DE2928594C2 - 3-Hydroxy-4-(hydroxymethyl)-benzoesäure, deren Salze, Hydrate und Hydratsalze, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel - Google Patents
3-Hydroxy-4-(hydroxymethyl)-benzoesäure, deren Salze, Hydrate und Hydratsalze, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende ArzneimittelInfo
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Description
in welcher R ein Wasserstoffatom oder eine lineare oder verzweigte niedere Alkylgruppe bedeutet und
R1 eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe bedeutet, in an sich bekannter Weise mit einem
Metalihydridkomplex in einem inerten Lösungsmittel reduziert und anschließend gegebenenfalls das
entstandene Reaktionsprodukt hydrolysiert.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reduktion unter Verwendung
von Natriumborhydrid in einem niederen Alkohol durchführt.
4. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 als aktiven Bestandteil in
Kombination mit einem pharmazeutisch akzeptablen Trägermaterial oder Streckmittel.
Die Erfindung betrifft neue Verbindungen mit immunopotenzierender Wirkung, Arzneimittel, welche
dieselben enthalten, sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen. Die erfindungsgemäßen
Verbindungen eignen sich zur Verwendung als Immunopotentiatoren zur Erhöhung der immunologischen
Reaktionen bei Tieren und Menschen.
Es wurden Untersuchungen an Derivaten einer bekannten Verbindung, nämlich Forphenicin, welches
der Strukturformel
OH
fentlichung »Kokai« Nr. 116 685/75, »Journal of
Antibiotics«, Bd. 31, Nr. 3, Seiten 244-246 und Bd. 31,
Nr.5, Seiten483-484[1978] sowie Bd30, Zusatz, S-153
[1977]).
Es iit auch bereits ein brauchbares Derivat des Forphenicins der Strukturformel
einschließlich der pharmazeutisch akzeptablen Salze, Hydrate und Hydratsalze derselben.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
man einen Ester der allgemeinen Formel II
HOOC —CH-< V-CHO
NH2
NH2
entspricht, durchgeführt.
Forphenicin ist eine bekannte Substanz, die zum ersten Mai aus der Kulturbrühe eines Stammes von
Actinomyceles von 11. Umezawa et al. isoliert worden ist. Sie ist ein starker Inhibitor der alkalischen
Phosphatase und erhöht eine Hypersensivität vom verzögerten Typ; außerdem vergrößert sie die Zahl der
antiköroerbildenden Zellen (Japan. Patent-Vorveröf-HOOC-CH
NH,
CH2OH
entdeckt worden. Diese Verbindung ist als Forphenicinol
zu bezeichnen. Es hat sich gezeigt, daß auch diese Verbindung eine immunopotenzierende Wirkung aufweist
(vgl. Japan. Patent-Vorveröffentlichung Nr. 44 632/79, veröffentlicht am 9. April 1979 bzw. die dieser
entsprechende US-Patentanmeldung Ser. No. 21 222).
Im Verlauf weiterer Untersuchungen konnten jetzt verwandte Verbindungen gefunden werden, die der
Formel
HOCH2
entsprechen, einschließlich der pharmazeutisch akzeptablen Salze und Hydrate. Diese Verbindungen besitzen,
wie festgestellt werden konnte, eine immunopotenzierende Wirkung, so daß sie als Immunopotentiatoren zur
J5 Vergrößerung der Immunreaktionen bei lebenden
Tieren und Menschen brauchbar sind.
Gegenstand der Erfindung ist infolgedessen die 3-Hydroxy-4-(hydroxymethyl)-benzoesäure, einschließlich
der pharmazeutisch akzeptablen Salze, Hydrate und Hydratsalze sowie Verfahren zur Herstellung dieser
Verbindungen und Arzneimittel, welche diese Verbindungen enthalten.
Zu den pharmazeutisch akzeptablen Salzen der Verbindungen I gehören die Alkalimetallsalze wie
Natrium- und Kaliumsalze, die Erdalkalimetallsalze wie Calcium- und Magnesiumsalze sowie die Salze mit
organischen Aminen wie Trialkylamin und Dicyclohexylamin.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren
ϊο zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1,
welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man einen Ester der allgemeinen Formel
(ID
in an sich bekannter Weise reduziert; in der Formel II
steht R für Wasserstoff oder eine lineare oder verzweigte niedere Alkylgruppe und R1 stellt eine
lineare oder verzweigte Alkylgruppe dar; anschließend wird das entstandene Reaktionsprodukt gegebenenfalls
hydrolysiert.
Beispiele für die Ausgangsve.-bindungen II sind Dimethylhydroxyterephthalat und Diäthylhydroxytercphthalat.
Die Reduktion kann unter geeigneten Reaktionsbedingungen durchgeführt werden, wobei als Reduktionsmittel ein Metallhydridkomplex, beispielsweise Natriumborhydrid, Natriumdihydro-bis-(2-methoxy-äthoxy)-aluminat oder Lithiumaluminiumhydrid verwendet wird.
In einer typischen Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die Reduktion bei Umgebungstemperatur oder bei erhöhter Temperatur in
einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise einem niederen Alkanol wie Methanol oder Äthanol, durchgeführt, und zwar unter Verwendung von Natriumborhydrid als Reduktionsmittel Verwendet man Natriumdihydro-bis-(2-methoxyäthoxy)-aluminat als Reduktionsmittel, so kann die Reaktion bei Umgebungstemperatur
oder bei niedrigerer Temperatur in einem organischen Lösungsmittel, welches unter den Reaktionsbedingungen inert ist, beispielsweise Benzol oder Toluol,
durchgeführt werden. Bei Verwendung von Lithiu,Tialuminiumhydrid führt man die Reduktion vorzugsweise
durch Eiskühlung in einem für das Reduktionsmittel inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran oder Äthyläther durch.
Die Menge des Reduktionsmittels ist je nach Art desselben variabel; sie hängt auch von der angewandten
Reaktionstemperatur und von der Art des benutzten Lösungsmittels ab. Die geeignete Menge eines bestimmten Reduktionsmittels kann durch einfache Routineversuche ermittelt werden. Ganz allgemein kann jedoch
gesagt werden, daß beispielsweise Natriumborhydrid in der etwa ein- bis zehnmolaren Menge, vorzugsweise
etwa fünf- bis zehnmolaren Menge, bezogen auf die Ausgangsverbindung II, verwendet werden kann;
Natriumdihydro-bis-(2-methoxyäthoxy)-aluminat und
Lithiumaluminiumhydrid können in etwa ein- bis zweimolarem Verhältnis, bezogen auf die Ausgangsverbindung II, eingesetzt werden. Auf diese Weise wird die
Carbonsäureestergruppe neben der Hydroxylgruppe in der Verbindung II bevorzugt in eine Hydroxymethylgruppe umgewandelt.
Eine gegebenenfalls in dem Reaktionsprodukt verbliebene Estergruppe kann durch Hydrolyse in eine
Carboxylgruppe umgewandelt werden. Die Hydrolyse kann in üblicher Weise durchgeführt werden, beispielsweise mit Hilfe einer Methode unter Verwendung eines
Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxyds wie Natriumoder Bariumhydroxid in einem Lösungsmittelgemisch
aus Wasser und einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel wie Methanol bei Umgebungstemperatur
oder erhöhter Temperatur.
Wie bereits festgestellt, weist die erfindungsgemäße
Verbindung der Formel I einschließlich der pharmazeutisch akzeptablen Salze und Hydrate derselben immunopotenzierende Wirkung auf. Man erkennt deutlich
aus den Testergebnissen, die in den folgenden Beispielen aufgeführt sind, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen einen starken inhibierenden Effekt auf das
Wachstum verschiedener transplantierbarer Tumoren bei Tieren haben. Da die Verbindungen gemäß
vorliegender Erfindung keine Cytotoxizität aufweisen, kann angenommen werden, daß die inhibierende
Wirkung der Verbindungen auf das Tumorwachstum auf eine Aktivierung der Abwehrmechanismen in den
Patienten zurückzuführen ist
Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen einen LD50-Wert von mehr als 500 mg/kg bei intraperitonealer Injektion bei Mausen auf.
Es hat sich also gezeigt, daß die Verbindungen für die
Immunotherapie und Chemotherapie von Krebserkrankungen, zur Verbesserung der mangelhaften Immunreaktionen bei von Tumoren befallenen Patienten und zur
Unterdrückung der Bildung von Metastasen bei Krebserkrankungen geeignet sind- Weiterhin lassen sich
die erfindungsgemäßen Verbindungen in wirksamer Weise zur Behandlung von Krankheiten und Mangelzuständen, die auf einer Immunodefizienz beruhen,
einsetzen, beispielsweise bei rheumatoiden Erkrankungen, multipler Sklerose, Kollagenerkrankungen und
systemi-xhem Lupus erythematodes.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in geeigneten Formen lebenden Tieren und Menschen oral
oder parenteral verabreicht werden; hierfür eignen sich auch die pharmazeutisch akzeptablen Salze oder
Zum Gegenstand der Erfindung gehören infolgedessen auch Arzneimittel, die als Immunopotentiatoren und
Antitumormittel verwendbar sind und die die Verbindung der Formel I oder einem pharmazeutisch
akzeptablen Salz oder Hydrat oder Hydratsalz derselben als aktivem Bestandteil in Verbindung mit einem
pharmazeutisch akzeptablen Trägermaterial oder Streckmittel bestehen. Das Arzneimittel kann den
aktiven Bestandteil in einer Konzentration zwischen 1
und 90 Gewichtsprozent enthalten.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können in Formen für die orale oder parenteral Verabreichung
gebracht werden. In Form von injizierbaren Lösungen können die Arzneimittel 0,1 bis 10 Gewichtsprozent an
aktivem Bestandteil enthalten sowie einen oder mehrere pH-Regulatoren, Puffermittel, Stabilisatoren,
Streckmittel, lokal wirkende Anästhetika sowie weitere Zusätze, die die Lösungen isotonisch machen. Injizierbare Lösungen können für die subkutane, die intramusku-
läre und die intravenöse Injektion hergestellt werden. Gegebenenfalls können die Lösungen in üblicher Weise
lyophilisiert werden.
Feste Arzneimittel für die orale Verabreichung können in Form von Tabletten, überzogenen Tabletten,
Körnchen, Pulvern und Kapseln vorliegen; sie können Streckmittel für das aktive Material sowie weiterhin,
falls erforderlich Bindemittel, den Zerfall beschleunigende Mittel, Gleitmittel, Farbstoffe, Süßstoffe und
Aromastoffe enthalten.
können in Form von Syrupen oder Trockensyrupen
vorliegen; auch diese können Süßstoffe, Puffermittel,
aktiven Bestandteilen und den übrigen Zusätzen auch oberflächenaktive Mittel enthalten.
Die Dosierung der Verbindung I hängt natürlich in erster Linie von dem zu behandelnden Fall ab. Bei
Menschen liegt die Dosis im allgemeinen bei 0,02 bis
200 mg, die als tägliche Einzeldosis oder in zwei oder
mehr Teildosen über den Tag verteilt verabreicht werden kann.
Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.
a) Herstellung von Methyl-3-hydroxy-4-(hydroxymethyl)-benzoat
580 mg Dimethylhydroxyterephthalat wurden in 30 ml absolutem Methanol gelöst; die Lösung wurde
langsam mit 2,5 g Natriumborhydrid versetzt Nach Beendigung der Zugabe wurde die Mischung ein-
Stunde bei Raumtemperatur gerührt, anschließend unter Eiskühlung mit 6n Chlorwasserstoffsäure auf pH
1,95 eingestellt und dann mit Butanol extrahiert Der Extrakt wurde eingedampft, um das Lösungsmittel zu
entfernen. Der Rückstand wurde in Benzol aufgenommen und die Lösung wurde über eine Kolonne geleitet,
die eine einem Volumen von 100 ml entsprechende Menge an Silikagel enthielt, welches zuvor in Benzol
suspendiert worden war. Die Kolonne wurde mit 1000 ml einer Mischung aus Benzol und Äthylacetat
(Volumenverhältnis 9:1) gewaschen und mit 150 ml einer Mjrchung aus Benzol und Äthyiacetat (Volumenverhältnis
4:1) eluiert Das Eluat wurde in Fraktionen von je 15 g aufgefangen und die Fraktionen Nr. 41 bis
85, die die gewünschte Verbindung enthielten, wurden vereinigt und zur Trockne eingeengt Man erhielt auf
diese Weise 418 mg (83%) des gewünschten Produktes. Durch Umkristallisieren aus einer Mischung aus>Benzol,
Methanol und Äthyläther konnten 320 mg der Titelverbindung in Form farbloser Kristalle mit einem
Schmelzpunkt von 104,5 bis 105° C gewonnen werden.
10
15
20
Infrarotabsorptionsspektrum:
ν™* (cm-1):
3430, 3200, 2920, 1708, 1695, 1612, 1590, 1517, 1440,
1420, 1370, 1360, 1310, 1295, 1280, 1255, 1235, 1220, 1190, 1178, 1110, 1095, 1030, 978, 950, 923, 880, 872,
840,805,790,756
Kernmagnetisches Resonanzspektrum bzw. NMR-Spektrum (60 MHz, in Deutero-methanol):
δ ™E : 3,88 (3H. S); 4,72 (2H. S); 7,3 - 7,7 (3H)
b) Herstellung von 3-Hydroxy-4-(hydroxymethyljbenzoesäure
316 mg 3-Hydroxy-4-(hydroxymethyl)-benzoat, hergestellt wie in a) beschrieben, wurden in 1 ml Methanol
gelöst; die Lösung wurde mit 5 ml In wäßrigem Natriumhydroxid versetzt. Die Mischung ließ man bei
Raumtemperatur 1,5 Stunden stehen, damit die Verseifung ablaufen konnte. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch
mit Wasser verdünnt, mit 5 ml In Chlorwasserstoffsäure vermischt und mit Äthylacetat
extrahiert Der Extrakt wurde unter vermindertem Druck eingedampft; nach Entfernung des Lösungsmittels
lagen 272 mg (93%) des gewünschten Produktes vor. Durch Umkristallisieren aus einer Mischung aus
Benzol und Äthanol erhielt man 154 mg der Titelverbir.
dung in Form von farblosen Kristallen. F.: 173,5 bis 1 /4,5° C (unter Zersetzung).
I.R.-Spektrum:
35
40
50
3390, 3080, 2960, 2880, 2800, 2700, 2150, 1660, 1615,
1588, 1520, 1425, 1395, 1365, 1303,1248, 1195, 1125,
1098,1033,982,940,888,850,793,770,760
N.M.R.-Spektrum
(60 MHz, in Deutero-dioxan + Deuterowasser) <5™m s : 4,68 (2H, S); 7,35-7,6 (3H)
10 g einer Verbindung der Formel I wurden in destilliertem Wasser gelöst, so daß 1000 ml der fertigen
Lösung vorlagen, die dann in üblicher Weise sterilisiert &5
wurden. Die sterilisierte Lösung wurde in 2-ml-Portionen in Ampullen abgefüllt und lyophilisiert. Das so
gewonnene Präparat wurde vor der Verwendung als injizierbares Arzneimittel mit destilliertem Wasser
verdünnt
Ein Teil einer Verbindung der Formel I, 200 Teile Lactose und 40 Teile Maisstärke wurden zusammengemischt
und unter Zugabe von Äthanol granuliert, getrocknet und gesiebt Das so erhaltene Granulat
wurde mit 0,5% Magnesiumstearat als Gleitmittel vermischt Die Mischung wurde zu Tabletten gepreßt,
von denen jede ein Gewicht von 3,6 mg aufwies.
Ein Teil einer Verbindung der Formel I wurde sorgfältig mit 900 Teilen Lactose vermischt Die
Mischung wurde durch ein Prüfsieb mit 50 Maschen gesiebt, so daß ein gleichmäßiges Pulver vorlag.
Die folgenden Beispiele 5 bis 8 erläutern die immunopotenzierenden Eigenschaften von 3-Hydroxy-4-(hydroxymethyl)-benzoesäure
(im folgenden als BF-127 bezeichnet).
Die Wirkung von BF-127 auf die zellulare Immunität (zellenvermittelte Immunität) wurde nach der bekannten
DHT-Technik (Hypersensitivität vom verzögerten Typ) bestimmt (vgl. P. H. Lagragne, G. B. Mackaness und
T. E. Mille, »J. Exp. Med«, 139, 1529-1539 [1974]), und
zwar unter Verwendung von Mäusen, die mit roten Blutkörperzellen von Schafen als Antigen immunisiert
worden waren.
10» rote Blutkörperzellen von Schafen (SRBC), suspendiert in 0,05 ml physiologischer Salzlösung,
wurden subkutan zum Zeitpunkt der Immunisierung in den rechten Hinterfußballen jeder zum Versuch
gehörenden ICR-Maus (weibliche Mäuse, 6 Wochen alt) injiziert um eine verzögerte Hypersensitivität auszubilden.
Gleichzeitig mit der Immunisierung wurden unterschiedliche Dosen von BF-127 jeder Testmaus
intraperitoneal injiziert. Vier Tage später wurden 108 rote Blutköperzellen von Schafen subkutan in den
linken Hinterfußballen jeder Testmaus injiziert, um die DTH-Reaktion auszulösen. 24 Stunden nach der
Auslösungsinjektion wurde die Dicke des linken Hinterfußbaliens mit einer Lehre gemessen, um den
Umfang des in dem Fußballen ausgebildeten Ödems festzustellen. Das Ausmaß der Schwellung diente zur
Bestimmung der jeweiligen zellularen Immunität. Die gewonnenen Versuchsergebnisse sind in der folgenden
Tabelle 1 zusammengestellt In der Tabelle ist das Ausmaß der Schwellung in Werten ausgedrückt, die
nach folgender Gleichung berechnet wurden:
Dicke des Fußballens einer mit BF-] 27
behandelten Maus
behandelten Maus
| Dicke des Fußballens einer unbehandelten Maus Tabelle 1 |
Zunahme der Dicke des Fußballens (X 0,1 mm) |
Grad der Schwellung |
| BF-127-Dosis | 8,3 ± 1,0 13,1 ±0,4 15,7 ±0,3 |
158 189 |
| 0 (Kontrolle) 1 mg/Maus 100 //g/Maus |
BF-127-Dosis
Zunahme der Dicke
des Fußballens
(X 0,1 mm)
des Fußballens
(X 0,1 mm)
Grad der
Schwellung
Schwellung
10//g/Maus
1 //g/Maus
0,1 ///Maus
15,5 ± 1,3
19,4 ± 1,8
14,3 ±1,1
187
234
172
Die vorstehenden Ergebnisse zeigen, daß die Verabreichung von BF-127 in einer Dosis von 1 mg bis
0,1 μ^/Μβ^ die DTH-Reaktion um 58 bis 134%,
verglichen mit dem Kontroll versuch, potenziert; das beweist, daß die BF-127 einen intensiven potenzierenden Effekt auf die Ausbildung einer Zellularimmunität
hat
Eine solche potenzierende Wirkung konnte* in gleicher Weise bei oraler Verabreichung wie auch bei
intravenöser oder subkutaner Injektion von BF-127 beobachtet werden. Zum Vergleich sind daher die
Versuchsergebnisse, die in der gleichen Weise wie vorstehend beschrieben, nur mit der einzigen Ausnahme, daß BF-127 oral zugeführt wurde, durchgeführt
wurden, in Tabelle 2 zusammengestellt.
BF-127-Dosis
Ausmaß der
Schwellung (%)
Schwellung (%)
1 mg/Maus
100 ^g/Maus
10 ^g/Maus
133
148
146
Die vorstehenden Ergebnisse zeigen, daß die DTH-Reaktion bei oraler Verabreichung von BF-127 in
Dosen von 1 mg bis 10 μg/Maus um 30 bis 50% erhöht
wird.
In diesem Beispiel wird gezeigt, daß die immunopotenzierende Wirkung von BF-127 auch an anderen
Mäusestämmen bei Mäusen unterschiedlichen Alters auftritt
Das gleiche Testverfahren wie in Beispiel 5 beschrieben, wurde wiederholt, jedoch mit der Ausnahme, daß männliche CDFi(DBA/2 χ BALB/CFi)-Mäuse
(9 Wochen alt) verwendet wurden, denen unterschiedliche Dosen an BF-127 intraperitoneal injiziert oder oral
verabreicht wurden. Die Ergebnisse der Versuche sind in Tabelle 3 zusammengestellt; die das Ausmaß der
Schwellung betreffenden Werte haben dieselbe Bedeutung wie in Beispiel 5.
Dieses Beispiel erläutert die Wirkung von BF-127 auf transplantierbare tierische Tumoren.
105 Gardner Lymphoma-Zellen wurden subkutan
jeder zur Versuchsreihe gehörenden C3H/He-Maus (weiblich, 10 Wochen alt, 5 Mäuse pro Gruppe) in die
Leiste eingepflanzt. 7 Tage nach der Transplantation wurden unterschiedliche Dosen BF-127 jeder zur
ι ο Versuchsreihe gehörenden Maus einmal pro Tag an fünf
aufeinanderfolgenden Tagen intraperitoneal injiziert 30 Tage nach der Transplantation wurden die ausgebildeten Tumoren entfernt und gewogen, um die inhibierende
Wirkung von BF-127 auf das Tumorwachstum an Hand
des durchschnittlichen Gewichtes der in fünf Mäusen
ausgebildeten Tumoren zu bestimmen. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 4 zusammengestellt Zu
Vergleichszwecken sind auch die Ergebnisse mit aufgenommen, die mit Bleomycin (einem Antitumor-
Antibiotikum) anstelle von BF-127 erhalten worden
sind.
| BF-127-Dosis | durchschnittl. Gewicht | Inhibierung |
| der Tumoren (mg) | (%) | |
| 0 (unbehandelt) | 1310 | _ |
| 10 ^g/Maus | 570 | 56,5 |
| 1 /ig/Maus | 930 | 29,0 |
| 0,1 //g/Maus | 950 | 27,5 |
| Bleomycin | ||
| 100 ^g/Maus | 760 | 42,0 |
| (Kontrolle) |
Die vorstehenden Ergebnisse zeigen, daß die Verabreichung von BF-127 in einer Dosis von
10μg/Maus das Wachstum von Tumoren weit stärker
inhibieren kann als Bleomycin.
| BF-127-Dosis | Ausmaß der Schwellung (%) | orale Verab |
| IP-Injektion | reichung | |
| 138 | ||
| 1 mg/Maus | 125 | 142 |
| 100 /ig/Maus | 133 | 122 |
| 10/tg/Maus | 131 | 115 |
| 1 //g/Maus | 129 | 103 |
| 0,1 /ig/Maus | 119 |
In diesem Beispiel wird die inhibierende Wirkung von BF-127 auf IMC-Karzinom gezeigt Es handelt sich
dabei um eine Art von Ascites hervorrufenden Tumoren, welche spontan in CDFi-Mäusen entstanden
so waren und die anschließend in demselben Mäusestamm sukzessiv transplantiert worden sind. Pathologische
Untersuchungen haben gezeigt, daß es sich bei den vorstehend genannten Tumoren um eine Art von
undifferenzierten Epithelialtumoren handelt
1 χ 10* IMC-Tumorzellen wurden hypodermal in den
Leistenbereich jeder zur Versuchsreihe gehörigen CDFi-Maus (weiblich, 14 Wochen alt, 5 Mäuse pro
Gruppe) transplantiert 8 Tage nach der Transplantation wurden unterschiedliche Dosen an BF-127 jeder zur
Versuchsreihe gehörenden Maus einmal pro Tag an fünf aufeinanderfolgenden Tagen intraperitoneal injiziert
(IP) oder oral verabreicht (PO). 30 Tage nach der Transplantation wurden die gebildeten Tumoren entfernt und gewogen, um das Ausmaß der inhibierenden
Wirkung von BF-127 auf das Tumorwachstum aus dem Durchschnittsgewicht der in 5 Mäusen gebildeten
Tumoren zu bestimmen.
ίο
BF-127-Dosis durchschnittl. Gewicht Inhibierung
der Tumoren (mg) (%)
0 (unbehandelt) 5635
10//g/Maus (IP) 1312 76,8
1 ^g/Maus (IP) 2206 60,8 10 //g/Maus (PO) 2638 53,0
1 //g/Maus (PO) 2538 55,0
Claims (1)
1.3- Hydroxy - 4 - (hydroxymethyl) - benzoesäure der Formel
HO
HOCH
CO2H
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