DE3443065C2 - - Google Patents
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Description
Die Erfindung bezieht sich auf neue Cephalosporinderivate,
insbesondere auf ein neues kristallines Hydrochloridsalz
von Cephalexinmonohydrat, und auf dessen Herstellung
aus bestimmten neuen kristallinen Alkanolsolvaten.
Während der vergangenen zehn Jahre bestand großes Interesse
an der Entwicklung von Spendersystemen zur gesteuerten
Wirkstofffreigabe, die auf dem Konzept einer elementaren
osmotischen Pumpe beruhen, und hierzu wird beispielsweise
hingewiesen auf Theeuwes, F., "Elementary Osmotic
Pump", J. Pharm. Sci., Band 64, 1975, Seiten 1987 bis 1991
und US-PS 38 45 770, US-PS 39 77 404, US-PS 40 08 719,
US-PS 40 14 334, US-PS 40 16 880, US-PS 40 34 758, US-PS
40 36 227, US-PS 40 36 228, US-PS 40 96 238, US-PS
39 16 899, US-PS 41 11 203, US-PS 41 16 241, US-PS
41 60 020, US-PS 42 00 098 und US-PS 42 10 139.
Zur Wirkung in einem solchen Spendersystem muß der Wirkstoff
in Wasser und/oder Körperflüssigkeit so stark löslich
sein, daß hierdurch die Entwicklung eines ausreichenden
osmotischen Druckunterschieds ermöglicht wird, damit
das Pharmazeutikum von der Vorrichtung freigegeben wird.
Der Wirkstoff muß auch genügend stabil sein, damit er seine
pharmakologische Stärke während der gesamten Zeitdauer
der Wirkstoffabgabe beibehält.
Cephalixinmonohydrat, nämlich 7-(D-2-Amino-2-phenylacet
amido)-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäuremonohydrat, siehe US-PS
36 55 656, hat sich zwar bei Menschen zur Behandlung
von Bakterieninfektionen als äußerst wertvoll erwiesen,
weist jedoch ein solches pharmakokinetisches Profil auf,
daß es am wirksamsten ist, wenn man es unter Anwendung
einer Mehrfachdosierungsvorschrift verabreicht. Diese Verbindung
sollte daher ein idealer Kandidat zur Einverleibung
in ein osmotisch gesteuertes Abgabesystem der oben
beschriebenen Art sein, so daß sich die Dosierungshäufigkeit
verringern lassen sollte.
Verschiedene Formen von Cephalexin und seinem Monohydrat sind
aus den Literaturstellen Chem. Pharm. Bull. 31, 230-236 (1983)
und J. Pharm. Sci. 59, 1809-1814 (1970) sowie aus DE-PS
23 17 179 bekannt.
Cephalexinmonohydrat ist für eine Formulierung zu herkömmlichen
Dosierungsformen, wie Kapseln und Tabletten, zwar
ideal geeignet, eignet sich als solches jedoch leider
nicht als Wirkstoff in Dosierungsformen, die von der Technologie
einer osmotischen Pumpe Gebrauch machen, was hauptsächlich
auf seiner verhältnismäßig niedrigen Wasserlöslichkeit
und dem sich dadurch ergebenden niedrigen osmotischen
Druck seiner Lösungen beruht.
Versuche zur Lösung dieses Problems durch Bildung des kristallinen
Natriumsalzes des Monohydrats sind trotz einer
ausreichenden Löslichkeit (552 mg pro ml in Wasser) dieses
Materials fehlgeschlagen, da es in Lösung rasch abgebaut
wird und bei Umgebungstemperatur nur weniger als 2 Stunden
stabil ist.
Ferner sind auch Versuche zur Herstellung von Hydrochloridsalzen
von Cephalexinmonohydrat in kristalliner Form unter
Anwendung herkömmlicher Verfahren insgesamt fehlgeschlagen.
In diesem Zusammenhang ist zu bedenken, daß amorphe Cephalosporinderivate
allgemein instabil sind und daß lediglich
die kristallinen Formen von Cephalexin über eine für pharmazeutische
Formulierungen ausreichend hohe Stabilität
verfügen.
Aus Obigem ergibt sich, daß Cephalexin und auch Cephalexinmonohydrat
zwar ein besonders wertvoller Wirkstoff zur Behandlung
von Bakterieninfektionen sind, sich infolge ihrer
zu geringen Wasserlöslichkeit und des damit verbundenen
zu niedrigen osmotischen Drucks entsprechender Lösungen
jedoch nur begrenzt anwenden lassen, so daß sie beispielsweise
nicht in Dosierungsformen, die dem Prinzip einer
osmotischen Pumpe gehorchen, eingesetzt werden können.
Aufgabe der Erfindung ist daher die Bereitstellung eines
neuen Cephalexinderivats, das diese Nachteile der bekannten
Formen von Cephalexin nicht kennt.
Die obige Aufgabe wird erfindungsgemäß nun durch ein neues
kristallines Cephalexinhydrochloridmonohydrat erreicht.
Aus der älteren Patentanmeldung DE-OS 34 17 113 ist die
Verwendung von Cephalexinhydrochlorid in osmotischen Pumpen
bekannt. Dieses nichthydratisierte Hydrochlorid ist zwar
ebenfalls leicht in Wasser löslich, jedoch amorph. Es nimmt
leicht Wasser auf unter Bildung von amorphem Hydrat unterschiedlicher
Zusammensetzung, dem die für pharmazeutische
Zwecke nötige Stabilität fehlt.
Die Synthese der erfindungsgemäßen Verbindung, nämlich
von kristallinem Cephalexinhydrochloridmonohydrat, war
nur der im folgenden beschriebenen zufälligen Beobachtung
und der Entwicklung einer neuen Synthese zuzuschreiben,
bei der von einer unüblichen Gittertransformation Gebrauch
gemacht wird.
Das neue kristalline Salz ist in Wasser ungewöhnlich löslich
und bildet in destilliertem Wasser von 37°C eine gesättigte
wäßrige Lösung, die 766 mg dieses Salzes pro ml
enthält. Der pH-Wert dieser Lösung beträgt etwa 0,5. Diese
Lösung verfügt über einen osmotischen Druck von etwa
140 bar (143 Atmosphären). Dies steht im Gegensatz zu Cephalexinmonohydrat,
welches über eine Löslichkeit von nur
12,6 mg pro ml destilliertem Wasser verfügt, wobei diese
Lösung einen pH-Wert von 3,2 hat und über einen osmotischen
Druck von lediglich 1,47 bar (1,5 Atmosphären) verfügt.
Die hohe Löslichkeit des Hydrochloridmonohydrats sorgt
ferner dafür, daß sich unmittelbar nach der Verabreichung
in Form herkömmlicher pharmazeutischer Formulierungen, wie
Tabletten und Kapseln, hohe Blutspiegel an Cephalexin ergeben.
Das neue erfindungsgemäße kristalline Salz zeigt bei Messung
mit einer 114,6 mm Debye-Scherrer-Kamera in einer
nickelgefilterten Kupferstrahlung von 15,418 nm in Pulverform
folgendes Röntgenbeugungsspektrum:
Abstände, d (nm) | |
Relative Intensität, I / I₁ | |
140,3 | |
1,00 | |
70,8 | 0,33 |
54,2 | 0,33 |
46,3 | 0,73 |
44,1 | 0,27 |
43,1 | 0,13 |
41,7 | 0,47 |
39,9 | 0,13 |
37,8 | 0,40 |
37,0 | 0,27 |
35,5 | 0,53 |
33,8 | 0,20 |
32,1 | 0,07 |
31,2 | 0,07 |
30,3 | 0,07 |
28,5 | 0,13 |
27,3 | 0,03 |
26,5 | 0,03 |
25,9 | 0,03 |
25,3 | 0,13 |
23,7 | 0,20 |
22,9 | 0,13 |
21,8 | 0,03 |
21,4 | 0,03 |
19,96 | 0,13 |
19,59 | 0,07 |
Wie bereits oben erwähnt, wurde nun überraschenderweise
gefunden, daß sich aus den entsprechenden kristallinen
C₁-C₄-Alkanolhydrochloridsolvaten das kristalline Cephalexinhydrochloridmonohydrat
erhalten läßt.
Nach erfolgter Herstellung des neuen kristallinen Ethanolsolvats
von Cephalexinhydrochlorid zeigte sich überraschenderweise,
daß dieses neue Cephalexinderivat instabil
war. Es wurde jedoch dann gefunden, daß es unter bestimmten
Bedingungen an relativer Feuchtigkeit zu einer äußerst
unüblichen Umwandlung kommt. Unter solchen Bedingungen
werden die Ethanolmoleküle im Kristallgitter daher durch
Wassermoleküle ersetzt, wodurch das erfindungsgemäße Monohydrat
gebildet wird. Interessanterweise sind die in Pulverform
gemessenen Röntgenbeugungsspektren dieser beiden
Solvate zwar ähnlich, jedoch nicht identisch, so daß es
nach erfolgtem Austausch zu einer molekularen Umlagerung
des Gitterwerks gekommen ist.
Weitere Untersuchungen haben gezeigt, daß der gleiche Austausch
in einem größeren oder kleineren Ausmaß bei allen
kristallinen C₁-C₄-Alkanolsolvaten auftritt.
Zur Erfindung gehört daher auch ein Verfahren zur Herstellung
von kristallinem Cephalexinhydrochloridmonohydrat;
das darin besteht, daß man ein kristallines Cephalexinhydrochlorid-C₁-C₄-alkanolsolvat hydratisiert.
Diese Hydratation wird vorzugsweise bewerkstelligt, indem
man das Solvat einer Atmosphäre, normalerweise Luft, aussetzt,
die eine relative Feuchtigkeit von etwa 10 bis etwa
50% hat. Temperaturen von etwa 10 bis etwa 50°C ergeben
zufriedenstellende Umwandlungsgeschwindigkeiten. Je
höher die Temperatur ist, um so niedriger soll im allgemeinen
die relative Feuchtigkeit sein.
Eine Hydratation des Alkanolsolvats ist am leichtesten bei
den Methanol- und Ethanolsolvaten. Eine Hydratation der
Propanol- und Butanolsolvate ist in der Tat schwieriger
zu Ende zu führen.
Die erfindungsgemäßen kristallinen Alkanolsolvate können
hergestellt werden, indem man einen Überschuß an Chlorwasserstoff
oder Chlorwasserstoffsäure zu einer alkanolischen
Suspension von Cephalexinmonohydrat gibt. Zur Herstellung
der C₁-C₂-Alkanolsolvate verwendet man vorzugsweise
wasserfreien Chlorwasserstoff, nämlich gasförmigen
Chlorwasserstoff, während der Bildung des Alkanolsolvats.
Die C₃-C₄-Alkanolsolvate werden dagegen vorzugsweise unter
Einsatz wäßriger Chlorwasserstoffsäure gebildet.
Das Cephalexinhydrochloridalkanolsolvat kristallisiert
typischerweise aus der Lösung aus. Die Kristallisation
kann durch Kühlung vorzugsweise auf Kristallisationstemperaturen
von 15 bis 25°C, und insbesondere auf Kristallisationstemperaturen
von 20 bis 22°C, oder durch Zusatz eines
Antilösungsmittels, wie eines Kohlenwasserstofflösungsmittels,
beispielsweise Hexan, unterstützt werden. Durch eine
Animpfung mit Kristallen des Hydrochloridmonohydrats oder
Alkanolats läßt sich der Kristallisationsprozeß ebenfalls
unterstützen.
Die kristallinen Cephalexinhydrochloridalkanolsolvate sind
neue Körper und gehören ebenfalls zur Erfindung.
Die als erfindungsgemäße Zwischenprodukte dienenden kristallinen
Cephalexinhydrochloridalkanolsolvate sind unter
wasserfreien Bedingungen zwar verhältnismäßig stabil, werden
unter dem Einfluß einer Atmosphäre mit einer relativen
Feuchtigkeit von über etwa 10% jedoch instabil und in das
polymorphe erfindungsgemäße Monohydrat umgewandelt. Die Umwandlungsgeschwindigkeit
ist abhängig von der Teilchengröße
des Solvats, der relativen Feuchtigkeit, welcher es ausgesetzt
ist, und der Umgebungstemperatur. Wird das Solvatzwischenprodukt
einer Atmosphäre hoher relativer Feuchtigkeit
ausgesetzt, dann bildet das Material die erfindungsgemäße
kristalline Monohydratstruktur nicht, sondern wird
statt dessen eine amorphe Masse.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen
Verfahrens wird das Ethanolhydrochloridsolvat Luft mit
einer relativen Feuchtigkeit von etwa 20 bis etwa 45% und
einer Temperatur von etwa 20 bis etwa 50°C ausgesetzt. Unter
solchen Bedingungen ist die Umwandlung zur Form des
erfindungsgemäßen kristallinen Hydrochloridmonohydrats
praktisch nach etwa 1 bis etwa 15 Tagen beendet.
Die Form des erfindungsgemäßen kristallinen Cephalexinhydrochloridmonohydrats
eignet sich als oral wirksames antibakterielles
Mittel und bietet sich besonders dazu an,
hieraus Formulierungen mit verzögerter Wirkstoffabgabe
oder herkömmlichen Dosierungsformen, wie Tabletten oder
Kapseln, zu formulieren. Die Verbindung kann daher mit
herkömmlichen Trägern und Hilfsstoffen, wie Saccharose,
Polyvinylpyrrolidon, Stearinsäure, Stärke und dergleichen
vermischt und eingekapselt werden, oder man kann die Formulierung
gewünschtenfalls auch zu Tabletten verpressen.
Eine bevorzugte Ausführungsform dieser Art ist eine für
eine Humanchemotherapie geeignete Tablette, die eine praktisch
sofortige Freisetzung des Wirkstoffs in das biologische
System ermöglicht.
Solche pharmazeutische Formulierungen enthalten etwa 10
bis etwa 98 Gew.-% Wirkstoff, nämlich beispielsweise etwa
200 bis etwa 1200 mg Wirkstoff, und werden einem Menschen
in einer Menge von einer oder mehr Dosen pro Tag verabreicht,
um hierdurch Bakterieninfektionen zu bekämpfen
oder zu verhindern. Die Verbindung kann zusätzlich mit aus
polymerisierbaren Materialien, wie Methacrylatestern, Glykolen,
Hydroxysäuren, wie Milchsäure, und dergleichen hergestellten
Polymeren vermischt und zu Tabletten und dergleichen
geformt werden.
Die kristalline Form des Cephalexinhydrochloridmonohydrats
kann zwar unter Anwendung herkömmlicher Einkapselungs- und
Tablettierungstechniken zu oralen Verabreichungsformen formuliert
sein, eignet sich jedoch insbesondere zur Formulierung
von Dosierungsformen zur gesteuerten Wirkstoffabgabe,
und zwar vor allem von Formulierungen, bei denen von der
Technologie der Osmose für eine mengenmäßig gesteuerte
Wirkstoffabgabe Gebrauch gemacht wird. Eine für eine Abgabe
durch eine osmotische Pumpe geeignete Verbindung muß in
Wasser oder einer ähnlichen Flüssigkeit so stark löslich
sein, daß sie während einer ausreichend langen Zeitdauer
solubilisiert wird, damit sich eine kontinuierliche Wirkstoffversorgung
während einer gewünschten Zeitdauer in
pharmakologisch wirksamen Mengen ergibt, wobei diese Verbindung
in Lösung so stabil sein muß, daß sie während der
gesamten Dauer der Verabreichung therapeutisch wirksam
bleibt. Die erfindungsgemäße Verbindung erfüllt die hierzu
erforderlichen Bedingungen an Solubilität, osmotischem
Druck und Stabilität in einmaliger Weise.
Die Menge an Cephalexinhydrochloridmonohydrat, die in der
osmotisch betriebenen Spendervorrichtung vorhanden ist,
ist nicht kritisch. Gewöhnlich handelt es sich hierbei jedoch
um die Menge, die gleich oder größer ist als die Wirkstoffmenge,
die zum osmotischen Betrieb der Vorrichtung
während der gewünschten Zeitdauer der Wirkstoffabgabe erforderlich
ist, damit sich der gewünschte therapeutische
Wirkstoffspiegel während der gewünschten Zeitdauer ergibt.
Die kristalline Struktur des erfindungsgemäßen Cephalexinhydrochloridmonohydrats
kann ferner ohne weiteres in einem
pharmazeutisch annehmbaren Reinheitsgrad hergestellt werden,
bei der der Gehalt an verunreinigendem C₁-C₄-Alkanol
auf unter 2 Gew.%, normalerweise auf unter 1 Gew.%, erniedrigt
sein kann. Das neue erfindungsgemäße polymorphe
Monohydrat weist daher normalerweise einen pharmazeutisch
annehmbaren Reinheitsgrad von über 98% auf und hat vorzugsweise
und typischerweise einen Reinheitsgrad von mehr
als 99 Gew.%.
Zur Erfindung gehört auch ein pharmazeutisches Mittel, das
das kristalline Cephalexinhydrochloridmonohydrat als Wirkstoff
in Verbindung mit einem oder mehreren pharmazeutisch
annehmbaren Trägern oder Hilfsstoffen hierfür enthält.
Die Menge an Cephalexinhydrochloridmonohydrat, die antibakteriell
wirksam ist, macht etwa 1 bis etwa 30 mg pro kg
Körpergewicht des Tiers aus. Cephalexinhydrochloridmonohydrat
entwickelt zwar ein Aktivitätsprofil, das dem Aktivitätsprofil
von Cephalexinmonohydrat sehr ähnlich ist,
doch dürfte das Cephalexinhydrochloridmonohydrat höhere
Blutspiegel und eine rascher einsetzende Wirkung ergeben
als das derzeit handelsübliche Cephalexinmonohydrat, da
es über eine ungewöhnlich größere Solubilität verfügt. Die
erfindungsgemäße Verbindung eignet sich daher insbesondere
zur Herstellung von Tabletten, die den Wirkstoff sofort
freisetzen.
Die Erfindung wird durch die folgenden nicht beschränkenden
Beispiele weiter erläutert.
Man suspendiert Cephalexinmonohydrat (100 g) in 300 ml
absolutem Ethanol. Die Suspension wird bei 25°C gerührt,
während man in die Suspension so lange Chlorwasserstoff
einleitet, bis alle Teilchen in Lösung gegangen sind. Das
Reaktionsgemisch wird zwei Stunden bei 25°C gerührt, worauf
man es auf 0°C abkühlt und weitere 2 Stunden rührt.
Das kristalline Produkt wird durch Filtration gesammelt,
worauf man es zuerst mit 200 ml eines 1 : 1-Gemisches (Vol./Vol.)
aus Ethanol und Ethylacetat und dann mit 200 ml
Ethylacetat wäscht. Das Produkt wird als Cephalexinhydrochloridethanolsolvat
identifiziert. Die Ausbeute beträgt
53 g. Das NMR-Spektrum (D₂O) ergibt folgende w-Werte:
1,2 (t, 3H), 2,02 (s, 1H), 3,23 (q, 2H), 3,65 (q, 2H),
5,0 (d, 1H), 5,3 (s, 1H), 5,61 (d, 1H) und 7,59 (s, 5H).
Das Produkt zeigt bei Messung mit einem Diffraktometer in
einer nickelgefilterten Kupferstrahlung von 15,405 nm in
Pulverform folgendes Röntgenbeugungsspektrum:
Abstand, d (nm) | |
Relative Intensitäten, I / I₁ | |
144,8 | |
1,00 | |
100,4 | 0,005 |
91,6 | 0,01 |
85,8 | 0,02 |
73,4 | 0,095 |
61,0 | 0,055 |
57,5 | 0,05 |
54,8 | 0,175 |
50,8 | 0,01 |
46,2 | 0,035 |
43,2 | 0,035 |
40,2 | 0,025 |
39,7 | 0,025 |
37,8 | 0,01 |
37,2 | 0,035 |
36,8 | 0,06 |
34,3 | 0,01 |
33,6 | 0,06 |
31,6 | 0,035 |
30,4 | 0,035 |
27,4 | 0,01 |
25,4 | 0,01 |
25,2 | 0,025 |
24,5 | 0,01 |
24,2 | 0,015 |
Eine Suspension von 45 kg Cephalexinmonohydrat in 168 Liter
absolutem Ethanol wird unter Rührung anteilweise während
30 Minuten mit 5,7 kg Chlorwasserstoff versetzt. Das
Reaktionsgemisch wird 30 Minuten bei 25°C gerührt, worauf
man es auf 10°C abkühlt und weitere 2 Stunden rührt. Der
gebildete kristalline Niederschlag wird durch Filtration
gesammelt und dann zuerst mit 24 Liter eines 1 : 1-Gemisches
(Vol/Vol) aus Ethanol und Hexan und schließlich mit 22 Liter
Hexan gewaschen. Beim Filterkuchen handelt es sich
aufgrund eines NMR-Spektrums um Cephalexinhydrochloridethanolsulfat
(das NMR-Spektrum stimmt mit dem in Beispiel
1 angegebenen Spektrum überein).
Dieses Ethanolsolvat weist folgende Elementaranalyse für
C₁₆H₁₇N₃O₄S · HCl · CH₃CH₂OH auf:
Berechnet:
C 50,29; H 5,63; N 9,77; S 7,46; Cl 8,25.
Gefunden:
C 50,03; H 5,45; N 9,84; S 7,35; Cl 8,37.
C 50,29; H 5,63; N 9,77; S 7,46; Cl 8,25.
Gefunden:
C 50,03; H 5,45; N 9,84; S 7,35; Cl 8,37.
Der obige Filterkuchen aus dem Ethanolsolvat wird zwei Wochen
einer Luftatmosphäre mit einer relativen Feuchtigkeit
von etwa 35% bei einer Temperatur von etwa 25 bis 30°C
ausgesetzt, wodurch man 31,76 kg Cephalexinhydrochloridmonohydrat
erhält.
Das NRM-Spektrum (D₂O) zeigt folgende δ-Werte: 2,06 (s,
3H), 3,30 (q, 2H), 5,0 (d, 1H), 5,32 (s, 1H), 5,68 (d, 1H)
und 7,61 (s, 5H).
Das IR-Spektrum (KBr) zeigt folgende Maxima in cm-1: 3290,
3120, 1760, 1710, 1680, 1560 und 1490.
Eine Wasseranalyse nach Karl Fischer ergibt einen Wassergehalt
von 4,48% (n = 4), was mit der Anwesenheit von etwa
1 Mol Wasser übereinstimmt. Der Restgehalt an Ethanol beträgt
einer Bestimmung zufolge 0,68%.
Das Cephalexinhydrochloridmonohydrat weist folgende Elementaranalyse
für C₁₆H₁₇N₃O₄S · HCl · H₂O auf:
Berechnet:
C 47,28; H 5,02; N 10,46; S 7,98; Cl 8,82.
Gefunden:
C 48,03; H 4,82; N 10,27; S 7,87; Cl 8,90.
C 47,28; H 5,02; N 10,46; S 7,98; Cl 8,82.
Gefunden:
C 48,03; H 4,82; N 10,27; S 7,87; Cl 8,90.
Eine Differentialthermoanalyse zeigt, daß die Verbindung
eine große breite Endotherme bei 109°C hat, was einen Verlust
an flüchtigen Materialien anzeigen dürfte, und eine
scharfe Exotherme bei 202°C aufweist, was eine Zersetzung
der Verbindung anzeigen dürfte. Eine thermogravimetrische
Analyse zeigt einen bei 63°C beginnenden Gewichtsverlust,
der bei 135°C einem Gewichtsverlust von 5,7% entspricht.
Bei 150°C beginnt ein weiterer Gewichtsverlust, der bis
zur Zersetzung fortläuft. Die Verbindung verfügt in Pulverform
über ein Röntgenbeugungsspektrum, das dem oben für
Cephalexinhydrochloridmonohydrat angegebenen Röntgenbeugungsspektrum
entspricht.
Der Einfluß von Feuchtigkeit auf die Geschwindigkeit der
Veränderung von Cephalexinhydrochloridethanolsolvat zu
Cephalexinhydrochloridmonohydrat wird durch Röntgenbeugung
von Proben des Ethanolsolvats nach Aufbewahrung
bei 25°C in Kammern mit unterschiedlichen relativen Feuchtigkeiten
untersucht. Die Veränderung des Ethanolsolvats
zum Monohydrat wird verfolgt, indem man das Verschwinden
eines Röntgenmaximums beobachtet, das einen d-Wert
von etwa 73,4 nm hat. Die Ergebnisse dieser Untersuchung
gehen aus der Tabelle I hervor.
Die Angabe "-" bedeutet, daß keine Ablesung vorgenommen
worden ist.
Eine auf 70% relativer Feuchtigkeit gehaltene Probe des
Ethanolsolvats ist innerhalb von 24 Stunden vollständig
aufgelöst.
Eine Probe von Cephalexinhydrochloridmonohydrat von Beispiel
2 wird durch Hochdruckflüssigkeitschromatographie
analysiert, wobei sich ergibt, daß sie 84,6% Cephalexin
enthält (dies entspricht einer Reinheit von etwa 99,2%
für das Cephalexinhydrochloridmonohydrat, wobei der Rest
praktisch insgesamt Ethanol ist). Proben dieses Materials
werden bei verschiedenen Temperaturen während einer längeren
Zeitdauer aufbewahrt. Die Proben werden periodisch
durch Hochdruckflüssigkeitschromatographie (HPLC) und
durch Titration nach Karl Fischer (KF) untersucht. Die Ergebnisse
dieser Untersuchung gehen aus der folgenden Tabelle
II hervor.
Wasserfreies Methanol (100 ml) wird auf 5°C gekühlt und
mit gasförmigem Chlorwasserstoff (8 g) behandelt. Sodann
wird Cephalexinmonohydrat (35,2 g) bei Raumtemperatur zugesetzt.
Es kommt zu einer Auflösung des Cephalexinmonohydrats
unter anschließender (innerhalb von 15 Minuten)
Bildung einer dicken Aufschlämmung der Titelverbindung.
Die Ausbeute beträgt 18.0 g.
Dieses Material zeigt in Gegenwart der Mutterlauge bei
Messung mit einer 114,6 mm Debye-Scherrer-Kamera in einer
nickelgefilterten Kupferstrahlung von 15,418 nm in einem
geschlossenen Glaskapillarrohr folgendes Röntgenbeugungsspektrum:
Man löst Chlorwasserstoffgas (7,0 g) in Methanol (100 ml)
bei Raumtemperatur. Das Methanol ist wasserfrei (eine Analyse
nach Karl Fischer zeigt einen Wassergehalt von weniger
als 0,12 Gew.%). Das Reaktionsgemisch wird dann mit
Cephalexinmonohydrat (35,2 g) in fester Form versetzt. Es
kommt zu einer Auflösung. Etwa 15 Minuten nach Animpfung
mit Cephalexinhydrochloridmonohydrat kommt es zur Auskristallisation
von Cephalexinhydrochloridmethanolsolvat. Die
Kristallisationswärme verursacht einen Temperaturanstieg
von 22°C auf 30°C. Nach dreistündigem Stehenlassen bei
Raumtemperatur wird das Produkt abfiltriert und dann mit
kaltem Methanol gewaschen. Durch NMR-Analyse ergibt sich
die anfängliche Bildung des Methanolsolvats.
Das so hergestellte Methanolsolvat wird drei Tage einer
Luftatmosphäre ausgesetzt, die eine relative Feuchtigkeit
von etwa 35% hat und eine Temperatur von 28°C aufweist,
wodurch man 18,1 g kristallines Cephalexinhydrochloridmonohydrat
erhält, dessen NMR- und IR-Spektren identisch
sind mit dem Produkt von Beispiel 2.
Cephalexindimethylformamiddisolvat (300 g) wird in Isopropanol
(2,215 Liter) aufgeschlämmt und auf 13°C gekühlt.
Das Reaktionsgemisch wird bei einer Temperatur zwischen
13°C und 17°C tropfenweise rasch mit konzentrierter
Chlorwasserstoffsäure (190 ml) versetzt. Nach beendeter
Zugabe ist die gelbe Lösung gebildet. Die Lösung wird
auf 20°C erwärmt und langsam gerührt. Cephalexinhydrochloridisopropanolsolvat
kristallisiert in Form einer dicken
Aufschlämmung aus, die man 2 Stunden bei Raumtemperatur
rührt, mit Hexan behandelt, mit 200 ml Isopropanol versetzt
und dann weitere 3 Stunden bei Raumtemperatur rührt,
abkühlt und anschließend filtriert. Das Produkt wird dann
mit einem 1 : 1-Volumengemisch aus Isopropanol und Hexan
(zweimal 100 ml) gewaschen. Die Ausbeute beträgt 254,1 g.
Dieses Material zeigt bei Messung mit einer Debye-Scherrer-Kamera
unter Verwendung einer nickelgefilterten
Kupferstrahlung von 15,418 nm folgendes Röntgenbeugungsspektrum:
Man gibt das Isopropanolatprodukt (35 g) von Beispiel 7
in den unter der Bezeichnung Lab-Line vertriebenen Fließbetttrockner
und läßt das Material bei Temperaturen zwischen
24 und 27°C feucht werden. Nach 18,5 Stunden zeigen
NMR-Untersuchungen des Endprodukts, daß etwa 54% des als
Ausgangsmaterial eingesetzten Isopropanolats zum kristallinen
Hydrochloridmonohydrat umgewandelt worden sind.
Man schlämmt Cephalexinmonohydrat (35,2 g) in wasserfreiem
n-Propanol (150 ml) auf, das auf etwa 10°C gekühlt ist,
und behandelt die Aufschlämmung mit gasförmigem Chlorwasserstoff
(6,1 g). Die so gebildete Lösung wird mit dem
Isopropanolatsolvat von Beispiel 7 angeimpft. Man gibt
weiteres n-Propanol (50 ml) zu und rührt das Reaktionsgemisch
weitere 3 Stunden bei Raumtemperatur, worauf das gewünschte
n-Propanolsolvat als Aufschlämmung auskristallisiert.
Nach zweistündiger Kühlung der Ausschlämmung wird
die Titelverbindung in einer Ausbeute von 39,1 g isoliert.
Ein NMR-Spektrum zeigt, daß es sich bei diesem Material
um das n-Propanolatsolvat handelt. Das Röntgenbeugungsspektrum
dieses Materials, das wie für das Methanolat
ermittelt wird, nämlich für das n-Propanolat, zeigt folgende
Daten:
Man läßt das Produkt von Beispiel 9 an der Luft bei 30 bis
35°C unter einer relativen Feuchtigkeit von etwa 35%
trocknen. Nach 15 Tagen zeigen NMR-Untersuchungen, daß
etwa 73% des n-Propanolatsolvats zum im Titel genannten
Monohydrat überführt worden sind.
Bestandteile | |
Menge | |
Cephalexinhydrochloridmonohydrat von Beispiel 2 (850 µg Cephalexin pro mg)|617,7 mg | |
Povidon | 12,6 mg |
Natriumcarboxymethylcellulose (quervernetzt) | 26,0 mg |
Stearinsäure | 12,6 mg |
Magnesiumstearat | 6,3 mg |
Das Cephalexinhydrochloridmonohydrat wird mit Povidon in
Dichlormethan granuliert. Nach Trocknung und Sichtung vermischt
man die Granulate gleichförmig mit den restlichen
Bestandteilen und verpreßt das Ganze.
Bestandteile | |
Menge | |
Cephalexinhydrochloridmonohydrat (Beispiel 2)|617,7 mg | |
Povidon | 12,6 mg |
Emcosoy® (Hilfsstoff auf Basis entfetteter Sojabohnen, Edward Mendell Co., Inc., V. St. A.) | 26,0 mg |
Stearinsäure | 12,6 mg |
Magnesiumstearat | 6,3 mg |
Die obigen Bestandteile werden wie im Beispiel 11 beschrieben
miteinander vermischt und zu Tabletten verpreßt.
Bestandteile | |
Menge | |
Cephalexinhydrochloridmonohydrat (von Beispiel 2)|617,7 mg | |
Povidon | 12,6 mg |
Stärke | 26,0 mg |
Stearinsäure | 12,6 mg |
Magnesiumstearat | 6,3 mg |
Die Bestandteile werden nach dem in Beispiel 11 beschriebenen
Verfahren gemischt. Die erhaltenen Tabletten werden
mit Hydroxypropylmethylcellulose überzogen, und sie
eignen sich dann als antibakterielle pharmazeutische Form
für eine sofortige Wirkstoffabgabe.
Bestandteile | |
Menge | |
Cephalexinhydrochloridmonohydrat|450 mg | |
Povidon | 10 mg |
Magnesiumstearat | 5 mg |
Die Bestandteile werden gleichförmig miteinander vermischt
und in eine längliche Gelatinekapsel abgefüllt.
Claims (9)
1. Kristallines Cephalexinhydrochloridmonohydrat, welches in
einer nickelgefilterten Kupferstrahlung von 15,418 nm
folgende Röntgenbeugungswerte aufweist:
Abstände, d (nm)
Relative Intensität, I / I₁
140,3
1,00
70,8 0,33
54,2 0,33
46,3 0,73
44,1 0,27
43,1 0,13
41,7 0,47
39,9 0,13
37,8 0,40
37,0 0,27
35,5 0,53
33,8 0,20
32,1 0,07
31,2 0,07
30,3 0,07
28,5 0,13
27,3 0,03
26,5 0,03
25,9 0,03
25,3 0,13
23,7 0,20
22,9 0,13
21,8 0,03
21,4 0,03
19,96 0,13
19,59 0,07
2. Kristalline Cephalexinhydrochlorid-C₁-C₄-alkanolsolvate.
3. Kristallines Cephalexinhydrochloridethanolsolvat, welches
in einer nickelgefilterten Kupferstrahlung von 15,405 nm
folgende Röntgenbeugungswerte aufweist:
Abstand, d (nm)
Relative Intensitäten, I / I₁
144,8
1,00
100,4 0,005
91,6 0,01
85,8 0,02
73,4 0,095
61,0 0,055
57,5 0,05
54,8 0,175
50,8 0,01
46,2 0,035
43,2 0,035
40,2 0,025
39,7 0,025
37,8 0,01
37,2 0,035
36,8 0,06
34,3 0,01
33,6 0,06
31,6 0,035
30,4 0,035
27,4 0,01
25,4 0,01
25,2 0,025
24,5 0,01
24,2 0,015
4. Kristallines Cephalexinhydrochloridmethanolsolvat, welches
in einer nickelgefilterten Kupferstrahlung von 15,418 nm
folgende Röntgenbeugungswerte aufweist:
5. Kristallines Cephalexinhydrochloridisopropanolsolvat,
welches in einer nickelgefilterten Kupferstrahlung von
15,418 nm folgende Röntgenbeugungswerte aufweist:
6. Kristallines Cephalexinhydrochlorid-n-propanolsolvat,
welches in einer nickelgefilterten Kupferstrahlung von
15,418 nm folgende Röntgenbeugungswerte aufweist:
7. Verfahren zur Herstellung von kristallinem Cephalexinhydrochloridmonohydrat
gemäß Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet, daß man ein kristallines Cephalexinhydrochlorid-C₁-C₄-alkanolsolvat
gemäß den Ansprüchen 2
bis 6 hydratisiert.
8. Verfahren nach Anspruch 7,
dadurch gekennzeichnet, daß man die Hydratisierung durchführt,
indem man das Solvat einer Atmosphäre mit einer
relativen Feuchtigkeit von etwa 10 bis etwa 50% aussetzt.
9. Pharmazeutisches Mittel, enthaltend kristallines Cephalexinhydrochloridmonohydrat
als Wirkstoff in der Verbindung mit
einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägern oder
Hilfsstoffen.
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DE2317179C2 (de) * | 1973-04-05 | 1982-11-25 | Bristol-Myers Co., 10154 New York, N.Y. | Verfahren zur Herstellung der relativ wasserunlöslichen kristallinen Form von Cefalexinmonohydrat |
US3985747A (en) * | 1974-05-24 | 1976-10-12 | Bristol-Myers Company | Crystalline sesquihydrate of 7-[D-α-amino-α-(p-hydroxyphenyl)acetamido]-3-(1,2,3-triazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acid |
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