DE602004004453T2

DE602004004453T2 - Stabile pharmazeutische zusammensetzungen mit desloratadin

Info

Publication number: DE602004004453T2
Application number: DE602004004453T
Authority: DE
Inventors: Zoltan G. Toth; Viktor Gyollai; Adrienne Kovacsne-Mezei; Csaba Szabo; Judith Aronhime; Claude Singer
Original assignee: Teva Pharmaceutical Industries Ltd
Current assignee: Teva Pharmaceutical Industries Ltd
Priority date: 2003-03-12
Filing date: 2004-03-12
Publication date: 2007-11-08
Anticipated expiration: 2024-03-13
Also published as: ES2232331T1; EP1507531A2; PL1507531T3; WO2004080461A2; DE602004004453D1; WO2004108700A1; US20040229896A1; PT1507531E; US20040242619A1; EP1507531B1; ES2232332T3; WO2004080461A3; ES2232332T1; EP1507774A1; ATE352305T1

Description

PRIORITÄT
Diese Anmeldung beansprucht die Priorität der vorläufigen US-Patentanmeldung Seriennr. 60/526,339, eingereicht am 1. Dezember 2003, der vorläufigen US-Patentanmeldung Seriennr. 60/516,904, eingereicht am 3. November 2003, der vorläufigen US-Patentanmeldung Seriennr. 60/515,354, eingereicht am 28. Oktober 2003, und der vorläufigen US-Patentanmeldung Seriennr. 60/454,299, eingereicht am 12. März 2003.
GEBIET DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft pharmazeutische Zusammensetzungen von Desloratadin.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Desloratadin, bekannt als 8-Chlor-6,11-dihydro-11-(4-piperidyliden)-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin, hat die folgende Struktur:
und ist in dem US-Patent Nr. 4,659,716 offenbart. Desloratadin wird in den Vereinigten Staaten derzeit unter dem Namen Clarinex^® vermarktet. Clarinex wird als ein Antihistaminikum zur Prävention oder Behandlung von allergischen Reaktionen, die zu Symptomen, wie Niesen, juckenden Augen und Quaddeln, führen können, verordnet. Das '716-Patent offenbart Verfahren zur Herstellung und Verabreichung von Desloratadin und dessen pharmazeutisch verträglichen Salzen. Siehe auch US-Patent Nr. 4,282,233, in welchem Loratadin offenbart wird.
Die vorliegende Erfindung betrifft die physikalischen Eigenschaften von Desloratadin im festen Zustand. Diese Eigenschaften können beeinflußt werden, indem man die Bedingungen, unter denen Desloratadin in fester Form erhalten wird, kontrolliert. Physikalische Eigenschaften der festen Form umfassen beispielsweise die Fließfähigkeit des gemahlenen Feststoffs. Die Fließfähigkeit beeinflußt die Einfachheit der Handhabung des Materials während der Verarbeitung zu einem pharmazeutischen Produkt. Wenn Teilchen der pulverförmigen Verbindung nicht leicht aneinander vorbeifließen, muß ein Experte auf dem Gebiet der Formulierung diese Tatsache bei der Entwicklung einer Tabletten- oder Kapselformulierung berücksichtigen, was die Verwendung von Gleitmitteln, wie kolloidalem Siliciumdioxid, Talk, Stärke oder dreibasigem Calciumphosphat, erforderlich machen kann.
Eine weitere wichtige Eigenschaft des festen Zustands einer pharmazeutischen Verbindung ist ihre Auflösungsrate in einem wäßrigen Fluid. Die Auflösungsrate eines aktiven Inhaltsstoffs im Magensaft eines Patienten kann therapeutische Konsequenzen haben, da sie der Rate, mit der ein oral verabreichter aktiver Inhaltsstoff den Blutstrom des Patienten erreichen kann, eine Obergrenze auferlegt. Die Auflösungsrate ist auch bei der Formulierung von Sirupen, Elixieren und anderen flüssigen Medikamenten zu berücksichtigen. Die feste Form einer Verbindung kann auch deren Verhalten bei der Kompaktierung sowie ihre Lagerstabilität beeinflussen.
Diese praktischen physikalischen Eigenschaften werden durch die räumliche Anordnung und Orientierung von Molekülen in der Zelleinheit beeinflußt, die eine bestimmte polymorphe Form einer Substanz definiert. Die polymorphe Form kann dazu führen, daß das Wärmeverhalten sich von demjenigen des amorphen Materials oder einer anderen polymorphen Form unterscheidet. Das Wärmeverhalten wird im Labor mit Techniken, wie Kapillarschmelzpunkt, thermogravimetrische Analyse (TGA) und Differentialscanningkalorimetrie (DSC), gemessen und kann verwendet werden, um einige polymorphe Formen von anderen zu unterscheiden. Eine bestimmte polymorphe Form kann auch zu unterschiedlichen spektroskopischen Eigenschaften führen, die mittels Pulverröntgenkristallographie, Festphasen-¹³C-NMR-Spektrometrie und Infrarotspektrometrie detektiert werden können.
In Beispiel V in dem '716-Patent wird Desloratadin im festen Zustand hergestellt und es wird folgendes offenbart: "Extrahieren des organischen Materials mit Chloroform, Waschen mit Wasser und Entfernen des Lösungsmittels. Triturieren des Rückstands mit Hexan. Umkristallisieren aus einer großen Menge Hexan nach Entfärbung mit Kohle unter Erhalt des Produkts, Smp. 151°-152°C."
In Beispiel VI, B wird Desloratadin ebenfalls im festen Zustand hergestellt: "Das Material wird mehrmals mit Chloroform extrahiert, die Chloroformextrakte werden mit Wasser gewaschen und zur Trockene konzentriert, und der Rückstand wird mit Petroleumether oder Hexan trituriert unter Erhalt von 11,5 Gramm (93%), Smp. 149°-151°C. Nach Umkristallisation aus Hexan schmilzt das Produkt bei 150°-151°C." Das Ausgangsmaterial für Beispiel VI, B ist eine N-Cyanoverbindung, hergestellt gemäß der Offenbarung in dem US-Patent Nr. 3,326,924.
Das US-Patent Nr. 6,506,767 offenbart zwei polymorphe Formen von Desloratadin, bezeichnet als Formen I und II (syn. Form 1 und Form 2). Die XRPD-Peaks und das FTIR-Spektrum für die Formen sind in dem '767-Patent ebenfalls offenbart.
Das '767-Patent offenbart: "Wir haben überraschenderweise herausgefunden, daß bestimmte alkoholische Lösungsmittel, z.B. Hexanol und Methanol, zu 100% die polymorphe Form 1 lieferten, andere jedoch, wie z.B. 3-Methyl-1-butanol und Cyclohexanol, signifikante Mengen an Form 2 lieferten. Chlorierte Lösungsmittel, z.B. Dichlormethan, lieferten Form 1 im wesentlichen frei von Form 2, die Verbindungen waren jedoch verfärbt. Etherlösungsmittel, wie Dioxan, lieferten Form 1 im wesentlichen frei von Form 2, wohingegen andere Alkanether, z.B. Diisopropylether, Form 1 mit signifikanten Mengen an Form 2 lieferten und Di-n-butylether die Bildung von Form 2 begünstigte. Ketone, wie Methylisobutylketon, lieferten die kristalline polymorphe Form 1 im wesentlichen frei von Form 2, Methylbutylketon lieferte jedoch ein Verhältnis von Form 1 zu Form 2 von 8:1. Die Verwendung von Methylisobutylketon ist bevorzugt, um die kristalline polymorphe Form 1 im wesentlichen frei von Form 2 herzustellen. Es wurde herausgefunden, daß nur Ethylacetat und Di-n-butylether die kristalline polymorphe Form 2 im wesentlichen frei von Form 1 lieferten. Die Verwendung von Di-n-butylether ist bevorzugt, um die kristalline Form 2 im wesentlichen frei von Form 1 zu erzeugen." In den Beispielen 1-3 in dem '767-Patent wird Form I durch Kristallisation aus Methylisobutylketon hergestellt, wohingegen in den Beispielen 4 und 5 Form II durch Kristallisation aus Ethylacetat bzw. Di-n-butylether hergestellt wird.
In dem '767-Patent wurden auch Stabilitätstests mit der polymorphen Form I durchgeführt. Laut dem '767-Patent wurde Form I "bei verschiedenen Temperaturen (25, 30 und 40°C) und bei einer relativen Feuchte von 60%, 60% bzw. 75% Stabilitätstests unterzogen ... Es wurde keine signifikante Veränderung (< 1%) zum anfänglichen % der Probe von Form I und verwandten Verbindungen beobachtet."
Das '767-Patent warnt davor, Gemische der polymorphen Formen von Desloratadin für die Formulierung zu verwenden. Laut dem '767-Patent "könnte ein solches Gemisch zur Erzeugung eines [Desloratadins] führen, welches als variables Gemisch mit variabler Zusammensetzung (d.h. variablen Prozentanteilen an polymorphen Formen) mit variablen physikalischen Eigenschaften vorläge, eine Situation, die im Hinblick auf die strengen GMP-Erfordernisse inakzeptabel ist."
Es besteht auf dem Gebiet ein Bedarf nach zusätzlichen pharmazeutischen Zusammensetzungen von Desloratadin.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
In einem Aspekt liefert die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung von Desloratadin, umfassend ein Gemisch der kristallinen Formen I und II von Desloratadin in einem Gewicht-zu-Gewicht-Verhältnis von 25% zu 75% der einen Form zu der jeweils anderen und einen pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoff. Das Verhältnis kann 50% betragen.
In einem weiteren Aspekt liefert die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung von Desloratadin, bestehend aus den kristallinen Formen I und II von Desloratadin in einem Gewicht-zu-Gewicht-Verhältnis von 20% zu 40% von Form II, und einem pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoff.
In einem weiteren Aspekt liefert die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung von Desloratadin, hergestellt nach einem Verfahren, welches die Stufen umfaßt, bei denen man ein Gemisch der kristallinen Formen I und II von Desloratadin in einem Gewicht-zu-Gewicht-Verhältnis von 20% zu 40% Form II (oder jeweils bis zu 75%) zu Form I herstellt und das Gemisch mit einem pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoff vereinigt, wodurch eine pharmazeutische Zusammensetzung erhalten wird.
In einem weiteren Aspekt liefert die vorliegende Erfindung ein stabiles Gemisch der kristallinen Formen I und II von Desloratadin in einem Gewicht-zu-Gewicht-Verhältnis von 25% zu 75% einer der Formen zu der jeweils anderen.
In einem weiteren Aspekt liefert die vorliegende Erfindung ein stabiles Gemisch der kristallinen Formen von Desloratadin in einem Gewicht-zu-Gewicht-Verhältnis von 20-40% Form II zu 60-80% Form I.
In einem weiteren Aspekt liefert die vorliegende Erfindung ein stabiles Gemisch, sowie pharmazeutische Zusammensetzungen aus demselben, der kristallinen Formen I und II von Desloratadin in einem Gewicht-zu-Gewicht-Verhältnis von 25% zu 75% jeder der Formen, hergestellt nach einem Verfahren, welches folgendes umfaßt:

a) Vereinigen von Desloratadinsalz, Toluen und einer Base unter Erhalt eines Reaktionsgemischs,
b) Erhitzen des Gemischs, wodurch zwei Phasen erhalten werden,
c) Trennen der Phasen,
d) Konzentrieren der abgetrennten organischen Phase,
e) Lösen des erhaltenen Konzentrats in einem Toluen-2-propanol-Gemisch, welches weniger als 20 Volumen-% 2-Propanol enthält,
f) Kühlen der Lösung unter Erhalt einer Aufschlämmung,
g) Vereinigen der Aufschlämmung mit kaltem n-Heptan und
h) Gewinnen eines Gemischs von Desloratadin Formen I und II.

KURZE BESCHREIBUNG DER FIGUREN
1 zeigt einen Stabilitätstest eines Gemischs der polymorphen Formen von Desloratadin.
2 ist ein DSC-Thermogramm von Desloratadin Form II nach Mahlen und Sieben.
3 ist ein DSC-Thermogramm von Desloratadin Form I nach Mahlen und Sieben.
4 ist ein DSC-Thermogramm eines 25:75-Gemischs von Form I und Form II, bezogen auf das Gewicht.
5 ist ein DSC-Thermogramm eines 50:50-Gemischs von Form I und Form II, bezogen auf das Gewicht.
6 ist ein DSC-Thermogramm eines 75:25-Gemischs von Form I und Form II, bezogen auf das Gewicht.
7 ist ein DSC-Thermogramm eines 84:16-Gemischs von Form I und Form II, bezogen auf das Gewicht.
8 ist ein Vergleich von Pulverröntgenbeugungsmustern von Desloratadin Form I und Form II und verschiedener Gemische davon.
9 ist ähnlich wie 8, veranschaulicht jedoch die Röntgenbeugungsmuster nach dem Mahlen.
10 ist ähnlich wie 8, veranschaulicht jedoch die Röntgenbeugungsmuster nach Lagerung bei 100% relativer Feuchte.
11 ist ähnlich wie 8, veranschaulicht jedoch die Röntgenbeugungsmuster nach Lagerung bei 80% relativer Feuchte.
12 ist ähnlich wie 8, veranschaulicht jedoch die Röntgenbeugungsmuster nach Lagerung bei 60% relativer Feuchte.
AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Wie er hier verwendet wird, bezieht sich der Begriff Trocknen auf die Entfernung von Lösungsmittel aus einem Feststoff durch Aufbringen von Wärme.
Die Menge von Form I und Form II wird hier als ein Gewichtsverhältnis relativ zueinander ausgedrückt, d.h. (Form I oder II)/Form I plus Form II × 100%.
Die vorliegende Erfindung liefert ein Verfahren, welches für eine Herstellung von Formulierungen/Zusammensetzungen von Desloratadin in industriellem Maßstab geeignet ist. Desloratadin kann als ein Gemisch von polymorphen Formen so kristallisiert werden, daß das Verhältnis zwischen den polymorphen Formen konsistent ist. Wie es hier verwendet wird, bezieht sich ein "konsistentes Verhältnis" (oder ein konsistentes Gemisch) auf ein Verhältnis von Form I im Vergleich zu Form II (Gew./Gew.), welches in einem Bereich von etwa ± 10% (Gew./Gew.) zwischen den Chargen liegt, gemessen durch XRPD oder FTIR.
In einer Ausführungsform wird die pharmazeutische Zusammensetzung unter Verwendung einer Lösung von Desloratadin in Toluen hergestellt. Die Konzentration von Desloratadin beträgt vorzugsweise wenigstens 15 Gew.-%. Ein Salz von Desloratadin kann als Ausgangsmaterial verwendet werden, insbesondere weil die Salzbildung genutzt werden kann, um das Ausgangsmaterial zu reinigen. Ein geeignetes Salz ist das Acetatsalz.
Geht man von einem Salz aus, so kann das Salz in Abhängigkeit von seiner Löslichkeit unter Bildung einer Aufschlämmung in Toluen suspendiert werden. Dann wird eine Base zu der Aufschlämmung zugegeben, um die freie Säure zu erhalten, die in Toluen leicht löslich ist, und geht in Lösung. Geeignete Basen umfassen diejenigen von Alkalimetallen und Erdalkalimetallen, wie Kalium-, Natrium- und Calciumoxid/hydroxid/carbonat, bevorzugt Natrium- oder Kaliumhydroxid.
Die Base wird vorzugsweise in Form einer wäßrigen Lösung zu dem Toluen zugegeben, wodurch sich zwei Phasen bilden. Es kann eine 2%-ige bis 6%-ige Lösung von Natrium- oder Kaliumhydroxid, bevorzugt eine etwa 4%-ige Lösung verwendet werden. Die Aufschlämmung wird vorzugsweise auf eine Temperatur von beispielsweise etwa 40 bis etwa 70°C erhitzt, um die Reaktionsgeschwindigkeit zu erhöhen. Das resultierende Zwei-Phasen-Reaktionssystem wird vorzugsweise bis zur vollständigen Auflösung bei dieser Temperatur gerührt.
Die Reaktion führt zu einer Neutralisation des Salzes, was zu einer Lösung der freien Säure von Desloratadin in Toluen führt. Nach der Phasentrennung, wie beispielsweise durch physikalische Mittel unter Verwendung eines Trenntrichters, kann die Toluenlösung von Desloratadin bei der gleichen Temperatur mit destilliertem Wasser gewaschen werden, um eine größere Menge der Säure zu erhalten, ehe die wäßrige Phase verworfen wird.
In einer Ausführungsform wird die resultierende Toluenlösung unter Vakuum oder bei Atmosphärendruck (Mantel: bevorzugt etwa 55°C bis etwa 130°C) zur Trockene konzentriert, obwohl es theoretisch möglich ist, die Säure zu präzipitieren, indem man die Löslichkeit des Lösungsmittels reduziert. Das feste Material wird dann in einem Gemisch aus Toluen und 2-Propanol in einem Verhältnis von etwa 5:1 bis etwa 15:1, bevorzugter etwa 9:1 gelöst. Die Zugabe relativ geringer Mengen an 2-Propanol (Antilösungsmittel) zu Toluen manipuliert das Verhältnis von Form I und II und ermöglicht eine leichtere Kristallisation. Ohne 2-Propanol wird im wesentlichen eher Form II erhalten als ein Gemisch.
Das Gemisch wird vorzugsweise beispielsweise auf eine Temperatur von etwa 50 bis etwa 70°C, bevorzugter von etwa 60°C erwärmt, um seine Löslichkeit zu steigern. Die warme Lösung wird dann vorzugsweise auf eine Temperatur von etwa 10°C bis etwa 30°C, bevorzugter von etwa 20°C gekühlt. Das Kühlen kann langsam über eine Spanne von einigen Stunden durchgeführt werden. Küh len in etwa 4 Stunden ist optimal. Nach dem Kühlen wird die resultierende Aufschlämmung dann vorzugsweise für einige Stunden, bevorzugter für etwa 5 bis etwa 8 Stunden gerührt.
Diese Aufschlämmung wird vorzugsweise erneut auf etwa 45 bis 55°C erhitzt und tropfenweise zu kaltem n-Heptan bevorzugt bei etwa –5 bis etwa +5°C zugegeben. Das präzipitierte feste Material wird dann vorzugsweise mittels Filtration gewonnen und kann getrocknet werden. Das Trocknen kann bei Umgebungsdruck oder unter vermindertem Druck durchgeführt werden. In einer Ausführungsform wird das Trocknen in einem Vakuumofen bei etwa 25-35°C über Nacht durchgeführt.
Für einen Fachmann auf dem Gebiet versteht es sich auch, daß die vorliegende Erfindung bei der Zugabe eines Antilösungsmittels nicht durch die Reihenfolge der Zugabe beschränkt ist. Beispielsweise kann eine Lösung zu einem Antilösungsmittel hinzugefügt werden oder umgekehrt, obwohl in einer Ausführungsform möglicherweise das eine gegenüber dem anderen bevorzugt wird. Die Kristallisation einer Verbindung ist oft besser, wenn eine Lösung zu dem Antilösungsmittel zugegeben wird, in der Praxis ist es jedoch häufig bequemer, das Antilösungsmittel zu der Lösung zuzugeben. Bei der Zugabe eines Antilösungsmittels zu einem Rückstand besitzt die Reihenfolge der Zugabe minimale Relevanz. Der Begriff Vereinigen umfaßt beide Reihenfolgen der Zugabe.
Das verwendete Desloratadin kann aus Loratadin durch Hydrolyse des Carbamats bevorzugt unter basischen Bedingungen erhalten werden. Loratadin selbst kann aus N-Methyl-desloratadin hergestellt werden, indem die N-Methylgruppe von N-Methyl-desloratadin durch die Bildung des Carbamats durch Reaktion mit einem Halogenformat entfernt wird. Das verwendete Halogenformat kann ein Alkyl- oder Arylformat sein, wobei optional Halogen an der ersten und/oder der zweiten Position des Formats substituiert ist, d.h. 2-Chlorethyl-chloroformat. Das Carbamat kann in einem wasserfreien C₅- bis C₁₂-Kohlenwasserstoff, wie Toluen, hergestellt werden. Wenn N-Methyl-desloratadin als Ausgangsmaterial verwendet wird, kann Loratadin bei der Herstellung von Desloratadin isoliert werden oder nicht isoliert werden.
Die Entfernung der Carbamatgruppe von Loratadin kann mit einer Base bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden. Eine bevorzugte Temperatur ist Rückflußtemperatur. Eine bevorzugte Base ist eine Alkalimetall- oder Erdalkalimetallbase, wie Kalium- oder Natriumhydroxid. Ein bevorzugtes Lösungsmittel ist ein C₁- bis C₄-Alkohol, wie 2-Propanol.
Das Desloratadin aus der Reaktion kann dann als eine polymorphe Form gewonnen werden. In einer bevorzugten Ausführungsform ist das Reaktionsgemisch zwischen einer organischen Phase und Wasser aufgeteilt, was dazu führt, daß Desloratadin zur organischen Phase wandert. Das oben beschriebene Verfahren mit Toluen kann dann verwendet werden, wodurch eine Lösung von Desloratadin in Toluen hergestellt wird.
Pharmazeutische Formulierungen der vorliegenden Erfindung enthalten Desloratadin Form I und/oder Form II, optional im Gemisch mit (einer) anderen Formen) von Desloratadin. Das nach den Verfahren der vorliegenden Erfindung hergestellte Desloratadin ist für pharmazeutische Zusammensetzungen ideal. Zusätzlich zu dem (den) aktiven Inhaltsstoffen) können die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung einen oder mehrere Hilfsstoffe enthalten. Hilfsstoffe werden zu einer Reihe von Zwecken zu der Zusammensetzung hinzugefügt.
Verdünnungsmittel vergrößern die Masse einer festen pharmazeutischen Zusammensetzung und können bewirken, daß eine die Zusammensetzung enthaltende pharmazeutische Dosierungsform für den Patienten und den Pflegenden leichter zu handhaben ist. Verdünnungsmittel für feste Zusammensetzungen umfassen beispielsweise mikrokristalline Zellulose (z.B. Avicel^®), mikrofeine Zellulose, Lactose, Stärke, vorgelatinierte Stärke, Calciumcarbonat, Calciumsulfat, Zucker, Dextrate, Dextrin, Dextrose, zweibasiges Calciumphosphatdihydrat, dreibasiges Calciumphosphat, Kaolin, Magnesiumcarbonat, Magnesiumoxid, Maltodextrin, Mannitol, Polymethacrylate (z.B. Eudragit^®), Kaliumchlorid, pulverförmige Zellulose, Natriumchlorid, Sorbitol und Talk.
Feste pharmazeutische Zusammensetzungen, die zu einer Dosierungsform, wie einer Tablette, kompaktiert werden, können Hilfsstoffe enthalten, deren Funktion darin besteht, daß sie nach der Komprimierung zur Bindung des aktiven Inhaltsstoffs und anderer Hilfsstoffe aneinander beitragen. Bindemittel für feste pharmazeutische Zusammensetzungen umfassen Akaziengummi, Alginsäure, Carbomer (z.B. Carbopol), Carboxymethylzellulosenatrium, Dextrin, Ethylzellulose, Gelatine, Guargummi, hydriertes pflanzliches Öl, Hydroxyethylzellulose, Hydroxypropylzellulose (z.B. Klucel^®), Hydroxypropylmethylzellulose (z.B. Methocel^®), flüssige Glucose, Magnesiumaluminiumsilicat, Maltodextrin, Methylzellulose, Polymethacrylate, Povidon (z.B. Kollidon^®, Plasdone^®), vorgelatinierte Stärke, Natriumalginat und Stärke.
Die Auflösungsrate einer kompaktierten festen pharmazeutischen Zusammensetzung im Magen eines Patienten kann durch die Zugabe eines Sprengmittels zu der Zusammensetzung gesteigert werden. Sprengmittel umfassen Alginsäure, Carboxymethylzellulosecalcium, Carboxymethylzellulosenatrium (z.B. Ac-Di-Sol^®, Primellose^®), kolloidales Siliciumdioxid, Croscarmellosenatrium, Crospovidon (z.B. Kollidon^®, Polyplasdone^®), Guargummi, Magnesiumaluminiumsilikat, Methylzellulose, mikrokristalline Zellulose, Polacrilinkalium, pulverförmige Zellulose, vorgelatinierte Stärke, Natriumalginat, Natriumstärkeglycolat (z.B. Explotab^®) und Stärke.
Gleitmittel können zugegeben werden, um die Fließfähigkeit einer nicht-kompaktierten festen Zusammensetzung zu verbessern und die Präzision der Dosierung zu verbessern. Hilfsstoffe, die als Gleitmittel dienen können, umfassen kolloidales Siliciumdioxid, Magnesiumtrisilicat, pulverförmige Zellulose, Stärke, Talk und dreibasiges Calciumphosphat.
Wenn eine Dosierungsform, wie eine Tablette, durch Kompaktieren einer pulverförmigen Zusammensetzung hergestellt wird, wird die Zusammensetzung Druck von einem Stempel und einer Form unterworfen. Einige Hilfsstoffe und aktive Inhaltsstoffe haften tendenziell an den Oberflächen von Stempel und Form an, was dazu führen kann, daß das Produkt Löcher und andere Oberflächenunregelmäßigkeiten aufweist. Ein Schmiermittel kann zu der Zusammensetzung hinzugefügt werden, um die Anhaftung zu verringern und die Ablösung des Produkts von der Form zu erleichtern. Schmiermittel umfassen Magnesiumstearat, Calciumstearat, Glycerylmonostearat, Glycerylpalmitostearat, hydriertes Castoröl, hydriertes pflanzliches Öl, Mineralöl, Polyethylenglycol, Natriumbenzoat, Natriumlaurylsulfat, Natriumstearylfumarat, Stearinsäure, Talk und Zinnstearat.
Aromastoffe und Geschmacksverstärker machen die Dosierungsform für den Patienten schmackhafter. Übliche Aromastoffe und Geschmacksverstärker für pharmazeutische Produkte, die in die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung aufgenommen werden können, umfassen Maltol, Vanillin, Ethylvanillin, Menthol, Zitronensäure, Fumarsäure, Ethylmaltol und Weinsäure.
Feste und flüssige Zusammensetzungen können auch unter Verwendung irgendeines pharmazeutisch verträglichen Farbstoffs eingefärbt werden, um ihr Erscheinungsbild zu verbessern und/oder die Identifizierung des Produkts und der Dosierungseinheitsmenge für den Patienten zu erleichtern.
In flüssigen pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung werden Desloratadin und jegliche andere feste Hilfsstoffe in einem flüssigen Träger, wie Wasser, pflanzlichem Öl, Alkohol, Polyethylenglycol, Propylenglycol oder Glycerin, gelöst oder suspendiert.
Flüssige pharmazeutische Zusammensetzungen können Emulgiermittel enthalten, um einen aktiven Inhaltsstoff oder einen anderen Hilfsstoff, der in dem flüssigen Träger nicht löslich ist, einheitlich in der gesamten Zusammensetzung zu dispergieren. Emulgiermittel, die in flüssigen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung von Nutzen sein können, umfassen beispielsweise Gelatine, Eigelb, Kasein, Cholesterol, Akaziengummi, Tragantgummi, Carragen, Pektin, Methylzellulose, Carbomer, Cetostearylalkohol und Cetylalkohol.
Flüssige pharmazeutische Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können auch ein die Viskosität verbesserndes Mittel enthalten, um das Mundgefühl des Produkts zu verbessern und/oder die Auskleidung des Gastrointestinaltrakts zu beschichten. Solche Mittel umfassen Akaziengummi, Alginsäurebentonit, Carbomer, Carboxymethylzellulosecalcium oder -natrium, Cetostearylalkohol, Methylzellulose, Ethylzellulose, Gelatine, Guargummi, Hydroxyethylzellulose, Hydroxypropylzellulose, Hydroxypropylmethylzellulose, Maltodextrin, Polyvinylalkohol, Povidon, Propylencarbonat, Propylenglycolalginat, Natriumalginat, Natriumstärkeglycolat, Stärketragant und Xanthangummi.
Süßungsmittel, wie Sorbitol, Saccharin, Natriumsaccharin, Saccharose, Aspartam, Fructose, Mannitol und Invertzucker können zugegeben werden, um den Geschmack zu verbessern.
Konservierungsmittel und Cheliermittel, wie Alkohol, Natriumbenzoat, butyliertes Hydroxytoluen, butyliertes Hydroxyanisol und Ethylendiamintetraessigsäure können in Mengen, die für die Aufnahme sicher sind, zugegeben werden, um die Lagerstabilität zu verbessern.
Gemäß der vorliegenden Erfindung kann eine flüssige Zusammensetzung auch einen Puffer, wie Gluconsäure, Milchsäure, Zitronensäure oder Essigsäure, Natriumgluconat, Natriumlactat, Natriumcitrat oder Natriumacetat, enthalten. Die Auswahl der Hilfsstoffe und der verwendeten Mengen kann durch einen Experten auf dem Gebiet der Formulierung auf Basis seiner Erfahrung und unter Berücksichtigung von Standardverfahren und Referenzwerken auf dem Gebiet leicht bestimmt werden.
Die festen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung umfassen Pulver, Granulate, Aggregate und kompaktierte Zusammensetzungen. Die Dosen umfassen Dosen, die für die orale, bukkale, rektale, parenterale (einschließlich subkutane, intramuskuläre und intravenöse), inhalative und ophthalmische Verabreichung geeignet sind. Obwohl die am besten geeignete Verabreichungsform in jedem einzelnen Fall von der Art und der Schwere des behandelten Zustands abhängig ist, ist der am meisten bevorzugte Verabreichungsweg der vorliegenden Erfindung der orale. Die Dosen können in geeigneter Weise in Form von Dosierungseinheiten gegeben und nach irgendeinem der auf dem Gebiet der Arzneimittel gut bekannten Verfahren hergestellt werden.
Dosierungsformen umfassen feste Dosierungsformen, wie Tabletten, Pulver, Kapseln, Suppositorien, Duftsäckchen, Pastillen und Lutschpastillen, sowie flüssige Sirupe, Suspensionen und Elixiere.
Die Dosierungsform der vorliegenden Erfindung kann eine Kapsel sein, die die Zusammensetzung, vorzugsweise eine pulverförmige oder granulierte feste Zusammensetzung der Erfindung, in entweder einer harten oder einer weichen Ummantelung enthält. Die Ummantelung kann aus Gelatine hergestellt sein und optional einen Weichmacher, wie Glycerin und Sorbitol, und ein Trübungsmittel oder einen Farbstoff enthalten.
Der aktive Inhaltsstoff und Hilfsstoffe können nach auf dem Gebiet bekannten Verfahren in Zusammensetzungen und Dosierungsformen formuliert werden.
Eine Zusammensetzung für die Tablettierung oder Kapselfüllung kann durch Naßgranulation hergestellt werden. Bei der Naßgranulation werden einige der oder alle aktiven Inhaltsstoffe und Hilfsstoffe in Pulverform gemischt und dann in Gegenwart einer Flüssigkeit, typischerweise Wasser, weiter vermischt, was dazu führt, daß die Pulver zu Körnchen zusammenklumpen. Das Granulat wird gesiebt und/oder gemahlen, getrocknet und dann gesiebt und/oder zur gewünschten Teilchengröße gemahlen. Das Granulat kann dann tablettiert werden, oder andere Hilfsstoffe, wie beispielsweise ein Gleitmittel und/oder ein Schmiermittel, können vor dem Tablettieren zugegeben werden.
Eine Tablettierungszusammensetzung kann in herkömmlicher Weise durch Trockenmischen hergestellt werden. Beispielsweise kann die gemischte Zusammensetzung der aktiven Inhaltsstoffe und Hilfsstoffe zu einer Perle oder Bahn kompaktiert und dann zu kompaktierten Körnchen zerkleinert werden. Die kompaktierten Körnchen können anschließend zu einer Tablette gepreßt werden.
Alternativ zur Trockengranulation kann eine gemischte Zusammensetzung unter Verwendung von Direktkomprimierungstechniken direkt zu einer kompaktierten Dosierungsform gepreßt werden. Die Direktkomprimierung erzeugt eine einheitlichere Tablette ohne Körnchen. Hilfsstoffe, die für die Tablettierung mittels Direktkomprimierung besonders geeignet sind, umfassen mikrokristalline Zellulose, sprühgetrocknete Lactose, Dicalciumphosphatdihydrat und kolloidales Silica. Die angemessene Verwendung dieser und anderer Hilfsstoffe bei der Tablettierung mittels Direktkomprimierung ist Fachleuten auf dem Gebiet mit Erfahrung und Kenntnissen zu speziellen Formulierungserfordernissen beim Tablettieren mittels Direktkomprimierung bekannt.
Eine Kapselfüllung der vorliegenden Erfindung kann jedes der vorgenannten Gemische und Granulate umfassen, die unter Bezugnahme auf die Tablettierung beschrieben werden, sie werden jedoch keiner abschließenden Tablettierungsstufe unterworfen.
Kapseln, Tabletten und Lutschpastillen und andere Dosierungseinheitsformen enthalten vorzugsweise von etwa 2 bis etwa 20 mg Desloratadin, bevorzugter etwa 2 mg bis etwa 10 mg Desloratadin und am meisten bevorzugt etwa 5 mg Desloratadin.
Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung sind im wesentlichen physikalisch stabil, d.h. im wesentlichen stabil gegen polymorphe Umwandlungen. Die stabilen Zusammensetzungen können gemäß den akzeptablen GMP-Erfordernissen hergestellt werden. Die Stabilitätstests unten zeigen die relative Stabilität der beiden Formen für wenigstens etwa zwei Monate unter Beschleunigungsbedingungen. Die Gemische sind physikalisch stabil und sind nach einer Lagerung unter beschleunigten Alterungsbedingungen (40°C und 75% relative Feuchte) für wenigstens 2 Monate zu weniger als 10%, bevorzugt weniger als 5% und am meisten bevorzugt weniger als 3% polymorpher Veränderung pro polymorpher Form ausgesetzt. Die Gemische sind bei Lagerung für wenigstens 2 Monate bei Raumtemperatur und 60% relativer Feuchte ebenfalls weniger als 10%, bevorzugter weniger als 5% und am meisten bevorzugt weniger als 1% polymorphen Veränderungen in jeder polymorphen Form ausgesetzt. Zusätzliche Stabilität kann ihnen durch die Formulierung von Desloratadin verliehen werden. Die pharmazeutische Formulierung als ein Gemisch kann stabile Gemische von 25% zu 75% Gewicht/Gewicht der einen Form im Vergleich zu der anderen, wie beispielsweise 25% Form I, 50% Form I und 75% Form I und dem Rest von Form II, enthalten. In einer Aus führungsform wird ein Gemisch aus 55-65% Form I und 35-45% Form II verwendet. In einer weiteren Ausführungsform werden etwa 20 bis 40% Form II verwendet, bevorzugter 24% bis etwa 38%.
Der Begriff GMP-Erfordernis bezieht sich auf die Konsistenz zwischen Chargen. Die die GMP-Erfordernisse betreffenden physikalischen Eigenschaften sind Stabilität und Löslichkeit. Die Auflösungsrate wurde aufgrund einer sehr geringen Löslichkeit von Desloratadin nicht getestet. Nichtsdestotrotz beträgt die Auflösungsrate des stabilen Gemischs, wenn es mit dem USP-Paddle-Verfahren bei 50-90 U.p.M. in 900 ml Wasser gemessen wird, eine Freisetzung von bevorzugt nicht weniger als 80 Gew.-% des Gemischs nach 30 Minuten. Vorzugsweise liegt die Löslichkeit der Chargen im Vergleich miteinander in einem Bereich von etwa ± 10%, bevorzugter von etwa ± 5% und am meisten bevorzugt von etwa ± 1-3%.
Die Stabilität von Desloratadin bei relativen Feuchten von 60%, 80% und 100%, die Stabilität beim Mahlen und die thermische Stabilität/der Schmelzpunkt in der DSC wurden überwacht. Die stabilen Gemische von 25:75, 50:50, 75:25 (die unter die vorliegende Erfindung fallen) und von 84:16 (Vergleichsgemisch) (Form 1 : Form 2) zeigen keine wesentliche Veränderung (chemisch: durch Zersetzung, physikalisch: durch Umwandlung in eine andere polymorphe Form) im XRD-Muster nach Aussetzung an 60%, 80% und 100% relative Feuchte für eine Woche. Auch diese stabilen Gemische zeigen keine wesentliche Veränderung im XRD-Muster nach Mahlen für eine Minute. Die Probe wird von Hand für etwa 1 Minute in einem Mörser mit einem Pistill gemahlen. Die getrennten polymorphen Formen (Form I und Form II) wurden zum Vergleich ebenfalls überwacht, und es zeigte sich, daß auch sie stabil sind. Die Gemische zeigen auch ein wesentliches Fehlen von chemischer Zersetzung nach Lagerung bei 100% Feuchtigkeit für eine Woche und nach Mahlen für 1 Minute. Dieses Fehlen von Zersetzung ist vorzugsweise mit XRD und 3% NMT, bevorzugter 2% NMT und am meisten bevorzugt 3% NMT, bezogen auf das Gewicht, nicht detektierbar.
Die physikalischen Eigenschaften der beiden getrennten polymorphen Formen (Form I und Form II) wurden mit den physikalischen Eigenschaften einiger Gemische (25:75, 50:50, 75:25 (die unter die vorliegende Erfindung fallen) sowie 84:16 (Vergleichsgemisch) Form I : Form II) verglichen. Es wurde herausgefunden, daß polymorphe Gemische mit unterschiedlichen polymorphen Zusammensetzungen im Vergleich zu den getrennten polymorphen Formen (Form I und Form II) praktisch unveränderliche physikalische Eigenschaften besitzen. Selbst wenn es zu einer Umwandlung der polymorphen Formen kommt, bleiben daher die thermischen Eigenschaften des polymorphen Gemischs im wesentlichen gleich, was für die Formulierung ideal ist.
Die thermische Stabilität der Gemische von polymorphen Formen ist mit derjenigen der getrennten polymorphen Formen vergleichbar. Die Schmelztemperaturen der stabilen Gemische, bestimmt in der DSC, liegen im Bereich von 157-158°C, wohingegen die getrennten polymorphen Formen in der DSC Schmelztemperaturen von 156°C und 158°C für Form II bzw. Form I liefern. Die Ähnlichkeit der Schmelzpunkte der getrennten polymorphen Formen und der stabilen Gemische zeigt, daß sich die physikalischen Eigenschaften nicht wesentlich verändern. Die DSC-Kurven der getrennten polymorphen Formen zeigen ebenfalls kein exothermes Ereignis der Zersetzung bei einer Temperatur oberhalb der Schmelztemperatur, und auch die stabilen Gemische zeigen kein Ereignis der Zersetzung oberhalb der Schmelztemperatur. Dieses Fehlen einer Zersetzung zeigt, daß die Gemische wie auch die getrennten polymorphen Formen im wesentlichen thermisch stabil sind.
Ein besonders bevorzugter Bereich für das Gemisch der vorliegenden Erfindung beträgt 20% zu 40% Form II verglichen mit Form I.
Die stabilen Gemische können mittels (FTIR) oder Pulverröntgenbeugung analysiert werden. Beide Techniken können verwendet werden, um polymorphe Veränderungen zu überwachen. Das Röntgenbeugungsverfahren wird in der Literatur aufgrund seiner Fähigkeit zur Detektion von im allgemeinen ungefähr 5% an polymorphen Verunreinigungen, in vielen Fällen jedoch auch bis zu etwa 1%, bezogen auf das Gewicht, beschrieben. Bei FTIR ist die Detektionsmenge jedoch nicht so exakt.
Instrumente
Pulverröntgenbeugungsdaten wurden unter Verwendung eines auf dem Gebiet bekannten Verfahrens unter Verwendung eines SCINTAG Pulverröntgendiffraktometers Modell X'TRA, ausgestattet mit einem Festphasendetektor, erhalten. Kupferstrahlung von 1,5418 Å wurde verwendet. Ein runder Probenhalter aus Aluminium mit runder Quarzplatte mit Null-Hintergrund mit einer Kavität von 25 (Durchmesser)·0,5 (Tiefe) mm wurde verwendet.
DSC-Analyse wurde unter Verwendung eines Mettler 821 Star^e durchgeführt. Das Gewicht der Proben betrug etwa 5 mg; die Proben wurden mit einer Geschwindigkeit von 10°C/Min. von 30°C bis 250°C abgetastet. Der Ofen wurde konstant mit Stickstoffgas bei einer Fließgeschwindigkeit von 40 ml/Min. gespült. Es wurden standardmäßige 40 μl Aluminiumtiegel verwendet, die mit Deckeln mit 3 Löchern bedeckt waren.
Die IR-Analyse wurde unter Verwendung eines Perkin Elmer SPECTRUM ONE FT-IR Spektrometers im DRIFTt-Modus durchgeführt. Die Proben in dem Intervall von 4000-400 cm^–1 wurden 64-mal mit einer Auflösung von 4,0 cm^–1 abgetastet.
In den folgenden Beispielen hatte der verwendete Vakuumofen einen Druck von ungefähr 30 mm Hg und der Kühlschrank hatte eine Temperatur von etwa 5°C.
BEISPIEL 1
Herstellung eines Gemischs von Desloratadin Form I und Form II
Eine Aufschlämmung von Desloratadinacetat (20 Gramm) in Toluen (100 ml) und 3,8%-iger KOH-Lösung (95,6 ml) wurde erhitzt und in einem Glasreaktor bis zur vollständigen Auflösung bei 60°C gerührt. Nach der Phasentrennung wurde die Toluenlösung von Desloratadin mit destilliertem Wasser (60 ml) bei 60°C gewaschen. Die resultierende Toluenlösung wurde unter Vakuum (Mantel: 60°C) zur Trockene konzentriert. Das feste Material wurde in Toluen-2-propanol 9:1 (74 ml) bei 60°C gelöst. Die warme Lösung wurde für 4 Stunden auf 20°C gekühlt und bei dieser Temperatur für 8 Stunden gerührt. Diese Aufschlämmung wurde erneut auf 45°C erwärmt. In einem weiteren Glasreaktor wurde n-Heptan (100 ml) auf 0°C gekühlt. Die warme Aufschlämmung von Desloratadin in Toluen wurde tropfenweise zu kaltem n-Heptan (die Temperatur der Aufschlämmung lag zwischen 0-12°C) zugegeben und bei 0°C für 1 Stunde gerührt. Das resultierende kristalline Produkt wurde filtriert und in einem Vakuumofen bei Raumtemperatur getrocknet. Die Pulverröntgenbeugung zeigte, daß die Probe als ein Gemisch der polymorphen Formen I und II (Verhältnis 76-24) kristallisiert war (13,2 g, 79%, HPLC-Reinheit: 99,9%).
BEISPIEL 2
Herstellung eines Gemischs von Desloratadin Form I und Form II
Desloratadin wurde gemäß Beispiel 1 aus Desloratadinacetat hergestellt. Die Pulverröntgenbeugung zeigte, daß die Probe als ein Gemisch der polymorphen Formen I und II kristallisiert war (10,8 g, 65%, HPLC-Reinheit: 99,8%). Das Gemisch aus Form I und Form II lag im Verhältnis von 42 zu 38 vor.
BEISPIEL 3
Herstellung eines Gemischs von Desloratadin Form I und Form II
Eine Aufschlämmung von Desloratadinacetat (20 Gramm) in Toluen (100 ml) und 3,8%-iger KOH-Lösung (75 ml) wurde erhitzt und in einem Glasreaktor bei 60°C bis zur vollständigen Auflösung gerührt. Nach der Phasentrennung wurde die Toluenlösung von Desloratadin mit destilliertem Wasser (60 ml) bei 60°C gewaschen. Die resultierende Toluenlösung wurde unter Vakuum (Mantel: 60°C) zur Trockene konzentriert. Das feste Material wurde in Toluen-2-propanol 9:1 (50 ml) bei 60°C gelöst. Die warme Lösung wurde für 4 Stunden auf 20°C gekühlt und bei dieser Temperatur für 10 Stunden gerührt. Diese Aufschlämmung wurde erneut auf 50°C erwärmt. Die resultierende Toluenaufschlämmung wurde unter Vakuum (Mantel: 50°C) auf die Hälfte ihres Volumens konzentriert. In einem weiteren Glasreaktor wurde n-Heptan (100 ml) auf 0°C gekühlt. Die warme Aufschlämmung von Desloratadin in Toluen wurde tropfenweise zu kaltem n-Heptan (die Temperatur der Aufschlämmung lag zwischen 0-12°C) zugegeben und bei 0°C für 1 Stunde gerührt. Das resultierende kristalline Produkt wurde filtriert und in einem Vakuumofen bei Raumtemperatur getrocknet. Die Pulverröntgenbeugung zeigte, daß die Probe als ein Gemisch der polymorphen Formen I und II (64 zu 36%) kristallisiert war (10,6 g, 63%, HPLC-Reinheit: 99,7%).
Untersuchung der Stabilität der polymorphen Formen von Desloratadin
Das gewünschte Gemisch der polymorphen Formen (Form 1 und Form 2) von Desloratadin wurde mit verschiedenen Verfahren hergestellt, um die Stabilität des Verhältnisses der polymorphen Formen von Desloratadin zu untersuchen. Die Stabilität des Verhältnisses des Gemischs der polymorphen Formen von Desloratadin bei zwei verschiedenen Bedingungen war wie folgt:

1) 25°C, 60% relative Feuchte
2) 40°C, 75% relative Feuchte

In allen Fällen wurden die Proben in Polyethylen verpackt und unter den obigen Bedingungen gelagert.
Beispiel 1 der Stabilitätstests:
Umkristallisation von Desloratadin (3 g) aus Dimethylcarbonat-Diethylcarbonat (1:1) (35 ml) bei 110°C ergab ein Gemisch. Die Pulverröntgenbeugungsmessung zeigte, daß das Verhältnis der beiden polymorphen Formen 57:43 (Form 1/Form 2) betrug.
Die Stabilitätsuntersuchung ist in 1 gezeigt.
Beispiel 2 der Stabilitätstests:
Umkristallisation von Desloratadin (3 g) aus Isopropanol-n-Heptan (1:1) (11 ml) bei 85°C ergab ein Gemisch. Die Pulverröntgenbeugungsmessung zeigte, daß das Verhältnis der beiden polymorphen Formen 62:38 (Form 1/Form 2) betrug.
Beispiel 3 der Stabilitätstests:
Umkristallisation von Desloratadin (10 g) aus Isopropanol (25 ml) bei 80°C. Die Kühldauer wurde reguliert. Die Temperatur wurde in 30 Min. auf 0°C abgesenkt, was ein Gemisch lieferte. Die Pulverröntgenbeugungsmessung zeigte, daß das Verhältnis der beiden polymorphen Formen 74:26 (Form 1/Form 2) betrug.
Beispiel 4 der Stabilitätstests:
Umkristallisation von Desloratadin (10 g) aus Isopropanol (25 ml) bei 80°C. Die Lösung wurde mit Form II geimpft. Die Kühldauer wurde reguliert. Die Temperatur wurde in 30 Minuten auf 0°C abgesenkt. Die Pulverröntgenbeugungsmessung zeigte, daß das Verhältnis der beiden polymorphen Formen 76:24 (Form 1/Form 2) betrug.
Die Beispiele werden angegeben, um das Verständnis der Erfindung zu erleichtern. Die Beispiele umfassen keine ausführlichen Beschreibungen konventioneller Verfahren. Solche Verfahren sind Durchschnittsfachleuten auf dem Gebiet gut bekannt und werden in zahlreichen Veröffentlichungen beschrieben. Polymorphism in Pharmaceutical Solids, Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Band 95, kann als Leitfaden verwendet werden.

Claims

Pharmazeutische Zusammensetzung von Desloratadin, umfassend ein Gemisch der kristallinen Formen I und II von Desloratadin in einem Gewichts-Gewichts-Verhältnis von 25% zu 75% einer der Formen zu der anderen und einen pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das Verhältnis 50% beträgt.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das Verhältnis 55 bis 65% von Form I zu 35 bis 45% von Form II beträgt.
Pharmazeutische Zusammensetzung von Desloratadin, umfassend die kristallinen Formen I und II von Desloratadin in einem Gewichts-Gewichts-Verhältnis von 20% bis 40% von Form II und 60% bis 80% von Form I und einen pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 4, wobei der Gehalt an Form II in dem Gemisch 24% bis 38% beträgt.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorangegangenen Ansprüche, wobei das für die Zusammensetzung verwendete Gemisch eine Schmelztemperatur von 157°C bis 158°C, gemessen durch DSC, hat.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorangegangenen Ansprüche, wobei das für die Zusammensetzung verwendete Gemisch nach Mahlen für eine Minute zu weniger als 1 Gew.-% einer polymorphen Veränderung und chemischer Zersetzung unterliegt.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorangegangenen Ansprüche, wobei das für die Zusammensetzung verwendete Gemisch nach Lagerung bei 100% relativer Feuchte für eine Woche zu weniger als 1 Gew.-% einer chemischen Zersetzung unterliegt.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorangegangenen Ansprüche, wobei das für die Zusammensetzung verwendete Gemisch nach Lagerung für 2 Monate bei 40°C bei 75% RELATIVER FEUCHTE für jede polymorphe Form zu weniger als 10% einer polymorphen Veränderung unterliegt.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 9, wobei das für die Zusammensetzung verwendete Gemisch nach Lagerung für 2 Monate bei 40°C bei 75% RELATIVER FEUCHTE für jede polymorphe Form zu weniger als 5% einer polymorphen Veränderung unterliegt.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 10, wobei das für die Zusammensetzung verwendete Gemisch nach Lagerung für 2 Monate bei 40°C bei 75% RELATIVER FEUCHTE für jede polymorphe Form zu weniger als 3% einer polymorphen Veränderung unterliegt.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorangegangenen Ansprüche, wobei das für die Zusammensetzung verwendete Gemisch nach Lagerung für 2 Monate bei Raumtemperatur bei 60% RELATIVER FEUCHTE für jede polymorphe Form zu weniger als 10% einer polymorphen Veränderung unterliegt.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 12, wobei das für die Zusammensetzung verwendete Gemisch nach Lagerung für 2 Monate bei Raumtemperatur bei 60% RELATIVER FEUCHTE für jede polymorphe Form zu weniger als 5% einer polymorphen Veränderung unterliegt.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 13, wobei das für die Zusammensetzung verwendete Gemisch nach Lagerung für 2 Monate bei Raumtemperatur bei 60% RELATIVER FEUCHTE für jede polymorphe Form zu weniger als 1% einer polymorphen Veränderung unterliegt.
Verwendung der pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der vorangegangenen Ansprüche bei der Herstellung eines Medikaments zur Verhinderung oder Behandlung allergischer Reaktionen in einem Säuger.
Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung von Desloratadin, wobei das Verfahren die folgenden Stufen umfaßt: a) Herstellen eines Gemischs der kristallinen Formen I und II von Desloratadin in einem Gewichts-Gewichts-Verhältnis von 20% bis 40% von Form II zu Form I und b) Vereinigen des Gemischs mit einem pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff unter Erhalt einer pharmazeutischen Zusammensetzung.
Stabiles Gemisch der kristallinen Formen I und II von Desloratadin in einem Gewichts-Gewichts-Verhältnis von 25% zu 75% jeweils einer der Formen zu der anderen.
Stabiles Gemisch der kristallinen Formen von Desloratadin in einem Gewichts-Gewichts-Verhältnis von 20-40% von Form II zu 60-80% von Form I.
Stabiles Gemisch nach Anspruch 18, wobei das Gewichts-Gewichts-Verhältnis von 24-38% von Form II zu 62-76% von Form I beträgt.
Stabiles Gemisch nach einem der Ansprüche 17 bis 19, wobei der Schmelzpunkt im Bereich von 157°C bis 158°C liegt.
Stabiles Gemisch nach einem der Ansprüche 17 bis 20, wobei das Gemisch dahingehend stabil ist, daß es nach Lagerung für 2 Monate ei 40°C bei 75% RELATIVER FEUCHTE für jede polymorphe Form zu weniger als 10% einer polymorphen Veränderung unterliegt.
Stabiles Gemisch nach Anspruch 21, wobei das Gemisch nach Lagerung für 2 Monate bei 40°C bei 75% RELATIVER FEUCHTE für jede polymorphe Form zu weniger als 5% einer polymorphen Veränderung unterliegt.
Stabiles Gemisch nach Anspruch 22, wobei das Gemisch nach Lagerung für 2 Monate bei 40°C bei 75% RELATIVER FEUCHTE für jede polymorphe Form zu weniger als 3% einer polymorphen Veränderung unterliegt.
Stabiles Gemisch nach einem der Ansprüche 17 bis 23, wobei das Gemisch nach Lagerung für 2 Monate bei Raumtemperatur bei 60% RELATIVER FEUCHTE für jede polymorphe Form zu weniger als 10% einer polymorphen Veränderung unterliegt.
Stabiles Gemisch nach Anspruch 24, wobei das Gemisch nach Lagerung für 2 Monate bei Raumtemperatur bei 60% RELATIVER FEUCHTE für jede polymorphe Form zu weniger als 5% einer polymorphen Veränderung unterliegt.
Stabiles Gemisch nach Anspruch 25, wobei das Gemisch nach Lagerung für 2 Monate bei Raumtemperatur bei 60% RELATIVER FEUCHTE für jede polymorphe Form zu weniger als 1% einer polymorphen Veränderung unterliegt.
Stabiles Gemisch nach einem der Ansprüche 17 bis 26, wobei die Auflösungsgeschwindigkeit des stabilen Gemischs in vitro, wenn sie durch das USP-Paddle-Verfahren bei 50-90 U.p.M. in 900 ml Wasser gemessen wird, derart ist, daß nach 30 Minuten nicht weniger als 80 (Gewichts-)% des Gemischs freigesetzt werden.
Pharmazeutische Formulierung, welche das stabile Gemisch nach einem der Ansprüche 17 bis 27 umfaßt.
Verwendung eines stabilen Gemischs nach einem der Ansprüche 17 bis 27 bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung allergischer Reaktionen in einem Säuger.
Verfahren zur Herstellung eines stabilen Gemischs der kristallinen Formen I und II von Desloratadin in einem Gewichts-Gewichts-Verhältnis von 25% zu 75% jeweils einer der Formen zu der anderen, wobei das Verfahren folgendes umfaßt: a) Vereinigen von Desloratadinsalz, Toluol und einer Base unter Erhalt eines Reaktionsgemischs, b) Erhitzen des Gemischs, wodurch zwei Phasen erhalten werden, c) Trennen der Phasen, d) Konzentrieren der abgetrennten organischen Phase, e) Lösen des erhaltenen Konzentrats in einem Toluol-2-Propanol-Gemisch, welches weniger als 20 Volumen-% 2-Propanol enthält, f) Kühlen der Lösung unter Erhalt einer Aufschlämmung, g) Vereinigen der Aufschlämmung mit kaltem n-Heptan und h) Gewinnen des Gemischs der Formen I und II von Desloratadin.
Verfahren nach Anspruch 30, welches weiterhin das Waschen des Produkts aus Stufe c) mit Wasser umfaßt.
Verfahren nach Anspruch 30, welches weiterhin das Erwärmen des Produkts aus Stufe f) auf 45°C umfaßt.
Verwendung eines stabilen Gemischs nach einem der Ansprüche 17 bis 27 bei der Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung.
Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung von Desloratadin, wobei das Verfahren das Vereinigen eines stabilen Gemischs nach einem der Ansprüche 17 bis 27 mit einem pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff umfaßt.