AT13157U1 - Tigecyclin, kristalline Formen und Herstellungsverfahren dafür - Google Patents

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft eine kristalline Form von Tigecyclin, die durch ein Pulver-XRD-Muster mit Peaks bei 6,8, 9,5, 9,8, 12,1, 12,6, 18,1, 20,2, 21,6, 23,3 und 26,8 ± 0,2 Grad zwei-Theta gekennzeichnet ist.

Description

österreichisches Patentamt AT13157U1 2013-07-15

Beschreibung

KRISTALLINE TIGECYCLIN-FORMEN UND VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG DAVON GEBIET DER ERFINDUNG

[0001] Die vorliegende Erfindung betrifft kristalline Formen von Tigecyclin und Verfahren zur Herstellung davon.

HINTERGRUND DER ERFINDUNG

[0002] Tigecyclin (CAS 220620-09-7), (4S,4aS,5aR,12aS)-9-(2-(tert.-Butylamino)-acetamido)-4,7-bis(dimethylamino-1,4,43,5,5a,6,11,12a-octahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11-dioxo-2-naphthacencarboxamid, ist der erste Arzneistoff einer neuen Generation von Tetracyclin-Antibiotika, die Glycylcycline genannt werden. Tigecyclin hat einen breiteren Bioaktivitätsbereich als das Eltern-Tetracyclin und seine bisher entdeckten Analoga. Ferner kann es weniger häufig und/oder in geringeren Dosen verabreicht werden.

[0003] Tigecyclin ist bereits von der Firma Wyeth unter dem Markennamen TYGACIL® eingeführt und wird vermarktet, und es ist besonders indiziert gegen akute letale Infektionen, die durch grannegative Bakterien hervorgerufen werden. TYGACIL® ist als lyophilisiertes Pulver oder als Kuchen zur intravenösen Injektion auf dem Markt. Die Arzneistoffsubstanz enthält keine Exzipienten oder Konservierungsstoffe.

[0004] Tigecyclin hat die folgende Struktur:

Tigecyclin: C29H39N5O8 MW: 585.65 g/mol und wurde in den U.S. Patentschriften Nrn. 5,494,903 und 5,284,963 offenbart.

[0005] Die U. S. Patentschrift Nr. 5,675,030 beschreibt ein spezielles Verfahren zum Erhalt von festem Tigecyclin durch Eindampfen aus einer Dichlormethanlösung. Die P.C.T. Anmeldung Nr. WO 2006128150 offenbart kristalline Formen und Verfahren davon.

[0006] Die vorliegende Erfindung betrifft die physikalischen Eigenschaften im festen Zustand von Tigecyclin. Diese Eigenschaften können durch Kontrollieren der der Bedingungen beeinflusst werden, unter denen Tigecyclin in fester Form erhalten wird. Die physikalischen Eigenschaften im festen Zustand umfassen zum Beispiel die Fließfähigkeit des gemahlenen Feststoffs. Die Fließfähigkeit beeinflusst die Leichtigkeit, mit der das Material während der Verarbeitung zu einem pharmazeutischen Produkt gehandhabt wird. Wenn die Teilchen der pulverisierten Verbindung nicht leicht ineinanderfließen, muss ein Galeniker die Verwendung von Gleitmitteln, wie kolloidales Siliciumdioxid, Talk, Stärke oder dreibasiges Calciumphosphat für notwenig betrachten.

[0007] Eine weitere wichtige Festkörper-Eigenschaft von einer pharmazeutischen Verbindung ist die Auflösungsgeschwindigkeit in wässrigem Fluid. Die Auflösungsgeschwindigkeit eines Wirkstoffs im Fluid eines Patientenmagens kann therapeutische Folgen haben, da für die Ge- 1 /13 österreichisches Patentamt AT13157U1 2013-07-15 schwindigkeit, mit der ein oral verabreichter Wirkstoff den Patientenblutstrom erreichen kann, eine Obergrenze aufgestellt wird. Die Auflösungsgeschwindigkeit ist auch eine Überlegung bei der Formulierung von Sirupen, Elixieren, und anderen flüssigen Medikamenten. Die Festkörperform von einer Verbindung kann auch ihr Verhalten bei der Kompaktierung und ihre Lagerstabilität beeinflussen.

[0008] Diese praktischen physikalischen Merkmale werden durch die Konformation und Orientierung von Molekülen in der Einheitszelle beeinflusst, die eine bestimmte polymorphe Form von einer Substanz festlegen. Die polymorphe Form kann ein Wärmeverhalten, welches von demjenigen des amorphen Materials oder von einer anderen polymorphen Form verschieden ist, entstehen lassen. Das Wärmeverhalten wird im Labor durch solche Techniken gemessen, wie Kapillarschmelzpunkt, Thermogravimetrieanalyse ("TGA") und Differential-Scanning-Kalorimet-rie ("DSC") und kann verwendet werden, um einige polymorphe Formen von anderen zu unterscheiden. Eine bestimmte polymorphe Form kann auch distinkte spektroskopische Eigenschaften entstehen lassen, die durch Röntgen-Pulverkristallographie, Festkörper-3C-NMR-Spektrometrie und Infrarotspektrometrie nachweisbar sind.

[0009] Allgemein besitzt der kristalline Feststoff gegenüber der amorphen Form und gegenüber Formen mit geringer Kristallinität eine verbesserte chemische und physikalische Stabilität. Sie können auch verbesserte Hygroskopizität, Schütteigenschaften, und/oder Fließfähigkeit zeigen.

[0010] Die Entdeckung von neuen polymorphen Formen einer pharmazeutisch geeigneten Verbindung stellt eine neue Möglichkeit bereit, um die Leistungseigenschaften von einem pharmazeutischen Produkt zu verbessern. Sie vergrößert das Repertoire an Materialien, die einem Galeniker zum Design, zum Beispiel von einer pharmazeutischen Darreichungsform mit einem gezielten Freisetzungsprofil oder mit anderen gewünschten Eigenschaften zur Verfügung stehen. In der Technik besteht Bedarf an kristallinem Tigecyclin und polymorphen Formen davon.

ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG

[0011] In einer ersten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird ein Tigecyclin-Solvat bereitgestellt. Vorzugsweise ist das Solvat ein Methylethylketon ("MEK")-Solvat oder ein Ethyl-acetat-Solvat.

[0012] In einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird eine kristalline Form von Tigecyclin bereitgestellt, die durch Röntgen-Pulverbeugungsreflexionen bei etwa 4,2, 9,1, 11,4, 14,0 und 15,7 ± 0,2 Grad zwei-Theta gekennzeichnet ist. Diese kristalline Form kann ein Solvat von Ethylacetat oder ein Solvat von MEK sein.

[0013] In einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine kristalline Form von Tigecyclin bereit, die durch Röntgen-Pulverbeugungsreflexionen bei etwa 9,5, 9,8, 18,1, 20,2 und 21,6 ± 0,2 Grad zwei-Theta gekennzeichnet ist.

[0014] In einem anderen Aspekt stellt die vorliegende Erfindung Verfahren zur Herstellung der obigen kristallinen Formen bereit.

[0015] In einem anderen Aspekt stellt die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, umfassend mindestens eine der vorstehend beschriebenen kristallinen Tigecyclin-Formen, die durch die Verfahren der vorliegenden Erfindung hergestellt wurden, und einen oder mehrere pharmazeutisch verträgliche Exzipienten.

[0016] Die vorliegende Erfindung stellt weiterhin ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Formulierung bereit, umfassend das Kombinieren von einer oder mehreren der vorstehend beschriebenen kristallinen Tigecyctin-Form mit mindestens einem pharmazeutisch verträglichen Exzipienten.

[0017] Die vorliegende Erfindung stellt weiterhin die Verwendung von mindestens einer der vorstehend beschriebenen kristallinen Tigecyclin-Formen zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von Infektionen bereit. 2/13 österreichisches Patentamt AT13 157U1 2013-07-15

KURZE BESCHREIBUNG DER FIGUREN

[0018] Figur 1 erläutert ein Röntgenpulverbeugungsmuster für amorphes Tigecyclin.

[0019] Figur 2 erläutert ein Röntgenpulverbeugungsmuster für eine kristalline Tigecyclin-Form, die durch Röntgen-Pulverbeugungsreflexionen bei etwa 4,2, 9,1, 11,4, 14,0 und 15,7 ± 0,2 Grad zwei-Theta gekennzeichnet ist (wie in Beispiel 1 hergestellt).

[0020] Figur 3 erläutert ein Röntgenpulverbeugungsmuster für eine kristalline Tigecyclin-Form, die durch Röntgen-Pulverbeugungsreflexionen bei etwa 9,5, 9,8, 18,1,20,2 und 21,6 ± 0,2 Grad zwei-Theta gekennzeichnet ist (wie in Beispiel 2 hergestellt).

AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG

[0021] Wie hierin verwendet bezieht sich der Begriff "Umgebungstemperatur" auf eine Temperatur zwischen etwa 15 °C bis etwa 30 °C. Weiterhin bezieht sich der Begriff "spontane Verdunstung" auf die Verdunstung von einem Lösungsmittel aus einem Gemisch, einer Lösung, oder Suspension ohne Manipulation der Temperatur und/oder des Drucks der Umgebung von einem solchen Gemisch, einer solchen Lösung oder Suspension. Im Allgemeinen erfolgt eine solche spontane Verdunstung bei etwa Umgebungstemperatur und bei etwa Atmosphärendruck.

[0022] Wie hierin verwendet bezieht sich "Solvat" auf jede beliebige kristalline Form, der ein Lösungsmittel in einer Konzentration von mehr als etwa 1 Gew.-% einverleibt ist.

[0023] Die U.S. Patentschrift Nr. 5,675,030 erwähnt die Isolierung von festem Tigecyclin durch Eindampfen einer Dichlormethanlösung. Gemäß FIG. 1, ergibt die Wiederholung des Schritts des Eindampfens aus Dichlormethan amorphes Tigecyclin.

[0024] Die vorliegende Erfindung stellt Tigecyclin-Solvat bereit. Vorzugsweise ist das Solvat ein MEK-Solvat oder ein Ethylacetat-Solvat.

[0025] Die vorliegende Erfindung stellt eine kristalline Form von Tigecyclin bereit, die durch Röntgen-Pulverbeugungsreflexionen bei etwa 4,2, 9,1, 11,4, 14,0 und 15,7 ± 0,2 Grad zwei-Theta gekennzeichnet ist. Diese kristalline Form kann weiterhin durch Röntgen-Pulverbeugungsreflexionen bei etwa 8,3, 16,6, 18,1, 21,0 und 21,7 ± 0,2 Grad zwei-Theta oder wie im Wesentlichen in FIG. 2 beschrieben, gekennzeichnet sein. Vorzugsweise ist diese kristalline Form von Tigecyclin eine im Wesentlichen reine Form, wobei weniger als etwa 20% von einer anderen Tigecyclin-Form, stärker bevorzugt weniger als etwa 10% von einer anderen Tigecyclin-Form, noch stärker bevorzug weniger als etwa 5% von einer anderen Tigecyclin-Form, und am stärksten bevorzugt weniger als etwa 2% von einer anderen Tigecyclin-Form vorhanden sind. Diese kristalline Form kann ein Solvat von entweder MEK oder Ethylacetat sein, in Abhängigkeit von dem Lösungsmittel, mit dem sie hergestellt wird.

[0026] Wenn diese Form mit MEK hergestellt wird, zeigt sie einen Gewichtsverlust von etwa 11,7%, wie durch Thermogravimetrieanalyse ('TGA") im Bereich von etwa 25 °C bis etwa 180 °C gemessen. Ein Wassergehalt von etwa 1,4% wurde von Karl Fisher für dieses Solvat gemessen. Diese Form ist vorzugsweise ein Monosolvat von MEK, und enthält somit etwa 10% bis etwa 12% Lösungsmittel.

[0027] Wenn diese Form mit Ethylacetat hergestellt wird, zeigte sie einen Gewichtsverlust von etwa 16,5%, wie durch TGA in dem Bereich von etwa 25 °C bis etwa 180 °C gemessen. Ein Wassergehalt von etwa 0,7% wurde von Karl Fisher für dieses Solvat gemessen.

[0028] Die vorliegende Erfindung stellt Verfahren zur Herstellung der vorstehend beschriebenen Tigecyclin-Form bereit, umfassend das Herstellen und Halten eines Gemisches von Tigecyclin, vorzugsweise amorphem Tigecyclin, in einem Lösungsmittel, das aus einem gesättigten oder aromatischen C5-C8-Kohlenwasserstoff, einem Keton mit niedrigen Siedepunkt und einem Ester mit niedrigem Siedepunkt ausgewählt ist. Vorzugsweise wird das Gemisch für mindestens etwa eine Stunde gehalten. Am stärksten bevorzugt verdunstet das Lösungsmittel spontan. 3/13 österreichisches Patentamt AT13157U1 2013-07-15 [0029] Ein Keton oder Ester mit niedrigem Siedepunkt ist vorzugsweise ein Keton oder Ester mit einem Siedepunkt von weniger als etwa 120 °C.

[0030] Vorzugsweise wird das Lösungsmittel aus Benzol, Toluol, Xylol, MEK, oder Ethylacetat ausgewählt. Am stärksten bevorzugt ist das Lösungsmittel Toluol.

[0031] Vorzugsweise wird das Gemisch oder die Lösung bei einer Temperatur zwischen etwa 0 °C bis etwa 40 °C, stärker bevorzugt bei Umgebungstemperatur oder darunter gehalten. Noch bevorzugter wird die Mischung gerührt.

[0032] Typischenweise wird das Gemisch für mindestens etwa 0,5 Stunden, vorzugsweise für mehr als etwa 6 Stunden, stärker bevorzugt für etwa 12 Stunden bis etwa 16 Stunden gehalten, obwohl der Zeitraum, unter anderen Faktoren, je nach Menge an Material, die kristallisiert wird, schwankt. Periodische Röntgenpulverbeugungsmuster können aufgezeichnet werden, bis die gewünschte Form erhalten wird.

[0033] Vorzugsweise ist das Lösungsmittel in einem Volumen-zu-Tigecyclingewichtsverhältnis von etwa 10 bis etwa 30, vorzugsweise in einem Volumen-zu-Gewichtsverhältnis von etwa 20 vorhanden. Wenn MEK als ein Lösungsmittel verwendet wird, wird der erhaltene Niederschlag vorzugsweise getrocknet, noch stärker bevorzugt wird der Niederschlag für etwa 16 Stunden bei etwa 40 °C getrocknet.

[0034] Die vorliegende Erfindung stellt eine weitere kristalline Form von Tigecyclin bereit, die durch Röntgenpulverbeugungsreflexionen bei etwa 9,5, 9,8, 18,1, 20,2 und 21,6 ± 0,2 Grad zwei-Theta gekennzeichnet ist. Diese kristalline Form kann weiterhin durch Röntgenpulverbeugungsreflexionen bei etwa 6,8, 12,1, 12,6, 23,3 und 26,8 ± 0,2 Grad zwei-Theta, oder im Wesentlichen wie in FIG. 3 beschrieben, gekennzeichnet sein. Vorzugsweise liegt diese kristalline Form von Tigecyclin im Wesentlichen in reiner Form vor, mit weniger als etwa 20% von allen anderen Tigecyclin-Formen, stärker bevorzugt weniger als etwa 10% von allen anderen Tige-cyclin-Formen, noch stärker bevorzugt weniger als etwa 5% von allen anderen Tigecyclin-Formen, und am stärksten bevorzugt weniger als etwa 2% von allen anderen Tigecyclin-Formen.

[0035] Ein Gewichtsverlust von bis zu etwa 1,1% wurde durch TGA in dem Bereich von etwa 25 °C bis etwa 180 °C gemessen. Ein Wassergehalt von bis zu etwa 1% wurde von Karl Fisher gemessen.

[0036] Die vorliegende Erfindung stellt Verfahren zur Herstellung der kristallinen Form von Tigecyclin bereit, die durch Röntgenpulverbeugungsreflexionen bei etwa 9,5, 9,8, 18,1, 20,2 und 21,6 ± 0,2 Grad zwei-Theta gekennzeichnet ist, umfassend das Herstellen und Halten eines Gemisches von Tigecyclin, vorzugsweise amorphem Tigecyclin, in einem Lösungsmittel, ausgewählt aus einem C^s-Nitril, für einen Zeitraum, um die Verdunstung des Lösungsmittels und die Niederschlagsbildung zu ermöglichen. Vorzugsweise wird die Verdunstung bei einer Geschwindigkeit durchgeführt, bei der eine kristalline Form erhalten wird. Stärker bevorzugt verdunstet das Lösungsmittel spontan. Alternativ kann die Suspension filtriert werden.

[0037] Vorzugsweise ist das Lösungsmittel Acetonitril. Stärker bevorzugt ist das Lösungsmittel in einem Volumen-zu-Tigecyclingewichtsverhältnis von etwa 10 bis etwa 30 vorhanden, noch stärker bevorzugt ist das Lösungsmittel in einem Volumen-zu-Gewichtsverhältnis von etwa 20 vorhanden.

[0038] Vorzugsweise wird das Gemisch bei einer Temperatur von etwa -10 °C bis etwa 30 °C, stärker bevorzugt von etwa 0 °C bis etwa 25 °C gehalten. Noch stärker bevorzugt wird das Gemisch für mindestens etwa 1 Stunde gehalten, obwohl es wert ist anzumerken, dass die Zeit je nach bestimmten Variablen, darunter die Menge an Material, die kristallisiert wird, schwankt.

[0039] Periodische Röntgenpulverbeugungsmuster können aufgenommen werden, um die notwendige Zeitdauer zu bestimmen. Vorzugsweise wird das Gemisch gerührt. Gegebenenfalls kann der Niederschlag getrocknet werden, zum Beispiel über Nacht bei etwa 30 °C bis etwa 50 °C, vorzugsweise bei etwa 40 °C. 4/13 österreichisches Patentamt AT13 157U1 2013-07-15 [0040] In einem anderen Aspekt kann diese Tigecyclin-Form durch Bereitstellen einer Lösung von Tigecyclin, vorzugsweise in amorpher Form, in Dimethoxyethan ("DME") und Zumischen einer Menge von n-Fleptan, um eine Suspension zu erhalten, hergestellt werden. Typischerweise wird eine Suspension nach mindestens etwa einer Stunde erhalten, obwohl es wert ist anzumerken, dass diese Zeit in Abhängigkeit von bestimmten Variablen, darunter die Menge an Material, die kristallisiert wird, schwankt. Regelmäßige Röntgenpulverbeugungsmuster können aufgenommen werden, um die notwendige Zeitdauer zu bestimmen. Vorzugsweise kann die Suspension dann gerührt werden. Vorzugsweise wird die ausgefällte Form aus der Suspension gewonnen und unter Vakuum getrocknet.

[0041] Die kristallinen Tigecyclin-Formen der vorliegenden Erfindung haben eine maximale Teilchengröße von etwa 300 pm. Vorzugsweise haben diese Tigecyclin-Formen eine Teilchengröße von weniger als etwa 200 pm, stärker bevorzugt eine Teilchengröße von weniger als etwa 100 pm, und am stärksten bevorzugt eine Teilchengröße von weniger als etwa 50 pm.

[0042] Die vorliegende Erfindung stellt weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von amorphem Tigecyclin durch Exposition einer kristallinen Form von Tigecyclin, die durch Röntgenpulverbeugungsreflexionen bei etwa 4,2, 9,1, 11,4, 14,0 und 15,7 ± 0,2 Grad zwei-Theta gekennzeichnet ist, gegenüber 100% Raumfeuchte für 7 Tage bei Raumtemperatur bereit.

[0043] In einem anderen Aspekt der vorliegenden Erfindung stellt die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Formulierung bereit, umfassend eine oder mehrere der kristallinen Tigecyclin-Formen der vorliegenden Erfindung. Diese pharmazeutische Zusammensetzung kann zusätzlich mindestens einen pharmazeutisch verträglichen Exzipienten umfassen.

[0044] In einem anderen Aspekt der vorliegenden Erfindung stellt die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, umfassend eine oder mehrere der durch die Verfahren der vorliegenden Erfindung hergestellten kristallinen Tigecyclin-Formen der vorliegenden Erfindung und einen oder mehrere pharmazeutisch verträgliche Exzipienten.

[0045] Die vorliegende Erfindung umfasst weiterhin ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Formulierung, umfassend das Kombinieren von einer oder mehreren der kristallinen Tigecyclin-Formen der vorliegenden Erfindung mit mindestens einem pharmazeutisch verträglichen Exzipienten.

[0046] Die vorliegende Erfindung sieht weiterhin die Verwendung von einer kristallinen Tigecyclin-Form vor, wie eine von den kristallinen Formen der vorliegenden Erfindung, zur Herstellung von einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von Infektionen, darunter bakterielle Infektionen, gramnegative bakterielle Infektionen und letale Infektionen.

[0047] Pharmazeutische Formulierungen der vorliegenden Erfindung enthalten mindestens eine der kristallinen Tigecyclin-Formen der vorliegenden Erfindung. Zusätzlich zu dem kristallinen Tigecyclin können die pharmazeutischen Formulierungen der vorliegenden Erfindung einen oder mehrere Exzipienten enthalten. Exzipienten, darunter Sprengmittel, Gleitmittel, Bindemittel, Verdünnungsmittel, Schmiermittel, Geschmacksstoffe und Farbmittel, werden der Formulierung für eine Vielzahl von Zwecken zugesetzt.

[0048] Verdünnungsmittel erhöhen die Masse von einer festen pharmazeutischen Zusammensetzung und können eine pharmazeutische Darreichungsform, die die Zusammensetzung enthält, für den Patienten und das Pflegepersonal leichter handhabbar machen. Verdünnungsmittel für feste Zusammensetzungen umfassen zum Beispiel mikrokristalline Cellulose (z.B. Avicel®), mikrofeine Cellulose, Lactose, Stärke, vorgelierte Stärke, Calciumcarbonat, Calciumsulfat, Zucker, Dextrate, Dextrin, Dextrose, zweibasisches Calciumphosphatdihydrat, dreibasisches Calciumphosphat, Kaolin, Magnesiumcarbonat, Magnesiumoxid, Maltodextrin, Mannit, Polyme-thacrylate (z. B. Eudragit®), Kaliumchlorid, pulverisierte Cellulose, Natriumchlorid, Sorbit, und/oderTalk.

[0049] Feste pharmazeutische Zusammensetzungen, die zu einer Darreichungsform kompak-tiert werden, wie eine Tablette, können Exzipienten einschließen, deren Funktionen das Unterstützen des Bindens des Wirkstoffes und der anderen Exzipienten miteinander nach dem Kom- 5/13 österreichisches Patentamt AT 13 157 Ul 2013-07-15 primieren umfassen. Bindemittel für feste pharmazeutische Zusammensetzungen umfassen zum Beispiel, Akaziengummi, Alginsäure, Carbomer (z.B. Carbopol), Carboxymethylcellulose-Natrium, Dextrin, Ethylcellulose, Gelatine, Guargummi, hydriertes Pflanzenöl, Hydroxyethylcel-lulose, Hydroxypropylcellulose (z.B. Klucel®), Hydroxypropylmethylcellulose (z.B. Methocel®), flüssige Glucose, Magnesiumaluminumsilicat, Maltodextrin, Methylcellulose, Polymethacrylat, Povidon (z.B. Kollidon®, Plasdone®), vorgelierte Stärke, Natriumalginat, und/oder Stärke.

[0050] Die Auflösungsgeschwindigkeit von einer kompaktierten festen pharmazeutischen Zusammensetzung im Patienten-Magen kann durch die Zugabe von einem Sprengmittel zu der Zusammensetzung erhöht werden. Sprengmittel umfassen zum Beispiel Alginsäure, Carboxy-methylcellulose-Calcium, Carboxymethylcellulose-Natrium (z.B. Ac-Di-Sol®, Primellose®), kolloidales Siliciumdioxid, Croscarmellose-Natrium, Crospovidon (z.B. Kollidon®, Polyplasdo-ne®), Guargummi, Magnesiumaluminumsilicat, Methylcellulose, mikrokristalline Cellulose, Polacrilin-Kalium, pulverisierte Cellulose, vorgelierte Stärke, Natriumalginat, Natrium-Stärkeglycolat (z.B. Explotab®), und/oder Stärke.

[0051] Gleitmittel können zugesetzt werden, um die Fließfähigkeit von einer nicht-kompaktierten festen Zusammensetzung zu verbessern und um die Dosiergenauigkeit zu verbessern. Exzipi-enten, die als Gleitmittel fungieren können, umfassen zum Beispiel kolloidales Siliciumdioxid, Magnesiumtrisilicat, pulverisierte Cellulose, Stärke, Talk und/oder dreibasisches Calciumphosphat.

[0052] Wenn eine Darreichungsform, wie eine Tablette, durch das Kompaktieren von einer pulverisierten Zusammensetzung hergestellt wird, wird die Zusammensetzung Druck von einem Stempel und einer Stanzform ausgesetzt. Einige Exzipienten und Wirkstoffe haben eine Neigung, an den Oberflächen von Stempel und Stanzform zu haften, was dazu führen kann, dass das Produkt Narben und andere Oberflächen-Unregelmäßigkeiten aufweist. Ein Schmiermittel kann der Zusammensetzung zugesetzt werden, um die Haftung zu verringern und um die Trennung des Produkts aus der Stanzform zu erleichtern. Schmiermittel umfassen zum Beispiel Magnesiumstearat, Calciumstearat, Glycerylmonostearat, Glycerylpalmitostearat, hydriertes Castoröl, hydriertes Pflanzenöl, Mineralöl, Polyethylenglycol, Natriumbenzoat, Natriumlaurylsul-fate, Natriumstearylfumarat, Stearinsäure, Talk und/oder Zinkstearat.

[0053] Geschmacksstoffe und/oder Geschmacksverstärker machen die Darreichungsform für den Patienten wohlschmeckender. Gebräuchliche Geschmacksstoffe und/oder Geschmacksverstärker für pharmazeutische Produkte, die in der Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung mit umfasst sein können, umfassen zum Beispiel Maltol, Vanillin, Ethylvanillin, Menthol, Citronensäure, Fumarsäure, Ethylmaltol, und/oder Weinsäure.

[0054] Feste und flüssige Zusammensetzungen können auch unter Verwendung von jedem beliebigen pharmazeutisch verträglichen Farbmittel gefärbt werden, um ihr Aussehen und/oder die Patienten-Erkennung des Produkts und die Konzentration der Dosierungseinheit zu verbessern.

[0055] In den flüssigen pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung sind Tigecyclin und alle anderen festen Exzipienten in einem flüssigen Träger wie Wasser, Pflanzenöl, Alkohol, Polyethylenglycol, Propylenglycol oder Glycerin gelöst oder suspendiert. Flüssige pharmazeutische Zusammensetzungen können Emulatoren enthalten, um einen Wirkstoff oder einen anderen Exzipienten zu dispergieren, der nicht in dem flüssigen Träger überall in der Zusammensetzung gleichmäßig löslich ist. Emulgatoren, die in den flüssigen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung geeignet sein können, umfassen zum Beispiel, Gelatine, Eigelb, Casein, Cholesterin, Akaziengummi, Tragacanth, Chondrus, Pectin, Methylcellulose, Carbomer, Cetostearylalkohol, und/oder Cetylalkohol.

[0056] Flüssige pharmazeutische Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können auch einen Viskositätsverstärker enthalten, um das Mundgefühl des Produkts zu verbessern und/oder die Schleimhaut des Gastrointestinaltrakts zu überziehen. Solche Mittel umfassen zum Beispiel Akaziengummi, Alginsäurebentonit, Carbomer, Carboxymethylcellulose-Calcium oder - 6/13 österreichisches Patentamt AT 13 157 U1 2013-07-15

Natrium, Cetostearylalkohol, Methylcellulose, Ethylcellulose, Gelatine, Guargummi, Hydro-xyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Maltodextrin, Polyvinylalkohol, Povidon, Propylencarbonat, Propylenglycolalginat, Natriumalginat, Natriumstär-keglycolat, Stärke, Tragacanth, und/oder Xanthangummi.

[0057] Süßungsmittel wie Sorbit, Saccharin, Natriumsaccharin, Saccharose, Aspartam, Fructose, Mannit, und Invertzucker können zur Geschmacksverbesserung zugesetzt werden.

[0058] Konservierungsstoffe und Chelatbildner wie Alkohol, Natriumbenzoat, butyliertes Hydro-xyltoluol, butyliertes Hydroxyanisol und Ethylendiamintetraessigsäure können in Konzentrationen, die für die Ingestion sicher sind, zur Verbesserung der Lagerstabilität zugesetzt werden.

[0059] Gemäß der vorliegenden Erfindung kann eine flüssige Zusammensetzung auch einen Puffer, wie Gluconsäure, Milchsäure, Citronensäure, oder Essigsäure, Natriumgluconat, Natri-umlactat, Natriumcitrate, oder Natriumacetat enthalten. Die Wahl der Exzipienten und der Mengen, die verwendet werden, können durch den Galeniker auf der Grundlage von Erfahrung und Berücksichtigung von Standardverfahren und Referenzarbeiten auf dem Fachgebiet unschwer bestimmt werden.

[0060] Die festen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung umfassen Pulver, Granulate, Aggregate, und kompaktierte Zusammensetzungen. Die Dosierungen umfassen Dosierungen, die zur oralen, buccalen, rektalen, parenteralen (einschließlich subkutanen, intramuskulären und intravenösen) Verabreichung, zur Verabreichung als Inhalationsmittel, und zur oph-thalmischen Verabreichung geeignet sind. Obgleich die am besten geeignete Verabreichung in jedem gegebenen Fall von der Natur und Schwere des Zustands, der behandelt wird, abhängt, ist der am stärksten bevorzugte Weg der vorliegenden Erfindung der orale Weg. The Dosierungen können zweckmäßigerweise in einer Darreichungseinheitsform dargereicht und durch jedes der in der Pharmatechnik wohlbekannten Verfahren hergestellt werden.

[0061] Darreichungsformen umfassen feste Darreichungsformen wie Tabletten, Pulver, Kapseln, Suppositorien, Tütchen, Pastillen und Lutschtabletten sowie flüssige Sirupe, Suspensionen und Elixiere.

[0062] Die Darreichungsform der vorliegenden Erfindung kann eine Kapsel sein, die die Zusammensetzung enthält, vorzugsweise eine pulverisierte oder granulierte feste Zusammensetzung der Erfindung in entweder einer harten oder weichen Schale. Die Schale kann aus Gelatine hergestellt sein und gegebenenfalls einen Plastifizierer wie Glycerin und Sorbit und ein Trübungsmittel oder Farbmittel enthalten.

[0063] Der Wirkstoff, Tigecyclin, und Exzipienten können zu Zusammensetzungen und Darreichungsformen gemäß auf dem Fachgebiet bekannten Verfahren formuliert werden. Eine Zusammensetzung zum Tablettieren oder zum Kapselbefüllen kann durch Nassgranulation hergestellt werden. Bei der Nassgranulation wird etwas oder alles von den Wirkstoffen und Exzipienten in Pulverform gemischt und dann in Gegenwart von einer Flüssigkeit, typischerweise Wasser, weiter vermischt, was bewirkt, dass sich die Pulver zu Granulat verklumpen. Das Granulat wird gesiebt und/oder gemahlen, getrocknet und dann auf die gewünschte Teilchengröße gesiebt und/oder gemahlen. Das Granulat kann dann tablettiert werden, oder andere Exzipienten, wie ein Gleitmittel und/oder ein Schmiermittel, können vor dem Tablettieren zugesetzt werden.

[0064] Eine Tablettierzusammensetzung kann in herkömmlicher Weise durch Trockenmischen hergestellt werden. Zum Beispiel kann die gemischte Zusammensetzung der Wirkstoffe und Exzipienten zu einem Rohling oder einem Blatt kompaktiert und dann zu kompaktierten Granalien zerkleinert werden. Die kompaktierten Granalien können anschließend zu einer Tablette komprimiert werden.

[0065] Als eine Alternative zur Trockengranulation kann eine gemischte Zusammensetzung unter Verwendung von direkten Kompressionstechniken direkt zu einer kompaktierten Darreichungsform komprimiert werden. Die direkte Kompression erzeugt eine gleichmäßigere Tablette ohne Granalien. Exzipienten, die für das direkte Kompressionstabiettieren besonders geeignet sind, umfassen mikrokristalline Cellulose, sprühgetrocknete Lactose, Dicalciumphosphatdihyd- 7/13 österreichisches Patentamt AT13157U1 2013-07-15 rat, und kolloidales Silica. Die richtige Verwendung von diesen und anderen Exzipienten beim direkten Kompressionstabiettieren ist der Fachwelt bei bestimmten Formulierungsanforderungen des direkten Kompressionstablettierens bekannt.

[0066] Eine Kapselfüllung der vorliegenden Erfindung kann jede der zuvor genannten Mischungen und Granulate umfassen, die unter Bezugnahme auf das Tablettieren beschrieben wurden, die aber nicht dem Tablettier-Endschritt unterzogen wurden.

[0067] Die vorliegende Erfindung stellt auch Verfahren bereit, umfassend das Verabreichen einer pharmazeutischen Formulierung von Tigecyclin. Tigecyclin ist vorzugsweise für eine Verabreichung an einen Säuger, vorzugsweise einen Menschen durch Injektion formuliert. Tigecyclin kann zum Beispiel, als eine viskose flüssige Lösung oder Suspension, vorzugsweise als eine klare Lösung zur Injektion formuliert sein. Die Formulierung kann ein oder mehrere Lösungsmittel enthalten. Ein geeignetes Lösungsmittel kann ausgewählt werden, indem die physikalische und chemische Stabilität des Lösungsmittels bei verschiedenen pH-Niveaus, die Viskosität (die die Spritzbarkeit ermöglicht), die Fluidität, der Siedepunkt, die Mischbarkeit und Reinheit berücksichtig werden. Geeignet Lösungsmittel umfassen Alkohol USP, Benzylalkohol NF, Benzylbenzoat USP, und Castoröl USP. Zusätzliche Substanzen können der Formulierung zugesetzt werden, wie u.a. Puffer, Löslichkeitsvermittler und Antioxidantien. Ansei et al., Phar-maceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 7. Ausg.

[0068] Die vorliegende Erfindung stellt auch Verfahren zur Behandlung von Infektionen in Säugern, vorzugsweise Menschen, durch Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge von einer kristallinen Form von Tigecyclin, wie hierin offenbar, bereit.

[0069] Nachdem nun die Erfindung beschrieben worden ist, wird die Erfindung durch die folgenden nicht einschränkenden Beispiele weiter erläutert. Nachdem somit die Erfindung unter Bezugnahme auf bestimmte bevorzugte Ausführungsformen und erläuternde Beispiele beschrieben worden ist, erkennt die Fachwelt Modifikationen an der Erfindung, wie beschrieben und erläutert, die nicht vom Geist und Umfang der Erfindung, wie in der Beschreibung offenbart, abweichen. Die Beispiele sind zur Unterstützung des Verständnisses angegeben, sollten aber keineswegs zur Einschränkung ihres Umfangs gedacht und konzipiert sein. Die Beispiele umfassen keine ausführlichen Beschreibungen von herkömmlichen Verfahren. Solche Verfahren sind der Fachwelt wohlbekannt und in zahlreichen Veröffentlichungen beschrieben. Polymor-phism in Pharmazeutisch Solids, Drugs and the Pharmazeutisch Sciences, Bd. 95 kann als Richtlinie verwendet werden. Alle hierin erwähnten Druckschriften sind in ihrer Gesamtheit mitumfasst.

BEISPIELE

EXPERIMENTELLERTEIL

[0070] Röntgenpulverbeugungsdaten wurden unter Verwendung der auf dem Fachgebiet bekannten Verfahren unter Verwendung eines SCINTAG Röntgenpulverdiffraktometers, Modell X'TRA, ausgestattet mit einem Festkörperdetektor, erhalten. Eine Kupferstrahlung von 1,5418 Ä wurde verwendet. Ein runder Aluminium-Probenhalter mit Hintergrund Null wurde verwendet. Die Scan-Parameter umfassten: Bereich: 2° bis 40° 2Θ; Scan-Modus: kontinuierlicher Scan; Stufengröße: 0.05°. Die Geschwindigkeit betrug 3°/min unter Verwendung von Spin. Alle Peakpositionen liegen innerhalb ±0,2 Grad zwei Theta.

[0071] Beispiel 1: Herstellung einer kristallinen Tigecyclin-Form, die durch ein Pulver-XRD-Muster mit Peaks bei etwa 4,2, 9,1, 11,4, 14,0 und 15,7 ± 0,2 Grad 2-Theta (Form I) gekennzeichnet ist.

[0072] Amorphes Tigecyclin-Pulver wurde mit Toluol bei Umgebungstemperatur in einem offenen Gefäß bis zum Verdunsten des Lösungsmittels gerührt. Der zurückbleibende Feststoff wurde gesammelt und als Form I identifiziert. 8/13 österreichisches Patentamt AT13157U1 2013-07-15 [0073] Beispiel 2: Herstellung einer kristallinen Tigecyclin-Form, die durch ein Pulver-XRD-Muster mit Peaks bei etwa 9,5, 9,8, 18,1, 20,2, und 21,6 ± 0,2 Grad 2-Theta (Form II) gekennzeichnet ist.

[0074] Amorphes Tigecyclin-Pulver wurde mit Acetonitril bei Umgebungstemperatur in einem offenen Gefäß bis zum Verdunsten des Lösungsmittels gerührt. Der zurückbleibende Feststoff wurde gesammelt und als Form II identifiziert.

[0075] Beispiel 3: Herstellung von Tigecyclin-Formen I und II

[0076] Eine Suspension von Tigecyclin wurde durch Mischen einer festen Tigecyclin-Probe und eines Lösungsmittels, wie in Tabelle 1 aufgeführt, in ungefähren Mengen, die den in Tabelle 1 aufgeführten Verhältnissen entsprechen, hergestellt. Das Gemisch wurde dann unter den in Tabelle 1 ausgeführten Bedingungen gerührt. Die Filtration der Suspension und das Lufttrocknen des Kuchens lieferte sogenanntes nasses Material. In bestimmten Experimenten (in der Tabelle angegeben), wurde das nasse Material über Nacht bei etwa 40 °C unter Vakuum weiter getrocknet, und der so erhaltene Feststoff wird als trockenes Material bezeichnet.

[0077] Tabelle 1. Ergebnisse der Experimente gemäß Beispiel 1

Lösungsmittel V(ml)/gr Temp. Zeit Produkt Form MEK 20 RT o/n trocken I EtOAc 20 RT o/n nass/trocken I Toluol 20 RT o/n nass I Acetonitril 20 RT 3h dann 0-5 <€ trocken II Acetonitril 20 0-5 °C 1h trocken II o/n =über Nacht

[0078] Beispiel 4: Herstellung von Tigecyclin Form II

[0079] Eine feste Tigecyclin-Probe wurde in 1,2-Dimethoxyethan gelöst, worauf der resultierenden Lösung n-Heptan zugesetzt wurde, um Präzipitation herbeizuführen. Die gebildete Suspension wurde für etwa eine Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt und dann filtriert. Der so erhaltene Feststoff wurde über Nacht bei etwa 40 °C unter Vakuum getrocknet, um Form II zu ergeben.

[0080] Beispiel 5: Herstellung von amorphem Tigecyclin [0081] Form I, hergestellt mit Ethylacetat (etwa 80 mg), wurde gegenüber etwa 100% Raumfeuchte ("RH") für etwa 7 Tage bei etwa Raumtemperatur exponiert. Nach der Exposition wurde die kristalline Form durch XRD aufgezeichnet. % RH Kristallform 100 amorph 9/13

Claims (18)

1. österreichisches Patentamt AT13 157U1 2013-07-15 Ansprüche 1. Kristalline Form von Tigecyclin, die durch ein Pulver-XRD-Muster mit Peaks bei 6,8, 9,5, 9,8, 12,1, 12,6, 18,1, 20,2, 21,6, 23,3 und 26,8 ±0,2 Grad zwei-Theta gekennzeichnet ist.
2. 2. Kristallines Tigecyclin nach Anspruch 1, das weiterhin durch ein Pulver-XRD-Muster wie in Figur 3 abgebildet gekennzeichnet ist.
3. 3. Kristallines Tigecyclin nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei das kristalline Tigecyclin in einer Zusammensetzung mit weniger als 20% von jeder anderen Form von Tigecyclin vorhanden ist.
4. 4. Kristallines Tigecyclin nach Anspruch 3, wobei das kristalline Tigecyclin in einer Zusammensetzung mit weniger als 10% von jeder anderen Form von Tigecyclin vorhanden ist.
5. 5. Kristallines Tigecyclin nach Anspruch 3, wobei das kristalline Tigecyclin in einer Zusammensetzung mit weniger als 5% von jeder anderen Form von Tigecyclin vorhanden ist.
6. 6. Kristallines Tigecyclin nach einem der Ansprüche 1 -5, wobei das kristalline Tigecyclin eine maximale Teilchengröße von 300 pm aufweist.
7. 7. Kristallines Tigecyclin nach Anspruch 6, wobei das kristalline Tigecyclin eine maximale Teilchengröße von 200 pm aufweist.
8. 8. Kristallines Tigecyclin nach Anspruch 7, wobei das kristalline Tigecyclin eine maximale Teilchengröße von 100 pm aufweist, vorzugsweise wobei das kristalline Tigecyclin eine maximale Teilchengröße von 50 pm aufweist.
9. 9. Verfahren zur Herstellung der kristallinen Form von Tigecyclin wie nach einem der Ansprüche 1-8 definiert, umfassend das Auskristallisieren von Tigecyclin aus einem Lösungsmittel umfassend ein gesättigtes Ci.5-Nitril, vorzugsweise wobei das Lösungsmittel Acetonitril ist.
10. 10. Verfahren nach Anspruch 9, wobei die Kristallisation die folgenden Schritte umfasst: a) Herstellen einer Lösung von Tigecyclin in dem Lösungsmittel, und b) Eindampfen des Lösungsmittels, um die kristalline Form zu erhalten; vorzugsweise wobei die Lösung bei einer Temperatur von OO bis 25°C gehalten wird.
11. 11. Verfahren zur Herstellung der kristallinen Form von Tigecyclin wie nach einem der Ansprüche 1-8 definiert, umfassend das Auskristallisieren von Tigecyclin aus einem Gemisch aus Dimethoxyethan und n-Heptan.
12. 12. Verfahren nach Anspruch 11, wobei die Kristallisation die folgenden Schritte umfasst: a) Herstellen einer Lösung von Tigecyclin in Dimethoxyethan; b) Mischen von n-Heptan in die Lösung, um eine Suspension zu erhalten; und c) Gewinnen des kristallinen Tigecyclins aus der Suspension.
13. 13. Kristalline Form von Tigecyclin wie nach einem der Ansprüche 1-8 definiert, die durch ein Verfahren nach einem der Ansprüche 9 bis 12 erhältlich ist.
14. 14. Pharmazeutische Formulierung umfassend die kristalline Form von Tigecyclin nach einem der Ansprüche 1-8 oder 13 und einen pharmazeutisch verträglichen Exzipienten.
15. 15. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 14, wobei der Exzipient aus der Gruppe ausgewählt ist bestehend aus Verdünnungsmitteln, Bindemitteln, Sprengmitteln, Gleitmitteln, Schmiermitteln, Aromastoffen und Farbmittel.
16. 16. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Formulierung umfassend das Mischen von der kristallinen Form von Tigecyclin nach einem der Ansprüche 1-8 oder 13 und einem pharmazeutisch verträglichen Exzipienten. 10/13 österreichisches Patentamt AT13 157U1 2013-07-15
17. 17. Kristalline Form von Tigecyclin nach einem der Ansprüche 1-8 oder 13, oder die pharmazeutische Formulierung nach den Ansprüchen 14 und 15 zur Verwendung bei der Behandlung eines Säugers, der an Infektionen leidet.
18. 18. Verwendung der kristallinen Form von Tigecyclin nach einem der Ansprüche 1 -8 oder 13, oder die pharmazeutische Formulierung nach den Ansprüchen 14 und 15 zur Fierstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von Infektionen. Hierzu 2 Blatt Zeichnungen 11 /13