DE20220885U1

DE20220885U1 - Kristallines und amorphes Mupirocin-Calcium

Info

Publication number: DE20220885U1
Application number: DE20220885U
Authority: DE
Original assignee: Biogal Gyogyszergyar Rt
Current assignee: Teva Pharmaceutical Works PLC
Priority date: 2001-12-28
Filing date: 2002-11-06
Publication date: 2004-06-24
Anticipated expiration: 2012-11-07
Also published as: IL162457A0; US7737177B2; US20040024052A1; HUP0600679A2; AU2002365431A1; WO2003065975A3; KR20040075857A; MXPA04006391A; EP1455769A2; US20080249322A1; CN1625394A; CA2460970C; EP1455769A4; CA2460970A1; WO2003065975A2; PL371263A1; JP2005516984A; HRP20040642A2

Abstract

Kristallines Mupirocin-Calcium-Dihydrat oder Anhydrat davon, hergestellt mit den Stufen, in denen man:
a) eine Lösung von Pseudomoninsäure in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel herstellt,
b) die Lösung mit einer Suspension oder Lösung eines organischen Calcium-C₂-C₁₂-Carboxylats in einem wäßrigen Lösungsmittel unter Ausbildung einer wäßrigen Phase und einer nicht-wäßrigen Phase vereinigt, wobei Mupirocin-Calcium-Dihydrat aus der wäßrigen Phase präzipitiert,
c) das Präzipitat abtrennt und
d) optional das Dihydrat in das Anhydrat umwandelt.

Description

QUERVERWEISE AUF VERWANDTE ANMELDUNGEN
Diese Anmeldung beansprucht die Prioritäten der folgenden vorläufigen US-Anmeldungen: Nr. 60/344,117, eingereicht am 28. Dezember 2001, Nr. 60/344,118, eingereicht am 28. Dezember 2001, Nr. 60/348,142, eingereicht am 11. Januar 2002, Nr. 60/348,183, eingereicht am 11. Januar 2002, Nr. 60/360,721, eingereicht am 1. März 2002 und Nr. 60/368,735, eingereicht am 29. März 2002.
GEBIET DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft die Festkörperchemie der antibiotischen Pseudomoninsäure A. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung kristalline und amorphe Formen von Mupirocin-Calcium.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Pseudomoninsäure A ist ein Antibiotikum, das eine wachstumshemmende Wirkung hauptsächlich gegen Gram-positive Bakterien (z.B. Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae, Klebsiella pneumoniae) und einige Gram-negative Bakterien (z.B. Haemophilus influenzae, Neisseria gonorrhoeae) [A. Ward, D.M. Campoli-Richards, Drugs 32, 425-444 (1986)] hat, und seine minimale hemmende Konzentration liegt im Bereich von 0,02 bis 0,5 mg/dm³. Pseudomoninsäure A beeinflußt durch Hemmung des Enzyms Isoleucin-tRNA-Synthase die Peptidsynthese von Bakterien [J. Hughes und G. Mellows, Biochem. J. 191, 209-219 (1980)]. Ein vorteilhaftes Merkmal dieses Antibiotikums ist, daß es sowohl für den Menschen als auch für Tiere eine sehr geringe Toxizität aufweist und in dem Ames-Test negativ ist. Pseudomoninsäure A wird derzeit in der Therapie des Menschen in verschiedenen Formulierungen für die Behandlung von Hautinfektionen (z.B. Impetigo, Pyoderma), Infektionen der Nase und des äußeren Ohrs, Akne, Verbrennungen, Ekzemen, Psoriasis, im Falle von Geschwürbildung für die Behandlung von sekundären Infektionen und für die Vorbeugung gegen Krankenhausinfektionen eingesetzt.
Die chemische Struktur von Pseudomoninsäure A ist 9-{4-[5S-(2S,3S-Epoxy-5S-hydroxy-4S-methylhexyl)-3R,4R-dihydroxytetrahydropyran-2S-yl]-3-methylbut-2(E)-enoyloxy}-nonansäure [E.B. Chain und G. Mellows. J.C.S. Chem. Comm. 847-848 (1974); R.G. Alexander, J.P. Clayton, K. Luk, N.H. Rogers, T.J. King, J.C.S. Perkin I. 561-565 (1978)], wie durch die folgende Formel (I) gezeigt:
Es ist bekannt, daß Pseudomonas fluorescens in der Lage ist, Pseudomoninsäure A zu produzieren. Gemäß dem britischen Patent Nr. 1 395 907 ist der Pseudomonas fluorescens-Stamm NCIB10586 in der Lage, Biosynthese des Pseudomoninsäurekomplexes, der aus Pseudomoninsäure A besteht, und dessen Isomeren, bestehend aus einer Doppelbindung in der cis-Position zwischen den Kohlenstoffatomen C₂ und C₃, und Pseudomoninsäure B zu betreiben. Das Verhältnis der Bestandteile beträgt 4,5:4,5:1. Jedoch gemäß der japanischen Patentanmeldung Nr. 52-70083 ist der Pseudomonas fluorescens-Stamm Y-11633 zur Biosynthese des Pseudomoninsäurekomplexes, bestehend aus Pseudomoninsäure A, Pseudomoninsäure B und weiteren zwei Bestandteilen mit' unbekannten Strukturen in dem Verhältnis von 9:0,5:0,5 in der Lage.
Mupirocin-Calcium ist ein von Pseudomoninsäure abgeleitetes Antibiotikum und wird derzeit in den Vereinigten Staaten als Bactroban^® vermarktet. Bactroban^® wird für die Behandlung von sekundär, infizierten traumatischen Hautläsionen, verursacht durch Stämme von Staphylococcus aureus und Streptococcus pyogenes, empfohlen. Bactroban^® wird als eine topische Creme oder eine nasale Salbe vertrieben und besitzt eine Calciumsalzstärke von 2% Basenäquivalent. Gemäß dem Hersteller von Bactroban^® könnte Mupirocin-Calcium oral mit 500 mg und intravenös mit 250 mg ohne irgendwelche größere Nebenwirkungen verabreicht werden.
Mupirocin-Calcium ist insbesondere wirksam gegen Gram-positive Bakterien, aber es kann auch gegen Gram-negative Bakterien eingesetzt werden. Es hemmt bakterielle Proteinsynthese durch irreversible Bindung an bakterielle Isoleucyl-Transfer-RNA-Synthetase.
Das Calciumsalz von Pseudomoninsäure ("Mupirocin-Calcium") wurde in verschiedenen Patenten offenbart. Die UK-Patente mit den Nummern 1 577 545 und 1 577 730, welche hierin durch Bezugnahme aufgenommen sind, offenbaren die Verwendung von Mupirocin-Calcium bei der Behandlung von Erkrankungen. Das Patent '545 ist auf die Behandlung und Prävention von Schweinedysenterie mit dem Calciumsalz von Mupirocin gerichtet. Das Patent '730 ist auf die Verwendung des Calciumsalzes von Mupirocin zur Behandlung von respiratorischen, Geschlechts- und mykoplasmainduzierten Erkrankungen in nicht-menschlichen Säugern gerichtet. Die Offenbarung konzentriert sich eher auf die Wirksamkeit von Mupirocin als ein Arzneimittel als auf dessen Herstellung.
Das US-Patent Nr. 4,879,287 ist auf eine pharmazeutische Zusammensetzung von Mupirocin-Calcium für topische Verabreichung gerichtet, welche hydratisiertes kristallines Calciumsalz und ein Corticosteroid enthält. Das Patent '287 offenbart verschiedene Formulierungen für kristallines Mupirocin-Calcium und ist hierin durch Bezugnahme aufgenommen.
Die US-Patente mit den Nummern 5,596,672, 5,436,266, 5,191,093 und 4,916,155 (Baker et al.), alle in der gleichen Familie, offenbaren ein kristallines Calciumsalz von Mupirocin und beanspruchen dessen Zusammensetzung, Herstellungsverfahren und Verabreichung. Alle diese Patente sind hierin durch Bezugnahme aufgenommen. Das Patent '672 ist auf ein Verfahren zur Behandlung von bakteriellen Infektionen mit kristallinem Mupirocin-Calcium oder einem Hydrat davon gerichtet. Das Patent '266 ist auf ein Hydrat von kristallinem Mupirocin-Calcium gerichtet. Das Patent '155 ist auf wasserfreies kristallines Mupirocin-Calcium gerichtet. Das Patent '093 ist auf ein Verfahren zur Herstellung von kristallinem Mupirocin-Calcium oder einem Hydrat davon durch "Umsetzen von Pseudomonationen mit Calciumionen in Lösung in einem wäßrigen Lösungsmittel, Gewinnen eines kristallinen Calciumpseudomonathydrats aus der Lösung und danach optional Entfernen von Kristallwasser" gerichtet.
Die Patente von Baker et al. offenbaren die Herstellung einer amorphen Form von Mupirocin-Calcium durch Kristallisation aus einer wäßrigen Lösung, bestehend aus 50% Methanol, gefolgt von Triturierung mit trockenem Ether. Amorphes Mupirocin-Calcium, das in den Patenten erhalten wird, zeigt einen relativ niedrigen Schmelzpunkt von 70 bis 76°C, eine relativ niedrige Gehaltsbestimmung von 89,9% (ausgedrückt als ein Prozentsatz von reiner freier Pseudomoninsäure) und schnelle Qualitätsminderung bei hohen Temperaturen (Diagramm in den Spalten 8 und 9 von '093 und verwandte Patente). Die Patente von Baker et al. offenbaren, daß "man von der einfach isolierbaren amorphen Form von dessen Salz herausgefunden hat, daß sie ein schwer wasserlösliches Material mit einem niedrigen Schmelzpunkt und schlechter thermischer Stabilität ist" (Spalte 1, Zeilen 31-33).
Das US-Patent Nr. 4,639,534, welches hierin durch Bezugnahme aufgenommen ist, offenbart die Verwendung eines Lithiumsalzes als ein Zwischenprodukt bei der Isolierung von Pseudomoninsäure aus einem Medium. Das Patent '534 extrahiert das Medium, um Mupirocin-Lithium zu erhalten, und hydrolysiert das Salz, um Pseudomoninsäure zu erhalten.
Es besteht auf dem Gebiet ein Bedarf nach reineren und stabileren Formen von amorphem Mupirocin-Calcium, Mupirocin-Calcium-Hydrat und Mupirocin-Calcium-Dihydrat.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Gemäß einem Aspekt liefert die vorliegende Erfindung kristallines Mupirocin-Calcium-Hydrat oder Anhydrat davon, hergestellt mit den Stufen, in denen man eine Lösung von Pseudomoninsäure in einem in Wasser unmischbaren Lösungsmittel herstellt, die Lösung mit einer Lösung oder einer Suspension eines organischen Calcium-C₂-C₁₂-Carboxylats in einem wäßrigen Lösungsmittel unter Bildung einer wäßrigen und einer nicht-wäßrigen Phase vereinigt, wobei Mupirocin-Calcium-Dihydrat aus der wäßrigen Phase präzipitiert, das Präzipitat abtrennt und optional das Dihydrat in das Anhydrat umwandelt. Vorzugsweise ist die wäßrige Suspension oder Lösung von einem Co-Solvent freies Wasser oder ein Gemisch aus Wasser und einem C₁-C₄-Alkohol. Bevorzugte organische Carboxylate sind Acetat, Propanoat und Hexanoat, wobei alkylsubstituierte Hexanoate, wie 2-Ethylhexanoat, besonders bevorzugt sind.
Gemäß einem weiteren Aspekt liefert die vorliegende Erfindung kristallines Mupirocin-Calcium-Hydrat oder Anhydrat davon, hergestellt mit den Stufen, in denen man Pseudomoninsäure und ein organisches Calcium-C₂-C₁₂-Carboxylat einem wäßrigen Lösungsmittel unter Ausbildung einer Lösung hinzufügt, wobei sich eine organische C₂-C₁₂-Carbonsäure ausbildet, die Carbonsäure entfernt, Mupirocin-Calcium-Dihydrat als ein Präzipitat von dem wäßrigen Lösungsmittel abtrennt und optional das Dihydrat in das Anhydrat umwandelt. Vorzugsweise ist das Lösungsmittel ein Gemisch aus Wasser und einem C₁-C₄-Alkohol, dessen Wassergehalt vor der Kristallisationsstufe erhöht wird. Vorzugsweise wird die Carbonsäure durch Extraktion entfernt.
Gemäß einem weiteren Aspekt liefert die vorliegende Erfindung kristallines Mupirocin-Calcium-Dihydrat oder Anhydrat davon, hergestellt mit den Stufen, in denen man Pseudomoninsäure und Calciumoxid zu von einem Co-Solvent freiem Wasser unter Ausbildung einer Lösung hinzufügt, wobei Mupirocin-Calcium-Dihydrat aus der Lösung präzipitiert, das Mupirocin-Calcium-Dihydrat abtrennt und optional das Dihydrat in das Anhydrat umwandelt.
Gemäß einem weiteren Aspekt liefert die vorliegende Erfindung amorphes Mupirocin-Calcium, hergestellt mit den Stufen, in denen man Pseudomoninsäure, eine Base und eine Quelle für Calciumionen zu einem C₁-C₄-Alkohol unter Ausbildung einer Lösung hinzufügt und den Alkohol entfernt. Vorzugsweise ist der Alkohol im wesentlichen wasserfrei, besonders bevorzugt hat er einen Wassergehalt von weniger als etwa 1 % (Vol./Vol.) und ist aus der Gruppe ausgewählt, die aus Methanol und Ethanol besteht. Vorzugsweise wird der Alkohol durch Verdampfen entfernt.
Gemäß einem weiteren Aspekt liefert die vorliegende Erfindung amorphes Mupirocin-Calcium, hergestellt mit den Stufen, in denen man Pseudomoninsäure, eine Base und eine Quelle für Calciumionen zu einem C₁-C₄-Alkohol unter Ausbildung einer Lösung hinzufügt, die Lösung mit einem Anti-Solvent vereinigt, um amorphes Mupirocin-Calcium zu präzipitieren, und das Präzipitat abtrennt. Vorzugsweise hat der Alkohol einen Wassergehalt von weniger als etwa 1 % (Vol/Vol.) und ist Ethanol oder Methanol. Das Anti-Solvent ist vorzugsweise ein Ester und ein Ether, wie Methyl-tbutylether, Düsopropylether und i-Butylacetat. Vorzugsweise wird die Lösung zu dem Anti-Solvent hinzugefügt.
Gemäß einem weiteren Aspekt liefert die vorliegende Erfindung amorphes Mupirocin-Calcium, hergestellt mit den Stufen, in denen man Pseudomoninsäure, eine Base und eine Quelle für Calciumionen zu einem Lösungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasser, einem C₁-C₄-Alkohol und Gemischen davon, unter Ausbildung einer Lösung hinzufügt und die Lösung lyophilisiert. Vorzugsweise ist der Alkohol Methanol.
Gemäß einem weiteren Aspekt liefert die vorliegende Erfindung kristallines Mupirocin-Calcium-Dihydrat oder Anhydrat davon, hergestellt mit den Stufen, in denen man Pseudomoninsäure in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel unter Ausbildung einer Lösung löst, die Lösung mit einer Lösung oder Suspension einer Base und einer Quelle für Calciumionen in einem wäßrigen Lösungsmittel unter Ausbildung einer wäßrigen und einer nicht-wäßrigen Phase vereinigt, wobei Mupirocin-Calcium-Dihydrat aus der wäßrigen Phase präzipitiert, das Dihydrat abtrennt und optional das Dihydrat in das Anhydrat umwandelt. Vorzugsweise ist das mit Wasser nicht mischbare Lösungsmittel aus der Gruppe ausgewählt, die aus Estern und Ketonen besteht, wie Isobutylacetat und Isobutylmethylketon.
Gemäß einem weiteren Gesichtspunkt liefert die vorliegende Erfindung amorphes Mupirocin-Calcium, hergestellt mit den Stufen, in denen man Pseudomonationen und Calciumionen in Lösung in einem C₁-C₄-Alkohol umsetzt und den Alkohol verdampft.
Gemäß einem weiteren Aspekt liefert die vorliegende Erfindung amorphes Mupirocin-Calcium, hergestellt mit den Stufen, in denen man Pseudomonationen und Calciumionen in Lösung in einem C₁-C₄-Alkohol umsetzt, die Lösung zu einem Ester oder einem Ether als ein Anti-Solvent hinzufügt, um amorphes Mupirocin-Calcium zu präzipitieren, und das Präzipitat abtrennt.
Gemäß einem weiteren Aspekt liefert die vorliegende Erfindung amorphes Mupirocin-Calcium, hergestellt mit den Stufen, in denen man Pseudomonationen und Calciumionen in Lösung in Wasser oder einem Gemisch von Wasser und einem C₁-C₄-Alkohol umsetzt und die Lösung lyophilisiert.
Gemäß einem weiteren Aspekt liefert die vorliegende Erfindung kristallines Mupirocin-Calcium-Dihydrat oder Anhydrat davon, hergestellt mit den Stufen, in denen man Pseudomoninsäure und ein organisches Calcium-C₂-C₈-Carboxylat bereitstellt, saure Protonen der Pseudomoninsäure gegen die Calciumionen des organischen C₂-C₈-Carboxylats austauscht, das Mupirocin-Calcium-Dihydrat gewinnt und optional das Dihydrat in das Anhydrat umwandelt.
Das Verfahren zur Herstellung von amorphem und Dihydrat-Mupirocin-Calcium kann kombiniert werden, indem man zuerst die amorphe Form herstellt und dann das Dihydrat aus der amorphen Form erhält. Das Dihydrat kann optional desolvatisiert werden, wenn es erwünscht ist, um die Anhydratform zu erhalten.
Die vorliegende Erfindung liefert pharmazeutische Zusammensetzungen von amorphem Mupirocin-Calcium, die zur Verhinderung oder Behandlung von Infektionen geeignet sind.
KURZE BESCHREIBUNG DER FIGUREN
1 ist ein Pulverröntgenbeugungsmuster ("PXRD") des Produkts aus Beispiel 6.
2 ist ein PXRD-Muster des Produkts aus Beispiel 9.
3 ist ein PXRD-Muster des Produkts aus Beispiel 10.
4 ist ein PXRD-Muster des Produkts aus Beispiel 15.
5 ist ein PXRD-Muster des Produkts aus Beispiel 16.
6 ist ein PXRD-Muster von amorphem Mupirocin-Calcium.
7 ist ein dynamische Differenzkalorimetrie- ("DSC"-) Thermogramm von amorphem Mupirocin-Calcium.
8 ist ein Fourier-Transformations-Infrarot- (FTIR-) Spektrum von amorphem Mupirocin-Calcium.
9 sind die Daten der thermischen Stabilität von amorphem Mupirocin-Calcium, hergestellt nach dem Verfahren des Standes der Technik.
10 sind die Daten der thermischen Stabilität von amorphem Mupirocin-Calcium, hergestellt nach dem Verfahren des Standes der Technik.
11 ist eine Erläuterung der verschiedenen Verunreinigungen von Mupirocin und wie diese in der vorliegenden Erfindung und im Europäischen Arzneibuch ("EP") bezeichnet werden.
AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Der Begriff "Pseudomonat" bezeichnet das Ion, welches man durch Entfernen eines Wasserstoffs aus der Carbonsäuregruppe von Pseudomoninsäure erhält. Pseudomonat-Calcium ist ein Synonym für Mupirocin-Calcium.
Wie er hierin verwendet wird, bezeichnet der Begriff "Co-Solvent" ein zweites Lösungsmittel, das in Kombination mit einem ersten Lösungsmittel in solchen Mengen verwendet wird, daß gewünschte Löslichkeitseigenschaften geliefert werden. Verunreinigungen und Spuren eines Lösungsmittels sind keine Co-Solvenzien. Jedoch kann von Co-Solvent freies Wasser geringe Mengen an anderen Lösungsmitteln enthalten.
Wie er hierin verwendet wird, bezieht sich der Begriff "Gehaltsbestimmung" auf eine Bestimmung von Reinheit/Vorhandensein einer Menge einer Substanz, wie es von der Pharmacopeia Europea ("EP") beschrieben wird. Pharmacopeia Europea, 4. Aufl., S. 1602-1604, Europarat, Straßburg, 2001. Die Gehaltsbestimmung wird mit Hochdruckflüssigchromatographie ("HPLC") durchgeführt. Baker et al. drücken ihre Gehaltsbestimmung in Bezug auf Pseudomoninsäure aus. Die Gehaltsbestimmung der vorliegenden Erfindung wird anders ausgedrückt, wie es von Tabelle 1 erläutert wird.
Tabelle 1 – Konvertierung des bei Baker et al. offenbarten Tests
In Verbindung mit wasserfreiem Mupirocin-Calcium kann die Gehaltsbestimmung der vorliegenden Erfindung in die Gehaltsbestimmung konvertiert werden, wie es bei Baker et al. ausgedrückt ist, indem man mit einem Faktor von 0,9637 multipliziert. Dieser Gehaltsbestimmung von 89,9% von Baker et al. entspricht einer Gehaltsbestimmung von 93,29%, wenn man nach dem Verfahren der vorliegenden Erfindung berechnet.
In Verbindung mit Mupirocin-Calcium-Dihydrat entspricht die Gehaltsbestimmung von 92,1% von Baker et al. einer Gehaltsbestimmung von 98,88%, wenn sie nach der vorliegenden Erfindung ausgedrückt wird.
Wie er hierin verwendet wird, bezeichnet der Begriff "Gesamtverunreinigung" die Summe aller Flächen unter den Peaks von Verunreinigungen, wie es in dem Europäischen Arzneibuch beschrieben ist. Sie wird durch ein weiteres HPLC-Verfahren bestimmt und unterscheidet sich von der Gehaltsbestimmung.
Die folgende Hypothese erklärt weiter das Verhältnis zwischen der Gehaltsbestimmung und den Verunreinigungen. Man nimmt z.B. an, daß man einen aktiven pharmazeutischen Bestandteil mit 99% chemischer Reinheit (+1 % Verunreinigung) erhält. Nach abschließendem Trocknen wird ein Wassergehalt von 3% (KF) gemessen. Eine Gehaltsbestimmungsanalyse sollte 96% liefern. Dies ist " Gehaltsbestimmung als solche". Dann berechnet man mit dem Wasser darin, um die Gehaltsbestimmung zur Trockene (oder einfach „Gehaltsbestimmung") zu erhalten, was 99% liefern sollte.
Die vorliegende Erfindung liefert eine hochgradig gereinigte amorphe Form von Mupirocin-Calcium. Der amorphe Charakter und die Reinheit des Materials, das wir hergestellt haben, wird durch ein Pulverröntgenbeugungsmuster bestätigt, das wir von einer Probe davon erhalten haben und welches als 6 wiedergegeben ist. Das Muster ist ohne intensive konzentrierte Reflexionen.
Amorphes Mupirocin-Calcium nach der vorliegenden Erfindung wird auch durch ein DSC-Thermogramm, wie es in 7 dargestellt ist, gekennzeichnet. Das DSC-Thermogramm zeigt keine erkennbaren Endothermen oder Exothermen. Das FTIR-Spektrum (8) zeigt die gleichen Peaks wie solche von amorphem Mupirocin-Calcium im Stand der Technik.
Die vorliegende Erfindung liefert amorphes Mupirocin-Calcium mit einem Schmelzpunkt von etwa 76°C bis etwa 89°C, vorzugsweise von etwa 85°C bis etwa 89°C. Der hohe Schmelzpunkt von amorphem Mupirocin-Calcium bestätigt die hohe Reinheit des Produkts.
Die vorliegende Erfindung liefert amorphes Mupirocin-Calcium mit hoher thermischer Stabilität. Thermische Stabilität ist als die Fähigkeit definiert, chemischem Abbau während einer Lagerung, insbesondere in Anbetracht der Bedingungen während der Lagerung, zu widerstehen. Die höhere Reinheit und die höheren Schmelzpunkte von amorphem Mupirocin-Calcium machen es weniger empfänglich für chemischen Abbau während der Lagerung.
Wie es in Tabelle 2 gezeigt ist, besitzt das amorphe Mupirocin-Calcium nach zwei Monaten der Lagerung bei etwa 25°C und bei etwa 2–8°C einer Gehaltsbestimmung von etwa 96%, bestimmt nach dem Verfahren der vorliegenden Erfindung. Zusätzlich ist der Gehalt an Gesamtverunreinigung in etwa unverändert bei etwa 3% nach zwei Monaten.
Tabelle 2a – Thermische Stabilität eines 1 kg Ansatzes von amorphem Mupirocin-Calcium, hergestellt nach dem Verfahren von Beispiel 17
Tabelle 2b – Thermische Stabilität eines 1 kg Ansatzes von amorphem Mupirocin-Calcium, hergestellt nach dem Verfahren von Beispiel 17
Tabelle 2c – Thermische Stabilität eines 187,2 g Ansatzes von amorphem Mupirocin-Calcium, hergestellt nach dem Verfahren von Beispiel 17
Tabelle 2d – Thermische Stabilität eines 187,2 g Ansatzes von amorphem Mupirocin-Calcium, hergestellt nach dem Verfahren von Beispiel 7
Die thermische Stabilität von amorphem Mupirocin-Calcium, hergestellt nach dem Verfahren von Baker et al., zeigt eine schnellere Qualitätsminderung. Die 9 und 10 zeigen, daß die Gesamtmenge an Verunreinigungen von amorphem Mupirocin-Calcium mehr als etwa 3,5% (nicht nach der Gehaltsbestimmung) nach zwei Monaten der Lagerung bei dem Verfahren von Baker et al. beträgt, wogegen amorphes Mupirocin-Calcium nach der vorliegenden Erfindung, eine Gesamtmenge an Verunreinigung von weniger als etwa 3,5% (nicht nach der Gehaltsbestimmung) und vorzugsweise weniger als etwa 3,3% nach wenigstens zwei Monaten der Lagerung bei 25°C aufweist. Das amorphe Mupirocin-Calcium der vorliegenden Erfindung ist besonders stabil in Bezug auf eine Verunreinigung mit der Bezeichnung MUP II (bezeichnet als Verunreinigung E in dem Europäischen Arzneibuch (EP)), wobei eine Lagerung bei 25°C und relativer Feuchte (RH) von 60% für wenigstens zwei Monate zu einer Menge der Verunreinigung von NMT von etwa 1 %, vorzugsweise weniger als etwa 0,8% führt, wogegen amorphes Mupirocin-Calcium, hergestellt nach dem Stand der Technik, eine Menge von mehr als 1 % nach Lagerung für einen Monat erreicht.
Wie es in 11 erläutert ist, entsprechen die Verunreinigungen der vorliegenden Erfindung dem EP folgendermaßen: IMP A von EP ist B der vorliegenden Erfindung; B von EP ist C; C von EP ist D; D von EP ist I (Eins); E von EP ist II (Zwei); und F von EP ist E der vorliegenden Erfindung.
Die vorliegende Erfindung liefert amorphes Mupirocin-Calcium, hergestellt mit den Stufen, in denen man Pseudomoninsäure, eine Base und eine Quelle für Calciumionen zu einem C₁-C₄-Alkohol unter Ausbildung einer Lösung hinzufügt und den Alkohol entfernt. Zur Herstellung der Lösung wird Pseudomoninsäure in einem C₁-C₄-Alkohol gelöst, wobei Methanol und Ethanol bevorzugt sind. Vorzugsweise wird der Alkohol im wesentlichen wasserfrei eingesetzt. Die verwendeten Alkohole enthalten vorzugsweise weniger als etwa 2% Wasser, besonders bevorzugt weniger als etwa 1% Wasser (Vol./Vol.).
Nach dem Herstellen einer Lösung von Pseudomoninsäure in dem Alkohol wird eine Base zu der Lösung hinzugefügt, was zu Pseudomonationen führt. Basen, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid können zum Neutralisieren der Säure verwendet werden. Da Neutralisierung einer Säure mit einer Base auf dem Gebiet gut bekannt ist, wird dem Fachmann auf dem Gebiet klar sein, daß andere Alternativen verwendet werden können.
Die Menge und Konzentration der verwendeten Base müssen nicht genau sein. Es ist die Menge, welche ausreichend ist, um einen wesentlichen Teil der Pseudomoninsäure zu neutralisieren. Dem Fachmann auf dem Gebiet ist klar, daß verschiedene Mengen an verwendeter Base in einem Routineverfahren bestimmt werden können, und Variationen in der Menge der verwendeten Base verändern die Ergebnisse nicht.
Um amorphes Mupirocin-Calcium zu erhalten, wird eine Quelle für Calciumionen zu dem Lösungsmittel hinzugefügt. Die vorliegende Erfindung erfordert nur die Hinzufügung von Calciumionen, und es ist nicht so relevant, mit welchem Ion das Calcium komplexiert werden kann, solange das andere Ion das Ergebnis nicht stört. In einer Ausführungsform verwendet die vorliegende Erfindung ein Calciumsalz eines Halogens, wie Calciumchlorid. Die Base und die Quelle für Calciumionen kann eine einzige chemische Spezies sein, z.B. Calciumoxid, oder zwei verschiedene chemische Spezies. Der Begriff "eine Base und eine Quelle für Calciumionen" umfaßt die Verwendung einer einzigen chemischen Spezies.
Nach der Zugabe aller notwendigen Bestandteile kann die Lösung gerührt werden. Die Lösung kann von etwa 30 Minuten bis etwa 2 Stunden gerührt werden. Rühren beeinflußt häufig die Qualität und Quantität der Kristalle, was dem Fachmann auf dem Gebiet klar ist.
Abhängig von der Base und den Calciumionen, die verwendet werden, kann eine Trennungsstufe verwendet werden, um Verunreinigungen zu entfernen, wie z.B. Salze, die infolge des Vorhandenseins überschüssiger Ionen in der Lösung gebildet wird. In einer Ausführungsform werden Kaliumhydroxid und Calciumchlorid als eine Base und eine Quelle für Calciumionen verwendet. Nach Hinzufügung von Kaliumhydroxid und Calciumchlorid bilden die nicht benötigten Kalium- und Chloridionen ein Salz, das abgetrennt werden kann. Vorzugsweise wird ein Filter dazu verwendet, um das gebildete Kaliumchlorid abzutrennen.
Das Lösungsmittel wird dann von der Lösung entfernt. Besonders bevorzugt wird das Lösungsmittel durch Verdampfen entfernt. Es können verschiedene auf dem Gebiet gut bekannte Techniken zum Entfernen des Lösungsmittels verwendet werden. Zum Beispiel kann das Lösungsmittel unter Umgebungs- oder vermindertem Druck verdampft werden, abhängig von der Flüchtigkeit des Lösungsmittels. In einer weiteren Ausführungsform kann die Lösung erhitzt werden, um die Verdampfung zu beschleunigen. Bei hochflüchtigen Lösungsmitteln, wie Methanol, kann die zusätzliche Stufe des Erhitzens nicht notwendig sein. Das Lösungsmittel kann auch mit einem Rotationsverdampfer bei Umgebungs- oder vermindertem Druck verdampft werden.
Nach Entfernen des Lösungsmittels kann der Rückstand optional getrocknet werden, um die Menge an restlichem Lösungsmittel zu reduzieren. Trocknen kann nach Verfahren, die auf dem Gebiet gut bekannt sind, durchgeführt werden. Der Rückstand kann bei Umgebungs- oder vermindertem Druck getrocknet werden. Er kann optional erhitzt werden, um den Trocknungsprozeß zu beschleunigen, obwohl er nicht über den Schmelzpunkt des amorphen Mupirocin-Calcium hinaus erhitzt werden sollte. Vorzugsweise wird das Produkt auf etwa 30°C bis etwa 50°C, besonders bevorzugt auf nicht mehr als etwa 45°C erhitzt. Es kann ein auf dem Gebiet bekannter Vakuumofen verwendet werden.
In einer weiteren Ausführungsform wird amorphes Mupirocin-Calcium nach einem Verfahren hergestellt mit den Stufen, in denen man Pseudomoninsäure, eine Base und eine Quelle für Calciumionen zu einem C₁-C₄-Alkohol unter Ausbildung einer Lösung hinzufügt, ein Anti-Solvent mit der Lösung vereinigt, um amorphes Mupirocin-Calcium zu präzipitieren, und das Präzipitat abtrennt. Wie er hierin verwendet wird, hat der Begriff "Anti-Solvent" seine übliche Bedeutung auf dem Gebiet und bezeichnet eine Flüssigkeit, die zu einem Lösungsmittel hinzugefügt wird, um die Löslichkeit einer Verbindung, wie eines Salzes, in dem Lösungsmittel zu verringern, was zu einer Präzipitation des Salzes führt. Mupirocin-Calcium besitzt niedrige Löslichkeit hinsichtlich des Anti-Solvents, was bewirkt, daß das Salz präzipitiert. Die Lösung kann hergestellt werden, indem man methanolische Lösungen von Pseudomoninsäure, einer Base, wie Kaliumhydroxid, und einer Quelle für Calciumionen, wie Calciumchlorid, vereinigt. Die resultierende Lösung kann dann filtriert werden, um Verunreinigungen zu entfernen, wie es oben beschrieben ist. Bevorzugte Lösungsmittel sind C₁-C₄-Alkohole, insbesondere Methanol. Die verwendeten Alkohole haben vorzugsweise einen Wassergehalt von weniger als etwa 2%, besonders bevorzugt von weniger als etwa 1 %.
Das Anti-Solvent wird dann vorzugsweise durch Hinzufügen der Lösung zu dem Anti-Solvent mit der Lösung vereinigt. Das Anti-Solvent ist vorzugsweise ein Ether, wobei jedes Radikal des Ethers aus einer C₁-C₄-Gruppe ausgewählt ist. Beispiele für solche Ether sind Düsopropylether oder Methyl-tbutylether. In einer weiteren Ausführungsform ist das Anti-Solvent ein Ester, vorzugsweise ein C₃-C₈-Ester, wie i-Butylacetat.
Das Anti-Solvent wird vorzugsweise heftig gerührt bei einer Temperatur von etwa –20°C bis etwa +25°C, vorzugsweise von etwa –15°C bis etwa 0°C. Vorzugsweise wird die Lösung langsam zu dem Anti-Solvent hinzugefügt, z.B. tropfenweise. Der Begriff Vereinigen umfaßt solch eine tropfenweise Zugabe. Das resultierende Gemisch kann für etwa 4 bis 24 Stunden gerührt werden. Es bildet sich ein Präzipitat, das durch auf dem Gebiet gut bekannte Techniken abgetrennt werden kann. Das Präzipitat kann in einem Wirbelschichttrockner oder in einem Vakuumofen bei einer Temperatur von etwa 35°C getrocknet werden. Dem Fachmann auf dem Gebiet wird klar sein, daß auch andere Temperaturen und Bedingungen zum Trocknen des Präzipitats verwendet werden können.
In einer alternativen Ausführungsform wird amorphes Mupirocin-Calcium nach einem Verfahren hergestellt mit den Stufen, in denen man Pseudomoninsäure, eine Base und eine Quelle für Calciumionen zu einem Lösungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasser, einem C₁-C₄-Alkohol und Gemischen davon, unter Ausbildung einer Lösung hinzufügt, und die Lösung lyophilisiert. Die amorphe Form wird aus der Lösung lyophilisiert oder gefriergetrocknet, wobei jede Kristallisations- oder Isolierungsstufe, wie vollständige Lösungsmittelenfternung oder Hinzufügung eines Anti-Solvent, übersprungen werden.
Zur Lyophilisierung wird bei einer Ausführungsform das Lösungsmittel zu wenigstens etwa 50% wäßrig verwendet. Das wäßrige Lösungsmittel ist vorzugsweise Wasser oder ein Gemisch aus Wasser und einem C₁-C₄-Alkohol. Eine exakte Menge fürjeden Bestandteil des Gemisches ist in der vorliegenden Erfindung nicht erforderlich. Vielmehr sollte das Gemisch genug Wasser aufweisen, daß es von seiner Beschaffenheit her wäßrig ist. In einer Ausführungsform beträgt das Verhältnis des Wasser/Lösungsmittel-Gemisches etwa 1:1 bis 1:2 (Vol./Vol.). In einer weiteren Ausführungsform beträgt es etwa 3:1 bis 4:1 Wasser/Lösungsmittel. Höhere Verhältnisse von Wasser zu Lösungsmittel sind im allgemeinen bevorzugt. Der Alkohol ist vorzugsweise ein C₁-C₄-Alkohol und besonders bevorzugt Methanol. Theoretisch kann amorphes Mupirocin-Calcium nur aus Alkohol lyophilisiert werden, aber dieses Verfahren wird aufgrund von dessen Gesundheitsrisiken vermieden.
Die Lösung kann so modifiziert werden, daß man eine Lösung mit Wasser als Lösungsmittel, welches frei von einem Co-Solvent ist, erhält. Diese Modifikation umfaßt das Entfernen von Lösungsmitteln, die nicht Wasser sind, vorzugsweise durch Verdampfen. Organische Lösungsmittel, wie Alkohole, insbesondere Methanol, besitzen häufig eine viel höhere Flüchtigkeit als Wasser. Diese höhere Flüchtigkeit macht es möglich, das organische Lösungsmittel unter entweder Umgebungs- oder vermindertem Druck zu verdampfen. Vorzugsweise ist der Druck vermindert.
Die Lösung kann optional erhitzt werden, um den Prozeß zu beschleunigen, obwohl dies unnötig ist, wenn man hochflüchtige Lösungsmittel, wie Methanol, verwendet. Die Temperatur sollte nicht über den Schmelzpunkt des amorphen Mupirocin-Calcium hinaus erhöht werden oder irgendwelche chemischen Reaktionen einleiten.
Um den Alkohol im wesentlichen zu verdampfen, geht bei dem Verfahren wahrscheinlich auch etwas Wasser verloren. Obwohl Wasser eine niedrigere Flüchtigkeit besitzt, verdampft es trotzdem mit einer ausreichenden Rate, die einen Verlust von Wasser bewirkt. Das verlorene Wasser kann ersetzt werden, und optional kann zusätzliches Wasser vor dem Gefriertrocknen der Lösung hinzugefügt werden, um das optimale Volumen für eine Lyophilisierung zu erhalten.
Die Lösung wird nach auf dem Gebiet gut bekannten Verfahren lyophilisiert. Lyophilisierung ist ein Stabilisierungsverfahren, bei dem eine Substanz zuerst gefroren und dann die Menge des Lösungsmittels (im allgemeinen Wasser) zuerst durch Sublimation (was man als den primären Trocknungsprozeß bezeichnet) und dann Desorption (bekannt als der sekundäre Trocknungsprozeß) auf Werte, die keine chemischen Reaktionen mehr unterstützen, vermindert wird.
Dem Fachmann auf dem Gebiet ist klar, daß viele Faktoren die Effizienz von Lyophilisierung beeinflussen und die erhaltene Probe durch Veränderung dieser Faktoren modifiziert werden kann. Diese Faktoren umfassen folgende: Oberfläche der Probe, eutektische Temperatur, Vakuum, Kondensatortemperatur, Dicke der Probe, Konzentration des gelösten Stoffes und Gerätefaktoren.
Eine amorphe Form, die nach dem oben genannten Verfahren hergestellt wurde, wie durch Lösungsmittelentfernung, Lyophilisierung oder unter Verwendung von Anti-Solvent, kann dazu verwendet werden, Mupirocin-Calcium-Dihydrat zu erhalten. Da die amorphe Form bereits ein Calciumsalz ist, sind eine Neutralisationsstufe und die Zugabe einer Calciumquelle nicht notwendig. Das Verfahren kann einfach in einer Stufe durchgeführt werden, indem man die amorphe Form unter Ausbildung einer wäßrigen Lösung löst und das Dihydrat aus der wäßrigen Lösung kristallisiert. Zum Beispiel kann amorphes Mupirocin-Calcium, welches nach dem oben genannten Verfahren hergestellt wurde, in einem Ethanol/Wasser-Gemisch gelöst werden, gefolgt von Entfernen des Ethanols und Kristallisation aus Wasser zur Gewinnung des Dihydrats.
Spezieller kann amorphes Mupirocin-Calcium zur Herstellung einer Lösung in Wasser gelöst werden. Die Temperatur kann auf etwa 5°C vermindert werden, um die Kristallisation zu beschleunigen. Nach etwa fünf Tagen werden die Kristalle abgetrennt. Das Dihydrat kann nach auf dem Gebiet gut bekannten Techniken, wie Filtration, abgetrennt werden. Nach der Abtrennung kann das Dihydrat mit Wasser gewaschen werden. Vorzugsweise wird das Dihydrat anschließend getrocknet. Zum Trocknen kann eine Temperatur von etwa 25°C bis etwa 50°C für einen ausreichenden Zeitraum angewendet werden.
In einer weiteren Ausführungsform zur Herstellung des Dihydrats aus der amorphen Form wird amorphes Mupirocin-Calcium in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel gelöst. Vorzugsweise wird ein C₁-C₄-Alkohol, wie Methanol und Ethanol, verwendet. Nach der Herstellung einer Lösung in einem niedrigeren Alkohol wird die Lösung vorzugsweise mit Wasser verdünnt. Der Wassergehalt kann durch Entfernen des Co-Solvents, wie z.B. durch Verdampfen, erhöht werden. Vorzugsweise wird das Dihydrat durch Kristallisieren aus einer Lösung, die von einem Co-Solvent freies Wasser enthält, gewonnen.
Gemäß einem weiteren Aspekt liefert die vorliegende Erfindung Mupirocin-Calcium-Dihydrat, hergestellt mit den Stufen, in denen man Pseudomoninsäure und Calciumoxid zu von einem Co-Solvent freiem Wasser unter Ausbildung einer Lösung hinzufügt, wobei Mupirocin-Calcium-Dihydrat aus der Lösung präzipitiert, das Mupirocin-Calcium-Dihydrat abtrennt und optional das Dihydrat in das Anhydrat umwandelt. Pseudomoninsäure kann in Wasser suspendiert werden. Calciumoxid kann dann zu der Suspension hinzugefügt werden, gefolgt von Rühren und Filtration. Eine Stufe der Entfernung von Co-Solvent ist nicht notwendig, weil ein Co-Solvent nicht verwendet wird. Das Gemisch kann auf etwa 5°C gekühlt und kristallisieren gelassen werden. Die Kristalle können durch auf dem Gebiet gut bekannte Techniken abgetrennt werden. Zum Trocknen der Kristalle kann ein Umluftofen bei Raumtemperatur verwendet werden.
Gemäß einem weiteren Aspekt liefert die vorliegende Erfindung kristallines Mupirocin-Calcium-Dihydrat oder Anhydrat davon, hergestellt mit den Stufen, in denen man eine Lösung von Pseudomoninsäure in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel herstellt, die Lösung mit einer Lösung oder Suspension eines organischen Calcium-C₂-C₁₂-Carboxylats in einem wäßrigen Lösungsmittel unter Ausbildung einer wäßrigen und einer nicht-wäßrigen Phase vereinigt, wobei Mupirocin-Calcium-Dihydrat aus der wäßrigen Phase präzipitiert, das Präzipitat abtrennt und optional das Dihydrat in das Anhydrat umwandelt.
Pseudomoninsäure wird zuerst in einem Lösungsmittel gelöst, das mit Wasser nicht mischbar ist. Ein mit Wasser nicht mischbares Lösungsmittel bezeichnet ein Lösungsmittel, das ein Zweiphasensystem ausbilden kann, wenn es mit einem wäßrigen Lösungsmittel vereinigt wird. Dem Fachmann auf dem Gebiet ist klar, daß es viele solcher Lösungsmittel gibt und daß das bevorzugte Lösungsmittel in Abhängigkeit von dem Wassergehalt des wäßrigen Lösungsmittels variieren kann. Bevorzugte mit Wasser nicht mischbare Lösungsmittel sind solche, in denen Pseudomoninsäure unter Ausbildung einer Lösung gelöst werden kann. Vorzugsweise wird Pseudomoninsäure in einem Keton (vorzugsweise C₃-C₈), wie t-Butylmethylketon, einem Ether (vorzugsweise mit Wasser nicht mischbaren Ethern, bei denen jedes Radikal C₁-C₄ ist), wie Methyl-t-butylether, oder einem Ester (vorzugsweise mit Wasser nicht mischbaren C₃-C₈-Estern), wie Ethylacetat, gelöst. Das Lösungsmittel kann erhitzt werden, um die Pseudomoninsäure vollständig zu lösen. Vorzugsweise wird das Lösungsmittel auf etwa 40°C bis etwa 50°C erhitzt.
Nach dem Lösen wird eine wäßrige Suspension oder Lösung, die das Calciumsalz von einer organischen Carbonsäure enthält, d.h. Calciumcarboxylat, mit der Lösung vereinigt. Das Verfahren führt zu einem Austausch des sauren Protons von Pseudomoninsäure gegen das Calciumion des Calciumcarboxylats. In einer Ausführungsform ist das Lösungsmittel der wäßrigen Suspension oder Lösung von einem Co-Solvent freies Wasser.
Der Begriff "organische Carbonsäure" ist auf dem Gebiet gut bekannt, und der Begriff Carboxylat bezeichnet deren geladenes Ion, bei dem das saure Proton entfernt wurde. Fettsäuren sind Beispiele für organische Carbonsäuren. Die verwendeten organischen Carbonsäuren sind verzweigte oder geradkettige C₂-C₁₂-Carbonsäuren, wobei Essig-, Propion- und Hexansäuren bevorzugt sind und Hexansäure besonders bevorzugt ist. Vorzugsweise ist die Carbonsäure eine alkylierte Hexansäure, wie 2-Ethylhexansäure.
Die vorliegende Erfindung umfaßt Ausführungsformen, bei denen eine Calciumquelle und ein organisches Carboxylat getrennt hinzugefügt werden oder wenn die Ionen des organischen Calciumcarboxylats entweder teilweise oder vollständig voneinander vor der Herstellung des endgültigen Reaktionsgemisches dissoziiert wurden. Der Begriff Calciumcarboxylat umfaßt diese Ausführungsform.
Nach dem Vereinigen der zwei Flüssigkeiten wird ein Zweiphasensystem erzeugt. Vorzugsweise wird das Zweiphasensystem für wenige Stunden bis zu etwa einem halben Tag gerührt, gefolgt von einer Trennung der zwei Phasen. Die nicht-wäßrige Phase kann entfernt werden. Die wäßrige Phase, welche Mupirocin-Calcium enthält, kann mit zusätzlichen mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmitteln extrahiert werden, um jeden Überschuß an organischer Carbonsäure zu entfernen. Mupirocin-Calcium-Dihydrat wird dann aus der wäßrigen Phase kristallisiert. Die wäßrige Phase kann für eine optimale Kristallisation vor der Kristallisation mit Wasser verdünnt werden. Die resultierende wäßrige Schicht kann auf etwa 5°C gekühlt werden, um die Kristallisation zu beschleunigen. Nach der Kristallisation kann das Dihydrat durch auf dem Gebiet gut bekannte Techniken, wie Filtration, abgetrennt werden. Nach der Filtration kann das Dihydrat optional gewaschen werden. Das Dihydrat kann optional unter vermindertem Druck bei leicht erhöhten Temperaturen von etwa 35°C getrocknet werden, um restliche Lösungsmittel zu entfernen.
In einer weiteren Ausführungsform liefert die vorliegende Erfindung kristallines Mupirocin-Calcium-Dihydrat oder Anhydrat davon, hergestellt mit den Stufen, in denen man Pseudomoninsäure und ein organisches Calcium-C₂-C₁₂-Carboxylat zu einem wäßrigen Lösungsmittel unter Ausbildung einer Lösung hinzufügt, wobei sich eine organische C₂-C₁₂-Carbonsäure bildet, die Carbonsäure entfernt, Mupirocin-Calcium-Dihydrat als ein Präzipitat von dem Lösungsmittel abtrennt und optional das Dihydrat in das Anhydrat umwandelt.
In einer Ausführungsform wird Pseudomoninsäure mit einem wäßrigen Lösungsmittel, wie einem Methanol/Wasser-Gemisch, gelöst und mit einer weiteren wäßrigen Lösung, die das Calciumcarboxylat enthält, vereinigt. Besonders bevorzugt ist das Carboxylat Calcium-2-ethylhexanoat. Andere Co-Solvenzien, wie Methanol, können vorzugsweise durch Verdampfen entfernt werden, um eine Lösung zu erhalten, die Wasser als ein Lösungsmittel aufweisen, welches frei von einem Co-Solvent ist. Besonders bevorzugt verbleibt nur eine Spur von anderen Lösungsmitteln.
Nach dem Kontakt bildet sich 2-Ethylhexansäure. Ein mit Wasser nicht mischbares Lösungsmittel, wie ein Ester (Ethylacetat), Ether oder Keton kann zum Extrahieren der Säure verwendet werden, wobei man ein Zweiphasensystem erhält. Die wäßrige Phase wird abgetrennt, vorzugsweise durch Verdampfen konzentriert und kristallisieren gelassen. Nach einem oder zwei Tagen der Kristallisation bei etwa Raumtemperatur werden die Kristalle vorzugsweise durch Filtration abgetrennt. Nach dem Abtrennen können die Kristalle optional mit Wasser gewaschen werden. Die Kristalle werden vorzugsweise bei einer Temperatur von etwa 25°C bis etwa 50°C, vorzugsweise nicht mehr als 45°C getrocknet.
In einer weiteren Ausführungsform des Zweiphasensystems liefert die vorliegende Erfindung kristallines Mupirocin-Calcium-Hydrat oder Anhydrat davon, hergestellt mit den Stufen, in denen man Pseudomoninsäure in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel unter Ausbildung einer Lösung löst, die Lösung mit einer Lösung oder Suspension einer Base und einer Quelle für Calciumionen in einem wäßrigen Lösungsmittel unter Ausbildung einer wäßrigen und einer nichtwäßrigen Phase vereinigt, wobei das Dihydrat aus der wäßrigen Phase präzipitiert, das Dihydrat abtrennt und optional das Dihydrat in das Anhydrat umwandelt. Geeignete mit Wasser nicht mischbare Lösungsmittel sind solche, wie sie oben beschrieben sind. Vorzugsweise ist das Lösungsmittel der wäßrigen Lösung ein von einem Co-Solvent freies Wasser, zu welchem eine Base und eine Quelle für Calciumionen, wie Calciumoxid, hinzugefügt wurde. Nach dem Mischen bildet sich ein Zweiphasensystem aus. Die wäßrige Schicht wird abgetrennt. Mupirocin-Calcium-Dihydrat kann dann aus der wäßrigen Schicht kristallisiert werden, wie es oben beschrieben ist, z.B. durch Kühlen auf etwa 5°C und Kristallisierenlassen.
Gemäß einem weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung ein durch Desolvatisieren des Dihydrats erhältliches kristallines, wasserfreies Mupirocin-Calcium ("Anhydratform") bereit. Der Begriff "Dihydrat" bezeichnet ein Solvat von Wasser, bei welchem zwei Wassermoleküle ("Kristallwasser") ein Teil der Kristallstruktur in der festen Phase sind. Baker et al. offenbaren, daß das Dihydrat bei einer Temperatur von etwa 70°C desolvatisiert werden kann. Oder das Dihydrat kann in der Gegenwart eines Trocknungsmittels, wie Phosphorpentoxid, in einem Temperaturbereich von etwa 18°C bis 80°C für einen Tag getrocknet werden. Dem Fachmann auf dem Gebiet wird klar sein, daß auch andere Bedingungen und Techniken, die auf dem Gebiet bekannt sind, zum Desolvatisieren des Dihydrats verwendet werden können.
Das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Produkte kann auch auf andere Weise beschrieben werden, wie durch Umsetzung von Pseudomonationen mit Calciumionen in Lösung und anschließendes Lyophilisieren, Entfernen des Lösungsmittels oder Verwenden eines Anti-Solvents zum Erhalt der amorphen Form.
Die offenbarten PXRD-Daten (1–5) bestätigen weiter das Ergebnis der Verfahren. Die PXRD-Daten zeigen ein Muster für das Mupirocin-Calcium-Dihydrat.
Die folgende Tabelle, Tabelle 3, erläutert die Reinheitsdaten für die Proben aus den Beispielen. Die Reinheitsdaten in der Tabelle sind Flächenprozentsätze und nicht Gehaltsbestimmung.
Tabelle 3 – Reinheit von Mupirocin-Calcium-Dihydrat
Viele Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Produkte umfassen die Kristallisation aus einem bestimmten Lösungsmittel. Dem Fachmann auf dem Gebiet wird klar sein, daß die Bedingungen in Bezug auf die Kristallisation modifiziert werden können, ohne die Form des erhaltenen Polymorphs zu beeinflussen. Wenn man einen gelösten Stoff in einem Lösungsmittel unter Ausbildung einer Lösung mischt, kann z.B. ein Erwärmen des Gemisches notwendig sein, um das Ausgangsmaterial vollständig zu lösen. Wenn Erwärmen das Gemisch nicht klärt, kann das Gemisch verdünnt oder filtriert werden. Zum Filtrieren kann das heiße Gemisch durch Papier, Glasfaser oder ein anderes Membranmaterial oder ein klärendes Mittel, wie Kieselgur, hindurchgeleitet werden. Abhängig von der verwendeten Ausrüstung und der Konzentration und der Temperatur der Lösung kann es notwendig sein, die Filtrationsvorrichtung vorzuwärmen, um eine frühzeitige Kristallisation zu verhindern.
Die Bedingungen können auch verändert werden, um eine Präzipitation einzuleiten oder zu beschleunigen. Ein bevorzugter Weg zur Einleitung von Kristallisation besteht darin, die Löslichkeit des Lösungsmittels zu vermindern. Die Löslichkeit des Lösungsmittels kann z.B. durch Kühlen des Lösungsmittels vermindert werden.
Eine weitere Art und Weise, Kristallisation zu beschleunigen, besteht darin, mit einem Kristall des Produkts anzuimpfen oder die innere Oberfläche des Kristallisationsgefäßes mit einem Glasstab zu kratzen. In anderen Fällen kann Kristallisation spontan ohne jede Einleitung stattfinden. Die vorliegende Erfindung deckt beide Ausführungsformen ab, bei denen Kristallisation induziert/beschleunigt wird oder spontan stattfindet. Eine getrennte Kristallisationsstufe wird nicht vorgetragen, um zu betonen, daß Kristallisation spontan stattfinden kann, aber eine solche Betonung soll nicht den Umfang der vorliegenden Erfindung gegenüber demjenigen verändern, der eine Kristallisationsstufe vorschlägt. Dem Fachmann auf dem Gebiet wird klar sein, daß die für die Kristallisation in der vorliegenden Erfindung angegebenen Bedingungen der Erläuterung dienen und daß deren Modifikation nicht notwendigerweise das Ergebnis verändert.
Pharmazeutische Zusammensetzungen, die hochgradig gereinigtes, amorphes Calcium-Mupirocin enthalten
Gemäß der vorliegenden Erfindung wird hochreines Calcium-Mupirocin, einschließlich der amorphen Form, nach den hierin offenbarten neuen Verfahren hergestellt. Sie können als pharmazeutische Zusammensetzungen hergestellt werden, die für die Behandlung von Infektionen, insbesondere sekundär infizierten traumatischen Hautläsionen, besonders geeignet sind. Solche Zusammensetzungen umfassen Calcium-Mupirocin, wie die amorphe Form, mit pharmazeutisch verträglichen Trägern und/oder Arzneistoffträgern, die dem Fachmann auf dem Gebiet bekannt sind.
Zum Beispiel können diese Zusammensetzungen als Medikamente hergestellt werden, die oral, parenteral, rektal, transdermal, bukkal oder nasal zu verabreichen sind. Geeignete Formen für eine orale Verabreichung umfassen Tabletten, gepreßte oder beschichtete Pillen, Dragees, Sachets, harte oder Gelatinekapseln, Sublingualtabletten, Sirupe und Suspensionen. Geeignete Formen zur parenteralen Verabreichung umfassen eine wäßrige oder wasserfreie Lösung oder Emulsion, während für eine rektale Verabreichung geeignete Formen für die Verabreichung Suppositorien mit hydrophilem oder hydrophobem Vehikel umfassen. Für eine topische Verabreichung stellt die Erfindung geeignete transdermale Verabreichungssysteme bereit, die auf dem Gebiet bekannt sind, oder Formulierungen, die für eine topische Anwendung im wesentlichen lokal verbleiben, und für eine nasale Verabreichung werden geeigneten Aerosolauslieferungssysteme bereitgestellt, die auf dem Gebiet bekannt sind.
Die topischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können hergestellt werden, wie es durch den Stand der Technik gelehrt wird. Das US-Patent Nr. 4,879,287 wird hierin hinsichtlich der Zusammensetzung einer topischen Creme aufgenommen. Die Zusammensetzung umfaßt vorzugsweise weniger als 50% aktiven Bestandteil, besonders bevorzugt weniger als 10% und ganz besonders bevorzugt etwa 2%. Die Zusammensetzung kann mit einem Corticosteroidanteil von weniger als etwa 5%, vorzugsweise weniger als etwa 2% verabreicht werden. Das US-Patent Nr. 4,879,287 kann für eine vollständige Beschreibung der Anforderungen an eine topische Creme zu Rate gezogen werden. Bactroban° kann ebenfalls als eine Anleitung verwendet werden.
Pharmazeutische Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung enthalten hochgradig gereinigtes Calcium-Mupirocin, einschließlich der amorphen Form, optional im Gemisch mit anderen Formen von Mupirocin. Zusätzlich zu dem/den aktiven Bestandteil/en können die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung einen oder mehrere Arzneistoffträger enthalten. Arzneistoffträger werden der Zusammensetzung für vielfältige Zwecke hinzugefügt.
Verdünnungsmittel erhöhen die Masse einer festen pharmazeutischen Zusammensetzung und können eine pharmazeutische Dosierungsform, welche die Zusammensetzung enthält, für den Patienten und den Pflegenden einfacher zu handhaben machen. Verdünnungsmittel für feste Zusammensetzungen umfassen z.B. mikrokristalline Zellulose (z.B. Avicel^®), mikrofeine Zellulose, Lactose, Stärke, vorgelatinierte Stärke, Calciumcarbonat, Calciumsulfat, Zucker, Dextrate, Dextrin, Dextrose, zweibasisches Calciumphosphat-dihydrat, dreibasisches Calciumphosphat, Kaolin, Magnesiumcarbonat, Magnesiumoxid, Maltodextrin, Mannitol, Polymethacrylate (z.B. Eudragit^®), Kaliumchlorid, pulverförmige Zellulose, Natriumchlorid, Sorbitol und Talkum.
Feste pharmazeutische Zusammensetzungen, die zu einer Dosierungsform, wie einer Tablette, kompaktiert werden, können Arzneistoffträger umfassen, deren Funktionen umfassen, daß sie helfen, den aktiven Bestandteil und andere Arzneistoffträger nach der Kompression zusammenzubinden. Bindemittel für feste pharmazeutische Zusammensetzungen umfassen Akazie, Alginsäure, Carbomer (z.B. Carbopol), Carboxymethylzellulose-natrium, Dextrin, Ethylzellulose, Gelatine, Guargummi, hydriertes Gemüseöl, Hydroxyethylzellulose, Hydroxypropylzellulose (z.B. Klucel^®), Hydroxypropylmethylzellulose (z.B. Methocel^®), flüssige Glucose, Magnesium-Aluminium- Silicat, Maltodextrin, Methylzellulose, Polymethacrylate, Povidon (z.B. Kollidon^®, Plasdone^®), vorgelatinierte Stärke, Natriumalginat und Stärke.
Die Lösungsrate einer kompaktierten festen pharmazeutischen Zusammensetzung im Magen eines Patienten kann durch die Hinzufügung eines Auflösungsmittels zu der Zusammensetzung erhöht werden. Auflösungsmittel umfassen Alginsäure, Carboxymethylzellulose-calcium, Carboxymethylzellulose-natrium (z.B. Ac-Di-Sol^®, Primellose^®), kolloidales Siliciumdioxid, Croscarmellose-natrium, Crospovidon (z.B. Kollidon^®, Polyplasdone^®), Guargummi, Magnesium-Aluminium-Silicat, Methylzellulose, mikrokristalline Zellulose, Polacrilin-Kalium, gepulverte Zellulose, vorgelatinierte Stärke, Natriumalginat, Natrium-Stärke-Glycolat (z.B. Explotab^®) und Stärke.
Gleitmittel können hinzugefügt werden, um die Fließfähigkeit von nicht-kompaktierter fester Zusammensetzung und die Genauigkeit der Dosierung zu verbessern. Arzneistoffträger, die als Gleitmittel wirken, umfassen kolloidales Siliciumdioxid, Magnesiumtrisilicat, gepulverte Zellulose, Stärke, Talkum und dreibasisches Calciumphosphat.
Wenn eine Dosierungsform, wie eine Tablette, durch Kompaktierung einer gepulverten Zusammensetzung hergestellt wird, wird die Zusammensetzung einem Druck von einem Preßwerkzeug und einer Form ausgesetzt. Einige Arzneistoffträger und aktive Bestandteile neigen dazu, an den Oberflächen des Preßwerkzeugs und der Form zu haften, was dazu führen kann, daß das Produkt Löcher und andere Oberflächenunregelmäßigkeiten aufweist. Ein Schmierstoff kann zu der Zusammensetzung hinzugefügt werden, um ein Anhaften zu vermindern und die Freigabe des Produkts aus der Form zu erleichtern. Schmiermittel umfassen Magnesiumstearat, Calciumstearat, Glycerylmonostearat, Glycerylpalmitostearat, hydriertes Rizinusöl, hydriertes Gemüseöl, Mineralöl, Polyethylenglycol, Natriumbenzoat, Natriumlaurylsulfat, Natriumstearylfumarat, Stearinsäure, Talkum und Zinkstearat.
Geschmacksstoffe und Geschmacksverstärker machen die Dosierungsform für den Patienten schmackhafter. Übliche Geschmacksstoffe und Geschmacksverstärker für pharmazeutische Produkte, die in die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung aufgenommen werden können, umfassen Maltol, Vanillin, Ethylvanillin, Menthol, Zitronensäure, Fumarsäure, Ethylmaltol und Weinsäure.
Feste und flüssige Zusammensetzungen können auch unter Verwendung jedes pharmazeutisch verträglichen Farbstoffs gefärbt werden, um ihr Erscheinungsbild zu verbessern und/oder die Identifikation des Produkts und der Dosiseinheitmenge zu erleichtern.
In flüssigen pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung werden das amorphe Calcium-Mupirocin und alle anderen festen Arzneistoffträger in einem flüssigen Träger, wie Wasser, Gemüseöl, Alkohol, Polyethylenglycol, Propylenglycol oder Glycerin, gelöst oder suspendiert.
Flüssige pharmazeutische Zusammensetzungen können Emulgiermittel enthalten, um einen aktiven Bestandteil oder einen anderen Arzneistoffträger, der in dem flüssigen Träger nicht löslich ist, gleichmäßig in der Zusammensetzung zu dispergieren. Emulgiermittel, die in flüssigen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung geeignet sind, umfassen z.B. Gelatine, Eigelb, Kasein, Cholesterol, Akazie, Tragantgummi, Knorpeltang, Pektin, Methylzellulose, Carbomer, Ketostearylalkohol und Cetylalkohol.
Flüssige pharmazeutische Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können auch ein die Viskosität erhöhendes Mittel zur Verbesserung des Mundgefühls des Produkts und/oder zur Beschichtung der Innenwand des Gastrointestinaltraktes enthalten. Solche Mittel umfassen Akazie, Alginsäurebentonit, Carbomer, Carboxymethylzellulose-calcium oder -natrium, Ketostearylalkohol, Methylzellulose, Ethylzellulose, Gelatine, Guargummi, Hydroxyethylzellulose, Hydroxypropylzellulose, Hydroxypropylmethylzellulose, Maltodextrin, Polyvinylalkohol, Povidin. Propylencarbonat, Propylenglycolalginat, Natriumalginat, Natriumstärkeglycolat, Stärketragantgummi und Xanthangummi.
Süßungsmittel, wie Sorbitol, Saccharin, Natriumsaccharin, Sucrose, Aspartam, Fructose, Mannitol und Inverszucker, können zur Verbesserung des Geschmacks hinzugefügt werden.
Konservierungsmittel und Chelierungsmittel, wie Alkohol, Natriumbenzoat, butyliertes Hydroxytoluol, butyliertes Hydroxyanisol und Ethylendiamintetraessigsäure, können in Mengen, die für eine Nahrungsaufnahme sicher sind, zur Verbesserung der Lagerungsstabilität hinzugefügt werden.
Eine flüssige Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung kann auch einen Puffer enthalten, wie Gluconsäure, Milchsäure, Zitronensäure oder Essigsäure, Natriumgluconat, Natriumlactat, Natriumcitrat oder Natriumacetat.
Die Auswahl von Arzneimittelträgern und die zu verwendenden Mengen können von dem Formulierungsexperten auf der Grundlage von Erfahrung und Berücksichtigung von Standardverfahren und Referenzarbeiten auf dem Gebiet einfach bestimmt werden.
Die festen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung umfassen Pulver, Granulate, Aggregate und kompaktierte Zusammensetzungen. Die Dosierungen umfassen Dosierungen, die für orale, bukkale, rektale, parenterale (einschließlich subkutane, intramuskuläre und intravenöse), Inhalations- und ophthalmische Verabreichung geeignet sind. Die Dosierungen können auf herkömmliche Weise in Einheitsdosisformen dargestellt und nach einer der auf dem pharmazeutischen Gebiet gut bekannten Methoden hergestellt werden.
Dosierungsformen umfassen feste Dosierungsformen, wie Tabletten, Pulver, Kapseln, Suppositorien, Sachets, Pastillen und Pillen, sowie flüssige Sirupe, Suspensionen und Elixiere.
Eine Dosierungsform der vorliegenden Erfindung ist eine Kapsel, welche die Zusammensetzung enthält, vorzugsweise eine pulverförmige oder granulierte Feststoffzusammensetzung der Erfindung, in entweder einer harten oder einer weichen Hülle. Die Hülle kann aus Gelatine hergestellt und optional einen Weichmacher, wie Glycerin und Sorbitol, und ein Trübungsmittel und einen Farbstoff enthalten.
Der aktive Bestandteil und die Arzneimittelträger können in Zusammensetzungen und Dosierungsformen nach auf dem Gebiet bekannten Verfahren formuliert werden.
Eine Zusammensetzung für die Tablettenherstellung oder Kapselbefüllung kann durch Naßgranulierung hergestellt werden. Bei der Naßgranulierung werden einige oder alle der aktiven Bestandteile und der Arzneistoffträger in Pulverform verschnitten und dann in der Gegenwart einer Flüssigkeit, typischerweise Wasser, welche bewirkt, daß die Pulver zu Granulat verklumpen, weiter gemischt. Das Granulat wird gesiebt und/oder gemahlen, getrocknet und dann gesiebt und/oder auf die gewünschte Teilchengröße gemahlen. Das Granulat kann dann tablettiert werden, oder es können vor der Tablettierung andere Arzneistoffträger, wie ein Gleitmittel oder ein Schmiermittel, hinzugefügt werden.
Eine Tablettierungszusammensetzung kann in herkömmlicher Weise durch Trockenmischen hergestellt werden. Zum Beispiel kann die gemischte Zusammensetzung der aktiven Bestandteile und Arzneimittelträger zu einem Rohling oder einem Bogen kompaktiert und dann zu kompaktierten Körnern zerbrochen werden. Die kompaktierten Körner können anschließend zu Tabletten komprimiert werden.
Als eine Alternative zur Trockengranulierung kann eine vermischte Zusammensetzung direkt zu einer kompaktierten Dosierungsform unter Anwendung direkter Kompressionstechniken komprimiert werden. Direkte Kompression erzeugt eine gleichmäßigere Tablette ohne Körner. Arzneistoffträger, die für eine Tablettierung unter direkter Pressung besonders gut geeignet sind, umfassen mikrokristalline Zellulose, sprühgetrocknete Lactose, Dicalciumphosphatdihydrat und kolloidale Kieselsäure. Die richtige Verwendung dieser und anderer Arzneistoftträger bei der Tablettierung unter direktem Pressen ist denjenigen auf dem Gebiet mit Erfahrung und Kenntnissen, insbesondere bezüglich Formulierungsanforderungen an die Tablettierung unter direktem Pressen, bekannt.
Eine Kapselfüllung der vorliegenden Erfindung kann jedes der vorgenannten Gemische und Granulate enthalten, die unter Bezugnahme auf Tablettierung beschrieben wurden, nur daß sie nicht einer abschließenden Tablettierungsstufe unterzogen werden.
Eine einzelne orale Dosis von 500 mg Basenäquivalent wurde gut vertragen, und der Fachmann auf dem Gebiet kann entsprechend Kapseln, Tabletten und Pillen und andere Einheitsdosierungsformen entwerfen.
Charakterisierungsdaten wurden auf die folgende Art und Weise erhalten:
Thermische Stabilität
Als das Verpackungssystem wurde eine Glasampulle in einer Aluminiumlaminattasche mit Silicagel verwendet.
Die relative Feuchte betrug exakt 60%.
Wassergehalt
Der Wassergehalt wurde nach der Karl-Fischer-Methode gemessen.
Pulverröntgenbeugung

Instrument: Scintag X'TRA-030 Röntgendiffraktometer
Software: DMSNT
Die Strahlungsquelle war Kupfer (FK61-1000).
Röntgengenerator Modell-20X2988, betrieben bei 45 kV und 40 mA.
Detektor: Festkörper
Daten wurden mit einer Abtastrate von 3,00 Grad/Min. in einem Bereich von 4-40 Grad erhalten, Schrittweite 0,050°, Cnt-Zeit 1 Sekunde.

DSC

Mettler TA 3000, DSC 20
Heizintervall: 25-250°C
Heizrate: 5°C/min
Atmosphäre: Stickstoff, 40 ml/min
Probenhalter: Al-Tiegel mit Löchern

TG

Mettler TA 3000, TG 50
Heizintervall: 25-250°C
Heizrate: 5°C/min
Atmosphäre: Stickstoff, 40 ml/min
Probenhalter: Keramik 150 ml

IR
Perkin Elmer FTIR SPECTRUM 1000 Spektren wurden im KBr-Preßling im Bereich von 4000-400 cm^–1 gemessen.
Bestimmung von Verunreinigungen von Mupirocin-Calcium
Hochdruckflüssigchromatographie (HPLC) wurde an einem Zorbax^® C-8 (5 μm; 250×4,6 mm), Umkehrphasensäule mit Ammoniumacetatpufferlösung in Wasser:Tetrahydrofuran-Gemisch als Elutionsmittel, durchgeführt. Detektiert durch UV-Spektroskopie bei λ=240 nm.
Bestimmung von Verunreinigungen von Pseudomoninsäure
Hochdruckflüssigchromatographie (HPLC) wurde an einem Hypersil Shandan BDS^® C-18 (3 μm; 100×4,6 mm), Umkehrphasensäule mit Natriumdihydrogenphosphatpufferlösung in Wasser:Acetonitril-Gemisch als Gradientenelutionsmittel, durchgeführt. Detektiert durch UV-Spektroskopie bei λ=229 nm.
Die Gehaltsbestimmung verwendete auch die gleichen HPLC-Instrumente.
BEISPIELE
Beispiel 1
Herstellung von Mupirocin-Calcium-Dihydrat
Amorphes Mupirocin-Calcium (2,50 g, 2,40 mmol) wurde in Wasser (10 ml) gelöst und unter Erhalt einer klaren Lösung gerührt. Die Mupirocin-Calcium-Lösung wurde für 60 h bei 5°C kristallisieren gelassen. Das kristalline Produkt wurde filtriert und mit Wasser (5 ml) gewaschen. Das kristalline Produkt wurde bei 45°C für 6 h getrocknet.
Beispiel 2
Herstellung von Mupirocin-Calcium-Dihydrat
Amorphes Mupirocin-Calcium (5,00 g, 4,80 mmol) wurde in Methanol (15 ml) gelöst und unter Erhalt einer klaren Lösung gerührt. Wasser (10 ml) wurde zu der Lösung hinzugefügt. Methanol aus der Lösung wurde unter vermindertem Druck bis zu einem Endvolumen von 7 ml verdampft. Die Mupirocin-Calcium-Lösung wurde für 60 h bei 5°C kristallisieren gelassen. Das kristalline Produkt wurde filtriert und mit Wasser (5 ml) gewaschen. Das Produkt wurde bei 30°C für 12 h getrocknet.
Beispiel 3
Herstellung von Mupirocin-Calcium-Dihydrat
Pseudomoninsäure (2,50 g, 10 mmol) wurde in einem Gemisch aus Methanol und Wasser (30 ml und 30 ml) gelöst. Calcium-2-ethyl-hexanoat (0,92 g, 5,00 mmol) wurde in einem Gemisch aus Methanol und Wasser (60 ml und 30 ml) gelöst. Die Calcium-2-ethyl-hexanoat-Lösung wurde zu der Pseudomoninsäurelösung hinzugefügt und für 1 h gerührt. Der Methanol wurde aus der Lösung bei vermindertem Druck unter Erhalt eines Endvolumens von 60 ml verdampft. Die 2-Ethyl-hexansäure wurde mit Ethylacetat (2×40 ml) extrahiert, und die wäßrige Schicht wurde aus der Lösung unter vermindertem Druck unter Erhalt eines Endvolumens von 50 ml verdampft. Die Mupirocin-Calcium-Lösung wurde für 60 h bei Raumtemperatur kristallisieren gelassen. Das kristalline Produkt wurde filtriert und mit Wasser (10 cm³) gewaschen. Das Produkt wurde bei 40°C für 8 h getrocknet.
Beispiel 4
Herstellung von amorphem Mupirocin-Calcium
Pseudomoninsäure (4000 g, 8 mol) wurde in Ethanol (10 l) gelöst. Ethanolische Lösung von Kaliumhydroxid (448,88 g, 8 mol Kaliumhydroxid und 2,6:1 Ethanol) und ethanolische Lösung von Calciumchlorid (443,96 g, 5,0 mmol Calciumchlorid und 2,6:1 Ethanol) wurden zu dem Gemisch hinzugefügt. Das Gemisch wurde für 90 min gerührt und dann zur Entfernung von Kaliumchlorid filtriert. Dann wurde 3:1 Ethanol zu der Lösung hinzugefügt und der Ethanol bei vermindertem Druck unter Erhalt eines Endvolumens von 10:1 (Lösung A) verdampft. Ethanol wurde aus 1400 ml Lösung A unter Rotationsverdampfung bei vermindertem Druck unter Erhalt eines festen weißen Schaums verdampft. Das Produkt wurde für 12 h bei 45°C unter Vakuum getrocknet.
Beispiel 5
Herstellung von Mupirocin-Calcium-Dihydrat
Wasser (20 ml) wurde zu einem ethanolischen Konzentrat von Mupirocin-Calcium (50,84 g, ca. 37 m/m%), das allgemein nach der gleichen Technik wie das frühere Beispiel hergestellt worden war, hinzugefügt. Der Ethanol aus der Lösung wurde unter vermindertem Druck unter Erhalt eines Endvolumens von 20 ml verdampft. Die Mupirocin-Calcium-Lösung wurde für 24 h bei 5°C kristallisieren gelassen. Das kristalline Produkt wurde filtriert und mit Wasser (15 ml) gewaschen. Das Produkt wurde bei 30°C für 12 h getrocknet.
Das Wasser aus dem Filtrat wurde unter vermindertem Druck unter Erhalt eines Endvolumens von 5 ml verdampft. Die Mupirocin-Calcium-Lösung wurde für 24 h bei 5°C kristallisieren gelassen. Das kristalline Produkt wurde filtriert und mit Wasser (2×15 ml) gewaschen. Das Produkt wurde bei 30°C für 12 h getrocknet.
Beispiel 6
Herstellung von Mupirocin-Calcium-Dihydrats
Pseudomoninsäure (10 g) wurde in Wasser (26 ml) suspendiert. Calciumoxid (0,58 g) wurde zu der Suspension hinzugefügt. Das Gemisch wurde für 1 h gerührt und filtriert. Das Gemisch wurde auf 5°C gekühlt. Nach Stehenlassen für 15 h wurde das kristalline Produkt filtriert und mit gekühltem Wasser (10 ml) gewaschen und in einem Umluftofen bei Raumtemperatur getrocknet. Mupirocin-Calcium-Dihydrat (9,4 g, 87%) wurde erhalten.
PXRD-Bestätigungsdaten sind angefügt (1).
Beispiel 7
Herstellung von Mupirocin-Calcium-Dihydrat
Amorphes Mupirocin-Calcium (14 g) wurde in Wasser (35 ml) gelöst und für 1 h gerührt. Das Gemisch wurde auf 5°C gekühlt und für 15 h bei dieser Temperatur gehalten. Dann wurde das Gemisch bei 5°C für 3 h gerührt. Das kristalline Produkt wurde filtriert und in einem Umluftofen bei Raumtemperatur getrocknet. Mupirocin-Calcium-Dihydrat (12,5 g, 83%) wurde erhalten.
Beispiel 8
Herstellung von Mupirocin-Calcium-Dihydrat
Amorphes Mupirocin-Calcium (20,00 g, 19,20 mmol) wurde unter Rühren in Wasser (20 ml) gegeben. Die Aufschlämmung wurde für 0,5 h gerührt und dann auf 5°C gekühlt. Die Mupirocin-Calcium-Lösung wurde für 16 h kristallisieren gelassen. Die Kristallaufschlämmung wurde mit 15 ml Wasser verdünnt, und die Kristalle wurden filtriert und mit Wasser (5 ml) gewaschen. Das Produkt (17,1 g) wurde bei 35°C für 12 h getrocknet.
Beispiel 9
Herstellung von Mupirocin-Calcium-Dihydrat
Pseudomoninsäure (10 g) wurde in Isobutylmethylketon (120 ml) gelöst. Calciumoxid (0,57 g) wurde in Wasser (68 ml) suspendiert und zu der Lösung von Pseudomoninsäure hinzugefügt. Das Gemisch wurde für 1 h gerührt, und die Phasen wurden getrennt. Das Volumen der wäßrigen Phase wurde auf 40 ml durch Vakuumdestillation reduziert. Das Gemisch wurde auf 5°C gekühlt, und nach Stehenlassen für 15 h wurde das kristalline Produkt filtriert und mit gekühltem Wasser (10 ml) gewaschen. Das Produkt wurde dann in einem Umluftofen bei Raumtemperatur getrocknet. Mupirocin-Calcium-Dihydrat (3,7 g, 35%) wurde erhalten.
PXRD-Bestätigungsdaten sind angefügt (2).
Beispiel 10
Herstellung von Mupirocin-Calcium-Dihydrat
Pseudomoninsäure (10,00 g, 20 mmol) wurde in 100 ml Ethylacetat bei 40°C gelöst. Calcium-2-ethyl-hexanoat (3,32 g, 10 mmol) wurde in 25 ml Wasser suspendiert. Die Lösung von Pseudomoninsäure wurde zu der Calcium-2-ethyl-hexanoat-Suspension hinzugefügt, und das resultierende Zweiphasensystem wurde für 14 h gerührt. Die zwei Phasen wurden dann getrennt, und jegliche Spuren von Ethylacetat wurden aus der wäßrigen Phase verdampft. Die wäßrige Mupirocin-Calcium-Suspension wurde im Kühlschrank auf 5°C gekühlt und präzipitiert. Das feste Mupirocin-Calcium-Dihydrat wurde anschließend filtriert, mit 10 ml Wasser gewaschen und unter Vakuum bei 35°C für 14 h getrocknet. Die Masse des Produkts betrug 7,82 g.
PXRD-Bestätigungsdaten sind angefügt (3).
Beispiel 11
Herstellung von Mupirocin-Calcium-Dihydrat
Pseudomoninsäure (10,00 g, 20 mmol) wurde in Methyl-tert-butylether (150 ml) bei 45°C gelöst. Calcium-2-ethyl-hexanoat (3,32 g, 10 mmol) wurde in Wasser (30 ml) suspendiert. Die Lösung von Pseudomoninsäure wurde zu der Calcium-2-ethyl-hexanoat-Suspension hinzugefügt, und das resultierende Zweiphasensystem wurde für 14 h gerührt. Die zwei Phasen wurden dann getrennt, und Wasser (20 ml) und Methyl-tert-butylether (50 ml) wurden zu der wäßrigen Phase hinzugefügt und für 10 min gerührt. Die resultierenden zwei Phasen wurden getrennt, und jegliche Spuren von Methyl-tert-butylether wurden aus der wäßrigen Phase verdampft. Die wäßrige Mupirocin-Calcium-Suspension wurde in einem Kühlschrank bei 5°C gekühlt. Das feste Mupirocin-Calcium-Dihydrat wurde filtriert, mit 20 ml Wasser gewaschen und unter Vakuum bei 35°C für 5 h getrocknet. Die Masse des Produkts betrug 5,88 g.
Beispiel 12
Herstellung von Mupirocin-Calcium-Dihydrat
Pseudomoninsäure (10,00 g, 20 mmol) wurde in Methyl-tert-butylether (180 ml) bei 40°C gelöst. Calcium-2-ethyl-hexanoat (3,32 g, 10 mmol) wurde in Wasser (50 ml) suspendiert. (Es ist möglich, eine Lösung zu erhalten, indem man eine größere Menge an Wasser oder ein Alkohol/Wasser-Gemisch verwendet.) Die Lösung von Pseudomoninsäure wurde zu der Calcium-2-ethyl-hexanoat-Suspension hinzugefügt, und das Zweiphasensystem wurde für 24 h gerührt. Die zwei Phasen wurden getrennt, 50 ml Methyl-tert-butylether wurden zu der wäßrigen Phase hinzugefügt und für 10 min gerührt. Die zwei resultierenden Phasen wurden getrennt, und der Methyl-tert-butylether wurde aus der wäßrigen Phase verdampft. Die wäßrige Mupirocin-Calcium-Suspension wurde im Kühlschrank bei 5°C gekühlt. Das feste Mupirocin-Calcium-Dihydrat wurde filtriert, mit Wasser (20 ml) gewaschen und unter Vakuum bei 35°C für 14 h getrocknet. Die Masse des Produkts betrug 8,65 g. Gehaltsbestimmung: 95,68%; Wasser: 3,48%.
Beispiel 13
Herstellung von Mupirocin-Calcium-Dihydrat
Pseudomoninsäure (10,00 g, 20 mmol) wurde in Isobutylmethylketon (100 ml) bei 40°C gelöst. Calcium-2-ethyl-hexanoat (3,32 g, 10 mmol) wurde in Wasser (50 ml) suspendiert. (Es ist möglich, eine Lösung zu erhalten, indem man eine größere Menge an Wasser oder ein Alkohol/Wasser-Gemisch verwendet.) Die Lösung von Pseudomoninsäure wurde zu der Calcium-2-ethyl-hexanoat-Suspension hinzugefügt, und das Zweiphasensystem wurde für 24 h gerührt. Die zwei Phasen wurden dann getrennt, Isobutylmethylketon (25 ml) wurde zu der wäßrigen Phase hinzugefügt und für 10 min gerührt. Die zwei resultierenden Phasen wurden getrennt, und jegliche Spuren von Isobutylmethylketon wurden aus der wäßrigen Phase verdampft. Die wäßrige Mupirocin-Calcium- Suspension wurde in einem Kühlschrank bei 5°C gekühlt. Das feste Mupirocin-Calcium-Dihydrat wurde filtriert, mit Wasser (20 ml) gewaschen und unter Vakuum bei 35°C für 14 h getrocknet. Die Masse des Produkts betrug 7,95 g. Gehaltsbestimmung: 97,72%; Wasser: 3,45%.
Beispiel 14
Herstellung von Mupirocin-Calcium-Dihydrats
Pseudomoninsäure (10,00 g, 20 mmol) wurde in einem Gemisch aus Methanol (30 ml) und Wasser (15 ml) gelöst. Calcium-2-ethyl-hexanoat (3,32 g, 10,00 mmol) wurde in einem Gemisch aus Methanol (60 ml) und Wasser (30 ml) gelöst. Die Calcium-2-ethyl-hexanoat-Lösung wurde zu der Pseudomoninsäurelösung hinzugefügt und für 1 h gerührt. Der Methanol wurde aus der Lösung bei vermindertem Druck unter Erhalt eines Endvolumens von 45 ml verdampft. Wasser (15 ml) wurde zu der Lösung hinzugefügt. Die 2-Ethyl-hexansäure wurde mit Ethylacetat (3×20 ml) extrahiert, und die wäßrige Schicht wurde aus der Lösung unter vermindertem Druck unter Erhalt eines Endvolumens von 60 ml verdampft. Die Mupirocin-Calcium-Lösung wurde für 36 h bei 5°C Temperatur kristallisieren gelassen. Das kristalline Produkt wurde filtriert und mit Wasser (10 ml) gewaschen. Das Produkt (3,6 g) wurde bei 35°C für 8 h getrocknet.
Gehaltsbestimmung: 96,9%
Wasser: 3,0%.
(Diese Gehaltsbestimmung ist anders ausgedrückt als solche für die amorphe Form. In diesem Zusammenhang sollte Tabelle 1 konsultiert werden.)
Beispiel 15
Herstellung von Mupirocin-Calcium-Dihydrat
Pseudomoninsäure (50,00 g, 0,10 mol) wurde in Methanol (150 ml) gelöst. Calcium-2-ethylhexanoat (15,92 g, 48,00 mmol) wurde in einem Gemisch aus Methanol/Wasser (250 ml und 125 ml) suspendiert. Die Pseudomoninsäurelösung wurde zu der Calcium-2-ethyl-hexanoat-Lösung hinzugefügt und für 1 h gerührt. Der Methanol wurde aus der Lösung bei vermindertem Druck unter Erhalt eines Endvolumens von 125 ml verdampft. Die 2-Ethyl-hexansäure wurde mit Ethylacetat (4×50 ml) extrahiert, und die wäßrige Schicht wurde aus der Lösung bei vermindertem Druck unter Erhalt eines Endvolumens von 125 ml verdampft. Die Mupirocin-Calcium-Lösung wurde für 48 h bei 5°C Temperatur kristallisieren gelassen. Das kristalline Produkt wurde filtriert und mit Wasser (10 ml) gewaschen. Das Produkt (18,4 g) wurde bei 35°C für 8 h getrocknet.
PXRD-Bestätigungsdaten sind angefügt (4).
Beispiel 16
Herstellung von Mupirocin-Calcium-Dihydrat
Pseudomoninsäure wurde in Isobutylacetat (130 ml) gelöst. Calciumoxid (29 g) wurde in Wasser (32 ml) suspendiert und zu der Lösung von Pseudomoninsäure hinzugefügt. Das Gemisch wurde für 2 h gerührt, und die Phasen wurden getrennt. Das Volumen der wäßrigen Phase wurde durch Vakuumdestillation auf 15 ml reduziert. Das Gemisch wurde auf 5°C gekühlt. Nach Rühren für 2 h wurde das kristalline Produkt filtriert und mit gekühltem Wasser (5 ml) gewaschen. Das Produkt wurde in einem Umluftofen bei Raumtemperatur getrocknet. Mupirocin-Calcium-Dihydrat (3,3 g, 62%) wurde erhalten.
Beispiel 17
Herstellung von amorphem Mupirocin-Calcium
Pseudomoninsäure (5,00 g, 10 mmol) wurde in Methanol (5,5 ml) gelöst, und methanolische Lösung von Kaliumhydroxid (0,56 g, 10 mmol Kaliumhydroxid und 4 ml Methanol) und methanolische Lösung von Calciumchlorid (0,56 g, 5,0 mmol Calciumchlorid und 5 ml Methanol) wurden zu dem Gemisch hinzugefügt. Das Gemisch wurde für 1 h gerührt. Die Lösung wurde dann filtriert, um Kaliumchlorid (0,60 g) zu entfernen. Der Methanol wurde dann bei vermindertem Druck unter Erhalt eines festen, weißen Schaums verdampft. Das Produkt wurde für 12 h bei 45°C unter Vakuum unter Erhalt von 4,85 g Endprodukt getrocknet. Gehaltsbestimmung: 95,9%; Wasser: 2,23% [Gesamtverunreinigung: 3,19%, höchste Verunreinigung: 1,23% – anderes Verfahren als die Gehaltsbestimmung], Schmelzpunkt: 85-89°C.
Beispiel 18
Herstellung von amorphem Mupirocin-Calcium
Pseudomoninsäure (5,00 g, 10 mmol) wurde in Ethanol (20 ml) gelöst und ethanolische Lösung von Kaliumhydroxid (0,56 g, 10 mmol Kaliumhydroxid und 10 ml Ethanol) und ethanolische Lösung von Calciumchlorid (0,56 g, 5,0 mmol Calciumchlorid und 10 ml Ethanol) wurden zu dem Gemisch hinzugefügt. Das Gemisch wurde für 1 h gerührt, und die Lösung wurde filtriert, um Kaliumchlorid (0,51 g) zu entfernen. Der Ethanol wurde anschließend unter vermindertem Druck unter Erhalt eines festen, weißen Schaums verdampft. Das Produkt wurde für 12 h bei 45°C unter Vakuum getrocknet. Das Produkt hatte eine Masse von 4,38 g. Gehaltsbestimmung: 99,1%; Wasser: 2,36% [Gesamtverunreinigung: 2,44%, höchste Verunreinigung: 1,10% – anderes Verfahren als die Gehaltsbestimmung].
Beispiel 19
Herstellung von amorphem Mupirocin-Calcium
Pseudomoninsäure (4000 g, 8 mol) wurde in Ethanol (10 1) gelöst und ethanolische Lösung von Kaliumhydroxid (448,88 g, 8 mol Kaliumhydroxid und 2,6:1 Ethanol) und ethanolische Lösung von Calciumchlorid (443,96 g, 5,0 mmol Calciumchlorid und 2,6:1 Ethanol) wurden zu dem Gemisch hinzugefügt. Das Gemisch wurde für 90 Minuten gerührt, und die Lösung wurde filtriert, um Kaliumchlorid zu entfernen. Ethanol wurde zu der Lösung in einem Verhältnis von 1:3 hinzugefügt, und der Ethanol wurde unter vermindertem Druck unter Erhalt eines Endvolumens von 10:1 (Lösung A) verdampft.
Ethanol wurde aus Lösung A (350 ml) mit Rotationsverdampfung unter vermindertem Druck unter Erhalt eines festen, weißen Schaums verdampft. Das Produkt wurde für 12 h bei 45°C unter Vakuum unter Erhalt eines Endprodukts mit einer Masse von 110,02 g getrocknet.
Gehaltsbestimmung: 98,2%; Wasser: 0,36%, Schmelzpunkt: 84-86°C.
Ethanol wurde aus 1400 ml Lösung A mit Rotationsverdampfung unter vermindertem Druck unter Erhalt eines festen, weißen Schaums verdampft. Das Produkt wurde für 12 h bei 45°C unter Vakuum unter Erhalt einer Masse von 513,18 g getrocknet.
Gehaltsbestimmung: 96,8% [Gesamtverunreinigung: 3,66%, höchste Verunreinigung: 1,29% – anderes Verfahren als die Gehaltsbestimmung], Schmelzpunkt: 85-86°C.
Beispiel 20
Herstellung von amorphem Mupirocin-Calcium
Pseudomoninsäure (220 g) wurde in Methanol (210 ml), der bei 25-27°C gehalten wurde, gelöst. Getrennt davon wurde Kaliumhydroxid (27,9 g) in Methanol (154 ml) gelöst. Ebenfalls getrennt wurde Calciumchlorid (24,39 g) in Methanol (133 ml) gelöst. Die Kaliumhydroxidlösung wurde zu der Pseudomoninsäurelösung hinzugefügt, bis ein pH-Wert von 9,4-9,5 erreicht wurde (es wurden 147 ml Kaliumhydroxidlösung hinzugefügt). Die Calciumchloridlösung wurde dann zu der Mupirocin-Kalium-Lösung hinzugefügt, bis ein pH-Wert von 7,6-7,7 erreicht wurde (es wurden 128 ml Calciumchloridlösung hinzugefügt). Die Lösung wurde bei 24-25°C für 1 h gerührt. Kaliumchlorid wurde filtriert, und die Lösung wurde als Lösung B markiert. Lösung B (25 ml) wurde zu Düsopropylether (250 ml) bei –7°C unter Rühren hinzugefügt. Festes amorphes Mupirocin-Calcium präzipitierte aus der Lösung und wurde bei –7°C für 3 h gerührt. Das feste Produkt wurde filtriert und mit kaltem Düsopropylether (10 ml) gewaschen. Das Produkt wurde in einem Wirbelschichttrockner für 6 h bei 35°C und anschließend in einem Vakuumofen für 12 h bei 35°C getrocknet.
Beispiel 21
Herstellung von amorphem Mupirocin-Calcium durch Lyophilisierunq
Pseudomoninsäure (10,01 g, 20 mmol) wurde in einem Gemisch aus Methanol/Wasser (50 ml und 36 ml) gelöst. Calciumoxid (0,78 g, 14 mmol) wurde portionsweise zu dem Gemisch hinzugefügt und für 1 h gerührt. Die Lösung wurde filtriert, und der Methanol wurde aus dem Filtrat unter vermindertem Druck unter Erhalt eines Endvolumens von 30 ml verdampft. Wasser (20 ml) wurde zu der Lösung hinzugefügt. Anschließend wurde die Lösung gefriergetrocknet unter Erhalt von 9,11 g Produkt.
Gehaltsbestimmung: 100%; Wasser: 1,59%, Schmelzpunkt: 84-86°C [Gesamtverunreinigung: 2,64%, höchste Verunreinigung: 1,35% – anderes Verfahren als die Gehaltsbestimmung], Schmelzpunkt: 84-86°C.
Indem die Erfindung so unter Bezugnahme auf bestimmte bevorzugte Ausführungsformen beschrieben und anhand von Beispielen erläutert wurde, erkennen Fachleute auf dem Gebiet Modifikationen an der Erfindung als beschrieben und erläutert, die von dem Gedanken und dem Umfang der Erfindung, wie sie in der Beschreibung offenbart ist, nicht abweichen. Die Beispiele sind dazu angegeben, das Verständnis der Erfindung zu unterstützen, aber sie sind nicht dazu beabsichtigt und sollten auch nicht so verstanden werden, daß sie auf irgendeine Weise ihren Umfang beschränken. Die Beispiele enthalten keine ausführlichen Beschreibungen herkömmlicher Verfahren. Solche Verfahren sind den Fachleuten auf dem Gebiet gut bekannt und in vielen Veröffentlichungen beschrieben. Ausführliche Beschreibungen herkömmlicher Verfahren, die sich mit Festkörperchemie befassen, werden in Polymorphism in Pharmaceutical Solids, Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Band 95, diskutiert. Alle Literaturstellen, die hierin erwähnt sind, sind in ihrer Gesamtheit aufgenommen.

Claims

Kristallines Mupirocin-Calcium-Dihydrat oder Anhydrat davon, hergestellt mit den Stufen, in denen man: a) eine Lösung von Pseudomoninsäure in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel herstellt, b) die Lösung mit einer Suspension oder Lösung eines organischen Calcium-C₂-C₁₂-Carboxylats in einem wäßrigen Lösungsmittel unter Ausbildung einer wäßrigen Phase und einer nicht-wäßrigen Phase vereinigt, wobei Mupirocin-Calcium-Dihydrat aus der wäßrigen Phase präzipitiert, c) das Präzipitat abtrennt und d) optional das Dihydrat in das Anhydrat umwandelt.
Kristallines Mupirocin-Calcium-Dihydrat nach Anspruch 1, wobei das wäßrige Lösungsmittel von einem Co-Solvent freies Wasser ist.
Kristallines Mupirocin-Calcium-Dihydrat nach Anspruch 1, wobei das wäßrige Lösungsmittel ein Gemisch aus Wasser und einem C₁-C₄-Alkohol ist.
Kristallines Mupirocin-Calcium-Dihydrat nach Anspruch 1, wobei das organische Carboxylat 2-Ethylhexanoat ist.
Kristallines Mupirocin-Calcium-Dihydrat oder Anhydrat davon, hergestellt mit den Stufen, in denen man: a) Pseudomoninsäure und ein organisches Calcium-C₂-C₈-Carboxylat zu einem wäßrigen Lösungsmittel unter Ausbildung einer Lösung hinzugibt, wobei sich eine organische C₂-C₈-Carbonsäure bildet, b) die Carbonsäure entfernt, c) das Mupirocin-Calcium-Dihydrat als ein Präzipitat von dem wäßrigen Lösungsmittel abtrennt und d) optional das Dihydrat in das Anhydrat umwandelt.
Kristallines Mupirocin-Calcium-Dihydrat nach Anspruch 5, wobei das wäßrige Lösungsmittel ein Gemisch aus Wasser und einem C₁-C₄-Alkohol ist.
Kristallines Mupirocin-Calcium-Dihydrat nach Anspruch 6, wobei die Herstellung weiterhin die Stufe umfaßt, bei der man den Wassergehalt des wäßrigen Lösungsmittels vor der Stufe (c) erhöht.
Kristallines Mupirocin-Calcium-Dihydrat nach Anspruch 5, wobei die Stufe des Entfernens durch Extraktion durchgeführt wird.
Kristallines Mupirocin-Calcium-Dihydrat nach Anspruch 5, wobei das organische Carboxylat 2-Ethylhexanoat ist.
Kristallines Mupirocin-Calcium-Dihydrat oder Anhydrat davon, hergestellt mit den Stufen, in denen man: a) Pseudomoninsäure und Calciumoxid zu von einem Co-Solvent freiem Wasser unter Ausbildung einer Lösung hinzufügt, wobei Mupirocin-Calcium-Dihydrat aus der Lösung präzipitiert, b) das Mupirocin-Calcium-Dihydrat abtrennt und c) optional das Dihydrat in das Anhydrat umwandelt.
Amorphes Mupirocin-Calcium, hergestellt mit den Stufen, in denen man: a) Pseudomoninsäure, eine Base und eine Quelle für Calciumionen zu einem C₁-C₄-Alkohol unter Ausbildung einer Lösung hinzufügt und b) den Alkohol entfernt.
Amorphes Mupirocin-Calcium nach Anspruch 11, wobei der Alkohol im wesentlichen wasserfrei ist.
Amorphes Mupirocin-Calcium nach Anspruch 12, wobei der Alkohol einen Wassergehalt von weniger als etwa 1 % (Vol./Vol.) hat.
Amorphes Mupirocin-Calcium nach Anspruch 11, wobei der Alkohol aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Methanol und Ethanol besteht.
Amorphes Mupirocin-Calcium nach Anspruch 11, wobei die Stufe des Entfernens durch Verdampfen des Alkohols durchgeführt wird.
Amorphes Mupirocin-Calcium, hergestellt mit den Stufen, in denen man: a) Pseudomoninsäure, eine Base und eine Quelle für Calciumionen zu einem C₁-C₄-Alkohol unter Ausbildung einer Lösung hinzufügt, b) die Lösung mit einem Anti-Solvent vereinigt, um amorphes Mupirocin-Calcium zu präzipitieren, und c) das Präzipitat abtrennt.
Amorphes Mupirocin-Calcium nach Anspruch 16, wobei der Alkohol einen Wassergehalt von weniger als etwa 1 % (Vol./Vol.) hat.
Amorphes Mupirocin-Calcium nach Anspruch 16, wobei der Alkohol aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Ethanol und Methanol besteht.
Amorphes Mupirocin-Calcium nach Anspruch 16, wobei das Anti-Solvent aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Estern und Ethern ausgewählt ist.
Amorphes Mupirocin-Calcium nach Anspruch 19, wobei das Anti- Solvent als ein Ether aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Methyl-t-butylether und Düsopropylether besteht.
Amorphes Mupirocin-Calcium nach Anspruch 19, wobei das Anti- Solvent als ein Ester i-Butylacetat ist.
Amorphes Mupirocin-Calcium nach Anspruch 16, wobei das Vereinigen durch Hinzufügen der Lösung zu dem Anti- Solvent durchgeführt wird.
Amorphes Mupirocin-Calcium, hergestellt mit den Stufen, in denen man: a) Pseudomoninsäure, eine Base und eine Quelle für Calciumionen zu einem Lösungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasser, einem C₁-C₄-Alkohol oder Gemischen davon, unter Ausbildung einer Lösung hinzufügt und b) die Lösung lyophilisiert.
Amorphes Mupirocin-Calcium nach Anspruch 23, wobei der Alkohol Methanol ist.
Amorphes Mupirocin-Calcium nach Anspruch 23, wobei die Herstellung weiterhin die Stufe umfaßt, bei der man vor der Lyophilisierungsstufe Lösungsmittel, die nicht Wasser sind, entfernt und optional Wasser hinzufügt.
Kristallines Mupirocin-Calcium-Hydrat oder Anhydrat davon, hergestellt mit den Stufen, in denen man: a) Pseudomoninsäure in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel unter Ausbildung einer Lösung löst, b) die Lösung mit einer Suspension oder Lösung einer Base und einer Quelle für Calciumionen in einem wäßrigen Lösungsmittel unter Ausbildung einer wäßrigen und einer nicht-wäßrigen Phase vereinigt, wobei das Mupirocin-Calcium-Dihydrat aus der wäßrigen Phase präzipitiert, c) das Dihydrat abtrennt und d) optional das Dihydrat in das Anhydrat umwandelt.
Kristallines Mupirocin-Calcium-Hydrat nach Anspruch 26, wobei das mit Wasser nicht mischbare Lösungsmittel aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Estern und Ketonen besteht.
Kristallines Mupirocin-Calcium-Hydrat nach Anspruch 27, wobei das mit Wasser nicht mischbare Lösungsmittel, ausgewählt als ein Ester, Isobutylacetat ist.
Kristallines Mupirocin-Calcium-Hydrat nach Anspruch 27, wobei das mit Wasser nicht mischbare Lösungsmittel als ein Keton Isobutylmethylketon ist.
Kristallines Mupirocin-Calcium-Dihydrat, hergestellt mit den Stufen, in denen man: a) Pseudomoninsäure, eine Base und eine Quelle für Calciumionen zu einem C₁-C₄-Alkohol unter Ausbildung einer Lösung hinzufügt, b) die Lösung zu einem Ether oder einem Ester als ein Anti-Solvent hinzufügt, um amorphes Mupirocin-Calcium zu präzipitieren, c) das amorphe Mupirocin-Calcium in einem Lösungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasser und einem Gemisch aus Wasser und C₁-C₄-Alkohol, unter Ausbildung einer Lösung löst, wobei das Dihydrat aus der Lösung präzipitiert, und d) das Dihydrat abtrennt.
Kristallines Mupirocin-Calcium-Dihydrat, hergestellt mit den Stufen, in denen man: a) Pseudomoninsäure, eine Base und eine Quelle für Calciumionen zu einem C₁-C₄-Alkohol unter Ausbildung einer Lösung hinzufügt, b) den Alkohol unter Erhalt von amorphem Mupirocin-Calcium verdampft, c) das amorphe Mupirocin-Calcium in einem Lösungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasser und einem Gemisch aus Wasser und einem C₁-C₄-Alkohol, unter Ausbildung einer Lösung löst, wobei das Dihydrat aus der Lösung präzipitiert, und d) das Dihydrat abtrennt.
Kristallines Mupirocin-Calcium-Dihydrat, hergestellt mit den Stufen, in denen man: a) Pseudomoninsäure, eine Base und eine Quelle für Calciumionen zu einem Lösungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasser und einem Gemisch aus Wasser und einem C₁-C₄-Alkohol unter Ausbildung einer Lösung hinzufügt, b) die Lösung unter Erhalt von amorphem Mupirocin-Calcium lyophilisiert, c) das amorphe Mupirocin-Calcium in einem Lösungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasser und einem Gemisch aus Wasser und einem C₁-C₄-Alkohol, löst, um das Dihydrat zu präzipitieren, und d) das Dihydrat als ein Präzipitat abtrennt.
Amorphes Mupirocin-Calcium, hergestellt mit den Stufen, in denen man: a) Pseudomonationen und Calciumionen in Lösung in einem C₁-C₄-Alkohol umsetzt und b) den Alkohol verdampft.
Amorphes Mupirocin-Calcium, hergestellt mit den Stufen, in denen man: a) Pseudomonationen und Calciumionen in Lösung in einem C₁-C₄-Alkohol umsetzt, b) die Lösung zu einem Ester oder einem Ether als ein Anti-Solvent hinzufügt, um amorphes Mupirocin-Calcium zu präzipitieren, und c) das Präzipitat abtrennt.
Amorphes Mupirocin-Calcium, hergestellt mit den Stufen, in denen man: a) Pseudomonationen und Calciumionen in Lösung in einem Lösungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasser und einem Gemisch aus Wasser und C₁-C₄-Alkohol, umsetzt und b) die Lösung lyophilisiert.
Kristallines Mupirocin-Calcium-Dihydrat oder Anhydrat davon, hergestellt mit den Stufen, in denen man: a) Pseudomoninsäure und ein organisches Calcium-C₂-C₁₂-Carboxylat bereitstellt, b) saure Protonen der Pseudomoninsäure gegen das Calcium des organischen C₂-C₁₂-Carboxylats austauscht, c) das Mupirocin-Calcium-Dihydrat gewinnt und d) optional das Dihydrat in das Anhydrat umwandelt.
Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend: a) amorphes Mupirocin-Calcium mit weniger als etwa 1 % einer Verunreinigung, definiert als E durch die Pharmacopeia Europea, nach wenigstens zwei Monaten der Lagerung bei etwa 25°C und relativer Feuchte (RH) von etwa 60%, und b) einen pharmazeutisch verträglichen Arzneistoffträger.
Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend: a) amorphes Mupirocin-Calcium mit einer Gehaltsbestimmung von wenigstens etwa 94% im Vergleich zu Mupirocin-Calcium-Anhydrat und b) einen pharmazeutisch verträglichen Arzneistoffträger.
Zusammensetzung nach Anspruch 38, wobei die Gehaltsbestimmung wenigstens 98% beträgt.
Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend: a) amorphes Mupirocin-Calcium, gekennzeichnet durch einen Schmelzpunkt von etwa 77°C bis etwa 89°C, und b) einen pharmazeutisch verträglichen Arzneistoffträger.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 40, wobei der Schmelzpunkt von etwa 85°C bis etwa 89°C beträgt.
Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend: a) amorphes Mupirocin-Calcium mit weniger als etwa 3,5% Verunreinigungen, gemessen als die Summe aller Verunreinigungen, nach wenigstens zwei Monaten der Lagerung bei etwa 25°C und etwa 60% relativer Feuchte, und b) einen pharmazeutisch verträglichen Arzneistoffträger.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 42, wobei die Verunreinigungen weniger als etwa 3,3% betragen.