PT1507531E

PT1507531E - Composições farmacêuticas estáveis de desloratadina

Info

Publication number: PT1507531E
Application number: PT04720451T
Authority: PT
Inventors: Csaba Szabo; Judith Aronhime; Zoltan G Toth; Viktor Gyollai; Adrienne Kovacsne-Mezei; Claude Singer
Original assignee: Teva Pharma
Priority date: 2003-03-12
Filing date: 2004-03-12
Publication date: 2007-03-30
Also published as: EP1507774A1; WO2004108700A1; ATE352305T1; ES2232331T1; WO2004080461A2; US20040229896A1; DE602004004453T2; PL1507531T3; WO2004080461A3; ES2232332T3; EP1507531B1; DE602004004453D1; EP1507531A2; US20040242619A1; ES2232332T1

Description

DESCRIÇÃO "COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS ESTÁVEIS DE DESLORATADINA"

PRIORIDADE

Este pedido reivindica o beneficio do pedido provisório U.S. N.° de Série 60/526 339, depositado a 1 de Dezembro de 2003, do pedido provisório U.S. N.° de Série 60/516 904, depositado a 3 de Novembro de 2003, do pedido provisório US N.° de Série 60/515.354, depositado a 28 de Outubro de 2003 e do pedido provisório U.S. N.° de Série 60/454 299, depositado a 12 de Março de 2003.

CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a composições farmacêuticas de desloratadina.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO A desloratadina, conhecida como 8-cloro-6,11-di-hidro-ll-(4-piperidilideno)-5H-benzo[5,6]ciclo-hepta[1,2-b]piridina, possui a seguinte estrutura: 1

Ν

I e é divulgada na Pat. '716. A desloratadina é actualmente comercializada como Clarinex® nos Estados Unidos. 0 Clarinex é prescrito como um anti-histamínico para a prevenção ou tratamento de reacções alérgicas, que podem resultar em sintomas, tais como espirros, prurido ocular e urticária. A patente '716 divulga métodos para a preparação e administração de desloratadina e dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Consultar também a Pat. U.S. N.° 4 282 233, que divulga a loratadina. A presente invenção refere-se às propriedades fisicas de estado sólido da desloratadina. Estas propriedades podem ser influenciadas pelo controlo das condições sob as quais é obtida a desloratadina na forma sólida. As propriedades fisicas de estado sólido incluem, por exemplo, a escoabilidade do sólido moído. A escoabilidade afecta a facilidade com que o material é manuseado durante o processamento num produto farmacêutico. Quando as partículas do composto em pó não fluem umas em relação às outras facilmente, um especialista de formulações pode ter esse facto em consideração no desenvolvimento de uma formulação em comprimido ou cápsula, que pode necessitar da utilização de deslizantes, tais como dióxido de silício coloidal, talco, amido ou fosfato de cálcio tribásico. 2

Outra propriedade de estado sólido importante de um composto farmacêutico é a sua taxa de dissolução em fluido aquoso. A taxa de dissolução de um ingrediente activo num fluido do estômago de um doente pode ter consequências terapêuticas, dado que este impõe um limite superior sobre a taxa à qual um ingrediente activo administrado por via oral pode atingir a corrente sanguínea do doente. A taxa de dissolução é também uma consideração na formulação de xaropes, elixires e outros medicamentos líquidos. A forma de estado sólido de um composto pode também afectar o seu comportamento na compactação e na sua estabilidade de armazenagem.

Estas características físicas práticas são influenciadas pela conformação e orientação das moléculas na célula unitária, que define uma forma polimórfica particular de uma substância. A forma polimórfica pode originar um comportamento térmico diferente daquele do material amorfo ou de outra forma polimórfica. 0 comportamento térmico é medido no laboratório por técnicas tais como o ponto de fusão capilar, análise termogravimétrica (TGA) e calorimetria diferencial de varrimento (DSC) e pode ser utilizada para distinguir algumas formas polimórficas de outras. Uma forma polimórfica particular pode também originar propriedades espectroscópicas distintas, que podem ser detectáveis por cristalografia de raios X de pós, espectrometria de RMN de 13C de estado sólido e espectrometria de infravermelho.

No Exemplo V, a patente '716 prepara a desloratadina no estado sólido e divulga: "Extrair o material orgânico com clorofórmio, lavar com água e remover o solvente. Triturar o resíduo com hexano. Recristalizar a partir de um grande volume de hexano após a descoloração do carvão vegetal, para obter o produto, p.f. 151-152 °C". 3

No Exemplo VI, B, a desloratadina é igualmente preparada no estado sólido: "0 material é extraído várias vezes com clorofórmio, os extractos de clorofórmio lavados com água e concentrados à secura, e o resíduo triturado com éter de petróleo ou hexano, para se obter 11,5 gramas (93%), p.f. 149-151 °C. Após recristalização a partir de hexano, o produto funde a 150-151 °C". O material de partida para o Exemplo VI, B, é um composto de N-ciano preparado de acordo com a divulgação na Pat. U.S. N.° 3 326 924. A Pat. U.S. N.° 6 506 767 divulga duas formas polimórficas de desloratadina, rotuladas de Formas I e II (sin. forma 1 e forma 2). Os picos de XRPD e o espectro FTIR para as formas, são também divulgados na patente '767. A patente '767 divulga: "Surpreendentemente, foi descoberto (que determinados solventes alcoólicos, e. g., hexanol e metanol, produziram 100% de polimorfo de forma 1, mas outros, e. g., 3-metil-l-butanol e ciclo-hexanol produziram quantidades significativas de forma 2. Os solventes clorados, e. g., diclorometano, produziram a forma 1 substancialmente isenta de forma 2, mas os compostos eram descorados. Os solventes etéreos, tais como dioxano, produziram a forma 1 substancialmente isenta de forma 2, mas outros éteres de alcanos, e. g., éter diisopropílico, produziram a forma 1 com quantidades significativas de forma 2 e o éter di-n-butílico favoreceu a formação da forma 2. As cetonas, tais como metil-isobutil-cetona, produziram o polimorfo cristalino de forma 1 essencialmente isento de forma 2, mas a metil-butil-cetona produziu uma razão 8:1 de forma 1 em relação à forma 2. A utilização de metil-isobutil-cetona é preferida para produzir o polimorfo cristalino de forma 1 essencialmente isento de forma 2. Apenas para o acetato de etilo e o éter di-n-butílico se verificou a produção de polimorfo cristalino de forma 2 4 substancialmente isento de forma 1. A utilização de éter di-n-butílico é preferida para produzir a forma 2 cristalina substancialmente isenta de forma 1". A patente '767, nos Exemplos 1-3, prepara a Forma I por cristalização de metil-isobutil-cetona, enquanto nos Exemplos 4 e 5, prepara a Forma II por cristalização de acetato de etilo e de éter di-n-butilico, respectivamente. A patente '767 realizou também ensaios de estabilidade ao Polimorfo Forma I. De acordo com a patente '767, a Forma I foi "submetida a ensaios de estabilidade a várias temperaturas (25, 30 e 40 °C) e humidades relativas de 60%, 60% e 75%, respectivamente... Não se observaram alterações significativas (<1%) em relação à % de amostra inicial de forma 1 e compostos afins". A patente '767 adverte contra a utilização de misturas polimórficas de desloratadina para formulação. De acordo com a patente '767, "tal mistura pode conduzir à produção de uma [desloratadina] que poderia existir como uma mistura variável de composição variável (i. e., quantidades percentuais variáveis de polimorfos), com propriedades físicas variáveis, uma situação inaceitável face aos requisitos GMP exigentes".

Existe uma necessidade na técnica para composições farmacêuticas adicionais de desloratadina.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

Num aspecto, a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica de desloratadina, compreendendo uma mistura de desloratadina de forma cristalina I e II, numa razão ponderai de 5 25% a 75% de qualquer forma em relação à outra e um excipiente farmaceuticamente aceitável. A razão pode ser de 50%.

Num outro aspecto, a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica de desloratadina, compreendendo desloratadina de forma cristalina I e II, numa razão ponderai de 20% a 40% de Forma II e um excipiente farmaceuticamente aceitável.

Num outro aspecto, a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica de desloratadina preparada por um processo compreendendo os passos de preparação de uma mistura de desloratadina de forma cristalina I e II numa razão ponderai de 20% a 40% de Forma II (ou até 75% de cada) em relação à Forma I e a combinação da mistura com um excipiente farmaceuticamente aceitável, para se obter uma composição farmacêutica.

Num outro aspecto, a presente invenção proporciona uma mistura estável de desloratadina de forma cristalina I e II, numa razão ponderai de 25% a 75% de qualquer forma em relação à outra.

Num outro aspecto, a presente invenção proporciona uma mistura estável de desloratadina de forma cristalina, numa razão ponderai de 20-40% de Forma II para 60-80% de Forma I.

Num outro aspecto a presente invenção proporciona uma mistura estável e composições farmacêuticas desta, de desloratadina de forma cristalina I e II, numa razão ponderai de 25% a 75% de qualquer forma, preparada por um processo compreendendo: a) combinação do sal de desloratadina, tolueno e uma base, para se obter uma mistura reaccional; 6 b) aquecimento da mistura, por meio do qual se obtêm duas fases; c) separação das fases; d) concentração da fase orgânica separada; e) dissolução do concentrado obtido numa mistura de tolueno-2-propanol contendo menos do que 20% de 2-propanol em volume; f) arrefecimento da solução para obter uma pasta; g) combinação da pasta com n-heptano frio; e h) recuperação da mistura das formas I e II de desloratadina.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS A Figura 1 é um estudo de estabilidade de uma mistura polimórfica de desloratadina. A Figura 2 é um termograma DSC de desloratadina de Forma II após trituração e peneiração. A Figura 3 é um termograma DSC de desloratadina de Forma I após trituração e peneiração. A Figura 4 é um termograma DSC de uma mistura 25:75 de

Forma I e Forma II, em peso. A Figura 5 é um termograma DSC de uma mistura 50:50 de

Forma I e Forma II, em peso. A Figura 6 é um termograma DSC de uma mistura 75:25 de

Forma I e Forma II, em peso. 7 A Figura 7 é um termograma DSC de uma mistura 84:16 de Forma I e Forma II, em peso. A Figura 8 é uma comparação de difractogramas de raios X de pós de desloratadina de Forma I e Forma II, e várias misturas desta. A Figura 9 é semelhante à Figura 8, mas ilustra os difractogramas de raios X de pós após trituração. A Figura 10 é semelhante à Figura 8, mas ilustra os difractogramas de raios X de pós após armazenagem a 100% de humidade relativa. A Figura 11 é semelhante à Figura 8, mas ilustra os difractogramas de raios X de pós após armazenagem a 80% de humidade relativa. A Figura 12 é semelhante à Figura 8, mas ilustra os difractogramas de raios X de pós após armazenagem a 60% de humidade relativa.

DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DA INVENÇÃO

Como aqui utilizado, o termo secagem refere-se à remoção de solvente de um sólido através da aplicação de calor. A quantidade de Forma I e Forma II é aqui expressa como uma razão ponderai uma em relação à outra, i. e., (Forma I ou II)/Forma I mais Forma II x 100%.

Na presente invenção proporciona-se um processo apropriado para escala industrial para a preparação de 8 formulações/composições de desloratadina. A desloratadina pode ser cristalizada como uma mistura de polimorfos, de tal modo que a razão entre os polimorfos seja consistente. Como aqui utilizado, uma "razão consistente" (ou mistura consistente) refere-se a uma razão de Forma I comparada com a Forma II (p/p), que está entre um intervalo de cerca de +10% (p/p) entre lote, como medido por XRPD ou FTIR.

Numa forma de realização, a composição farmacêutica é preparada utilizando de uma solução de desloratadina em tolueno. A concentração de desloratadina é, de uma forma preferida, de pelo menos 15% em peso. Pode ser utilizado um sal de desloratadina como material de partida, particularmente quando a formação do sal puder ser utilizada para purificar o material de partida. Um sal apropriado é o sal de acetato.

Quando se parte de um sal, dependendo da solubilidade do sal, o sal pode ser suspenso em tolueno, para formar uma pasta. Em seguida é adicionada uma base à pasta para se obter o ácido livre, que é facilmente solúvel em tolueno e fica em solução. As bases apropriadas incluem as de metais alcalinos e de metais alcalino-terrosos, tais como o óxido/hidróxido/carbonato de potássio, sódio e cálcio, de uma forma preferida, hidróxido de sódio ou potássio. A base é adicionada, de uma forma preferida, como uma solução aquosa ao tolueno, onde se formam duas fases. Pode ser utilizada uma solução de 2% a 6% de hidróxido de sódio ou potássio, de uma forma preferida, uma solução a cerca de 4%. A pasta é, de uma forma preferida, aquecida para aumentar a velocidade de reacção para, por exemplo, uma temperatura de cerca de 40 a cerca de 70 °C. O sistema reaccional de duas fases resultante é, de uma forma preferida, agitado a esta temperatura até à dissolução completa. 9 A reacção resulta na neutralização do sal, conduzindo à solução de ácido livre de desloratadina em tolueno. Após a separação de fases, tal como por meios físicos com a utilização de um funil de separação, a solução de tolueno de desloratadina pode ser lavada com água destilada à mesma temperatura, para se obter mais ácido antes de descartar a fase aquosa.

Numa forma de realização, a solução de tolueno resultante é concentrada por vácuo ou à pressão atmosférica (camisa: de uma forma preferida, de cerca de 55 °C a cerca de 130 °C) até à secura, apesar de ser teoricamente possível precipitar o ácido por redução da solubilidade do solvente. O material sólido é, em seguida, dissolvido numa mistura de tolueno e 2-propanol, na razão de cerca de 5:1 a cerca de 15:1, de uma forma mais preferida, de cerca de 9:1. A adição de quantidades relativamente pequenas de 2-propanol (anti-solvente) ao tolueno manipula a razão de Forma I e II, e permite uma cristalização mais fácil. Sem 2-propanol, é obtida substancialmente a Forma II em vez de uma mistura. A mistura é, de uma forma preferida, aquecida para aumentar a sua solubilidade, tal como até uma temperatura de cerca de 50 a cerca de 70 °C, de uma forma mais preferida, de cerca de 60 °C. A solução morna é em seguida, de uma forma preferida, arrefecida até uma temperatura de cerca de 10 °C a cerca de 30 °C, de uma forma mais preferida, até cerca de 20 °C. O arrefecimento pode ser realizado lentamente, durante um período de poucas horas. O arrefecimento em cerca de 4 horas é óptimo. Após arrefecimento, a pasta resultante é em seguida, de uma forma preferida, agitada durante algumas horas, de uma forma mais preferida, de cerca de 5 a cerca de 8 horas.

Esta pasta é, de uma forma preferida, novamente aquecida até cerca de 45 a 55 °C, e deitada em n-heptano frio, de uma 10 forma preferida, a cerca de -5 a cerca de +5 °C. 0 material sólido precipitado é, em seguida, de uma forma preferida, recuperado por filtração, e pode ser seco. A secagem pode ser realizada à pressão ambiente ou reduzida. Numa forma de realização, a secagem é realizada num forno de vácuo a cerca de 25-35 °C, de um dia para o outro.

Um especialista na técnica reconhecerá igualmente que a presente invenção não está limitada pela ordem das adições na adição de um anti-solvente. Por exemplo, uma solução pode ser adicionada a um anti-solvente ou vice-versa, apesar de uma forma de realização poder preferir uma em relação à outra. A cristalização de um composto é muitas vezes melhor quando é adicionada uma solução ao anti-solvente, mas na prática é muitas vezes mais conveniente adicionar o anti-solvente à solução. Quando se adiciona um anti-solvente a um residuo, a ordem de adição é de relevância mínima. 0 termo combinação abrange ambas as ordens de adição. A desloratadina utilizada pode ser obtida a partir de loratadina, por hidrólise do carbamato, de uma forma preferida, sob condições básicas. A própria loratadina pode ser preparada a partir de N-metil-desloratadina, removendo o do grupo N-metilo da N-metil-desloratadina, por formação do carbamato através da reacção com um haloformato. 0 haloformato utilizado pode ser um alquil- ou aril-formato, com um halogéneo opcional substituído na primeira e/ou segunda posição do formato, í. e., 2-cloroetil-cloroformato. 0 carbamato pode ser preparado num hidrocarboneto C5 a C12 anidro, tal como tolueno. Quando a N-metil-desloratadina é utilizada como material de partida, a loratadina pode, ou não, ser isolada na preparação de desloratadina. A remoção do grupo carbamato da loratadina pode ser realizada com uma base, a temperatura elevada. Uma temperatura 11 preferida é a temperatura de refluxo. Uma base preferida é uma base de metal alcalino ou de metal alcalino-terroso, tal como hidróxido de potássio ou sódio. Um solvente preferido é um álcool Ci a C4, tal como 2-propanol. A desloratadina da reacção pode em seguida ser recuperada como uma forma polimórfica. Numa forma de realização preferida, a mistura reaccional é distribuída entre uma fase orgânica e água, resultante no movimento da desloratadina para a fase orgânica. 0 processo descrito anteriormente com tolueno pode então ser utilizado, quando é preparada uma solução de desloratadina em tolueno.

As formulações farmacêuticas da presente invenção contêm desloratadina de Forma I e/ou Forma II, opcionalmente em mistura com outra (s) forma(s) de desloratadina. A desloratadina preparada pelos processos da presente invenção é ideal para composições farmacêuticas. Além do(s) ingrediente(s) activo(s), as composições farmacêuticas da presente invenção podem conter um ou mais excipientes. Os excipientes são adicionados à composição para uma variedade de fins.

Os diluentes aumentam o volume de uma composição farmacêutica sólida, e podem tornar uma forma de dosagem farmacêutica que contém a composição mais fácil para o manuseamento pelo doente e pelo prestador de cuidados de saúde. Os diluentes para composições sólidas incluem, por exemplo, celulose microcristalina (e. g., Avicel®), celulose microfina, lactose, amido, amido pré-gelatinizado, carbonato de cálcio, sulfato de cálcio, açúcar, dextratos, dextrina, dextrose, fosfato de cálcio dibásico di-hidratado, fosfato de cálcio tribásico, caulino, carbonato de magnésio, óxido de magnésio, maltodextrina, manitol, polimetacrilatos (e. g., Eudragit®), 12 cloreto de potássio, celulose em pó, cloreto de sódio, sorbitol e talco.

As composições farmacêuticas sólidas que são compactadas numa forma de dosagem, tal como um comprimido, podem incluir excipientes cujas funções incluem o auxilio da ligação entre si do ingrediente activo e de outros excipientes após prensagem. Os ligantes para composições farmacêuticas sólidas incluem goma arábica, ácido alginico, carbómero (e. g., carbopol), carboximetilcelulose desódio, dextrina, etilcelulose, gelatina, goma de guar, óleo vegetal hidrogenado, hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose (e. g., Klucel®), hidroxipropilmetil-celulose (e. g., Methocel®), glucose liquida, silicato de magnésio-aluminio, maltodextrina, metilcelulose, polimetacrilatos, povidona (e. g., Kollidon®, Plasdone®), amido pré-gelatinizado, alginato de sódio e amido. A taxa de dissolução de uma composição farmacêutica sólida compactada no estômago do doente pode ser aumentada pela adição de um desintegrante à composição. Os desintegrantes incluem o ácido alginico, carboximetilcelulose de cálcio, carboximetilcelulose de sódio (e. g., Ac-Di-Sol®, Primellose®), dióxido de silício coloidal, croscarmelose de sódio, crospovidona (e. g., Kollidon®, Polyplasdone®), goma de guar, silicato de magnésio-alumínio, metilcelulose, celulose microcristalina, polacrilina-potássio, celulose em pó, amido pré-gelatinizado, alginato de sódio, amido-glicolato de sódio (e. g., Explotab®) e amido.

Os deslizantes podem ser adicionados para melhorar a escoabilidade de uma composição sólida não compactada e para melhorar a precisão de dosagem. Os excipientes que podem funcionar como deslizantes incluem dióxido de silício coloidal, 13 tri-silicato de magnésio, celulose em pó, amido, talco e fosfato de cálcio tribásico.

Quando uma forma de dosagem, tal como um comprimido, é feita pela compactação de uma composição em pó, a composição é submetida a uma pressão a partir de um punção e matriz. Alguns excipientes e ingredientes activos possuem uma tendência para aderir às superfícies do punção e da matriz, que pode provocar a ocorrência de picadas e outras irregularidades superficiais no produto. Pode ser adicionado um lubrificante à composição, para reduzir a adesão e facilitar a libertação do produto da matriz. Os lubrificantes incluem estearato de magnésio, estearato de cálcio, monostearato de glicerilo, palmitostearato de glicerilo, óleo de rícino hidrogenado, óleo vegetal hidrogenado, óleo mineral, polietilenoglicol, benzoato de sódio, sulfato de sódio láurico, estearilfumarato de sódio, ácido esteárico, talco e estearato de zinco.

Os agentes aromatizantes e intensificadores de sabor tornam a forma de dosagem com melhor paladar para o doente. Os agentes aromatizantes e intensificadores de sabor comuns para produtos farmacêuticos que podem ser incluídos na composição da presente invenção incluem maltol, vanilina, etil-vanilina, mentol, ácido cítrico, ácido fumárico, etil-maltol e ácido tartárico.

As composições sólidas e líquidas também podem ser coradas utilizando qualquer corante farmaceuticamente aceitável, para melhorar a sua aparência e/ou facilitar a identificação por parte do doente, do produto e do nível de dosagem unitária.

Nas composições farmacêuticas líquidas da presente invenção, a desloratadina e quaisquer outros excipientes sólidos são dissolvidos ou suspensos num suporte líquido, tal como água, 14 óleo vegetal, álcool, polietilenoglicol, propilenoglicol ou glicerina.

As composições farmacêuticas líquidas podem conter agentes emulsionantes para dispersar uniformemente, por toda a composição, um ingrediente activo ou outro excipiente que não é solúvel no suporte líquido. Os agentes emulsionantes que podem ser úteis nas composições líquidas da presente invenção incluem, por exemplo, gelatina, gema de ovo, caseína, colesterol, goma arábica, goma de adraganto, chondrus, pectina, metilcelulose, carbómero, álcool cetostearílico e álcool cetílico.

As composições farmacêuticas líquidas da presente invenção também podem conter um agente potenciador da viscosidade, para melhorar a sensação do produto na boca e/ou revestir as paredes internas do tracto gastrointestinal. Tais agentes incluem a goma arábica, ácido algínico, bentonite, carbómero, carboximetilcelulose de cálcio ou sódio, álcool cetostearílico, metilcelulose, etilcelulose, gelatina, goma de guar, hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose, hidroxipropil-metilcelulose, maltodextrina, álcool polivinílico, povidona, propilenocarbonato, propilenoglicol-alginato, alginato de sódio, amidoglicolato de sódio, amido, goma de adraganto e goma xantana.

Os agentes edulcorantes, tais como sorbitol, sacarina, sacarina-sódio, sacarose, aspartame, frutose, manitol e açúcar invertido, podem ser adicionados para melhorar o sabor.

Os conservantes e agentes de quelação, tais como álcool, benzoato de sódio, hidroxitolueno butilado, hidroxianisole butilada e ácido etilenodiamina tetracético, podem ser adicionados a níveis seguros para ingestão, para melhorar a estabilidade de armazenagem. 15

De acordo com a presente invenção, uma composição liquida também pode conter um tampão, tal como ácido gucónico, ácido láctico, ácido cítrico ou ácido acético, guconato de sódio, lactato de sódio, citrato de sódio ou acetato de sódio. A selecção dos excipientes e das quantidades utilizadas pode ser facilmente determinada pelo cientista de formulação, com base na experiência e consideração de procedimentos padrão e trabalhos de referência no campo.

As composições sólidas da presente invenção incluem pós, granulados, agregados e composições compactadas. As dosagens incluem dosagens apropriadas para administração oral, bucal, rectal, parentérica (incluindo subcutânea, intramuscular e intravenosa), por inalação e oftálmica. Apesar da administração mais apropriada em qualquer caso dado depender da natureza e gravidade do estado que está a ser tratado, a via mais preferida da presente invenção é a oral. As dosagens podem ser convenientemente apresentadas na forma de dosagem unitária e preparadas por qualquer dos métodos bem conhecidos nas técnicas farmacêuticas.

As formas de dosagem incluem formas de dosagem sólidas, como comprimidos, pós, cápsulas, supositórios, saquetas, trociscos e pastilhas, assim como xaropes, suspensões e elixires líquidos. A forma de dosagem da presente invenção pode ser uma cápsula contendo a composição, de uma forma preferida, uma composição sólida em pó ou granulada da invenção, tanto dentro de uma capa dura ou mole. A capa pode ser feita de gelatina e conter, opcionalmente, um plastificante, tal como glicerina e sorbitol, e um agente opacificante ou corante. 16 0 ingrediente activo e os excipientes podem ser formulados em composições e formas de dosagem de acordo com métodos conhecidos na técnica.

Uma composição para prensagem de comprimidos ou para enchimento de cápsulas pode ser preparada por granulação por via húmida. Na granulação por via húmida, alguns ou a totalidade dos ingredientes activos e excipientes na forma de pós são combinados e, em seguida, misturados na presença de um liquido, de modo típico a água, que provoca a acumulação dos pós em grânulos. 0 granulado é peneirado e/ou moído, seco e, em seguida, peneirado e/ou moído para o tamanho de partícula desejado. 0 granulado podem em seguida ser prensado, ou podem ser adicionados outros excipientes antes da prensagem, tal como um deslizante e/ou um lubrificante.

Uma composição para prensagem de comprimidos pode ser preparada de modo convencional por mistura a seco. Por exemplo, a composição misturada dos ingredientes activos e excipientes pode ser compactada num pelete ou numa folha e, em seguida, fragmentada em grânulos compactados. Os grânulos compactados podem ser subsequentemente prensados num comprimido.

Como uma alternativa à granulação a seco, uma composição misturada pode ser prensada directamente numa forma de dosagem compactada, utilizando técnicas de prensagem directa. A prensagem directa produz um comprimido mais uniforme, sem grânulos. Os excipientes que são particularmente bem apropriados para prensagem directa em comprimidos incluem celulose microcristalina, lactose seca por pulverização, fosfato dicálcico di-hidratado e sílica coloidal. A utilização adequada destes e outros excipientes na prensagem directa em comprimidos é conhecida daqueles na técnica, com experiência e competência 17 em particular em desafios de formulação de prensagem directa em comprimidos.

Um enchimento de cápsula da presente invenção pode compreender qualquer das combinações e granulados anteriormente mencionados, que foram descritos com referência à prensagem em comprimidos, no entanto, não estão sujeitos a um passo final de prensagem em comprimidos.

As cápsulas, comprimidos e pastilhas, e outras formas de dosagem unitárias contêm, de uma forma preferida, desde cerca de 2 a cerca de 20 mg de desloratadina, de uma forma mais preferida desde cerca de 2 mg a cerca de 10 mg de desloratadina e, de uma forma muito preferida, cerca de 5 mg.

As composições da presente invenção são de modo substancial fisicamente estáveis, i. e., substancialmente estáveis em relação a transformações polimórficas. As composições estáveis podem ser fabricadas de acordo com os requisitos GMP aceitáveis. Os ensaios de estabilidade a seguir mostram a estabilidade relativa das duas formas para, pelo menos, cerca de dois meses sob condições aceleradas. As misturas são fisicamente estáveis e sofrem menos do que 10%, de uma forma mais preferida, menos do que 5% e, de uma forma muito preferida, menos do que 3% de alteração polimórfica por cada polimorfo após armazenagem, sob condições de envelhecimento aceleradas (40 °C e 75% HR), durante, pelo menos, 2 meses. As misturas também sofrem menos do que 10%, de uma forma mais preferida, menos do que 5% e, de uma forma muito preferida, menos do que 1% de alteração polimórfica em cada polimorfo, quando armazenadas durante pelo menos 2 meses à temperatura ambiente e 60% HR. Pode ser conferida uma estabilidade adicional pela formulação da desloratadina. A formulação farmacêutica como uma mistura, pode incluir misturas estáveis de 25% a 75% peso/peso de uma forma comparada com a 18 outra, tal como 25% de Forma I, 50% de Forma I e 75% de Forma I, com o resto de Forma II. Numa forma de realização, é utilizada uma mistura de 55-65% de Forma I e de 35-45% de Forma II. Numa outra forma de realização é utilizada cerca de 20 a 40% de Forma II, de uma forma mais preferida, de 24% a cerca de 38%. O termo requisito GMP refere-se à consistência entre lotes. As propriedades físicas referentes aos requisitos GMP são a estabilidade e a solubilidade. A taxa de dissolução não foi ensaiada devido à solubilidade muito baixa da desloratadina. Não obstante, a taxa de dissolução da mistura estável, quando medida pelo Método USP Paddle a 50-90 rpm em 900 mL de água é, de uma forma preferida, não inferior a 80% em peso da mistura libertada após 30 minutos. De uma forma preferida, a solubilidade dos lotes está dentro de cerca de ±10%, de uma forma mais preferida, dentro de cerca de ±5% e, de uma forma muito preferida, dentro de cerca de ±1-3% quando comparada uma com a outra.

Monitorizou-se a estabilidade da desloratadina a humidades relativas de 60%, 80% e 100% HR, a estabilidade sob trituração, a estabilidade térmica/ponto de fusão na DSC. As misturas estáveis de 25:75, 50:50, 75:25 (enquadrada na presente invenção), 84:16 (mistura de referência) (Forma 1:Forma 2) não evidenciam qualquer alteração substancial (Química: por degradação; Física: por transformação noutra forma polimórfica) no difractograma por raios X após exposição a 60%, 80%, 100% HR durante uma semana. Também, essas misturas estáveis não evidenciam qualquer alteração substancial no difractograma por raios X após trituração durante um minuto; a amostra é triturada à mão num almofariz e pilão durante cerca de 1 minuto. Os polimorfos separados (Forma I e Forma II) foram igualmente monitorizados como uma referência, e também evidenciaram ser estáveis. As misturas também evidenciam uma falta substancial em decomposição química após armazenagem a 100% de humidade durante 19 uma semana e após trituração durante 1 minuto. Esta falta de decomposição é, de uma forma preferida, não detectável por XRD e NMT de 3%, de uma forma mais preferida, por NMT de 2% e, de uma forma muito preferida, por NMT de 3% em peso.

As propriedades fisicas dos dois polimorfos separados (Forma I e Forma II) foram comparadas às propriedades fisicas de algumas misturas (25:75, 50:50, 75:25 (enquadrada na presente invenção), 84:16 (mistura de referência) Forma I:Forma II). Descobriu-se que as misturas polimórficas com composições polimórficas diferentes possuem propriedades fisicas praticamente invariáveis quando comparadas aos polimorfos separados (Forma I e Forma II). Por isso, mesmo se houver transformação polimórfica, as caracteristicas térmicas da mistura polimórfica podem permanecer substancialmente as mesmas, o que é ideal para formulação. A estabilidade térmica das misturas de polimorfos é comparável à dos polimorfos separados. As temperaturas de fusão das misturas estáveis, como determinado na DSC, estão no intervalo de 157-158 °C, enquanto os polimorfos separados dão temperaturas de fusão DSC de 156 °C e 158 °C para a Forma II e Forma I, respectivamente. A similaridade nos pontos de fusão dos polimorfos separados e das misturas estáveis indica que as propriedades fisicas não são alteradas de modo significativo. As curvas DSC dos polimorfos separados também não evidenciam qualquer exotérmica de decomposição à temperatura acima da temperatura de fusão, e igualmente as misturas estáveis não evidenciam qualquer evento de decomposição acima da temperatura de fusão. Esta falta de decomposição indica que as misturas, como os polimorfos separados são, de modo substancial, termicamente estáveis. 20

Um intervalo particularmente preferido para a mistura da presente invenção é de 20% a 40% de Forma II em relação à Forma I.

As misturas estáveis podem ser analisadas por (FTIR) ou difracção de raios X de pós. Podem ser utilizadas ambas as técnicas para monitorizar alterações polimórficas. Os raios X são referidos na literatura pela sua capacidade de detectar geralmente em redor de 5% de impurezas polimórficas mas, em muitos casos, também até cerca de 1% em peso. Com a FTIR no entanto, o nivel de detecção não é tão preciso.

Instrumentação

Os dados de difracção de raios X de pós foram obtidos por um método conhecido na técnica, utilizando um difractómero de pós por raios X SCINTAG, modelo X'TRA, equipado com um detector de estado sólido. Foi utilizada radiação de cobre 1.5418 Â. Um suporte de amostra de alumínio redondo com placa de quartzo redonda de interferência de fundo nula, com uma cavidade de 25(diâmetro)*0,5(profundidade) mm. A análise DSC foi efectuada utilizando um Mettler 821 Stare. O peso das amostras era de cerca de 5 mg; as amostras foram varridas a uma velocidade de 10 °C/min, desde 30 °C a 250 °C. O forno foi purgado constantemente com azoto gasoso a um caudal de 40 mL/min. Utilizaram-se cadinhos de alumínio padrão de 40 μΐ^ cobertos com tampas com 3 orifícios.

Efectuou-se a análise por IR utilizando um espectrómetro Perkin Elmer SPECTRUM ONE FT-IR em modo DRIFTt. As amostras no intervalo 4000-400 cm-1 foram varridas 64 vezes, com uma resolução de 4,0 cm-1. 21

Nos exemplos seguintes, o forno de vácuo utilizado possuía uma pressão de aproximadamente 30 mm Hg e o frigorífico possuía uma temperatura de cerca de 5 °C. EXEMPLO 1

Preparação de uma mistura de desloratadina de Forma I e Forma II

Aqueceu-se uma pasta de acetato de desloratadina (20 gramas) em tolueno (100 mL) e solução de KOH a 3,8% (95,6 mL) e agitou-se no reactor de vidro a 60 °C, até à dissolução completa. Após a separação de fases, lavou-se a solução desloratadina em tolueno com água destilada (60 mL) a 60 °C. A solução de tolueno resultante foi concentrada por vácuo (camisa: 60 °C), até à secura. O material sólido foi dissolvido em tolueno-2-propanol 9:1 (74 mL) a 60 °C. A solução aquecida foi arrefecida até 20 °C durante 4 horas e agitada a esta temperatura durante 8 horas. Esta pasta foi aquecida de novo até 45 °C. Noutro reactor de vidro, arrefeceu-se n-heptano (100 mL) até 0 °C. Deitou-se a pasta aquecida de desloratadina em tolueno em n-heptano frio (a temperatura da pasta estava entre 0-12 °C), e agitou-se a 0 °C durante 1 hora. O produto cristalino resultante foi filtrado e seco num forno de vácuo à temperatura ambiente. A Difracção de raios X de pós mostrou que a amostra tinha cristalizado como uma mistura de Forma I e Forma II polimórficas (razão 76-24). (13,2 g; 79%, pureza HPLC: 99,9%). 22 EXEMPLO 2

Preparação de uma mistura de desloratadina de Forma I e Forma II

Preparou-se a desloratadina a partir de acetato de desloratadina de acordo com o exemplo 1. A Difracção de raios X de pós mostrou que a amostra tinha cristalizado como uma mistura de Forma I e Forma II polimórficas (10,8 g; 65%; pureza HPLC: 99,8%). A mistura de Forma I e Forma II situava-se numa razão de 42 para 38. EXEMPLO 3

Preparação de uma mistura de desloratadina de Forma I e Forma II

Aqueceu-se uma pasta de acetato de desloratadina (20 gramas) em tolueno (100 mL) e solução de KOH a 3,8% (75 mL) e agitou-se no reactor de vidro a 60 °C, até à dissolução completa. Após a separação de fases, lavou-se a solução de desloratadina em tolueno com água destilada (60 mL) a 60 °C. A solução de tolueno resultante foi concentrada por vácuo (camisa: 60 °C), até à secura. O material sólido foi dissolvido em tolueno-2-propanol 9:1 (50 mL) a 60 °C. A solução aquecida foi arrefecida até 20 °C durante 4 horas e agitada a esta temperatura durante 10 horas. Esta pasta foi aquecida de novo até 50 °C. A pasta de tolueno resultante foi concentrada por vácuo (camisa: 50 °C) , para metade do volume. Noutro reactor de vidro, arrefeceu-se n-heptano (100 mL) até 0 °C. Deitou-se a pasta aquecida de desloratadina em tolueno em n-heptano frio (a temperatura da pasta estava entre 0-12 °C) , e agitou-se a 0 °C durante 1 hora. O produto cristalino resultante foi filtrado e 23 seco num forno de vácuo à temperatura ambiente. A Difracção de raios X de pós mostrou que a amostra tinha cristalizado como uma mistura de Forma I e Forma II polimórficas (64 para 36%) (10,6 g; 63%). Pureza HPLC: 99,7%.

Estudo de Estabilidade de Polimorfos de Desloratadina

Preparou-se a mistura pretendida de formas polimórficas (Forma 1 e Forma 2) de desloratadina por diferentes métodos, de modo a investigar a estabilidade da razão polimórfica de desloratadina. Estabilidade da razão da mistura de formas polimórficas de desloratadina em duas condições diferentes:

1. ) 25 °C, 60% HR

2. ) 40 °C, 75% HR

Em todos os casos as amostras foram embaladas em polietileno e armazenadas nas condições acima.

Exemplo 1 de Ensaios de Estabilidade:

Por recristalização de desloratadina (3 g) a partir de dimetilcarbonato-dietilcarbonato (1:1) (35 mL) a 110 °C, obteve- se uma mistura. A medição por Difracção de raios X de pós mostrou que a razão das duas formas polimórficas foi de 57:43 (Forma 1/Forma 2).

25 °C, 60% HR 40 °C, 75% HR 24

Tempo Tempo (semanas) Forma 1 (%) Forma 2 (%) Forma 1 (%) Forma 2 (%) 0 semana 0 57 43 57 43 1 semana 1 59 41 46 54 2 semanas 2 53 47 43 57 1 mês 4 55 45 50 50 2 meses 8 63 37 39 61 3 meses 12 52 48 0 estudo de estabilidade está divulgado na Figura 1.

Exemplo 2 de Ensaios de Estabilidade:

Por recristalização de desloratadina (3 g) a partir de iso-propanol-n-heptano (1:1) (11 mL) a 85 °C, obteve-se uma mistura. A medição por Difracção de raios X de pós mostrou que a razão das duas formas polimórficas foi de 62:38 (Forma 1/Forma 2). 25 °C, 60% HR 40 °C, 75% HR Tempo Tempo Forma 1 Forma 2 Forma 1 Forma 2 (semanas) (%) (%) (%) (%) 0 semana 0 62 38 62 38 1 semana 1 65 35 63 37 2 semanas 2 61 39 64 36 1 mês 4 66 34 65 35 2 meses 8 67 33 65 35 3 meses 12 66 34

Exemplo 3 de Ensaios de Estabilidade: 25

Recristalização de desloratadina (10 g) a partir de iso-propanol (25 mL) a 80 °C. O prazo de arrefecimento foi regulado. A temperatura foi arrefecida até 0 °C em 30 minutos, o que produziu uma mistura. A medição por Difracção de raios X de pós mostrou que a razão das duas formas polimórficas foi de 74:26 (Forma 1/Forma 2) . 25 °C, 60% HR 40 °C, 75% HR Tempo Tempo (semanas) Forma 1 (%) Forma 2 (%) Forma 1 (%) Forma 2 (%) 0 semana 0 74 26 74 26 1 semana 1 79 21 77 23 2 semanas 2 74 26 81 19 1 mês 4 79 21 78 22 2 meses 8 75 25 78 22 3 meses 12 74 26 75 25 6 meses 24 77 23 75 25

Exemplo 4 de Ensaios de Estabilidade:

Recristalização de desloratadina (10 g) a partir de iso-propanol (25 mL) a 80 °C. A solução foi inoculada com particulas-semente de Forma II. O prazo de arrefecimento foi regulado. A temperatura foi deixada arrefecer até 0 °C em 30 minutos. A medição por Difracção de raios X de pós mostrou que a razão das duas formas polimórficas foi de 76:24 (Forma 1/Forma 2) . 25 °C, 60% HR 40 °C, 75% HR Tempo Tempo Forma 1 Forma 2 Forma 1 Forma 2 26 (semanas) (%) (%) (%) (%) 0 semana 0 76 24 76 24 1 semana 1 87 13 76 24 2 semanas 2 80 20 82 18 1 mês 4 82 18 88 12 2 meses 8 86 14 85 15 3 meses 12 81 19 82 18 6 meses 24 84 16 82 18

Os Exemplos são expostos para auxiliar à compreensão da invenção. Os exemplos não incluem descrições detalhadas de métodos convencionais. Tais métodos são bem conhecidos dos especialistas na técnica e estão descritos em numerosas publicações. 0 documento "Polymorphism in Pharmaceutical Solids, Drugs and the Pharmaceutical Sciences", Volume 95, pode ser utilizado como guia.

Lisboa, 9 de Março de 2007 27

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Composição farmacêutica de desloratadina, compreendendo uma mistura de desloratadina de forma cristalina I e II numa razão ponderai de 25% a 75% de qualquer forma em relação à outra e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
2. Composição farmacêutica da reivindicação 1, em que a razão é de 50%.
3. Composição farmacêutica da reivindicação 1, em que a razão é de 55 a 65% de Forma I para 35 a 45% de Forma II
4. Composição farmacêutica de desloratadina, compreendendo desloratadina de forma cristalina I e II numa razão ponderai de 20% a 40% de Forma II e de 60 a 80% de Forma I, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
5. Composição farmacêutica da reivindicação 4, em que o teor de Forma II da mistura é de 24% a 38%.
6. Composição farmacêutica de qualquer reivindicação anterior, em que a mistura utilizada para a composição possui uma temperatura de fusão de 157 °C a 158 °C, como medido por DSC.
7. Composição farmacêutica de qualquer reivindicação anterior, em que a mistura utilizada para a composição sofre menos do que 1% em peso de alteração polimórfica e de degradação química após trituração durante um minuto.
8. Composição farmacêutica de qualquer reivindicação anterior, em que a mistura utilizada para a composição sofre menos do 1 que 1% em peso de decomposição química após armazenagem a 100% de humidade relativa durante uma semana.
9. Composição farmacêutica de qualquer reivindicação anterior, em que a mistura utilizada para a composição sofre menos do que 10% de alteração polimórfica por cada polimorfo, após armazenagem durante 2 meses a 40 °C, a 75% HR.
10. Composição farmacêutica da reivindicação 9, em que a mistura utilizada para a composição sofre menos do que 5% de alteração polimórfica por cada polimorfo, após armazenagem durante 2 meses a 40 °C, a 75% HR.
11. Composição farmacêutica da reivindicação 10, em que a mistura utilizada para a composição sofre menos do que 3% de alteração polimórfica por cada polimorfo, após armazenagem durante 2 meses a 40 °C, a 75% HR.
12. Composição farmacêutica de qualquer reivindicação anterior, em que a mistura utilizada para a composição sofre menos do que 10% de alteração polimórfica por cada polimorfo, após armazenagem durante 2 meses à temperatura ambiente, a 60% HR.
13. Composição farmacêutica da reivindicação 12, em que a mistura utilizada para a composição sofre menos do que 5% de alteração polimórfica por cada polimorfo, após armazenagem durante 2 meses à temperatura ambiente, a 60% HR.
14. Composição farmacêutica da reivindicação 13, em que a mistura utilizada para a composição sofre menos do que 1% de alteração polimórfica por cada polimorfo, após armazenagem durante 2 meses à temperatura ambiente, a 60% HR. 2
15. Utilização da composição farmacêutica de qualquer reivindicação anterior, na preparação de um medicamento para a prevenção ou tratamento de reacções alérgicas num mamífero.
16. Processo de preparação de uma composição farmacêutica de desloratadina, compreendendo o referido processo os passos de: a) preparação da mistura de desloratadina de forma cristalina I e II numa razão ponderai de 20% a 40% de Forma II para a Forma Io, e b) combinação da mistura com um excipiente farmaceuticamente aceitável, para se obter uma composição farmacêutica.
17. Mistura estável de desloratadina de forma cristalina I e II numa razão ponderai de 25% a 75% de qualquer forma em relação à outra.
18. Mistura estável de desloratadina de forma cristalina numa razão ponderai de 20-40% de Forma II para 60-80% de Forma I.
19. Mistura estável da reivindicação 18, em que a razão ponderai é de 24-38% de Forma II para 62-76% de Forma I.
20. Mistura estável de qualquer das reivindicações 17 a 19, em que o ponto de fusão se situa no intervalo de 157 °C a 158 °C.
21. Mistura estável de qualquer uma das reivindicações 17 a 20, em que a mistura é estável por sofrer menos do que 10% de alteração polimórfica por cada polimorfo, após armazenagem durante 2 meses a 40 °C e a 75% HR. 3
22. Mistura estável da reivindicação 21, em que a mistura sofre menos do que 5% de alteração polimórfica por cada polimorfo, após armazenagem durante 2 meses a 40 °C, a 75% HR.
23. Mistura estável da reivindicação 22, em que a mistura sofre menos do que 3% de alteração polimórfica por cada polimorfo, após armazenagem durante 2 meses a 40 °C, a 75% HR.
24. Mistura estável de qualquer das reivindicações 17 a 23, em que a mistura sofre menos do que 10% de alteração polimórfica por cada polimorfo, após armazenagem durante 2 meses à temperatura ambiente, a 60% HR.
25. Mistura estável da reivindicação 24, em que a mistura sofre menos do que 5% de alteração polimórfica por cada polimorfo, após armazenagem durante 2 meses à temperatura ambiente e a 60% HR.
26. Mistura estável da reivindicação 25, em que a mistura sofre menos do que 1% de alteração polimórfica por cada polimorfo, após armazenagem durante 2 meses à temperatura ambiente e a 60% HR.
27. Mistura estável de qualquer uma das reivindicações 17 a 26, em que a taxa de dissolução in vitro da mistura estável, quando medida pelo Método U.S.P. Paddle a 50-90 rpm em 900 mL de água, não é inferior a 80% (em peso) da mistura libertada após 30 minutos.
28. Formulação farmacêutica compreendendo a mistura estável, de qualquer uma das reivindicações 17 a 27. 4
29. Utilização de uma mistura estável de acordo com qualquer uma das reivindicações 17 a 27, na preparação de um medicamento para o tratamento de reacções alérgicas num mamifero.
30. Processo para a preparação de uma mistura estável de desloratadina de forma cristalina I e II numa razão ponderai de 25% a 75% de qualquer forma, compreendendo o referido processo: a) combinação do sal de desloratadina, tolueno e uma base, para se obter uma mistura reaccional; b) aquecimento da mistura, por meio do qual se obtêm duas fases; c) separação das fases; d) concentração da fase orgânica separada; e) dissolução do concentrado obtido numa mistura de tolueno-2-propanol contendo menos do que 20% de 2-propanol em volume; f) arrefecimento da solução para obter uma pasta; g) combinação da pasta com n-heptano frio; e h) recuperação da mistura das formas I e II de desloratadina.
31. Processo da reivindicação 30, que compreende ainda a lavagem do produto do passo c) com água.
32. Processo da reivindicação 30, que compreende ainda o aquecimento do produto do passo f) até 45 °C.
33. Utilização de uma mistura estável de acordo com qualquer uma das reivindicações 17 a 27, na preparação de uma composição farmacêutica.
34. Processo de preparação de uma composição farmacêutica de desloratadina, compreendendo o referido processo a combinação 5 de uma mistura estável de acordo com qualquer uma das reivindicações 17 a 27, com um excipiente farmaceuticamente aceitável. Lisboa, 9 de Março de 2007 6