DD200404A5

DD200404A5 - Verfahren zur herstellung eines synergistisch wirkenden mittels

Info

Publication number: DD200404A5
Application number: DD81232586A
Authority: DD
Inventors: Janos Kollonitsch
Original assignee: Merck & Co Inc
Priority date: 1980-08-18
Filing date: 1981-08-13
Publication date: 1983-05-04
Also published as: EP0046290B1; PT73517B; JPS5759812A; FI812469L; EP0046290A1; GR74627B; DE3168036D1; AU7398381A; PT73517A; JPH0154326B2

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines synergistisch wirkenden Mittels, das brauchbar ist fuer die Verminderung des Histaminspiegels, der Magensaeuresekretion und des Auftretens von Magengeschwueren in Menschen und Tieren. Dieses Verfahren besteht in der Kombination von (R,S) alpha-Fluormethylhistidin und Cimetidin, gegebenenfalls zusammen mit pharmazeutisch vertraeglichen Traegern.

Description

16528

Titel, der Erfindung

Verfahren zur Hersteilung eines synergistisch wirkenden Mittels mit einem Gehalt an (R,S)c*-Fluormethylhistidin und Cinietidin

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Anwendung der vorliegenden Erfindung erfolgt im Bereich der Arzneimittel, insbesondere auf dem Gebiet der Antiulkusmittel.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

(R,S)cx-Fluormethylhistidin ist als Verbindung mit einer in vivo-Hemmwirkung gegen Histidin-decarboxylase bei Säugetieren bekannt. Sie bewirkt eine beträchtliche und lang dauernde Senkung des Histaminspiegels. Cimetidin ist ein bekannter Hp-Rezeptor-Inhibitor, der bei der Behandlung von Magengeschwüren verwendet wird. Cimetidin wirkt auf die Histamin-Rezeptorstellen, beeinflusst aber nicht in merklicher Weise den Histaminspiegel.

16528 - 2 -

Ziel der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Kombinationspräparat zur Bekämpfung von Magengeschwüren bereitzustellen.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines synergistisch wirkenden Mittels, das brauchbar ist für die Verminderung des Histaminspiegels, der Magensäuresekretion und des Auftretens von Magengeschwüren in Menschen und Tieren, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man (R,S)*'-Fluormethylhisitdin und Cimetidin und gegebenenfalls pharmazeutisch verträgliche Träger miteinander kombiniert.

Es hat sich herausgestellt, dass die erfindungsgemässe Kombination von (R, S)<*-Fluormethylhistidin und Cimetidin in synergistischer Weise den Histaminspiegel senkt und zu einer Verminderung des Auftretens von Magengeschwüren führt. Diese Wirkung tritt dabei in niedrigeren Dosen und unter länger anhaltender Wirkung auf, als dies für die beiden Arzneistoffe allein der Fall ist.

Wie bereits erwähnt, bewirkt eine Verabreichung von (R,S)o(-Fluormethylhistidin eine Senkung des Histaminspiegels. Von Cimetidin ist, wie ebenfalls bereits erwähnt, bekannt, dass es die Magensäuresekretion und das Auftreten von Magengeschwüren vermindert, überraschenderweise wurde festgestellt, dass bei Verabreichung einer Kombination von (R,S)<x-Fluormethylhistidin und Cimetidin nicht nur gleichzeitig der Histaminspiegel und die Magensäuresekretion vermindert wird, sondern dass diese günstigen Wirkungen in stärkerem Masse auftreten, als dies bei Verabreichung der einzelnen Arzneistoffe allein der Fall ist. Noch überraschender ist, dass dabei Nebenwirkungen,wie Magensäure-Rebound,verringert werden. Das erfindungsgemässe Kombinationspräpaifat erlaubt somit bei Erzielung gleicher Wirkung die Verabreichung von geringeren Dosen der einzelnen Arzneistoffe, was den zusätzlichen Vorteil einer geringeren Toxizität bietet.

16528 - 3 -

(R,S)oi-Fluormethylhistidin ^un<3 Cimetidin werden jeweils einzeln und als erfindungsgemässes Kombinationspräparat auf Ihre Fähigkeit zui" Verminderung von Magenläsionen untersucht. Dabei wurden zur Induktion von derartigen Läsionen Ratten in der Kälte auf beengtem Raum gehalten. Hierzu wurden die Ratten 3 Stunden in einem starren Zylinder mit einem Innendurchmesser von 40 mm bei 8°C belassen. Unter diesen Bedingungen treten in 100 Prozent der Fälle Magenläsionen auf. Somit kann die Fähigkeit eines Wirkstoffs, den Eintritt von Magenläsionen zu verhindern, leicht gemessen werden.

Bei intraperitonealer Verabfolgung von 100 mg/kg (R,S)o(-Fluormethylhistidin ergaben sich bei 4 von 6 Tieren Läsionen, wobei die Gesamtzahl der Läsionen 24 betrug. Bei den Kontrolltieren wiesen sämtliche 6 Tiere Läsionen auf, wobei die Gesamtzahl 70 betrug. Bei dem entsprechenden Test bei Verabfolgung von 100 mg/kg Cimetidin wiesen 3 von 6 VersuchstierenLäsionen bei einer Gasamtzahl von 29 Läsionen auf. In diesem Fall zeigten ebenfalls sämtliche 6 Versuchstiere Läsionen bei einer Gesamtzahl von 29.

Bei Kombination von jeweils 30, 60 und 100 mg der beiden Arzneistoffe traten bei 4 von 6, 2 von 6 bzw. 2 von 7 Versuchstieren Läsionen auf, wobei die Gesamtzahl der Läsionen 13., 20 bzw. 13 betrug. Bei den Kontrolltieren (2 Gruppen) traten bei sämtlichen 6 bzw. bei sämtlichen 7 Tieren Läsionen auf, wobei die Gesamtzahl der Läsionen 35 bzw. 54 betrug.

Bei Magenläsionen bewirken sowohl (R,S)c(-Fluormethylhistidin als auch Cimetidin jeweils allein ein verringertes Auftreten und eine Verringerung der Gesamtzahl an Magenläsionen. Bei Verabreichung von Kombinationspräparaten, auch in kombinierten Dosen, die unter den Einzeldosen liegen, ergibt sich eine grössere Wirkung als bei Verabreichung der einzelnen Arzneistoffe allein. Dies lässt sich insbesondere bei einer Verabreichung der beiden Arzneistoffe in einer Dosis von jeweils 30 mg/kg feststellen, bei der die Gesamtzahl der Läsionen auf 13 verringert wird. Dagegen wird

16528 - 4 -

bei einer Verabreichung der einzelnen Verbindungen in einer Dosis von 1OG mg/kg die Gesamtzahl der Läsionen auf 24 bei (R,S)<x'-Fluormethylhistidin und auf 29 bei Cimetidin verringert.

Somit ist es offensichtlich, dass die Kombination aus (R,S)<x-Fluormethylhistidin und Cimetidin eine wirksame synergistische Kombination zur Verringerung des Histaminspiegels und zur Behandlung von überschüssiger Magensäuresekretion und Magengeschwüren darstellt. Diese vorteilhaften Eigenschaften waren angesichts der Eigenschaften der Einzelverbindungen nicht zu erwarten.

Es ist festzuhalten, dass oc-Fluormethylhistidin auch mit anderen Histamin Hp-Rezeptor-Inhibitoren, wie Ranitidin, Burimimid, Metiamid und dergleichen, sowie mit Histamin H.-Rezeptoren, wie Diphenhydramid, Dimenhydrinat, Tripelenamin-hydrochlorid, Pyrilamin, Methapyrilin, Chlorpheniramin, Cyclizinhydrochlorid, Cyproheptadin und dergleichen, kombiniert werden kann. Derartige Kombinationen eignen sich zur Behandlung von allergischen Reaktionen, Magengeschwüren, Entzündungen und anderen Zuständen, die mit H--und H»-Rezeptor-Antagonisten behandelt werden.

Das Kombinationspräparat aus oi-Fluormethylhistidin und Cimetidin kann oral, topisch oder parenteral oder in Form von Suppositorien verabreicht werden. Bevorzugt wird der orale Verabreichungsweg. Im allgemeinen werden die Wirkstoffe mit einem pharmakologisch verträglichen Trägerstoff oder Verdünnungsmittel zu einem geeigneten pharmazeutischen Präparat verarbeitet.

Für die orale Verabreichung wird das Arzneipräparat zweckmässigerweise in Form von Kapseln oder Tabletten, bei denen es sich um Tabletten mit verzierter Wirkstoffabgabe handeln kann, bereitgestellt. Die Verabreichung kann auch in Form von Dragees oder in Sirupform erfolgen. Als topisch anzuwendende Präparate kommen

16528 - 5 -

Salben, Lotionen, Cremes, Pulver und Sprühmittel in Frage.

Bei oraler Verabreichung liegt eine zweckmässige Tagesdosis in der Grössenordnung von 20 bis 2000 mg/kg/Tag an (R,S)«-Fluormethylhistidin in Kombination mit 20 bis 2000 mg/kg/Tag an Cimetidin. Bevorzugt sind etwa 50. bis 500 mg/kg/Tag für die einzelnen Arzneistoffe. Die Verbindungen werden zweckmässigerweise in Einheitsdosisformen in Einzeldosen oder mehrfach unterteilten Dosen verabreicht. Die Dosiseinheiten enthalten 5 bis 200 mg o^-Fluormethylhistidin und 5 bis 200 mg Cimetidin. Eine zweckmässige Dosierung umfasst die Verabreichung von 1 oder 2 derartiger Dosiseinheiten 1- bis 4 mal täglich.

Innerhalb der vorstehend angegebenen Bereiche wird ein Verhältnis von (R,S)oC-Fluormethylhistidin zu Cimetidin von 1:5 bis 5:1 bevorzugt. Eine besonders bevorzugte synergistische Kombination der beiden Arzneistoffe beträgt etwa 1:1.

Für die topische Anwendung können Sprays, Salben, Cremes oder Lotionen verwendet werden, die jeweils 0,5 bis 2 Prozent an (R,S)o<-Fluormethylhistidin und Cimetidin enthalten.

Beispiele für typische pharmazeutische Dosisformen, die sich zur Verabreichung des erfindungsgemässen Kombinationspräparats aus oC-Fluormethylhistidin und Cimetidin eignen, sind nachstehend angegeben.

Es wurde festgestellt, dass das razemische Gemisch-aus (R)- und (S)-o(Fluormethylhistidin in die optischen (R)- und (S)-Isomeren aufgetrennt werden kann. Ferner wurde festgestellt, dass das (S)-Isomere stärker aktiv ist als das (R)-Isomere. Die Isomeren werden unter Anwendung verschiedener Techniken, die zur Auftrennung optischer Isomeren zum Einsatz kommen, aufgetrennt. Im allgemeinen werden Verfahren, wie die Herstellung von optisch aktiven Derivaten und Salzen des razemischen (R,S)-Gemisches, und

16528 - б -

stereoselektive Isolationsverfahren, wie die fraktionierende Kristallisation, angewendet.

Ausführungsbeispiele Beispiel 1 Kapsel-Bestandteile Menge

(R,S)c£-Fluormethylhistidin 100 rag

Cimetidin 100 mg

Lactose 100 mg

Die Bestandteile werden vermischt und in Hartgelatinekapseln gefüllt.

(R,S)<x-Fluormethylhistidin 100 mg

Cimetidin 100 mg

Saccharose 75 mg

Stärke 25 mg

Talcum 5 mg

Stearinsäure 2 mg

Die Bestandteile werden vermischt und in Hartgelatinekapseln gefüllt.

Beispiel 2

100 Tabletten mit einem Gehalt an jeweils 100 mg (R,S)<x-Fluormethylhistidin und 100 mg Cimetidin werden aus folgenden Bestandteilen hergestellt.

Tabletten-Bestandteile

(R,S)oc-Fluormethylhistidin Cimetidin wasserfreie Lactose USP Stärke (direkt verpressbar) Magnesiumstearat

Menge	g	g
10	g
10		S
21,	S
3	,3
o_:

16528 - 7 -

Die Arzneistoffe werden durch ein 250 um-Sieb gesiebt. Sämtliche Feststoffe werden in einem Mischer gründlich vermischt und zwischen Stempeln vom Durchmesser 8,5 mm in einer Tablettiermaschine verpresst.

Beispiel 3

Bestandteile für einen

oral zu verabreichenden Sirup Menge

(R, S)<*- Fluormethylhistidin 1,0 % Gew./Vol.

Cimetidin 1,0 % Gew./Vol.

Sorbitlösung 60,0 % Vol./Vol.

verdünnte Salzsäure nach Bedarf

Aromastoffe nach Bedarf

destilliertes Wasser ad 100 %

Die Arzneistoffe werden in Wasser gelöst. Der pH-Wert wird nach Bedarf mit verdünnter Salzsäure eingestellt. Sodann werden die Sorbitlösung, die Aromastoffe und das restliche Wasser zugesetzt. Der pH-Wert wird gegebenenfalls eingestellt. Der Sirup wird durch Filtration durch ein geeignetes Cellulosefilter geklärt.

Beispiel 4

A. Herstellung von ( +O-Methyl-oo-fluormethylhistidinat-i ,5-naphthalin-dtsulfonat

In ein Fisher-Porter-Rohr werden 5 g (+) of-Fluormethylhistidinhydrochlorid, 100 ml Methanol, 45 ml OrtHoameisensäuremethylester und 9,7 g Naphthalin-1,5-disulfonsäure gegeben. Das Rohr wird verschlossen und über Nacht in einem Dampfbad erhitzt. Sodann wird in einem Eisbad abgekühlt und das kristalline Produkt (Naphthalin-1,5-disulfonsäuresalz von cc-Fluormethylhistidin) abfiltriert und in das Fisher-Porter-Rohr zurückgebracht. Hierauf werden 120 ml Methanol, 55 ml Orthoameisensäuremethylester und 9,4 g Naphthalin-1,5-disulfonsäure zugesetzt. Das Rohr wird

16528 - 8 -

wieder verschlossen und über Nacht auf einem Dampfbad erwärmt. Sodann wird etwa 5 Stunden in einem Eisbad gekühlt. Das kristalline (+) Methyl-ci-fluormethylhistidinat-i,5-naphthalindisulfonat wird abfiltriert, mit kaltem Methanol und Diäthyläther gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet.

B. Herstellung von (+)-Methyl-N _J„-trityl-oc-fluormethylhistidinat

490 mg (+)-Methyl-oC-fluormethylhistidinat-1,5-naphthalindisulfonat werden zu 5 ml Methylendichlorid gegeben. Sodann werden mg Tritylchlorid und 0,6 ml Triäthylamin zugesetzt. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch filtriert. Das Filtrat wird mit Wasser extrahiert. Die organische Phase wird über MgSO₂, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Beim Rückstand handelt es sich um das N,N-Ditritylderivat von ( + )-Methyl-oC-fluormethylhistidinat. Zur selektiven Detritylierung wird zunächst eine HCl-Lösung von Diäthyläther hergestellt, indem man 1,2 g HCl-Gas in 13 g Diäthyläther einleitet. Die Ditritylverbindung wird m 15 ml Diäthyläther suspendiert. Diese Suspension wird mit der vorstehenden HCl-Diäthylätherlösung versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde unter Rückfluss und unter Rühren erwärmt, abfiltriert und mit Diäthyläther gewaschen. Man erhält 480 mg des Hydrochlorids von (+)-Methyl-N. -trityl-oO-fluormethylhistidinat. 300 mg dieses Produkts werden in CHpClp suspendiert. Nach Zusatz von gesättigter wässriger NaHCO^-Lösung wird das Gemisch einige Minuten gerührt. Die abgetrennte CHpClp-Phase wird wieder mit NaHCO, behandelt, über MgSOn getrocknet und unter vermindertem Üruck eingedampft. Man erhält ein "Öl, das aus Tetrahydrofuran kristallisiert. Man erhält das Tetrahydrofuranat von (+)-Methyl-N. -trityl-oi-fluormethylhistidinat vom F. 129 bis 131⁰C. Gemäss der C-H-N-F-Analyse und dem PMR-Spektrum handelt es sich bei dieser Verbindung um einen Tetrahydrofurankomplex von Methyl-N. -trityl-^-fluormethylhistidinat mit einem Gehalt an 0,8 ml Tetrahydrofuran.

16528 - 9 -

C Herstellung von d-oc-Bromcampher-^-sul fonsäure aus dem NH₁₁ 72,3 g d-oi-Bromcampher-T'-sulfonsäure-NHj.-Salz (Aldrich, Katalog Nr. B-6,000-2) werden in 450 ml Wasser gelöst, mit 3 g Aktivkohle Darco-G-60 behandelt und auf eine mit 300 ml Kationenaustausoherharz (AG-5O-X4, 100—200 mesh) in der H⁺-Form gepackte Säule aufgesetzt. Die von der Säule abströmende Flüssigkeit wird gesammelt und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält; ein festes Produkt mit der ungefähren Zusammensetzung eines Sesquihydrats vom d-c^-Brcmcampher-^-sulfonsäure.

D. Herstellung von (S) (-)-Methvl-H. ~t ri ty 1-<X-fluorene thy I his tidinat

27 g (+)-Methyl-N. -trityl-tf-fluormethylhistidinat-tetrahydrofurankomplex und 18,3 g d-ci-Bromcampher-iT-sulfonsäure-sesquihydrat werden unter Rühren zu 650 ml Essigsäureäthylester gegeben. Mach 10-minütigem Rühren werden 0,7 g Impfkristalle des Salzes von (S) (-)-Methyl-N. -trityl-od-fluormethylhistidinat mit d-<x-Bromcampher-^-sulfonsaure zugesetzt. Anschliessend werden 13 ml Wasser zugegeben. Nach etwa 1 Minute wird der Rührvorgang abgebrochen. Nach 2-stündigem Stehenlassen bei Raumtemperatur werden die gebildeten Kristalle abfiltriert und 2 mal mit je 50 ml Essigsäureäthylester gewaschen. Nach Trocknen unter vermindertem Druck erhält man 20,8 g (99 Prozent d.Th.) (S) (-)-Methyl-N. -

im

trityl-o^-fluormethylhistidinat . d-o<-Bromcampher--#'-sulfonsäure HpO-SaIz. Dieses Salz wird durch Umkristallisieren aus 1800 ml Essigsäureäthylester gereinigt, wobei mit 0,5 g optisch reinem Salz angeimpft wird. Nach Stehenlassen über Nacht werden die Kristalle gesammelt, 2 mal mit 200 ml Essigsäureäthylester gewaschen und bei 60 C unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhält 14,6 g optisch reines Salz (Monohydrat) in einer Gesamtausbeute von 69 Prozent d.Th.

16528 - 10 -

E. Herstellung von (S) (-^Methyl-N^-trityl-ac-fluormethylhistidinat

70,8 g des auf die vorstehende Weise erhaltenen optisch reinen Salzes werden in 300 ml Dichlormethan suspendiert und unter Rühren mit 200 ml einer 4-prozentigen wässrigen NaHCO^-Lösung versetzt. Nach Trennen der zwei Phasen wird die untere Phase weitere 3 mal mit NaHCO^-Lösung extrahiert, sodann über MgSO^ getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit 200 ml Diäthyläther versetzt, um ihn zur Kristallisation zu bringen. Die Kristalle werden abfiltriert, mit Diäthyläther gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhält (S) (-)-Methyl-N. -trityl-sx-fluormethylhistidinat in einer Ausbeute von 98 Prozent d.Th. /"^T_n in CHCl-,: -15,3°.

Die in Stufe D. dieses Beispiels erwähnten Impfkristalle werden folgendermassen erhalten: Eine Lösung von 19,8 g (+) Methyl-N. -

— lffl

trityl-oC-fluormethylhistidinat-tetrahydrofuranat in 350 ml Essigsäureäthylester wird mit 12 g d-<X-Bromcampher-1f-sulfonsäure versetzt. Nach 1-stündigem Rühren wird der in geringer Menge gebildete Niederschlag abfiltriert. Die Mutterlauge wird mit 3 ml Wasser versetzt. Nach 4-stündigem Rühren werden die gebildeten Kristalle abfiltriert und aus einer Mischung von 600 ml Essigsäureäthylester und 6 ml Wasser umkristallisiert. Nach Stehenlassen über Nacht bei Raumtemperatur bilden sich Nadeln. Dieses nadeiförmige Salz wird abfiltriert und weitere 2 mal aus Essigsäureäthylester/Wasser (100:1 Vol./Vol.) umkristallisiert.

F. Herstellung von (S)-(+)-oC-Fluormethylhistidin-dihydrochlorid

38,2 g (S) (-)-Methyl-N_im-trityl-ci-fluormethylhistidinat werden zu 600 ml konzentrierter wässriger Salzsäure gegeben. Das Gemisch wird gerührt und unter Verwendung eines Rückflusskühlers auf 95°C (Ölbad) erwärmt. Hierbei ist Vorsicht geboten, da am Anfang eine starke Schaumbildung auftritt. Nach 6-stündigem Erwärmen wird das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen,

- 10 -

16528 - 11 -

filtriert und mit Wasser gewaschen. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält (S) ( + )-o<-Fluormethylhistidin-dihydrochlorid. Zur Reinigung wird dieses Produkt in 110 ml Methanol gelöst und filtriert. Das Filtrat wird unter Sieden mit 170 ml heissem Isopropanol versetzt. Nach 3-tätgigem Stehenlassen im Kühlschrank werden die gebildeten Kristalle abfiltriert und unter vermindertem Druck getrocknet. Bei diesen Kristallen handelt es sich um optisch reines (S) (+)-oi-Fluormethylhistidin-dihydrochlorid. JJiJ^: -17,3° (c = 2,52; Trifluoressigsäure : Wasser = 1:1). Der Schmelzpunkt beträgt 217 bis 219⁰C (Zers.). Durch Einkristall-Röntgenbeugungsanalyse lässt sich die zugeordnete absolute (S)-Konfiguration bestätigen. Die freie Base (S) (-)-cCFluormethylhistidin {I~k7^>: -15,7° (c = 2; CHCl-j)) wird durch herkömmliche Neutralisation aus diesem Salz erhalten.

Wird die Stufe D. unter Verwendung von wasserfreiem Sssigsäureäthylester ohne Wasserzusatz durchgeführt, so erhält man ein Salz von (S)-Methyl-N. -trityl-tf-fluormethylhistidinat mit d-oC-Bromcampher-^sulfonsäure in einer Ausbeute von б bis 7 Prozent. Dieses Salz, das im Gegensatz zum Salz von Abschnitt D. äquimolare Mengen der einzelnen Bestandteile enthält, besteht aus 1 Mol (S)-Methyl-N. -trityl-tf-fluormethylhistidinat und 2 Mol d-oC-Bromcampher—/^sulfonsäure. Ferner ist dieses Salz hydratisiert, während dies beim vorstehend hergestellten Salz nicht der Fall ist. Die Behandlung dieses Salzes mit wässriger NaHCO-,-Lösung/Diäthyläther unter anschliessender geeigneter Extraktion, Trocknen und Eindampfen ergibt S-Methyl-N'. -trityl-oC-fluormethyl-

>o

histidinat. ±oC_/_O in CDCl₃ = -14,3

- 11 -

Claims

16528 - 12 -

E rfindungsanspruch

1. Verfahren zur Herstellung eines synergistisch wirkenden Mittels, das brauchbar ist für die Verminderung des Histaminspiegels, der Magensäuresekretion und des Auftretens von Magengeschwüren in Menschen und Tieren, gekennzeichnet dadurch, dass man (R,S)-oC-Fluormethylhistidin, Cimetidin und gegebenenfalls pharmazeutisch verträgliche Träger miteinander kombiniert.

2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, dass man zur Herstellung einer synergistisch wirkenden Kombination zur Verwendung als Inhibitor für die Magensäuresekretion (R,S)a'-Fluormethy!histidin und Cimetidin in einem Verhältnis von 1:5 bis 5:1 kombiniert.

3. '/erfahren nach Punkt 2, gekennzeichnet dadurch, dass man ein Verhältnis von etwa 1:1 einhält.

4. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, dass man 5 bis 200 mg (R,S)oi-Fluormethylhistidin und 5 bis 200 mg Cimetidin kombiniert.

5. Verfahren nach Punkt 4, gekennzeichnet dadurch, dass man ein Verhältnis der beiden Bestandteile von 5:1 bis 1:5 einhält.

6. Verfahren nach Punkt 5, gekennzeichnet dadurch, dass man ein Verhältnis von etwa 1:1 einhält.

7. Verfahren nach Punkt 2, gekennzeichnet dadurch, dass man (S)<X-Fluormethylhistidin verwendet.

8. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, dass man ein für die orale Verabreichung vorgesehenes Kombinationspräparat herstellt.

- 12 -