ibandronat-Natrium Form Q aus der Lösung. Bevorzugt ist die Lösung bei etwa Raumtemperatur. Bevorzugt wird die Aufschlämmung bei etwa Raumtemperatur für etwa 16 Stunden gerührt. Optional wird die Lösung auf etwa Refluxtemperatur erhitzt, wenn das Lösungsmittel Aceton ist, und die Aufschlämmung bei etwa Refluxtemperatur für etwa 4 bis etwa 5 Stunden gerührt. Bevorzugt umfaßt das Verfahren weiterhin das Abkühlen der Aufschlämmung auf etwa Raumtemperatur, wenn die Aufschlämmung bei etwa Refluxtemperatur ist.
- In einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Ibandronat-Natrium Form Q zur Verfügung, welches die folgenden Schritte umfaßt: Vereinen von Natriumhydroxid mit Ibandronsäure in Aceton, Ethanol, Wasser oder einem Gemisch aus Wasser und Acetonitril mit einem Verhältnis von Wasser zu Acetonitril von etwa 20:80 oder etwa 60:40 und Isolieren von Ibandronat-Natrium Form Q aus der Reaktionsmischung. Wenn das Lösungsmittel Wasser ist, umfaßt das Verfahren weiterhin den Schritt des Vereinens der Reaktionsmischung mit Aceton. Wenn das Lösungsmittel Wasser ist, ist die Reaktionsmischung bevorzugt bei Raumtemperatur. Wenn das Lösungsmittel Aceton, Ethanol oder ein Gemisch aus Wasser und Acetonitril ist, mit einem Verhältnis von Wasser zu Acetonitril von etwa 20:80 oder etwa 60:40, ist die Reaktionsmischung bevorzugt bei Refluxtemperatur und danach wird die Reaktionsmischung auf etwa Raumtemperatur abgekühlt.
- In einer Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Ibandronat-Natrium Form Q1 zur Verfügung, welches die folgenden Schritte umfaßt: Auflösen von Ibandronat-Natrium in Wasser, um eine Lösung zu bilden, Vereinen der Lösung mit 2-Butanol oder Tetrahydrofuran, um eine Aufschlämmung zu bilden, und Isolieren von Ibandronat-Natrium Form Q1 aus der Aufschlämmung. Bevorzugt ist die Lösung bei etwa Raumtemperatur. Bevorzugt wird die Aufschlämmung bei etwa Raumtemperatur für etwa 16 Stunden gerührt.
- In einer Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Ibandronat-Natrium Form Q2 zur Verfügung, welches die folgenden Schritte umfaßt: Auflösen von Ibandronat-Natrium in Wasser, um eine Lösung zu bilden, Vereinen der Lösung mit Acetonitril, um eine Aufschlämmung zu bilden, und Isolieren von Ibandronat-Natrium Form Q2 aus der Aufschlämmung. Bevorzugt umfaßt das Verfahren das Erhitzen der Reaktionsmischung auf etwa Refluxtemperatur. Bevorzugt umfaßt das Verfahren das Rühren der Aufschlämmung bei etwa Refluxtemperatur für etwa 1 bis etwa 5 Stunden, bevorzugt 4,5 Stunden. Bevorzugt umfaßt das Verfahren weiterhin das Abkühlen der Aufschlämmung auf etwa Raumtemperatur.
- In einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Ibandronat-Natrium Form Q2 zur Verfügung, welches die folgenden Schritte umfaßt: Vereinen von Natriumhydroxid mit Ibandronsäure in Wasser, um eine Lösung zu bilden, Vereinen der Lösung mit 2-Butanol und Isolieren von Ibandronat-Natrium Form Q2 aus der Reaktionsmischung. Bevorzugt ist die Lösung bei etwa Raumtemperatur. Bevorzugt wird die Reaktionsmischung bei etwa Raumtemperatur für etwa 16 Stunden gerührt.
- In einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Ibandronat-Natrium Form Q3 zur Verfügung, welches die folgenden Schritte umfaßt: Zusamengeben von Natriumhydroxid mit Ibandronsäure in Methanol oder einem Gemisch aus Wasser und Methanol mit einem Verhältnis von Wasser zu Ethanol von etwa 60:40, und Isolieren von Ibandronat-Natrium Form Q3 aus der Reaktionsmischung. Bevorzugt wird die Reaktionsmischung auf etwa Refluxtemperatur erhitzt. Bevorzugt umfaßt das Verfahren das Rühren der Reaktionsmischung bei etwa Refluxtemperatur für etwa 1 bis etwa 5 Stunden. Bevorzugt umfaßt das Verfahren weiterhin das Abkühlen der Reaktionsmischung auf etwa Raumtemperatur.
- In einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Ibandronat-Natrium Form Q4 zur Verfügung, welches die folgenden Schritte umfaßt: Vereinen von Natriumhydroxid mit Ibandronsäure in Wasser, um eine Lösung zu bilden, Vereinen der Lösung mit Aceton und Isolieren von Ibandronat-Natrium Form Q4 aus der Reaktionsmischung. Bevorzugt wird die Lösung auf etwa Refluxtemperatur erhitzt. Bevorzugt ist das Aceton ein kaltes Aceton. Bevorzugt wird die Reaktionsmischung bei etwa 0 °C bis etwa 5 °C gerührt, wenn Aceton zugegeben wird, mehr bevorzugt bei etwa 3 °C für etwa 1 bis etwa 5 Stunden, mehr bevorzugt für etwa 2 Stunden.
- In einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Ibandronat-Natrium Form Q5 zur Verfügung, welches die folgenden Schritte umfaßt: Vereinen von Natriumhydroxid mit Ibandronsäure in einem Gemisch aus Wasser und Acetonitril mit einem Verhältnis von Wasser zu Acetonitril von etwa 40:60, Ethanol oder Methanol und Isolieren von Ibandronat-Natrium Form Q5 aus der Reaktionsmischung. Wenn das Lösungsmittel Ethanol ist, ist das Natriumhydroxid bevorzugt wäßriges NaOH. Bevorzugt ist die Reaktionsmischung bei etwa Raumtemperatur wenn das Lösungsmittel Ethanol oder, Methanol ist. Bevorzugt wird die Reaktionsmischung bevorzugt auf etwa Refluxtemperatur erhitzt und danach auf etwa Raumtemperatur abgekühlt, wenn das Lösungsmittel Wasser und Acetonitril mit einem Verhältnis von Wasser zu Acetonitril von etwa 40:60 ist.
- In einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Ibandronat-Natrium Form Q6 zur Verfügung, welches die folgenden Schritte umfaßt: Vereinen von Natriumhydroxid mit Ibandronsäure in etwa 96 % Ethanol und Isolieren von Ibandronat-Natrium Form Q6 aus der Reaktionsmischung. Bevorzugt wird das Natriumhydroxid zu einer Lösung von Ibandronsäure und 96 % Ethanol bei etwa Refluxtemperatur zugegeben. Bevorzugt umfaßt das Verfahren das Rühren der Reaktionsmischung bei etwa Raumtemperatur für etwa 10 bis etwa 30 Stunden, bevorzugt etwa 20 Stunden.
- In einer Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Ibandronat-Natrium Form QQ zur Verfügung, welches die folgenden Schritte umfaßt: Auflösen von Ibandronat-Natrium in Wasser, um eine Lösung zu bilden, Vereinen der Lösung mit THF, um eine Aufschlämmung zu bilden, und Isolieren von Ibandronat-Natrium Form QQ aus der Aufschlämmung. Bevorzugt wird die Aufschlämmung bei etwa Raumtemperatur für etwa 16 Stunden gerührt.
- In einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Ibandronat-Natrium Form QQ zur Verfügung, welches die folgenden Schritte umfaßt: Vereinen von Natriumhydroxid mit Ibandronsäure in einem Gemisch aus Wasser und Aceton mit einem Verhältnis von Wasser zu Aceton von etwa 40:60, Ethanol oder Wasser, um eine Lösung zu bilden, und Isolieren von Ibandronat-Natrium Form QQ aus der Lösung. Wenn das Lösungsmittel Ethanol ist, ist es bevorzugt etwa 93 %iges Ethanol. Alternativ kann das Lösungsmittel Ethanol sein und die Ibandronsäure wird in eine Lösung mit Wasser zugegeben. Wenn das Lösungsmittel Wasser ist, wird die Ibandronsäure zu einer Aufschlämmung mit Ethanol zugegeben.
- In noch einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Ibandronat-Natrium Form QQ zur Verfügung, welches die folgenden Schritte umfasst: Auflösen von Ibandronat-Natrium in Wasser, um eine Lösung zu bilden, Halten der Lösung unter einer gesättigten Acetonumgebung und Dekantieren der Lösung, um Ibandronat-Natrium Form QQ zu erhalten.
- In einer Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Ibandronat-Natrium Form R zur Verfügung, welches die folgenden Schritte umfaßt: Auflösen von Ibandronat-Natrium in Wasser, um eine Lösung zu bilden, Vereinen der Lösung mit Ethanol, um eine Aufschlämmung zu bilden, und Isolieren von Ibandronat-Natrium Form R aus der Aufschlämmung. Bevorzugt wird die Aufschlämmung bei Raumtemperatur für etwa 16 Stunden gerührt.
- In einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Ibandronat-Natrium Form R zur Verfügung, welches die folgenden Schritte umfaßt: Vereinen von Natriumhydroxid mit Ibandronsäure in einem Gemisch aus Wasser und Ethanol mit einem Verhältnis von Wasser zu Ethanol von etwa 60:40 oder ein Gemisch aus Wasser und Methanol mit einem Verhältnis von Wasser zu Methanol von etwa 20:80 bis etwa 40:60 und Isolieren von Ibandronat-Natrium Form R aus der Reaktionsmischung. Bevorzugt ist die Reaktionsmischung bei etwa Refluxtemperatur. Bevorzugt umfaßt das Verfahren weiterhin das Abkühlen der Reaktionsmischung auf etwa Raumtemperatur.
- In einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Ibandronat-Natrium Form S zur Verfügung, welches die folgenden Schritte umfaßt: Vereinen von Natriumhydroxid mit Ibandronsäure in einem Gemisch aus Wasser und Ethanol mit einem Verhältnis von Wasser zu Ethanol von etwa 40:60 und Isolieren von Ibandronat-Natrium Form S aus der Reaktionsmischung. Bevorzugt umfaßt das Verfahren das Rühren der Reaktionsmischung bei etwa Refluxtemperatur für etwa 1 bis etwa 5 Stunden, am meisten bevorzugt etwa 3,5 Stunden.
- In einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Ibandronat-Natrium Form T zur Verfügung, welches die folgenden Schritte umfaßt: Vereinen von Natriumhydroxid mit Ibandronsäure in einem Gemisch aus Wasser und Aceton mit einem Verhältnis von Wasser zu Aceton von etwa 20:80 und Isolieren von Ibandronat-Natrium Form T aus der Reaktionsmischung. Bevorzugt umfaßt das Verfahren das Rühren der Reaktionsmischung bei etwa Refluxtemperatur für etwa 1 bis etwa 5 Stunden, am meisten bevorzugt etwa 1,5 Stunden. Bevorzugt umfaßt das Verfahren weiterhin das Abkühlen der Reaktionsmischung auf etwa Raumtemperatur.
- In einer Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von amorphem Ibandronat-Natrium zur Verfügung, welches die folgenden Schritte umfaßt: Auflösen von Ibandronat-Natrium in DMSO, um eine Lösung zu bilden, Vereinen der Lösung mit Aceton, um eine Aufschlämmung zu bilden, und Isolieren von amorphen Ibandronat-Natrium aus der Aufschlämmung. Bevorzugt umfaßt das Verfahren das Erhitzen der Lösung auf eine Temperatur von etwa 120°C. Bevorzugt wird die Aufschlämmung bei etwa Refluxtemperatur für etwa 10 Minuten bis etwa 5 Stunden gerührt, mehr bevorzugt etwa 10 Minuten bis etwa 3,5 Stunden. Bevorzugt umfaßt das Verfahren weiterhin das Abkühlen der Lösung auf etwa Raumtemperatur.
- In einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von amorphem Ibandronat-Natrium zur Verfügung, welches die folgenden Schritte umfaßt: Vereinen von Natriumhydroxid mit Ibandronsäure in einem Gemisch aus Wasser und Ethanol mit einem Verhältnis von Wasser zu Ethanol von etwa 80:20, einem Gemisch aus Wasser und Isopropanol mit einem Verhältnis von Wasser zu Isopropanol von etwa 80:20, Acetonitril, einem Gemisch aus Wasser und Acetonitril mit einem Verhältnis von Wasser zu Acetonitril von etwa 60:40 bis etwa 80:20 oder Wasser und Isolieren von amorphem Ibandronat-Natrium aus der Reaktionsmischung. Das Verfahren kann weiterhin das Vereinen der Lösung mit einem Fällungsmittel umfassen. Zum Beispiel kann Aceton mit der Reaktionsmischung zusammengegeben werden, wenn das Lösungsmittel Acetonitril ist. Wenn das Lösungsmittel Wasser ist, können Hexane mit der Lösung zusammengegeben werden.
- In einer Ausführungsform wird amorphes Ibandronat-Natrium durch Sprühtrocknen einer Lösung von Ibandronat-Natrium erhalten. Der Begriff "Sprühtrocknen" bezieht sich allgemein auf Verfahren, die das Aufbrechen von flüssigen Gemischen in kleine Tröpfchen (Atomisierung) und schnelles Entfernen des Lösungsmittels aus dem Gemisch umfassen. Bei einem üblichen Sprühtrockengerät verdunstet eine starke Antriebskraft das Lösungsmittel aus den Tröpfchen, die durch Zurverfügungstellen eines Trockengases zur Verfügung gestellt werden kann. Sprühtrocknen kann auf herkömmliche Art in den Verfahren der vorliegenden Erfindung durchgeführt werden, siehe Remington: The Sience and Practice of Pharmacy 681 (20. Ausg., 2000). Das bei der Erfindung verwendete Trockengas kann irgendein geeignetes Gas sein, obwohl inerte Gase, wie Stickstoff, mit Stickstoff angereichterte Luft und Argon bevorzugt sind. Stickstoffgas ist ein besonders bevorzugtes Trockengas für die Verwendung in den Verfahren der Erfindung. Das durch Sprühtrocknen hergestellte Ibandronat-Natrium kann durch üblicherweise in dem Gebiet verwendete Techniken gewonnen werden, wie die Verwendung eines Zyklon oder eines Filters. Bevorzugt wird amorphes Ibandronat-Natrium durch Sprühtrocknen einer Lösung von Ibandronat-Natrium in Wasser erhalten.
- Pharmazeutische Formulierungen der vorliegenden Erfindung enthalten kristallines Ibandronat-Natrium, wie eine hier offenbarte Form, oder amorphes Ibandronat-Natrium und optional ein oder mehrere andere Formen von Ibandronat-Natrium. Zusätzlich zu dem Wirkstoff können die pharmazeutischen Formulierungen der vorliegenden Erfindung einen oder mehrere Hilfsstoff(e) enthalten. Hilfsstoffe werden der Formulierung für eine Vielzahl von Zwecken zugegeben.
- Verdünnungsmittel erhöhen die Masse einer festen pharmazeutischen Zusammensetzung und können die Handhabung einer pharmazeutischen Arzneiform, die die Zusammensetzung enthält, für den Patienten und Betreuer vereinfachen. Verdünnungsmittel für feste Zusammensetzungen umfassen z. B. mikrokristalline Zellulose (z. B. Avicel®), mikrofeine Zellulose, Lactose, Stärke, vorgelatierte Stärke, Kalziumcarbonat, Kalziumsulfat, Zucker, Dextrate, Dextrin, Dextrose, zweibasiges Kalziumphosphatdihydrat, dreibasiges Kalziumphosphat, Kaolin, Magnesiumcarbonat, Magnesiumoxid, Maltodextrin, Mannitol, Polymethacrylate (z. B. Eudragit®), Kaliumchlorid, pulverisierte Zellulose, Natriumchlorid, Sorbitol und Talk.
- Feste pharmazeutische Zusammensetzungen, die in eine Arzneiform, wie eine Tablette, zusammengepreßt werden, können Hilfsstoffe enthalten, deren Funktionen das Unterstützen der Zusammenbindung des Wirkstoffs und anderer Hilfsstoffe nach dem Zusammenpressen umfassen. Binder für feste pharmazeutische Zusammensetzungen umfassen Akaziengummi, Alginsäure, Carbomer (z. B. Carbopol), Carboxymethylzellulose-Natrium, Dextrin, Ethylzellulose, Gelatine, Guaran, gehärtetes Pflanzenöl, Hydroxyethylzellulose, Hydroxypropylzellulose (z. B. Klucel®), Hydroxypropylmethylzellulose (z. B. Methocel®), flüssige Glukose, Magnesium-Aluminium-Silikat, Maltodextrin, Methylzellulose, Polymethylacrylate, Povidon (z. B. Kollidon®, Plasdone®), vorverkleisterte Stärke, Natriumalginat und Stärke.
- Die Auflösungsgeschwindigkeit einer verdichteten festen pharmazeutischen Zusammensetzung in dem Magen des Patienten kann durch die Zugabe eines Sprengmittels zu der Zusammensetzung gesteigert werden. Sprengmittel umfassen Alginsäure, Carboxymethylzellulose-Kalzium, Carboxymethylzellulose-Natrium (z. B. Ac-Di-Sol®, Primellose®), kolloidales Siliziumdioxid, Croscarmellose-Natrium, Crospovidon (z. B. Kollidon®, Polyplasdone®), Guaran, Magnesium-Aluminium-Silikat, Methylzellulose, mikrokristalline Zellulose, Polacrilin-Kalium, pulverisierte Zellulose, vorverkleisterte Stärke, Natriumalginat, Natriumstärkeglykolat (z. B. Explotab®) und Stärke.
- Mittel zur Verbesserung der Fließeigenschaften können zum Verbessern der Fließeigenschaften von nicht verdichteten festen Zusammensetzungen und zum Verbessern der Dosiergenauigkeit zugegeben werden. Hilfsstoffe, die als Mittel zur Verbesserung der Fließeigenschaften funktionieren können, umfassen kolloidales Siliziumdioxid, Magnesiumtrisilikat, pulverisierte Zellulose, Stärke, Talk und dreibasiges Kalziumphosphat.
- Wenn eine Arzneiform, wie eine Tablette, durch Verdichtung einer pulvrigen Zusammensetzung gemacht wird, wird die Zusammensetzung Druck von einem Stempel und einer Preßform ausgesetzt. Einige Hilfsstoffe und Wirkstoffe haben die Tendenz, an den Oberflächen des Stempels und der Preßform zu haften, was bei dem Produkt Grübchenbildung und andere Oberflächenunregelmäßigkeiten verursachen kann. Ein Gleitmittel kann zu der Zusammensetzung gegeben werden, um die Anhaftung zu verringern und die Freisetzung des Produktes aus der Preßform zu vereinfachen. Gleitmittel umfassen Magnesiumstearat, Kalziumstearat, Glycerylmonostearat, Glycerylpalmitostearat, gehärtetes Rhizinusöl, gehärtetes Pflanzenöl, Mineralöl, Polyethylenglykol, Natriumbenzoat, Natriumlaurylsulfat, Natriumstearylfumarat, Stearinsäure, Talk und Zinkstearat.
- Aromastoffe und Geschmacksverstärker machen die Arzneiform für den Patienten schmackhafter. Übliche Aromastoffe und Geschmacksverstärker für pharmazeutische Produkte, die in die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung eingeschlossen werden können, umfassen Maltol, Vanillin, Ethylvanillin, Menthol, Zitronensäure, Fumarsäure, Ethylmaltol und Weinsäure.
- Feste und flüssige Zusammensetzungen können auch unter Verwendung eines pharmazeutisch geeigneten Farbstoffs gefärbt werden, um ihr Erscheinungsbild zu verbessern und/oder um es dem Patienten zu vereinfachen, das Produkt und Einheitsdosismenge zu identifizieren.
- In flüssigen pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung werden wenigstens eine der oben beschriebenen Fluvastatinnatriumkristallformen und/oder amorphes Fluvastatinnatrium mit wenigstens etwa 3% Wasser und irgendwelche anderen festen Hilfsstoffe in einem flüssigen Träger, wie Wasser, Pflanzenöl, Alkohol, Polyethlyenglykol, Polypropylenglykol oder Glycerin gelöst oder suspendiert.
- Flüssige pharmazeutische Zusammensetzungen können Emulgatoren enthalten, um einen Wirkstoff oder anderen Hilfsstoff, der in dem flüssigen Träger nicht löslich ist, einheitlich in der gesamten Zusammensetzung zu verteilen. Emulgatoren, die in flüssigen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung geeignet sein können, umfassen z. B. Gelatine, Eigelb, Kasein, Cholesterin, Akaziengummi, Tragant, Karrageen, Pektin, Methylzellulose, Carbomer, Cetostearylalkohol und Cetylalkohol.
- Flüssige pharmazeutische Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können auch ein Mittel zur Erhöhung der Viskosität enthalten, um das Mundgefühl des Produktes zu verbessern und/oder die Auskleidung des Magen-Darm-Traktes zu überziehen. Solche Mittel umfassen Akaziengummi, Alginsäurebentonit, Carbomer, Carboxymethylzellulose-Kalzium oder -Natrium, Cetostearylalkohol, Methylzellulose, Ethylzellulose, Gelatineguaran, Hydroxyethylzellulose, Hydroxypropylzellulose, Hydroxypropylmethylzellulose, Maltodextrin, Polyvinylalkohol, Povidon, Propylencarbonat, Propylenglykolalginat, Natriumalginat, Natrium-Stärke-Glycolat, Stärketragant und Xanthan-Gummi.
- Süßungsmittel, wie Sorbitol, Saccharin, Natriumsaccharin, Saccharose, Aspartam, Fruktose, Mannitol und Invertzucker können zur Verbesserung des Geschmacks zugegeben werden.
- Konservierungsmittel und Chelatbildner, wie Alkohol, Natriumbenzoat, butyliertes Hydroxytoluol, butyliertes Hydroxyanisol und Ethylendiamintetraessigsäure, können in für die Nahrungsaufnahme sicheren Mengen zur Verbesserung der Lagerstabilität zugegeben werden.
- Eine flüssige Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung kann auch einen Puffer enthalten, wie Guconsäure, Milchsäure, Zitronensäure oder Essigsäure, Natriumguconat, Natriumlactat, Natriumcitrat oder Natriumacetat. Eine Auswahl an Hilfsstoffen und der zu verwendenden Mengen kann leicht von einem Formulierungswissenschaftler bestimmt werden, basierend auf Erfahrung und Berücksichtigung von Standardverfahren und Bezugsarbeiten in dem Gebiet.
- Die festen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung umfassen Pulver, Granulate, Aggregate und verdichtete Zusammensetzungen. Die Arzneiformen umfassen Arzneiformen, die für orale, bukkale, rektale, parenterale (einschließlich subkutan, intramuskulär und intravenös), Inhalations- und ophthalmische Verabreichung geeignet sind. Obwohl der geeignetste Weg in jedem gegebenen Fall von der Natur und Schwere der zu behandelnden Bedingung abhängen wird, ist der bevorzugteste Weg der vorliegenden Erfindung oral. Die Dosierungen können bequem in Einheitsarzneiform vorgelegt werden und durch in dem pharmazeutischen Gebiet gut bekannte Verfahren hergestellt werden.
- Arzneiformen umfassen feste Arzneiformen, wie Tabletten, Pulver, Kapseln, Zäpfchen, Portionspackungen, Pastillen und Lutschtabletten sowie flüssige Sirupe, Suspensionen und Elixiere.
- Die Arzneiform der vorliegenden Erfindung kann eine Kapsel sein, die die. Zusammensetzung enthält, bevorzugt eine pulverisierte oder granulierte feste Zusammensetzung der Erfindung innerhalb entweder einer harten oder weichen Hülle. Die Hülle kann aus Gelatine gemacht sein und optional ein Weichmachungsmittel, wie Glycerin und Sorbitol, enthalten und ein Trübungsmittel oder Farbstoff.
- Der Wirkstoff und Hilfsmittel können in Zusammensetzungen und Arzneiformen formuliert werden, gemäß in dem Gebiet bekannter Verfahren.
- Eine Zusammensetzung zum Tablettieren oder Befüllen von Kapseln kann durch Naßgranulieren hergestellt werden. Beim Naßgranulieren werden einige oder alle der Wirkstoffe und Hilfsstoffe in Pulverform vermengt und dann weiter in Anwesenheit einer Flüssigkeit, üblicherweise Wasser, vermischt, was ein Verklumpen der Pulver in Körnchen verursacht. Das Granulat wird gesiebt und/oder vermahlen, getrocknet und dann auf die gewünschte Teilchengröße gesiebt und/oder vermahlen. Das Granulat kann dann tablettiert werden, oder andere Hilfsstoffe können vor dem Tablettieren zugegeben werden, wie die Fließeigenschaften verbessernde Mittel und/oder Gleitmittel.
- Eine Zusammensetzung zum Tablettieren kann üblicherweise durch trockenes Vermengen hergestellt werden. Zum Beispiel kann die vermengte Zusammensetzung der Wirkstoffe und Hilfsstoffe zu einem Klumpen oder Blatt verdichtet werden und dann in verdichtete Körnchen zerkleinert werden. Die verdichteten Körnchen können anschließend in eine Tablette zusammengepreßt werden.
- Als eine Alternative zur trockenen Granulierung kann eine vermengte Zusammensetzung direkt in eine verdichtete Arzneiformen unter Verwendung direkter Zusammenpreßtechniken zusammengepreßt werden. Direktes Zusammenpressen ergibt eine einheitlichere Tablette ohne Körnchen. Hilfsstoffe, die besonders gut für Tablettieren durch direktes Zusammenpressen geeignet sind, umfassen mikrokristalline Zellulose, sprühgetrocknete Laktose, Dikalziumphosphatdihydrat und kolloidales Silizium. Die richtige Verwendung dieser und anderer Hilfsstoffe beim Tablettieren durch direktes Zusammenpressen ist denjenigen mit Erfahrung und Fachkönnen bei den besonderen Formulierungsherausforderungen des Tablettierens durch direktes Zusammenpressen bekannt.
- Eine Kapselfüllung der vorliegenden Erfindung kann irgendeine der vorgenannten Vermengungen und Granulate enthalten, die in Bezug auf Tablettieren beschrieben wurden, außer daß sie nicht einer abschließenden Tablettierungsstufe unterzogen werden.
- Die vorliegende Erfindung stellt auch Verfahren zum Verabreichen einer pharmazeutischen Formulierung von Ibandronat-Natrium zur Verfügung. Ibandronat-Natrium wird bevorzugt für diese Verabreichung durch Injektion an ein Säugetier, bevorzugt einen Menschen, formuliert. Ibandronat-Natrium kann z. B. als eine visköse, flüssige Lösung oder Suspension formuliert werden, bevorzugt eine klare Lösung zur Injektion. Die Formulierung kann ein oder mehrere Lösungsmittel enthalten. Ein geeignetes Lösungsmittel kann unter Berücksichtigung der physikalischen und chemischen Stabilität des Lösungsmittel bei zahlreichen pH-Werten, der Viskosität (welche eine Spritzbarkeit erlauben würde), der Fließfähigkeit, des Siedepunkts, der Mischbarkeit und der Reinheit ausgewählt werden. Geeignete Lösungsmittel umfassen Alkohol USP, Benzylalkohol NF, Benzylbenzoat USP und Rizinusöl USP. Zusätzliche Substanzen können zu der Formulierung gegeben werden, wie ,unter anderem Puffer, Lösungsverbesserer und Antioxidantien. Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 7. Ausg.
- Boniva® und/oder Bondronat® können als Leitlinie zur Formulierung verwendet werden. Boniva® ist als intravenöse Injektion erhältlich, die alle zwei-drei Monate verabreicht wird, und als eine orale Formulierung. Bondronat® ist in Ampullen mit 1 ml Konzentrat zur Auflösung für Infusionen erhältlich, enthält 1,125 mg Ibandron-Mononatriumsalz-Monohydrat, was 1 mg Ibandronsäure entspricht.
- Nachdem die Erfindung beschrieben wurde, wird die Erfindung weiter durch die folgenden, nicht beschränkenden Beispiele veranschaulicht. Tabelle 1 stellt eine Zusammenfassung der Beispiele dar, die unten detaillierter beschrieben werden. Tabelle 1
Form Beispiel, Restlösungsmittel Verlust beim Trocknen bei TGA [%] DSC Solvat/Hydrat pT dH C 1 11.1% 15.0% 183.1 197.8 –105.8 –32.2 Monoethanolat C 2 16.0% 118.7 183.7 –3.6 –129.3 D 3 25.0% 102.1 130.4 164.5 –4.7 –1.9 –123.2 E 4 14.4% 79.6 126.9 144.9 190.5 205.8 –3.0 –1.1 –9.1 –74.4 –41.5 E 5 9.1% 15.8% 126.9 192.0 204.8 –5.0 –114.0 –33.7 Hemibutanolat E 6 20.7% 191.9 –13.0 F 7 14.8% 101.7 142.3 181.2 193.9 –1.5 –7.9 –55.0 –34.3 F 8 13.6% 142.9 193.0 198.6 –1.1 –97.2 –57.9 F 9 16.4% 143.2 203.9 –1.2 –177.1 P 10 34.4% 149.4 177.9 188.7 196,5 –3,2 –24.8 –31.2 –54.4 G 11 0.0% 22.4% 151.5 –173.7 G 12 25.0% 75.9 148.4 –9.9 –165.8 H 13 15.6% 141.1 183.9 204.8 –44.7 –120.9 –35.0 H 14 14.5% 187.0 202.2 –90.2 –19.9 H 15 13.8% 191.7 203.8 –81.4 –55.8 J 16 0.1% 22.8% 151.1 188.6 –254.1 –17.5 K 17 14.0% 70.2 167.7 183.2 194.4 –8.0 –13.0 –73.5 –54.2 K2 18 9.3% 164.4 192.1 –95.5 –41.9 K3 19 7.6% 154.8 201.2 –43.7 –38.5 Q 20 0.6% 9.3% 153.5 179.1 –99.8 –73.2 Q 21 15.9% 149.6 177.3 –4.9 –79.1 Form Beispiel Restlösungsmittel Verlust beim Trocknen bei TGA[%] DSC Solvat/Hydrat 190.3 –36.5 Q 22 0.0% 24.1% 102.1 130.4 164.5 –4.7 –1.9 –123.2 Q 23 8.2% 73.3 154.1 184.2 –0.9 –135.6 –1.4 Q 24 10.1% 80.3 159.1 –2.7 –142.1 Q 25 6.7% 163.8 171.0 –66.6 –78.2 Q 26 5.9% 156.0 175.3 –97.1 –80.4 Q 27 5.8% 178.0 –143.5 Q1 28 0.9% 15.9% 145.1 180.0 190.5 –5.2 –76.0 –33.0 Q1 29 9.3% 163.1 189.7 197.9 –32.3 –122.7 –88.4 Q2 30 0.9% 8.8% 156.3 176.7 191.0 –12.1 –53.3 –34.6 Q2 31 16.9% 131.1 184.1 192.5 –20.4 –76.9 –56.2 Q3 32 8.4% 127.3 178.4 201.1 +24.2 –87.3 +5.4 Q3 33 7.7% 177.6 196.8 –61.3 –39.1 Q4 34 7.7% 162.6 –103.1 Q5 35 5.7% 166.1 173.4 –78.1 –71.3 Q5 36 10.9% 86.7 166.8 193.1 –1.6 –136.8 –41.1 Q5 37 7.3% 159.8 –127.6 Q6 38 9.3% 165.9 192.2 –83.7 –4.6 QQ 39 5.6% 143.8 175.6 –128.0 –29.0 QQ 40 6.1% 133.1 173.9 –7.9 –149.3 QQ 6.0% 160.5 176.4 –96.6 –97.0 QQ 41 8.8% 131.6 173.0 193.1 –14.1 –98.5 –39.4 QQ 42 6.3% 163.6 180.4 –70.9 –94.5 QQ 43 9.6% 153.2 167.2 178.0 –123.4 –46.5 –20.4 QQ 44 11.4% 141.6 –21.0 Form Beispiel Restlösungsmittel Verlust beim Trocknen bei TGA [%] DSC Solvat/Hydrat 167.0 –23.5 192.3 200.2 –72.9 –65.4 R 45 10.5% 15.6% 141.1 183.9 204.8 –44.7 –120.9 –35.0 Monoethanolat R 46 4.6% 10.3% 165.9 196.5 –54.9 –529 1/3 Ethanolat R 47 10.4% 171.6 195.7 –75.4 –23.2 R 48 10.5% 161.5 174.5 183.4 –30.0 –39.1 –63.6 R 49 10.5% 158.3 177.2 197.9 –12.1 –83.2 –24.5 R 50 10.3% 133.1 173.9 –7.9 –149.3 S 51 8.6% 11.4% 150.4 200.9 –0.9 –188.4 Monoethanolat T 52 6.0% 174.0 –149.2 amorph 53 24.4% 54.6 88.5 145.4 +28.6 –143.6 –133.2 amorph 54 16.2% 66.7 92.5 150.0 +26.3 –94.6 –92.8 amorph 55 7.8% 56.6 88.2 177.5 –21.1 –84.6 –31.7 amorph 56 8.4% 60.5 81.2 133.3 –32.0 –63.9 –2.9 amorph 57 10.0% 80.7 152.7 –95.2 –2.0 amorph 58 8.4% 56.0 105.2 –11.3 –66.4 amorph 59 8.0% 51.5 105.4 163.5 –6.9 –9.0 –55.1 amorph 60 7.3% 83.3 –268.1 amorph 61 7.2% 56.0 96.2 –2.5 –88.8 amorph 62 9.1% 100.8 180.9 214.8 –321.0 +180.9 –5.0 amorph 63 6.8% 47.4 99.1 –3.1 –112.0 - BEISPIELE
- Röntgenpulverbeugung:
- Röntgenpulverbeugungsdaten wurden durch in dem Gebiet bekannte Verfahren erhalten, unter Verwendung eines SCINTAG Röntgenpulverbeugungsmessers Modell X'TRA, der mit einem Festphasendetektor ausgestattet war. Kupferstrahlung von 1,5418 A wurde verwendet. Ein runder Aluminiumprobenhalter mit einer runden Quarzplatte mit keinem Hintergrund mit Vertiefung von 25 (Durchmesser) * 0,5 (Tiefe) mm. Scanparameter:
Bereich: 2-40 Grad zwei-Theta (± 0,2 Grad zwei-Theta) Scanmodus: kontinuierlicher Scan Schrittweite: 0,05 Grad Scangeschwindigkeit: 5 Grad/Min. - Thermogravimetrische Analyse (TGA):
- Thermogravimetrische Analyse wurde bei einer Erhitzungsgeschwindigkeit von 10 °C/Min. durchgeführt, unter Verwendung eines Mettler Modell TG50 Instrumentes. Die Probengröße war 7-15 mg.
- In bestimmten Beispielen, die ein Refluxmedium verwenden, ist das Refluxmedium ein Gemisch aus Lösungsmitteln. Die Zusammensetzung solcher Refluxmedien aus gemischten Lösungsmitteln wird als ein Verhältnis auf einer Volumen pro Volumen-Basis (v/v) ausgedrückt. Die Menge an Wasser, die zu dem Refluxmedium gegeben werden sollte, wird gemäß der folgenden Formel berechnet:
(10 Volumen Alkohol pro Gramm IBD-Ac × 100)/X% Alkohol = Y,
wenn Y die gesamte Menge an Alkohol und Wasser zusammen ist,
Y × (100 – X) % Wasser/100 = Z,
wenn Z das Volumen an Wasser ist, das zugegeben werden sollte. - Differenzialscanningkalorimetrie
- Eine Analyse durch Differenzialscanningkalorimetrie (DSC) wurde mit einem Mettler Toledo DSC 821e Kaloriemeter durchgeführt. Proben von etwa 3 bis etwa 5 Milligramm, die in einem belüfteten (3 Öffnungen) Tiegel enthalten waren, wurden bei einer Erhitzungsgeschwindigkeit von 10 Grad pro Minute analysiert.
- Sprühtrocknen
- Sprühtrocknen wurde mit einem Buchi Mini Sprühtrockner B-290 mit einer Verdunstungskapazität von 1 l/h für Wasser und höhere organische Lösungsmittel durchgeführt. Die maximale Temperaturzufuhr war 220°C, der Luftstrom war bei einem Maximum von 35 m2/h und das Trockengas war komprimierte Luft oder Stickstoff bei 200-800 l/h und 5-8 bar. Der Düsendurchmesser betrug 0,7 mm (Standard) und die Düsenkappe war 1,4 mm und 1,5 mm.
- Ibandronat-Natrium Form C
- Beispiel 1
- Ibandronat-Natrium (3 g) wurde in Dimethylsulfoxide (DMSO) (20 ml) bei 125 °C aufgelöst. Zu der erhaltenen Lösung wurde 2-Butanol (40 ml) tropfenweise zugegeben, um einen weißen Niederschlag zu erhalten. Die Aufschlämmung wurde bei 125 °C für 3 Stunden gerührt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt und für 16 Stunden gerührt. Der Niederschlag wurde durch Vakuumfiltration isoliert, mit 2-Butanol (2 × 5 ml) gewaschen und in einem Vakuumofen bei 50 °C für 24 Stunden getrocknet, um 3 g Ibandronat-Natrium Kristallform C zu erhalten. Form C kann einen Gewichtsverlust von etwa 15 % bis etwa 16 % bei TGA aufweisen, die wie oben beschrieben durchgeführt wird.
- Beispiel 2
- Ibandronat-Natrium (3 g) wurde in DMSO (20 ml) bei 120 °C aufgelöst. Zu der erhaltenen Lösung wurde 1-Butanol (40 ml) tropfenweise zugegeben, um einen weißen Niederschlag zu erhalten. Die Aufschlämmung wurde bei 120 °C für 3 Stunden gerührt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt und für 16 Stunden gerührt. Der Niederschlag wurde durch Vakuumfiltration isoliert, mit 1-Butanol (2 × 5 ml) gewaschen und in einem Vakuumofen bei 50 °C für 24 Stunden getrocknet, um 3 g Ibandronat-Natrium Kristallform C zu erhalten.
- Ibandronat-Natrium Form D
- Beispiel 3
- Ibandronat-Natrium (3 g) wurde in Wasser (6 ml) bei Refluxtemperatur aufgelöst. Zu der erhaltenen Lösung wurde Aceton (50 ml) tropfenweise bei Refluxtemperatur zugegeben, um einen weißen Niederschlag zu erhalten. Die Aufschlämmung wurde bei Refluxtemperatur für 4,5 Stunden gerührt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Der Niederschlag wurde durch Vakuumfiltration isoliert, mit Aceton (3 × 13 ml) gewaschen und in einem Vakuumofen bei 50 °C für 22 Stunden getrocknet, um 3,3 g Ibandronat-Natrium Kristallform D zu erhalten. Form D kann einen Gewichtsverlust von etwa 25 % bei TGA aufweisen.
- Ibandronat-Natrium Form E
- Beispiel 4
- Ibandronat-Natrium (3 g) wurde in Wasser (6 ml) bei Refluxtemperatur aufgelöst. Zu der erhaltenen Lösung wurde Methanol (45 ml) tropfenweise bei Refluxtemperatur zugegeben, um einen weißen Niederschlag zu erhalten. Die Aufschlämmung wurde bei Refluxtemperatur für 4,5 Stunden gerührt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Der Niederschlag wurde durch Vakuumfiltration isoliert, mit Methanol (2 × 20 ml) gewaschen und in einem Vakuumofen bei 50 °C für 26 Stunden getrocknet, um 2,95 g Ibandronat-Natrium Kristallform E zu erhalten. Form E kann einen Gewichtsverlust von etwa 14 % bis etwa 21 % bei TGA aufweisen.
- Beispiel 5
- Ibandronat-Natrium (3 g) wurde in Wasser (18 ml) bei Raumtemperatur aufgelöst. Zu der erhaltenen Lösung wurde 1-Butanol (40 ml) zugegeben, um einen weißen Niederschlag zu erhalten. Die Aufschlämmung wurde bei Raumtemperatur für 16 Stunden gerührt. Der Niederschlag wurde durch Vakuumfiltration isoliert, mit 1-Butanol (2 × 16 ml) gewaschen und in einem Vakuumofen bei 50 °C für 23 Stunden getrocknet, um 2,3 g Ibandronat-Natrium Kristallform E zu erhalten.
- Beispiel 6
- Ibandronat-Natrium (3 g) wurde in Wasser (6 ml) bei Refluxtemperatur aufgelöst. Zu der erhaltenen Lösung wurde 1-Butanol (50 ml) tropfenweise zugegeben, um einen weißen Niederschlag zu erhalten. Die Aufschlämmung wurde bei Refluxtemperatur für 4 Stunden gerührt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Der Niederschlag wurde durch Vakuumfiltration isoliert, mit 1-Butanol (2 × 20 ml) gewaschen und in einem Vakuumofen bei 50 °C für 19 Stunden getrocknet, um 2,8 g Ibandronat-Natrium Kristallform E zu erhalten.
- Ibandronat-Natrium Form F
- Beispiel 7
- Ibandronat-Natrium (3 g) wurde in Wasser (6 ml) bei Refluxtemperatur aufgelöst. Zu der erhaltenen Lösung wurde Isopropanol (IPA) (50 ml) tropfenweise zugegeben, um einen weißen Niederschlag zu erhalten. Die Aufschlämmung wurde bei Refluxtemperatur für 4 Stunden gerührt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt und für 16 Stunden gerührt. Der Niederschlag wurde durch Vakuumfiltration isoliert, mit IPA (2 × 20 ml) gewaschen und in einem Vakuumofen bei 50 °C für 24 Stunden getrocknet, um 3 g Ibandronat-Natrium Kristallform F zu erhalten. Form F kann einen Gewichtsverlust von etwa 13 % bis etwa 32 % bei TGA aufweisen.
- Beispiel 8
- Eine Lösung von Natriumhydroxid (0,63 g) in Wasser: IPA (20:80 v/v, 9,5 ml) wurde tropfenweise zu einer Lösung von amorpher Ibandronsäure (5 g) in Wasser:IPA (20:80 v/v, 53 ml) bei Refluxtemperatur gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Refluxtemperatur für zusätzliche 4 Stunden erhitzt, um einen pH von 3,93-4,01 zu erhalten. Dann wurde die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abgekühlt und für 72 Stunden gerührt. Weiteres Kühlen wurde unter Verwendung eines Eisbades durchgeführt. Der Niederschlag wurde filtriert, mit IPA (2 × 25 ml) gewaschen und in einem Vakuumofen bei 50 °C für 24 Stunden getrocknet, um 4,4 g Ibandronat-Natrium Kristallform F zu ergeben.
- Beispiel 9
- Eine Lösung von Natriumhydroxid (0,63 g) in Wasser:IPA (40:60 v/v, 12 ml) wurde tropfenweise zu einer Lösung von amorpher Ibandronsäure (5 g) in Wasser:IPA (40:60 v/v, 71 ml) bei Refluxtemperatur gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Refluxtemperatur für zusätzliche 4 Stunden erhitzt, um einen pH von 4,0-4,12 zu erhalten. Die Reaktionsmischung wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt und für 16 Stunden gerührt. Weiteres Kühlen wurde unter Verwendung eines Eisbades durchgeführt. Der Niederschlag wurde filtriert, mit IPA (2 × 25 ml) gewaschen und in einem Vakuumofen bei 50 °C für 24 Stunden getrocknet, um 4,3 g Ibandronat-Natrium Kristallform F zu ergeben.
- Beispiel 10
- Eine Lösung von Natriumhydroxid (0,63 g) in Wasser:IPA (60:40 v/v, 19 ml) wurde tropfenweise zu einer Lösung von amorpher Ibandronsäure (5 g) in Wasser:IPA (60:40 v/v, 106 ml) bei Refluxtemperatur gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Refluxtemperatur für zusätzliche 30 Minuten erhitzt, um einen pH von 4,14 zu erhalten. Die Reaktionsmischung wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt und für 16 Stunden gerührt. Weiteres Kühlen wurde unter Verwendung eines Eisbades durchgeführt. Der Niederschlag wurde filtriert, mit IPA (2 × 25 ml) gewaschen und in einem Vakuumofen bei 50 °C für 23 Stunden getrocknet, um 5,2 g Ibandronat-Natrium Kristallform F zu erhalten.
- Ibandronat-Natrium Form G
- Beispiel 11
- Ibandronat-Natrium (3 g) wurde in Wasser (18 ml) bei Raumtemperatur aufgelöst. Zu der erhaltenen Lösung wurde DMSO (40 ml) auf einmal zugegeben, um einen weißen Niederschlag zu erhalten. Die Aufschlämmung wurde bei Raumtemperatur für 16 Stunden gerührt. Der Niederschlag wurde durch Vakuumfiltration isoliert, mit DMSO (2 × 17 ml) gewaschen und in einem Vakuumofen bei 50 °C für 23 Stunden getrocknet, um 2,5 g Ibandronat-Natrium Kristallform G zu erhalten. Form G kann einen Gewichtsverlust von etwa 22 % bis etwa 25 % bei TGA aufweisen.
- Beispiel 12
- Ibandronat-Natrium (3 g) wurde in DMSO (60 ml) bei 120 °C aufgelöst. Die erhaltene Lösung wurde bei 120 °C für 25 Minuten gerührt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und für 16 Stunden gerührt. Ethanol (250 ml) wurde auf einmal zugegeben, um einen Niederschlag zu erhalten. Die Aufschlämmung wurde bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt. Dann wurde der Niederschlag durch Vakuumfiltration isoliert und in einem Vakuumofen bei 50 °C für 24 Stunden getrocknet, um 3,3 g Ibandronat-Natrium Kristallform G zu erhalten.
- Ibandronat-Natrium Form H
- Beispiel 13
- Ibandronat-Natrium (3 g) wurde in Wasser (18 ml) bei Raumtemperatur aufgelöst. Zu der erhaltenen Lösung wurde Ethanol (40 ml) auf einmal zugegeben, um einen weißen Niederschlag zu erhalten. Die Aufschlämmung wurde bei Raumtemperatur für 16 Stunden gerührt. Der Niederschlag wurde durch Vakuumfiltration isoliert, mit Ethanol (2 × 20 ml) gewaschen und in einem Vakuumofen bei 50 °C für 28 Stunden getrocknet, um 2,5 g Ibandronat-Natrium Kristallform H zu erhalten. Form H kann einen Gewichtsverlust von etwa 13 % bis etwa 16 % oder weniger bei TGA aufweisen.
- Beispiel 14
- Ibandronat-Natrium (3 g) wurde in Wasser (18 ml) bei Raumtemperatur aufgelöst. Zu der erhaltenen Lösung wurde IPA (40 ml) auf einmal zugegeben, um einen weißen Niederschlag zu erhalten. Die Aufschlämmung wurde bei Raumtemperatur für 16 Stunden gerührt. Der Niederschlag wurde durch Vakuumfiltration isoliert, mit IPA (2 × 20 ml) gewaschen und in einem Vakuumofen bei 50 °C für 27 Stunden getrocknet, um 2,2 g Ibandronat-Natrium Kristallform H zu erhalten.
- Beispiel 15
- Ibandronat-Natrium (3 g) wurde in Wasser (18 ml) bei Raumtemperatur aufgelöst. Zu der erhaltenen Lösung wurde Methanol (40 ml) auf einmal zugegeben, um einen weißen Niederschlag zu erhalten. Die Aufschlämmung wurde bei Raumtemperatur für 16 Stunden gerührt. Der Niederschlag wurde durch Vakuumfiltration isoliert, mit Methanol (2 × 30 ml) gewaschen und in einem Vakuumofen bei 50 °C für 27 Stunden getrocknet, um 2,5 g Ibandronat-Natrium Kristallform H zu erhalten.
- Ibandronat-Natrium Form J
- Beispiel 16
- Ibandronat-Natrium (3 g) wurde in Wasser (6 ml) bei Refluxtemperatur aufgelöst. Zu der erhaltenen Lösung wurde DMSO (45 ml) tropfenweise zugegeben, um einen weißen Niederschlag zu erhalten. Die Aufschlämmung wurde bei Refluxtemperatur für 6 Stunden gerührt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt und für 16 Stunden gerührt. Der Niederschlag wurde durch Vakuumfiltration isoliert, mit DMSO (2 × 20 ml) gewaschen und in einem Vakuumofen bei 50 °C für 25 Stunden getrocknet, um 3,1 g Ibandronat-Natrium Kristallform J zu erhalten. Form J kann einen Gewichtsverlust von etwa 22 % bis etwa 23 % bei TGA aufweisen.
- Ibandronat-Natrium Form K
- Beispiel 17
- Eine Aufschlämmung von amorpher Ibandronsäure (5 g) in IPA (50 ml) wurde auf Refluxtemperatur erhitzt. Natriumhydroxid (0,63 g, fest) wurde zugegeben und die Reaktionsmischung wurde auf Refluxtemperatur für zusätzliche 4 Stunden erhitzt, um einen pH von 4,19 zu erhalten. Dann wurde die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abgekühlt. Weiteres Kühlen wurde unter Verwendung eines Eisbades durchgeführt. Der Niederschlag wurde filtriert, mit IPA (2 × 25 ml) gewaschen und in einem Vakuumofen bei 50 °C für 24 Stunden getrocknet, um 5,5 g Ibandronat-Natrium Kristallform K zu ergeben. Form K kann einen Gewichtsverlust von etwa 10 % bis etwa 14 % bei TGA aufweisen.
- Ibandronat-Natrium Form K2
- Beispiel 18
- Ibandronat-Natrium (3 g) wurde in Wasser (6 ml) bei Refluxtemperatur aufgelöst. Die Lösung wurde auf Raumtemperature abgekühlt. Der sich ergebende Niederschlag wurde durch Vakuumfiltration isoliert, mit Wasser (1,5 ml) gewaschen und in einem Vakuumofen bei 50 °C für 20 Stunden getrocknet, um 0,4 g Ibandronat-Natrium Kristallform K2 zu erhalten. Form K2 kann einen Gewichtsverlust von etwa 9 % bis etwa 10 % bei TGA aufweisen.
- Ibandronat-Natrium Form K3
- Beispiel 19
- Eine Lösung von amorpher Ibandronsäure (2,7 g) in Wasser (25 ml) und Natriumhydroxid (0,34 g, fest) wurde bei 70 °C gerührt. Die Lösung wurde in kaltes IPA (500 ml) gegossen. Der sich ergebende Niederschlag wurde bei 0 °C für 16 Stunden gerührt. Der Niederschlag wurde durch Vakuumfiltration isoliert und in einem Vakuumofen bei 50 °C für 24 Stunden getrocknet, um 2,7 g Ibandronat-Natrium Kristallform K3 zu erhalten. Form K3 kann einen Gewichtsverlust von etwa 7 % bis etwa 8 % bei TGA aufweisen.
- Ibandronat-Natrium Form Q
- Beispiel 20
- Ibandronat-Natrium (3 g) wurde in Wasser (18 ml) bei Raumtemperatur aufgelöst. Zu der erhaltenen Lösung wurde Aceton (72 ml) auf einmal zugegeben, um einen weißen Niederschlag zu erhalten. Die Aufschlämmung wurde bei Raumtemperatur für 16 Stunden gerührt. Der Niederschlag wurde durch Vakuumfiltration isoliert, mit Aceton (2 × 20 ml) gewaschen und in einem Vakuumofen bei 50 °C für 20 Stunden getrocknet, um 2,8 g Ibandronat-Natrium Kristallform Q zu erhalten. Form Q kann einen Gewichtsverlust von etwa 5 % bis etwa 25 % bei TGA aufweisen.
- Beispiel 21
- Ibandronat-Natrium (3 g) wurde in Wasser (18 ml) bei Raumtemperatur aufgelöst. Zu der erhaltenen Lösung wurde Acetonitril (70 ml) auf einmal zugegeben, um einen weißen Niederschlag zu erhalten Die Aufschlämmung wurde bei Raumtemperatur für 16 Stunden gerührt. Der Niederschlag wurde durch Vakuumfiltration, isoliert, mit Acetonitril (3 × 15 ml) gewaschen und in einem Vakuumofen bei 50 °C für 24 Stunden getrocknet, um 2,5 g Ibandronat-Natrium Kristallform Q zu erhalten.
- Beispiel 22
- Ibandronat-Natrium (3 g) wurde in Wasser (6 ml) bei Refluxtemperatur aufgelöst. Zu der erhaltenen Lösung wurde Aceton (50 ml) tropfenweise bei Refluxtemperatur zugegeben, um einen weißen Niederschlag zu erhalten. Die Aufschlämmung wurde bei Refluxtemperatur für 4,5 Stunden gerührt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Der Niederschlag wurde durch Vakuumfiltration isoliert, und mit Aceton (3 × 13 ml) gewaschen, um 4,1 g feuchtes Ibandronat-Natrium Kristallform Q zu erhalten.
- Beispiel 23
- Eine Aufschlämmung von amorpher Ibandronsäure (4,6 g) in Aceton (96 ml) wurde auf Refluxtemperatur erhitzt. Natriumhydroxid (0,58 g, fest) wurde zugegeben und die Reaktionsmischung wurde bei Refluxtemperatur für zusätzliche 10 Stunden gerührt, um einen pH von 3,35 zu erhalten. Die Reaktionsmischung wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Weiteres Kühlen wurde unter Verwendung eines Eisbades durchgeführt. Der weiße Feststoff wurde filtriert, mit Aceton (2 × 25 ml) gewaschen und in einem Vakuumofen bei 50 °C für 21 Stunden getrocknet, um 4,5 g Ibandronat-Natrium Kristallform Q zu ergeben.
- Beispiel 24
- Eine Aufschlämmung von amorpher Ibandronsäure (5 g) in Ethanol (50 ml) wurde auf Refluxtemperatur erhitzt. Natriumhydroxid (0,63 g, fest) wurde zugegeben und die Reaktionsmischung wurde bei Refluxtemperatur für zusätzliche 4 Stunden gerührt, um einen pH von 3,5 zu erhalten. Die Reaktionsmischung wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt.
- Weiteres Kühlen wurde unter Verwendung eines Eisbades durchgeführt. Der weiße Feststoff wurde filtriert, mit Ethanol (2 × 25 ml) gewaschen und in einem Vakuumofen bei 50 °C für 20 Stunden getrocknet, um 5,5 g Ibandronat-Natrium Kristallform Q zu ergeben.
- Beispiel 25
- Eine Lösung von amorpher Ibandronsäure (4,5 g) in Wasser (11 ml) und Natriumhydroxid (0,56 g, fest) wurde bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde tropfenweise in Aceton (100 ml) gegeben. Der sich ergebende Niederschlag wurde bei Raumtemperatur für 16 Stunden gerührt. Der Niederschlag wurde durch Vakuumfiltration isoliert, mit Aceton (2 × 10 ml) gewaschen und in einem Vakuumofen bei 50 °C für 24 Stunden getrocknet, um 4,8 g Ibandronat-Natrium Kristallform Q zu erhalten.
- Beispiel 26
- Eine Lösung von Natriumhydroxid (0,63 g) in Wasser:Acetonitril (20:80 v/v, 12,5 ml) wurde tropfenweise zu einer Lösung von amorpher Ibandronsäure (5 g) in Wasser:Acetonitril (20:80 v/v, 50 ml) bei Refluxtemperatur gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Refluxtemperatur für zusätzliche 20 Minuten erhitzt, um einen pH von 3,80 zu erhalten. Die Reaktionsmischung wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt und für 16 Stunden gerührt. Der Niederschlag wurde durch Vakuumfiltration isoliert, mit Acetonitril (2 × 10 ml) gewaschen und in einem Vakuumofen bei 50°C für 22,5 Stunden getrocknet, um 4,0 g Ibandronat-Natrium Kristallform Q zu erhalten.
- Beispiel 27
- Eine Lösung von Natriumhydroxid (0,63 g) in einem Gemisch aus Wasser:Acetonitril (60:40 v/v, 19 ml) wurde tropfenweise zu einer Lösung von amorpher Ibandronsäure (5 g) in Wasser:Acetonitril (60:40 v/v, 106 ml) bei Refluxtemperatur gegeben. Die Lösung wurde für 1 zusätzliche Stunde auf Refluxtemperatur erhitzt. Dann wurde die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abgekühlt. Weiteres Kühlen wurde unter Verwendung eines Eisbades durchgeführt. Eine Beimpfung wurde durchgeführt, und die Reaktionsmischung wurde bei 10°C für 16 Stunden gerührt. Der Niederschlag wurde durch Vakuumfiltration isoliert, mit Acetonitril (2 × 10 ml) gewaschen und in einem Vakuumofen bei 50 °C für 23 Stunden getrocknet, um 1,0 g Ibandronat-Natrium Kristallform Q zu erhalten.
- Ibandronat-Natrium Form Q1
- Beispiel 28
- Ibandronat-Natrium (3 g) wurde in Wasser (18 ml) bei Raumtemperatur aufgelöst. Zu der erhaltenen Lösung wurde 2-Butanol (40 ml) auf einmal zugegeben, um einen weißen Niederschlag zu erhalten. Die Aufschlämmung wurde bei Raumtemperatur für 16 Stunden gerührt. Der Niederschlag wurde durch Vakuumfiltration isoliert, mit 2-Butanol (2 × 16 ml) gewaschen, und in einem Vakuumofen bei 50 °C für 24 Stunden getrocknet, um 2,2 g Ibandronat-Natrium Kristallform Q1 zu erhalten. Form Q1 kann einen Gewichtsverlust von etwa 9 % bis etwa 16 % bei TGA aufweisen.
- Beispiel 29
- Eine Lösung von Ibandronat-Natrium (1 g) in Wasser (8 ml) wurde in Tetrahydrofuran (THF) eingetropft, während bei Raumtemperatur gerührt wurden. Die Aufschlämmung wurde bei Raumtemperatur für 16 Stunden gerührt. Der Niederschlag wurde durch Vakuumfiltration isoliert und in einem Vakuumofen bei 50 °C für 22,5 Stunden getrocknet, um 0,98 g Ibandronat-Natrium Kristallform Q1 zu erhalten.
- Ibandronat-Natrium Form Q2
- Beispiel 30
- Ibandronat-Natrium (3 g) wurde in Wasser (6 ml) bei Refluxtemperatur aufgelöst. Zu der erhaltenen Lösung wurde Acetonitril (50 ml) tropfenweise bei Refluxtemperatur zugegeben, um einen weißen Niederschlag zu erhalten. Die Aufschlämmung wurde bei Refluxtemperatur für 4,5 Stunden gerührt. Die Aufschlämmung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und für 16 Stunden gerührt. Der Niederschlag wurde durch Vakuumfiltration isoliert, mit Acetonitril (3 × 20 ml) gewaschen, und in einem Vakuumofen bei 50 °C für 24 Stunden getrocknet, um 3 g Ibandronat-Natrium Kristallform Q2 zu erhalten. Form Q2 kann einen Gewichtsverlust von etwa 16 % bis etwa 17 % bei TGA aufweisen.
- Beispiel 31
- Eine Lösung von amorpher Ibandronsäure (4,5 g) in Wasser (20 ml) und 1 N wäßriges Natriumhydroxid (14 ml) wurde bei Raumtemperatur gerührt um einen pH von 3,5 zu erhalten. Die Lösung wurde tropfenweise in 2-Butanol (100 ml) gegeben während dies gerührt wurde. Der erhaltene Niederschlag wurde bei Raumtemperatur für 16 Stunden gerührt. Der Niederschlag wurde durch Vakuumfiltration isoliert, mit 2-Butanol (2 × 20 ml) gewaschen und in einem Vakuumofen bei 50 °C für 24 Stunden getrocknet, um 4,4 g Ibandronat-Natrium Kristallform Q2 zu erhalten.
- Ibandronat-Natrium Form Q3
- Beispiel 32
- Eine Lösung von Natriumhydroxid (0,63 g) in Wasser:Methanol (60:40 v/v, 19 ml) wurde tropfenweise zu einer Lösung von amorpher Ibandronsäure (5 g) in Wasser:Methanol (60:40 v/v, 106 ml) bei Refluxtemperatur gegeben. Die Reaktionsmischung wurde für zusätzliche 1,5 Stunden bei Refluxtemperatur erhitzt, um einen pH von 4,01 zu erhalten. Die Reaktionsmischung wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Weiteres Kühlen wurde unter Verwendung eines Eisbades durchgeführt. Der Niederschlag wurde filtriert, mit Methanol (2 × 25 ml) gewaschen und in einem Vakuumofen bei 50 °C für 19 Stunden getrocknet, um 5,2 g Ibandronat-Natrium Kristallform Q3 zu ergeben. Form Q3 kann einen Gewichtsverlust von etwa 7 % bis etwa 9 % bei TGA aufweisen.
- Beispiel 33
- Eine Aufschlämmung von amorpher Ibandronsäure (5 g) in Methanol (50 ml) wurde auf Refluxtemperatur erhitzt. Natriumhydroxid (0,63 g, fest) wurde zugegeben und die Reaktionsmischung wurde bei Refluxtemperatur für zusätzliche 4 Stunden gerührt, um einen pH von 4,0 zu erhalten. Die Reaktionsmischung wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Weiteres Kühlen wurde unter Verwendung eines Eisbades durchgeführt. Der weiße Feststoff wurde filtriert, mit Methanol (2 × 25 ml) gewaschen und in einem Vakuumofen bei 50 °C für 19 Stunden getrocknet, um 4,7 g Ibandronat-Natrium Kristallform Q3 zu ergeben.
- Ibandronat-Natrium Form Q4
- Beispiel 34
- Eine Lösung von amorpher Ibandronsäure (4,5 g) in Wasser (9 ml) und Natriumhydroxid (0,63 g, fest) wurde bei Refluxtemperatur gerührt. Die Lösung wurde in kaltes Aceton (100 ml) gegossen. Der sich ergebende Niederschlag wurde bei 3 °C für 2 Stunden gerührt. Der Niederschlag wurde durch Vakuumfiltration isoliert, mit kaltem Aceton (2 × 15 ml) gewaschen und in einem Vakuumofen bei 50 °C für 24 Stunden getrocknet, um 5,0 g Ibandronat-Natrium Kristallform Q4 zu erhalten. Form Q4 kann einen Gewichtsverlust von etwa 7 % bis etwa 8 % bei TGA aufweisen.
- Ibandronat-Natrium Form Q5
- Beispiel 35
- Eine Lösung von Natriumhydroxid (0,63 g) in Wasser:Acetonitril (40:60 v/v, 12,33 ml) wurde tropfenweise zu einer Lösung von amorpher Ibandronsäure (5 g) in Wasser:Acetonitril (40:60 v/v, 71 ml) bei Refluxtemperatur gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Refluxtemperatur für 1 zusätzliche Stunde erhitzt, um einen pH von 4,05 zu erhalten. Die Reaktionsmischung wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Weiteres Kühlen wurde unter Verwendung eines Eisbades durchgeführt. Der Niederschlag wurde durch Vakuumfiltration isoliert, mit Acetonitril (2 × 20 ml) gewaschen und in einem Vakuumofen bei 50 °C für 20 Stunden getrocknet, um 3,9 g Ibandronat-Natrium Kristallform Q5 zu erhalten. Form Q5 kann einen Gewichtsverlust von etwa 5 % bis etwa 11 % bei TGA aufweisen.
- Beispiel 36
- Eine Lösung von amorpher Ibandronsäure (5 g) in Ethanol (50 ml) wurde bei Raumtemperatur gerührt. Wäßriges Natriumhydroxid (0,63 g, 12,5 ml) wurde zugegeben und die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für zusätzliche 2 Stunden gerührt. Der Niederschlag wurde durch Vakuumfiltration isoliert, mit Ethanol (50 ml) gewaschen und in einem Vakuumofen bei 50 °C für 24 Stunden getrocknet, um 5,5 g Ibandronat-Natrium Kristallform Q5 zu erhalten.
- Beispiel 37
- Eine Lösung von amorpher Ibandronsäure (5 g) in Methanol (100 ml) wurde bei Raumtemperatur gerührt. Festes Natriumhydroxid (0,63 g) wurde zugegeben. Der erhaltene Niederschlag wurde bei Raumtemperatur für zusätzliche 22 Stunden gerührt. Der Niederschlag wurde durch Vakuumfiltration isoliert, mit Methanol (30 ml) gewaschen und in einem Vakuumofen bei 50 °C für 24 Stunden getrocknet, um 5,4 g Ibandronat-Natrium Kristallform Q5 zu erhalten.
- Ibandronat-Natrium Form Q6.
- Beispiel 38
- Eine Lösung von amorpher Ibandronsäure (5 g) in wäßrigem Ethanol 96 % (70 ml) wurde bei Refluxtemperatur gerührt. Festes Natriumhydroxid (0,63 g) wurde zugegeben. Der erhaltene Niederschlag wurde bei Raumtemperatur gekühlt und für zusätzliche 20 Stunden gerührt. Der Niederschlag wurde durch Vakuumfiltration isoliert, mit wäßrigem Ethanol 96 % (2 × 10 ml) gewaschen und in einem Vakuumofen bei 50 °C für 24 Stunden getrocknet, um 6,0 g Ibandronat-Natrium Kristallform Q6 zu erhalten. Form Q6 kann einen Gewichtsverlust von etwa 9 % bis etwa 10 % bei TGA aufweisen.
- Ibandronat-Natrium Form QQ
- Beispiel 39
- Ibandronat-Natrium (3 g) wurde in Wasser (18 ml) bei Raumtemperatur aufgelöst. Zu der erhaltenen Lösung wurde THF (40 ml) auf einmal zugegeben, um einen weißen Niederschlag zu erhalten. Die Aufschlämmung wurde bei Raumtemperatur für 16 Stunden gerührt. Der Niederschlag wurde durch Vakuumfiltration isoliert, mit THF (2 × 20 ml) gewaschen und in einem Vakuumofen bei 50 °C für 18 Stunden getrocknet, um 2,1 g Ibandronat-Natrium Kristallform QQ zu erhalten. Form QQ kann einen Gewichtsverlust von etwa 5 % bis etwa 12 % oder weniger bei TGA aufweisen.
- Beispiel 40
- Eine Lösung von Natriumhydroxid (0,57 g) in Wasser:Aceton (40:60 v/v, 11,4 ml) wurde tropfenweise zu einer Lösung von amorpher Ibandronsäure (4,5 g) in Wasser:Aceton (40:60 v/v, 64,4 ml) bei Refluxtemperatur gegeben. Die Reaktionsmischung wurde für zusätzliche 2 Stunden bei Refluxtemperatur erhitzt, um einen pH von 4,5 zu erhalten. Die Lösung wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Weiteres Kühlen wurde unter Verwendung eines Eisbades durchgeführt. Der Niederschlag wurde durch Vakuumfiltration isoliert, mit Aceton (2 × 15 ml) gewaschen und in einem Vakuumofen bei 50 °C für 21 Stunden getrocknet, um 3,9 g Ibandronat-Natrium Kristallform QQ zu erhalten.
- Beispiel 41
- Amorphe Ibandronsäure (5 g) wurde zu einer Lösung von festem Natriumhydroxid (0,6 g), gelöst in 93 % Ethanol (100 ml), bei 55 °C gegeben. Die erhaltene Aufschlämmung wurde bei 55 °C für 3 Stunden gerührt. Dann wurde die Aufschlämmung auf Raumtemperatur abgekühlt. Der Niederschlag wurde durch Vakuumfiltration isoliert, mit 93 % Ethanol (3 × 25 ml) gewaschen und in einem Vakuumofen bei 50 °C für 24 Stunden getrocknet, um 4,5 g Ibandronat-Natrium Kristallform QQ zu erhalten.
- Beispiel 42
- Eine Lösung von Ibandronat-Natrium (1,5 g) in Wasser (9 ml) wurde unter einer gesättigten Atmosphäre von Aceton (9 ml) bei Raumtemperatur für 2 Wochen gelagert. Dann wurde die Lösung dekantiert und das Produkt wurde in einem Vakuumofen bei 50 °C für 18 Stunden getrocknet, um 0,9 g Ibandronat-Natrium Kristallform QQ zu ergeben.
- Beispiel 43
- Eine Lösung von Natriumhydroxid (0,63 g) in Wasser (12,5 ml) wurde tropfenweise zu einer Aufschlämmung von amorpher Ibandronsäure (5 g) in Ethanol (70 ml) bei Refluxtemperatur gegeben. Die Lösung wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt und für 72 Stunden gerührt, um einen pH von 4,15 zu erhalten. Der Niederschlag wurde durch Vakuumfiltration isoliert, mit Ethanol (2 × 25 ml) gewaschen und in einem Vakuumofen bei 50 °C für 23 Stunden getrocknet, um 4,97 g Ibandronat-Natrium Kristallform QQ zu erhalten.
- Beispiel 44
- Eine Lösung von Natriumhydroxid (0,63 g) in Ethanol (14 ml) wurde tropfenweise zu einer Lösung von Ibandronsäure (5 g) in Wasser (50 ml) bei Raumtemperatur gegeben. Die erhaltene Aufschlämmung wurde für 3 Stunden gerührt, um einen pH von 4,1 zu erhalten. Der Niederschlag wurde durch Vakuumfiltration isoliert, mit Ethanol (2 × 25 ml) gewaschen und in einem Vakuumofen bei 50 °C für 22 Stunden getrocknet, um 5,4 g Ibandronat-Natrium Kristallform QQ zu erhalten.
- Ibandronat-Natrium Form R
- Beispiel 45
- Ibandronat-Natrium (3 g) wurde in Wasser (18 ml) bei Raumtemperatur aufgelöst. Zu der erhaltenen Lösung wurde Ethanol (40 ml) auf einmal zugegeben, um einen weißen Niederschlag zu erhalten. Die Aufschlämmung wurde bei Raumtemperatur für 16 Stunden gerührt. Der Niederschlag wurde durch Vakuumfiltration isoliert, und mit Ethanol (2 × 20 ml) gewaschen, um 3,3 g feuchtes Ibandronat-Natrium Kristallform R zu erhalten. Form R kann einen Gewichtsverlust von etwa 10% bis etwa 16 % oder weniger bei TGA aufweisen.
- Beispiel 46
- Eine Lösung von Natriumhydroxid (0,63 g) in Wasser:Ethanol (60:40 v/v, 19 ml) wurde tropfenweise zu einer Lösung von amorpher Ibandronsäure (5 g) in Wasser:Ethanol (60:40 v/v, 106 ml) bei Refluxtemperatur gegeben. Die Reaktionsmischung wurde für zusätzliche 3,5 Stunden bei Refluxtemperatur erhitzt, um einen pH von 4,03 zu erhalten. Die Reaktionsmischung wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Weiteres Kühlen wurde unter Verwendung eines Eisbades durchgeführt. Der Niederschlag wurde filtriert, mit Ethanol (2 × 25 ml) gewaschen und in einem Vakuumofen bei 50 °C für 19 Stunden getrocknet, um 4,7 g Ibandronat-Natrium Kristallform R zu ergeben.
- Beispiel 47
- Eine Lösung von Natriumhydroxid (0,63 g) in Wasser:Methanol (20:80 v/v, 10 ml) wurde tropfenweise zu einer Lösung von amorpher Ibandronsäure (5 g) in Wasser:Methanol (20:80 v/v, 53 ml) bei Refluxtemperatur gegeben. Die Reaktionsmischung wurde für zusätzliche 1,5 Stunden bei Refluxtemperatur erhitzt, um einen pH von 4,15 zu erhalten. Die Reaktionsmischung wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Weiteres Kühlen wurde unter Verwendung eines Eisbades durchgeführt. Der Niederschlag wurde filtriert, mit Methanol (2 × 25 ml) gewaschen und in einem Vakuumofen bei 50 °C für 21 Stunden getrocknet, um 5,2 g Ibandronat-Natrium Kristallform R zu ergeben.
- Beispiel 48
- Eine Lösung von Natriumhydroxid (0,63 g) in Wasser:Methanol (40:60 v/v, 12 ml) wurde tropfenweise zu einer Lösung von amorpher Ibandronsäure (5 g) in Wasser:Methanol (40:60 v/v, 71 ml) bei Refluxtemperatur gegeben. Die Reaktionsmischung wurde für zusätzliche 1,5 Stunden bei Refluxtemperatur erhitzt, um einen pH von 4,04 zu erhalten. Die Reaktionsmischung wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Weiteres Kühlen wurde unter Verwendung eines Eisbades durchgeführt. Der Niederschlag wurde filtriert, mit Methanol (2 × 25 ml) gewaschen und in einem Vakuumofen bei 50 °C für 21 Stunden getrocknet, um 5,1 g Ibandronat-Natrium Kristallform R zu ergeben.
- Beispiel 49
- Natriumhydroxid (0,63 g, fest) wurde zu einer Lösung von amorpher Ibandronsäure (5 g) in Wasser:Ethanol (60:40 v/v, 125 ml) bei Refluxtemperatur gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Refluxtemperatur für zusätzliche 25 Minuten erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt, um eine Niederschlag zu erhalten (pH = 4,10). Weiteres Kühlen wurde unter Verwendung eines Eisbades durchgeführt. Der Niederschlag wurde filtriert, mit Ethanol gewaschen (2 × 25 ml) und in einem Vakuumofen bei 50 °C für 21 Stunden getrocknet, um 5,2 g Ibandronat-Natrium Kristallform R zu ergeben.
- Beispiel 50
- Eine Lösung von Natriumhydroxid (0,63 g) in Wasser: Ethanol (40:60 v/v, 19 ml) wurde tropfenweise zu einer Lösung von amorpher Ibandronsäure (5 g) in Wasser: Ethanol (60:40 v/v, 106 ml) bei Raumtemperatur gegeben. Die Reaktionsmischung wurde für zusätzliche 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, um einen pH von 4,11 zu erhalten. Der weiße Feststoff wurde filtriert, mit Ethanol (2 × 25 ml) gewaschen und in einem Vakuumofen bei 50°C für 21 Stunden getrocknet, um 5,1 g Ibandronat-Natrium Kristallform R zu ergeben.
- Ibandronat-Natrium Form S
- Beispiel 51
- Eine Lösung von Natriumhydroxid (0,63 g) in Wasser:Ethanol (40:60 v/v, 12 ml) wurde tropfenweise zu einer Lösung von amorpher Ibandronsäure (5 g) in Wasser:Ethanol (40:60 v/v, 71 ml) bei Refluxtemperatur gegeben. Die Reaktionsmischung wurde für zusätzliche 3,5 Stunden bei Refluxtemperatur erhitzt, um einen pH von 4,03 zu erhalten. Die Reaktionsmischung wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Weiteres Kühlen wurde unter Verwendung eines Eisbades durchgeführt. Der Niederschlag wurde filtriert, mit Ethanol (2 × 25 ml) gewaschen und in einem Vakuumofen bei 50 °C für 18 Stunden getrocknet, um 4,9 g Ibandronat-Natrium Kristallform S zu ergeben. Form S kann einen Gewichtsverlust von etwa 11 % bis etwa 12 % oder weniger bei TGA aufweisen.
- Ibandronat-Natrium Form T
- Beispiel 52
- Eine Lösung von Natriumhydroxid (0,58 g) in Wasser:Aceton (20:80 v/v, 9 ml) wurde tropfenweise zu einer Lösung von amorpher Ibandronsäure (5 g) in Wasser:Aceton (20:80 v/v, 49 ml) bei Refluxtemperatur gegeben. Die Reaktionsmischung wurde für zusätzliche 1,5 Stunden bei Refluxtemperatur erhitzt, um einen pH von 4,0 zu erhalten. Die Reaktionsmischung wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Weiteres Kühlen wurde unter Verwendung eines Eisbades durchgeführt. Der Niederschlag wurde filtriert, in Aceton (1 × 50 ml) gewaschen und in einem Vakuumofen bei 50 °C für 21 Stunden getrocknet, um 3,8 g Ibandronat-Natrium Kristallform T zu ergeben. Form T kann einen Gewichtsverlust von etwa 5 % bis etwa 7 % bei TGA aufweisen.
- Amorphes Ibandronat-Natrium
- Beispiel 53
- Ibandronat-Natrium (3 g) wurde in DMSO (10 ml) bei 120 °C aufgelöst. Zu der erhaltenen Lösung wurde Aceton (40 ml) tropfenweise zugegeben, um einen weißen Niederschlag zu erhalten. Die Aufschlämmung wurde bei Reflux für 3,5 Stunden gerührt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur. abgekühlt und für 16 Stunden gerührt. Der gelatinöse Niederschlag wurde durch Vakuumfiltration isoliert, und in einem Vakuumofen bei 50 °C für 24 Stunden getrocknet, um 2,7 g amorphes Ibandronat-Natrium zu erhalten. Das amorphe Ibandronat-Natrium kann einen Gewichtsverlust von etwa 6,8 % bis etwa 24,4 % oder weniger bei TGA aufweisen.
- Beispiel 54
- Ibandronat-Natrium (3 g) wurde in DMSO (10 ml) bei 120 °C aufgelöst. Zu der erhaltenen Lösung wurde Aceton (40 ml) tropfenweise zugegeben, um einen weißen Niederschlag zu erhalten. Die Aufschlämmung wurde bei Reflux für 10 Minuten gerührt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und für 16 Stunden gerührt. Der gelatinöse Niederschlag wurde durch Vakuumfiltration isoliert, und in einem Vakuumofen bei 50 °C für 24 Stunden getrocknet, um 2,2 g amorphes Ibandronat-Natrium zu erhalten.
- Beispiel 55
- Eine Lösung von Natriumhydroxid (0,63 g) in Wasser:Ethanol (80:20 v/v, 38 ml) wurde tropfenweise zu einer Lösung von amorpher Ibandronsäure (5 g) in Wasser:Ethanol (80:20 v/v, 212 ml) bei Refluxtemperatur gegeben. Die Reaktionsmischung wurde auf Refluxtemperatur für zusätzliche 3 Stunden erhitzt, um einen pH von 3,24 zu erhalten. Die Reaktionsmischung wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Die klare Lösung wurde zur Trockne eingedampft, um 5,7 g amorphes Ibandronat-Natrium zu erhalten.
- Beispiel 56
- Eine Lösung von Natriumhydroxid (0,63 g) in Wasser:IPA (80:20 v/v, 38 ml) wurde tropfenweise zu einer Lösung von amorpher Ibandronsäure (5 g) in Wasser:IPA (80:20 v/v, 212 ml) bei Refluxtemperatur gegeben. Die Reaktionsmischung wurde auf Refluxtemperatur für zusätzliche 45 Minuten erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Die klare Lösung wurde zur Trockne eingedampft, um 5,9 g amorphes Ibandronat-Natrium zu ergeben.
- Beispiel 57
- Eine Aufschlämmung von amorpher Ibandronsäure (5 g) in Acetonitril (50 ml) wurde auf Refluxtemperatur erhitzt. Festes Natriumhydroxid (0,63 g) wurde zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Refluxtemperatur für zusätzliche 6 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Weiteres Kühlen wurde unter Verwendung eines Eisbades durchgeführt, um ein klares Gel (pH = 4,05) zu erhalten. Das gelatinöse Produkt wurde in einem Vakuumofen bei 50 °C für 24 Stunden getrocknet, um 2,6 g amorphes Ibandronat-Natrium zu ergeben.
- Beispiel 58
- Eine Lösung von Natriumhydroxid (0,63 g) in Wasser:Acetonitril (60:40 v/v, 19 ml) wurde tropfenweise zu einer Lösung von amorpher Ibandronsäure (5 g) in Wasser:Acetonitril (60:40 v/v, 106 ml) bei Refluxtemperatur gegeben. Die Reaktionsmischung wurde auf Refluxtemperatur für 1 zusätzliche Stunde erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Weiteres Kühlen wurde unter Verwendung eines Eisbades durchgeführt. Die klare Lösung wurde mit Ibandronat-Natrium Form K1 angeimpft und für 16 Stunden gerührt. Die Stammlauge wurde zur Trockne eingedampft, um 3,5 g amorphes Ibandronat-Natrium zu ergeben.
- Beispiel 59
- Eine Lösung von Natriumhydroxid (0,55 g) in Wasser:Acetonitril (80:20 v/v, 33 ml) wurde tropfenweise zu einer Lösung von amorpher Ibandronsäure (4 g) in Wasser:Acetonitril (80:20 v/v, 187 ml) bei Refluxtemperatur gegeben. Die Reaktionsmischung wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Die klare Lösung wurde zur Trockne eingedampft, um 5,2 g amorphes Ibandronat-Natrium zu erhalten.
- Beispiel 60
- Eine Lösung von amorpher Ibandronsäure (5 g) in Wasser (50 ml) wurde auf Refluxtemperatur erhitzt. Festes Natriumhydroxid (0,63 g) wurde zugegeben und die Reaktionsmischung wurde für 1 zusätzliche Stunde bei Refluxtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Die klare Lösung wurde eingedampft, um 5,6 g amorphes Ibandronat-Natrium zu ergeben.
- Beispiel 61
- Eine Aufschlämmung von amorpher Ibandronsäure (5 g) in Acetonitril (50 ml) wurde bei Raumtemperatur gerührt. Festes Natriumhydroxid (0,63 g) wurde zugegeben und die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für zusätzliche 72 Stunden gerührt. Der Niederschlag wurde durch Vakuumfiltration isoliert und in einem Vakuumofen bei 50 °C für 20 Stunden getrocknet, um 5,0 g amorphes Ibandronat-Natrium zu erhalten.
- Beispiel 62
- Eine Aufschlämmung von amorpher Ibandronsäure (5 g) in Acetonitril (200 ml) wurde bei Refluxtemperatur gerührt. Festes Natriumhydroxid (0,63 g) wurde zugegeben und die Reaktionsmischung wurde bei Refluxtemperatur für zusätzliche 2 Stunden gerührt. Aceton (50 ml) wurde tropfenweise zugegeben. Dann wurde die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abgekühlt und für 16 Stunden gerührt. Der Niederschlag wurde durch Vakuumfiltration isoliert, mit Aceton (50 ml) gewaschen und in einem Vakuumofen bei 50 °C für 22 Stunden getrocknet, um 3,5 g amorphes Ibandronat-Natrium zu erhalten.
- Beispiel 63
- Eine Lösung von amorpher Ibandronsäure (5 g) in Wasser (30 ml) wurde bei Raumtemperatur gerührt. Wässriges Natriumhydroxid (0,63 g NaOH in 20 ml Wasser) wurde zugegeben und die Reaktionsmischung wurde für 1 zusätzliche Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde zu Trockne eingedampft. Hexane (100 ml) wurden zu dem Rest gegeben und für 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag wurde durch Vakuumfiltration isoliert, mit Hexanen (1 × 50 ml) gewaschen und in einem Vakuumofen bei 50 °C für 45 Stunden getrocknet, um 5,1 g amorphes Ibandronat-Natrium zu erhalten.
- Beispiel 64
- Ibandronat-Natrium (9 g) wurde in Wasser (90 ml) bei Raumtemperatur aufgelöst. Die Lösung wurde in drei Teile geteilt und jeder Teil wurde sprühgetrocknet, unter Verwendung eines Buchi Minisprühtrockners B-290, unter Verwendung einer Standarddüse mit einem Durchmesser von 0,7 mm, mit einer Düsenkappe von 1,4 oder 1,5 mm. In jedem Fall wurde amorphes Ibandronat-Natrium erhalten.
- Für Teil 1 war Stickstoffgas bei einer Einlaßtemperatur von 50°C. Das verdunstete Lösungsmittel und Stickstoff verließen den Sprühtrockner bei einer Temperatur von 41-34°C.
- Für Teil 2 war Stickstoffgas bei einer Einlaßtemperatur von 100°C. Das verdunstete Lösungsmittel und Stickstoff verließen den Sprühtrockner bei einer Temperatur von 77-62°C.
- Für Teil 3 war Stickstoffgas bei einer Einlaßtemperatur von 150°C. Das verdunstete Lösungsmittel und Stickstoff verließen den Sprühtrockner bei einer Temperatur von 96-109°C. Tabelle 2: Herstellung von Ibandronat-Mononatriumsalz:
EtOH MeOH IPA ACN Aceton 0% v/v H2O Q Q3 K amorph Q 20% v/v H2O R+Q R F Q T 40% v/v H2O S R F Q5 QQ 60% v/v H2O R Q3 F Q – 80% v/v H2O amorph amorph + T amorph amorph amorph > T - Unter Verwendung von amorphem IBD-Ac als Ausgangsmaterial
- Amorphe Ibandronsäure
- Beispiel 65
- Eine wäßrige Lösung (40 % w/w) von Ibandronsäure (150 ml) wurde unter Vakuum (20-30 mmHg) zur Trockne eingedampft, während der Kolben in einem Wasserbad erhitzt wurde (bis zu 70 °C), um amorphe Ibandronsäure (67 g) zu erhalten.
- Nachdem so die Erfindung in Bezug auf besonders bevorzugte Ausführungsformen und anschauliche Beispiele beschrieben wurde, können jene im Fachgebiet Abwandlungen der Erfindung, wie sie beschrieben und veranschaulicht ist, erkennen, die nicht von dem Geist und Umfang der Erfindung abweichen, wie er in der Beschreibung offenbart ist. Die Beispiele sind dargelegt, um beim Verständnis der Erfindung zu helfen, sollen aber nicht den Umfang in irgendeiner Art beschränken und sollen nicht so ausgelegt werden. Die Beispiele umfassen nicht genaue Beschreibungen von üblichen Verfahren. Solche Verfahren sind dem Fachmann in dem Gebiet gut bekannt und sind in zahlreichen Veröffentlichungen beschrieben. Polymorphism in Pharmaceutical Solids, Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Band 95 kann als Leitlinie verwendet werden. Alle hier erwähnten Quellenangaben sind vollständig aufgenommen.
Claims (58)
- Es wird folgendes beansprucht: 1. Amorphes Ibandronat-Natrium. 2. Verfahren zur Herstellung von amorphem Ibandronat-Natrium, welches den folgenden Schritt umfaßt: Sprühtrocknen einer Lösung von Ibandronat-Natrium in Wasser.
- Kristallform von Ibandronat-Natrium, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: a) Kristallform von Ibandronat-Natrium charakterisiert durch Röntgenreflexionen bei etwa 4,7, 5,0, 17,2, 18,3 und 19,5 ± 0,2° 2Θ, b) Kristallform von Ibandronat-Natrium charakterisiert durch Röntgenreflexionen bei etwa 4,8, 9,3, 18,5, 23,1 und 36,1 ± 0,2° 2Θ, c) Kristallform von Ibandronat-Natrium charakterisiert durch Röntgenreflexionen bei etwa 4,6, 4,8, 5,3, 9,3 und 34,7 ± 0,2° 2Θ, d) Kristallform von Ibandronat-Natrium charakterisiert durch Röntgenreflexionen bei etwa 4,9, 5,1, 6,0, 20,0 und 36,4 ± 0,2° 2Θ, e) Kristallform von Ibandronat-Natrium charakterisiert durch Röntgenreflexionen bei etwa 4,7, 9,2, 17,4, 18,4 und 19,9 ± 0,2° 2Θ, f) Kristallform von Ibandronat-Natrium charakterisiert durch Röntgenreflexionen bei etwa 4,8, 5,7, 17,3, 19,5 und 26,0 ± 0,2° 2Θ, g) Kristallform von Ibandronat-Natrium charakterisiert durch Röntgenreflexionen bei etwa 4,6, 9,2, 18,3, 19,6 und 25,6 ± 0,2° 2Θ, h) Kristallform von Ibandronat-Natrium charakterisiert durch Röntgenreflexionen bei etwa 5,0, 5,9, 17,2, 20,0 und 25,9 ± 0,2° 2Θ, i) Kristallform von Ibandronat-Natrium charakterisiert durch Röntgenreflexionen bei etwa 5,1, 6,1, 17,3, 20,1 und 21,5 ± 0,2° 2Θ, j) Kristallform von Ibandronat-Natrium charakterisiert durch Röntgenreflexionen bei etwa 5,1, 6,2, 17,3, 19,7 und 20,1 ± 0,2° 2Θ, k) Kristallform von Ibandronat-Natrium charakterisiert durch Röntgenreflexionen bei etwa 5,0, 6,1, 17,2, 25,7 und 30,9 ± 0,2° 2Θ, l) Kristallform von Ibandronat-Natrium charakterisiert durch Röntgenreflexionen bei etwa 4,7, 6,0, 17,2, 26,2 und 31,0 ± 0,2° 2Θ, m) Kristallform von Ibandronat-Natrium charakterisiert durch Röntgenreflexionen bei etwa 4,9, 6,2, 25,9, 31,0 und 37,1 ± 0,2° 2Θ, n) Kristallform von Ibandronat-Natrium charakterisiert durch Röntgenreflexionen bei etwa 5,9, 17,1, 19,6, 20,2 und 21,3 ± 0,2° 2Θ, o) Kristallform von Ibandronat-Natrium charakterisiert durch Röntgenreflexionen bei etwa 6,1, 17,2, 19,6, 20,3 und 21,4 ± 0,2° 2Θ, p) Kristallform von Ibandronat-Natrium charakterisiert durch Röntgenreflexionen bei etwa 6,1, 17,2, 19,6, 20,1 und 21,5 ± 0,2° 2Θ, q) Kristallform von Ibandronat-Natrium charakterisiert durch Röntgenreflexionen bei etwa 6,1, 17,3, 19,6, 21,5 und 30,8 ± 0,2° 2Θ, r) Kristallform von Ibandronat-Natrium charakterisiert durch Röntgenreflexionen bei etwa 6,2, 25,9, 26,7, 31,1 und 37,2 ± 0,2° 2Θ, s) Kristallform von Ibandronat-Natrium charakterisiert durch Röntgenreflexionen bei etwa 5,3, 6,0, 17,2, 18,7 und 20,0 ± 0,2° 2Θ, t) Kristallform von Ibandronat-Natrium charakterisiert durch Röntgenreflexionen bei etwa 4,8, 5,1, 5,3, 5,4 und 6,1 ± 0,2° 2Θ, u) Kristallform von Ibandronat-Natrium charakterisiert durch Röntgenreflexionen bei etwa 6,2, 15,7, 26,3, 32,6 und 35,6 ± 0,2° 2Θ,
- Kristallform von Ibandronat-Natrium nach Anspruch 3, charakterisiert durch Röntgenreflexionen bei etwa 4,7, 5,0, 17,2, 18,3 und 19,5 ± 0,2° 2Θ, genannt Form C, und weiter charakterisiert durch Röntgenreflexionen bei etwa 17,6, 19,7, 20,2, 20,6 und 23,8 ± 0,2° 2Θ.
- Kristallform von Ibandronat-Natrium nach Anspruch 4 mit im Wesentlichen einem Röntgenpulverbeugungsdiagramm, wie es in
1 gezeigt ist. - Kristallform von Ibandronat-Natrium nach Anspruch 4, wobei die Kristallform ein Monoethanolat ist.
- Kristallform von Ibandronat-Natrium nach Anspruch 3, charakterisiert durch Röntgenreflexionen bei etwa 4,8, 9,3, 18,5, 23,1 und 36,1 ± 0,2° 2Θ, genannt Form D, und weiter charakterisiert durch Röntgenreflexionen bei etwa 15,3, 19,9, 26,3, 27,2 und 30,4 ± 0,2° 2Θ.
- Kristallform von Ibandronat-Natrium nach Anspruch 7 mit im Wesentlichen einem Röntgenpulverbeugungsdiagramm, wie es in
2 gezeigt ist. - Kristallform von Ibandronat-Natrium nach Anspruch 3, charakterisiert durch Röntgenreflexionen bei etwa 4,6, 4,8, 5,3, 9,3 und 34,7 ± 0,2° 2Θ, genannt Form E, und weiter charakterisiert durch Röntgenreflexionen bei etwa 18,6, 23,3, 24,5, 27,1 und 30,1 ± 0,2° 2Θ.
- Kristallform von Ibandronat-Natrium nach Anspruch 9 mit im Wesentlichen einem Röntgenpulverbeugungsdiagramm, wie es in
3 gezeigt ist. - Kristallform von Ibandronat-Natrium nach Anspruch 9, wobei die Kristallform ein Hemibutanolat ist.
- Kristallform von Ibandronat-Natrium nach Anspruch 3, charakterisiert durch Röntgenreflexionen bei etwa 4,9, 5,1, 6,0, 20,0 und 36,4 ± 0,2° 2Θ, genannt Form F, und weiter charakterisiert durch Röntgenreflexionen bei etwa 18,6, 26,0, 28,5, 30,4 und 31,3 ± 0,2° 2Θ.
- Kristallform von Ibandronat-Natrium nach Anspruch 12 mit im Wesentlichen einem Röntgenpulverbeugungsdiagramm, wie es in
4 gezeigt ist. - Kristallform von Ibandronat-Natrium nach Anspruch 3, charakterisiert durch Röntgenreflexionen bei etwa 4,7, 9,2, 17,4, 18,4 und 19,9 ± 0,2° 2Θ, genannt Form G, und weiter charakterisiert durch Röntgenreflexionen bei etwa 10,1, 15,2, 18,7, 26,3 und 27,1 ± 0,2° 2Θ.
- Kristallform von Ibandronat-Natrium nach Anspruch 14 mit im Wesentlichen einem Röntgenpulverbeugungsdiagramm, wie es in
5 gezeigt ist. - Kristallform von Ibandronat-Natrium nach Anspruch 3, charakterisiert durch Röntgenreflexionen bei 4,8, 5,7, 17,3, 19,5 und 26,0 ± 0,2° 2Θ, genannt Form H, und weiter charakterisiert durch Röntgenreflexionen bei etwa 18,5, 20,1, 23,8, 31,1 und 37,1 ± 0,2° 2Θ.
- Kristallform von Ibandronat-Natrium nach Anspruch 16 mit im Wesentlichen einem Röntgenpulverbeugungsdiagramm, wie es in
6 gezeigt ist. - Kristallform von Ibandronat-Natrium nach Anspruch 3, charakterisiert durch Röntgenreflexionen bei etwa 4,6, 9,2, 18,3, 19,6 und 25,6 ± 0,2° 2Θ, genannt Form J, und weiter charakterisiert durch Röntgenreflexionen bei etwa 17,5, 18,9, 21,7, 22,9 und 29,5 ± 0,2° 2Θ.
- Kristallform von Ibandronat-Natrium nach Anspruch 18 mit im Wesentlichen einem Röntgenpulverbeugungsdiagramm, wie es in
7 gezeigt ist. - Kristallform von Ibandronat-Natrium nach Anspruch 3, charakterisiert durch Röntgenreflexionen bei etwa 5,0, 5,9, 17,2, 20,0 und 25,9 ± 0,2° 2Θ, genannt Form K, und weiter charakterisiert durch Röntgenreflexionen bei etwa 18,5, 19,7, 21,4, 26,5 und 31,1 ± 0,2° 2Θ.
- Kristallform von Ibandronat-Natrium nach Anspruch 20 mit im Wesentlichen einem Röntgenpulverbeugungsdiagramm, wie es in
8 gezeigt ist. - Kristallform von Ibandronat-Natrium nach Anspruch 3, charakterisiert durch Röntgenreflexionen bei etwa 5,1, 6,1, 17,3, 20,1 und 21,5 ± 0,2° 2Θ, genannt Form K2, und weiter charakterisiert durch Röntgenreflexionen bei etwa 18,6, 19,6, 26,1, 26,8 und 31,1 ± 0,2° 2Θ.
- Kristallform von Ibandronat-Natrium nach Anspruch 22 mit im Wesentlichen einem Röntgenpulverbeugungsdiagramm, wie es in
9 gezeigt ist. - Kristallform von Ibandronat-Natrium nach Anspruch 3, charakterisiert durch Röntgenreflexionen bei etwa 5,1, 6,2, 17,3, 19,7 und 20,1 ± 0,2° 2Θ, genannt Form K3, und weiter charakterisiert durch Röntgenreflexionen bei etwa 18,5, 21,5, 23,8, 25,8 und 31,1 ± 0,2° 2Θ.
- Kristallform von Ibandronat-Natrium nach Anspruch 24 mit im Wesentlichen einem Röntgenpulverbeugungsdiagramm, wie es in
10 gezeigt ist. - Kristallform von Ibandronat-Natrium nach Anspruch 3, charakterisiert durch Röntgenreflexionen bei etwa 5,0, 6,1, 17,2, 25,7 und 30,9 ± 0,2° 2Θ, genannt Form Q, und weiter charakterisiert durch Röntgenreflexionen bei etwa 16,8, 21,4, 26,7, 29,1 und 36,9 ± 0,2° 2Θ.
- Kristallform von Ibandronat-Natrium nach Anspruch 26 mit im Wesentlichen einem Röntgenpulverbeugungsdiagramm, wie es in
11 gezeigt ist. - Kristallform von Ibandronat-Natrium nach Anspruch 3, charakterisiert durch Röntgenreflexionen bei etwa 4,7, 6,0, 17,2, 26,2 und 31,0 ± 0,2° 2Θ, genannt Form Q1, und weiter charakterisiert durch Röntgenreflexionen bei etwa 19,5, 21,4, 25,8, 29,1 und 37,1 ± 0,2° 2Θ.
- Kristallform von Ibandronat-Natrium nach Anspruch 28 mit im Wesentlichen einem Röntgenpulverbeugungsdiagramm, wie es in
12 oder12a gezeigt ist. - Kristallform von Ibandronat-Natrium nach Anspruch 3, charakterisiert durch Röntgenreflexionen bei etwa 4,9, 6,2, 25,9, 31,0 und 37,1 ± 0,2° 2Θ, genannt Form Q2, und weiter charakterisiert durch Röntgenreflexionen bei etwa 16,9, 17,3, 19,0, 26,6 und 29,2 ± 0,2° 2Θ.
- Kristallform von Ibandronat-Natrium nach Anspruch 30 mit im Wesentlichen einem Röntgenpulverbeugungsdiagramm, wie es in
13 oder13a gezeigt ist. - Kristallform von Ibandronat-Natrium nach Anspruch 3, charakterisiert durch Röntgenreflexionen bei etwa 5,9, 17,1, 19,6, 20,2 und 21,3 ± 0,2° 2Θ, genannt Form Q3, und weiter charakterisiert durch Röntgenreflexionen bei etwa 18,0, 18,5, 23,6, 24,7 und 30,8 ± 0,2° 2Θ.
- Kristallform von Ibandronat-Natrium nach Anspruch 32 mit im Wesentlichen einem Röntgenpulverbeugungsdiagramm, wie es in
14 gezeigt ist. - Kristallform von Ibandronat-Natrium nach Anspruch 3, charakterisiert durch Röntgenreflexionen bei etwa 6,1, 17,2, 19,6, 20,3 und 21,4 ± 0,2° 2Θ, genannt Form Q4, und weiter charakterisiert durch Röntgenreflexionen bei etwa 16,9, 18,1, 18,5, 23,7 und 24,8 ± 0,2° 2Θ.
- Kristallform von Ibandronat-Natrium nach Anspruch 34 mit im Wesentlichen einem Röntgenpulverbeugungsdiagramm, wie es in
15 gezeigt ist. - Kristallform von Ibandronat-Natrium nach Anspruch 3, charakterisiert durch Röntgenreflexionen bei etwa 6,1, 17,2, 19,6, 20,1 und 21,5 ± 0,2° 2Θ, genannt Form Q5, und weiter charakterisiert durch Röntgenreflexionen bei etwa 16,8, 24,7, 25,7, 29,0 und 30,9 ± 0,2° 2Θ.
- Kristallform von Ibandronat-Natrium nach Anspruch 36 mit im Wesentlichen einem Röntgenpulverbeugungsdiagramm, wie es in
16 gezeigt ist. - Kristallform von Ibandronat-Natrium nach Anspruch 3, charakterisiert durch Röntgenreflexionen bei etwa 6,1, 17,3, 19,6, 21,5 und 30,8 ± 0,2° 2Θ, genannt Form Q6, und weiter charakterisiert durch Röntgenreflexionen bei etwa 16,9, 20,2, 25,6, 26,9 und 29,1 ± 0,2° 2Θ.
- Kristallform von Ibandronat-Natrium nach Anspruch 38 mit im Wesentlichen einem Röntgenpulverbeugungsdiagramm, wie es in
17 gezeigt ist. - Kristallform von Ibandronat-Natrium nach Anspruch 3, charakterisiert durch Röntgenreflexionen bei etwa 6,2, 25,9, 26,7, 31,1 und 37,2 ± 0,2° 2Θ, genannt Form QQ, und weiter charakterisiert durch Röntgenreflexionen bei etwa 16,9, 17,3, 21,5, 24,7 und 29,2. ± 0,2° 2Θ.
- Kristallform von Ibandronat-Natrium nach Anspruch 40 mit im Wesentlichen einem Röntgenpulverbeugungsdiagramm, wie es in
18 gezeigt ist. - Kristallform von Ibandronat-Natrium nach Anspruch 40 mit einer Partikelgrößenverteilung von nicht mehr als 100 μ.
- Kristallform von Ibandronat-Natrium nach Anspruch 42 mit einer Partikelgrößenverteilung von nicht mehr als 60 μ.
- Kristallform von Ibandronat-Natrium nach Anspruch 3, charakterisiert durch Röntgenreflexionen bei etwa 5,3, 6,0, 17,2, 18,7 und 20,0 ± 0,2° 2Θ, genannt Form R, und weiter charakterisiert durch Röntgenreflexionen bei etwa 20,5, 25,0, 26,5, 29,1 und 31,0 ± 0,2° 2Θ.
- Kristallform von Ibandronat-Natrium nach Anspruch 44 mit im Wesentlichen einem Röntgenpulverbeugungsdiagramm, wie es in
19 gezeigt ist. - Kristallform von Ibandronat-Natrium nach Anspruch 44, wobei die Kristallform ein Hemiethanolat ist.
- Kristallform von Ibandronat-Natrium nach Anspruch 3, charakterisiert durch Röntgenreflexionen bei etwa 4,8, 5,1, 5,3, 5,4 und 6,1 ± 0,2° 2Θ, genannt Form S, und weiter charakterisiert durch Röntgenreflexionen bei etwa 10,5, 21,0, 26,3, 33,0 und 38,2 ± 0,2° 2Θ.
- Kristallform von Ibandronat-Natrium nach Anspruch 47 mit im Wesentlichen einem Röntgenpulverbeugungsdiagramm, wie es in
20 oder20a gezeigt ist. - Kristallform von Ibandronat-Natrium nach Anspruch 47, wobei die Kristallform ein Hemiethanolat ist.
- Kristallform von Ibandronat-Natrium nach Anspruch 3, charakterisiert durch Röntgenreflexionen bei etwa 6,2, 15,7, 26,3, 32,6 und 35,6 ± 0,2° 2Θ, genannt Form T, und weiter charakterisiert durch Röntgenreflexionen bei etwa 17,6, 19,4, 26,9, 31,7 und 38,7 ± 0,2° 2Θ.
- Kristallform von Ibandronat-Natrium nach Anspruch 50 mit im Wesentlichen einem Röntgenpulverbeugungsdiagramm, wie es in
21 gezeigt ist. - Kristallines Ibandronat-Natrium-Solvat.
- Kristallines Ibandronat-Natrium-Alkoholat.
- Kristallines Ibandronat-Natrium-Ethanolat.
- Kristallform von Ibandronat-Natrium nach Anspruch 52, wobei das Ethanolat ein Monoethanolat ist.
- Kristallform von Ibandronat-Natrium nach Anspruch 52, wobei das Ethanolat ein Hemiethanolat ist.
- Kristallines Ibandronat-Natrium-Butanolat.
- Kristallform von Ibandronat-Natrium nach Anspruch 57, wobei das Butanolat ein Hemibutanolat ist.
- Pharmazeutische Zusammensetzung, die Ibandronat-Natrium nach Anspruch 1 oder 58 und einen pharmazeutisch geeigneten Träger umfaßt.
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