DE1815808A1

DE1815808A1 - Benzolderivate

Info

Publication number: DE1815808A1
Application number: DE19681815808
Authority: DE
Inventors: Berkeley Basil; Kenneth R H Wooldridge
Original assignee: May and Baker Ltd
Current assignee: May and Baker Ltd
Priority date: 1967-12-22
Filing date: 1968-12-19
Publication date: 1970-02-26
Also published as: NL169172B; FI49290C; ZA6808345B; SE357197B; IE32898L; ES361741A1; IL31299A; NL169172C; YU35873B; IL31299A0; DE1815808B2; YU301968A; MY7400060A; NL6818289A; CY723A; GB1247384A; US3726919A; DE1815808C3; IE32898B1; DK129034B

Description

Dr. F. Zumsfein - Dr. E. Assmann 1815808

Dr. R. Kocnigsberger

Dipl. Γ Sys. R. Hizbauer

ι α ! ίι)α "Volls

Mönchen 2, bräuhaussiralje 4/III

Case A 13ί

May & Baker Limited, Dagenhans, Essex,England

Benzolderivate

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Benzolderivate ■>

Erfindungsgemäß werden neue Benzolderivate der allgemeinen Formel

ich₂chch₂nhr⁵ 6h

zur Verfügung gestellt, in der R einen geradkettigen oder verzweigten Alkanoylaniinorest mit nicht mehr als 10 (Vorzugs-

Oj

weise nicht mehr als 6) Kohlenstoffatomen bedeutet, R einen Alkylrest darstellt und R^ einen Alkyirest, einen Cycloalkyl rest oder einen Aralkylrest (z.B. Phenylalkylrest) bedeutet, sowie deren SKureadditlonssalze.

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Es sei bemerkt, daß hier die Alkylgruppen, die durch die Symbole R und ir dargestellt werden oder Teil der Aralkylgruppen innerhalb der Definition von R^ bilden, nicht mehr als 6 Kohlenstoffatome enthalten und geradkettig oder verzweigt sein können und daß die Cycloalkylgruppen innerhalb der Definition von Έ? 3 bis 6 Kohlenstoffatom enthalten.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I existieren in stereoisomeren Formen, und die vorliegende Erfindung uafaßt alle diese Formen und deren Gemische und ihre Säureadditionssalze.

Be wurde gefunden, dad die Benzolderivate der allgemeinen Formel I und ihre nichttoxisohsn Säureadditionssalze wertvolle pharmakodynamisehe Eigenschaften besitzen. Sie wirken beispielsweise antagonistisch gegen die positiven inotropen und chronotropen Wirkungen von Adrenalin, Hbradrenalin und sympathische Stimulation am Herzmuskel und zeigen antiarrhythmische Eigenschaften und sind fetter ffli* die Behandlung von verschiedenen Her%st Zungen, einschließlich Ooronarerkrankungen, Angina und cardialer Arrhythmie, wertvoll. Sie zeigen eine blockierende Wirkung auf sympathische B-Reeeptoren im Herzen, die im Vergleich mit ihrer Wirkung auf sympathische ß-Reeeptoren in den Bronchi und im Gefäßsystem selektiv ist. Biese selektive Wirkung ist von besonderem Wert bei der Behandlung von Patienten, die an den oben genannten Erkrankungen leiden und bei denen eine Blockierung dsr sympathisch«** »-Reeepfe&rsri in den Bronchien eontrairaäisiert ist* beispielsweise bei Patienten, die an Bronchialasthma und verschiedenen üforssn von

1 Brcmchosp&smus leiden. Diejenigen Verbindungen, für welche H ein Alkanoylaminorest mit nicht mehr als 6 Kohlenstoffatomen 1st, sind auch brauchbar als Ausgangsmafceriallen für die Her» stellung von entsprechenden Verbindungen der oben genannten Formel» in der Jedoch dl· Ketongruppe -CQSr durch eine Gruppe -CnNR ersetzt 1st (worin R beispielsweise einen Hydroxy-, RT Ureldo-, Alkylureido-, Hydroxyalkylureido-, Älkoxyalkylureido-, Thioureido-, Alkylthioureido-, Hydroaqralkylthioureido-,

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■ - 5 -

Alkoxyalkylthloureldo-, Hcterocyclylureldo- oder Heterooyclylcarbonylaminorest bedeutet und Br die oben angegebene Bedeutung besitzt); diese Verbindungen sind in der deutschen Patentanmeldung P 17 68 463.3 beschrieben und besitzen pharmakodynamlsete Eigenschaften, die den oben bezüglich der Benzolderivate der allgemeinen Formel I genannten ähnlich sind.

Bevorzugte erflndungsgemHSe Verbindungen für die Behandlung von Herzerkrankungen sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I₉ ftir «reiche Rr einen Alkylrest bedeutet, und insbesondere diejenigen Verbindungen, für welche T? einen Isopropylrest darstellt, und gauss besonders J'-Aeetamido-S'-^-hydroxy- ^-Isopropylaminopropoxy)-acetophenon, 2 * -(2-Hydroxy-5-isopropylaminopropoxy)-5'-propionainidoproplophenon und S'-Butyraraido-2^l-(2-hydroxy»5*"i©opr©pylarBinopropoxy)-acetophenon und deren nichttoxische. B't&w©B,ü&l%l<önBßa,lZQ.

Oemäß einem Merkmal der vorXiegeMen Erfindung werden die Verbindungen der allgemeinen Formel X durch Umsetzung eines lipoxyds der allgemeinen Formel

1 ο

in der R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Arain der allgemeinen Formel R^NHg, in der R^ die oben angegebene Bedeutung besitzt, in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Dimethylformamid oder einem niedrigen Alkanol (z.B. Methanol oder Äthanol) bei einer Temperatur zwischen O°C und 10O⁰C hergestellt.

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Die Epoxyde der allgemeinen Formel II können nach bekannt* ten Methoden für die Herstellung von Epoxyden hergestellt werden» beispielsweise durch Umsetzung von Epiohlorhydrin mit einem Phenol der allgemeinen Formel

III

1 2

in der R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und M ein Wasserstoff- oder Alkallmetallatom bedeutet, in einem wässrigen oder Inerten organischen lösungsmittel, wie beispielsweise Dimethylformamid oder einem niedrigen Alkenol (z.B. Äthanol) bei einer Temperatur zwischen O⁰C und 100⁰C. Wenn M ein Wasserstoff atom darstellt, wird die Reaktion in Anwesenheit eines basischen Kondensationsmittels (2.B, Kaliumcarbonat, Natriumhydroxyd oder Hatriumäthylat) durchgeführt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel III, für welche M ein Alkalimetallatom bedeutet, können nach bekannten Methoden für die Herstellung von Alkaliderivaten von Phenolen hergestellt werden, beispielsweise durch Behandlung einer Verbin» dung der allgemeinen Formel III, fUr welche M ein Wasserstoff« atom bedeutet, mit einer Lösung eines Alkalialkylats (z.B. Hatriumäthylat) in einem niedrigen Alkanol (z.B. Äthanol).

Die Verbindungen der allgemeinen Formel III, für welche M ein Wasserstoff atom bedeutet, können nach bekannten Methoden hergestellt werden, wie beispielsweise durch Erhitzen eines Esters der allgemeinen Formel

IV

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1 2

in der R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen« mit einem Katalysator» beispielsweise Aluminiumehlorid, bei einer Temperatur zwischen 130 und 18O°C, gegebenenfalls in Anwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels, wie beispielsweise 1,1,2,2-Tetrachloräthan.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel XV können nach bekannten Methoden für die Herstellung von Estern von p-Alkanamidophenolen hergestellt werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können nach bekannten Methoden in Säureaäditionssalze Übergeführt werden, beispielsweise durch Einwirkung einer Säure auf die Verbindungen der allgemeinen Formel I in einem geeigneten Lösungsmittel, wie beispielsweise Diäthyläther. Das gebildete Säureadditionssalz wird, erforderlichenfalls nach Einengen seiner Lösung, ausgefällt und durch Filtrieren oder Dekantieren abgetrennt.

Zum medizinischen Gebrauch werden die Verbindungen der al Igemeinen Formel I als solche oder in Form von nichttoxischen Säureadditionssalzen (d.h. Salzen, die Anlonen enthalten, die bei den verwendeten Dosen nichttoxisch sind),wie beispielsweise Salze von anorganischen Säuren (z.B. Hydrochloride, Hydrobromide, Phosphate, Sulfate und Nitrate) und Salze von organischen Säuren (z.B. Oxalate, Lactate, Tarträte, Acetate, Salicylate, Citrate, Propionate, Suoclnate, Fumarate, Maleinate, Methylen-bls-e-hydroxynaphthoate, Oentlsate und D-Di-ptöluyl-tartrate), verwendet. ■ * -

Unter dem Ausdruck "bekannte Methoden", wie er hler verwendet wird, sind bisher angewendete oder in der Literatur beschriebene Methoden zu verstehen.

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Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung von erfindungsgemäfien Verbindungen, ohne die Erfindung zu besohrän· ken.

Beispiel 1

Bin Gemisch von 17 g 5'-Acetamido-2^l-(2,3-epoxypropoxy)-acetophenon, 100 ml Isopropyl&mln und 100 ral trockenem Äthanol wurde 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Der Überschuß an Isopropylamin und Äthanol wurde verdampft und der Rückstand in Chloroform gelöst. Die Lösung wurde mit verdünnter Salzsäure extrahiert und der saure Extrakt nit Natriumhydroxyd alkalisch gemacht und dann mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wurde getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Petroläther behandelt, und die erhaltene Festsubstanz wurde aus Äthylacetat umkristallisiert. Ss wurde so 5' -Acetamido-2' - (S-hydroxy-J-isopropylaraissopropoxy^acetophenon vom P m 131 bis I34^aö erhalten.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 5⁵-Acetainido-2'-(2,3)-epoxypropoxy)-acetophenon wurde wie folgt hergestellt:

19» 6 g 5^!~Acetainido-2'-hydro:xyaeetophenon (hergestellt nach H. Julia & M. Baillarge, Bull.Soc. chia. Fr., 1932, 639) wurden in der minimalen Menge wasserfreiem Äthanol gelöst. Bine aus Natrium (2,5 g) und Äthanol hergestellte Natriumäthylatlösung wurde zugegeben, und die Pestsubstanz« die sich abschied, wurde abfiltriert, mit ein wenig wasserfreiem Diäthyläther gewaschen und über Nacht lsi eine» Vakuumexslkka» tor getrocknet. Die Pestsubstanz wurde in einen Soxhlet Extraktionsapparat eingebracht, und eine siedende Lösung von 28,3 g Epichlorhydrln In Xthanol wurde verwendet, um die Festsubstanz über Nacht zu extrahieren. Zu der abgekühlten Lösung wurde Diäthyläther zugegeben, das Natriumchlorid wurde

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abfiltriert, und das Piltrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde mit Benzol extrahiert* und der Extrakt wurde eingedampft. Man erhielt so 5⁵-AeetaBido-2'-(2,>-epoxypropoxy)-acetophenon vom F * 105 bis

Beispiel 2

7 g 2'-

¹¹ -propienaiBidoaeetophenon, 40 g

Isopropylamin und 200 ml Methanol tfur-den zusammen 1 1/2 Stunden unter RüokfluS erhitzt. B^ Reaktionsgemlseh wurde unter vermindertem Bruok eings^sigtj, wsä am surUekhleibende öl wurde mi% in-Salssgure und Kthylaoetat behandelt. Der saure

eit wässrigen Sn-KafeFi^Etiydroxy^lilBULig auf pH 11

©it 2 * - (2-phenon vom P w-110-bi©*

5,5 g

In. entsproohender M©is© hergestellte

vom F « 129 aoetephenonj 2 · - (2-Hydrox phenon vom F

F · t©2 bis

°C aus 2*-(2,5-

5^f -valer^oidoacetophenon -S¹ -valeramido~

-5⁸ -isovaleramidoacetoaus 2*-(2,

"5* -Höa
phenon vom F β H-I bis hexanamidoaoetophenons

S⁵-C2*5-Epoxypropoxy)-5^I-

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2'-^-Hydroxy-iJ-isopropylaminopropoxy)-5'-octanamidoacetophenon vom P = 117 bis 119°C aus 2'-(2,3-EpOXyPrOpOXy)-S*- octanamldoacetophenon?

2'-(2-Hydroxy-5-isopropyXarainopropoxy)-5'-nonanamidoacetophenon vom F - 108 bis 109⁰C aus rohem 2'-(2,>-Epoxypropoxy)-5'-nonanamldoacetophenon;

5* -Deoanamido-2' - (2«hydroxy-5"'ieopropylanilnopropoxy)-acetophenon vom P » 115 bis 114°C aus 5^l-Decanamido-2^l-(2,5~epoxypropoxy)-acetophenon;

5'-Butyramido-2'-(2-hydroxy-5~methylaminopropoxy)-acetophenon vom P « 143 bis 146°C aus 5*-Butyramldo-2'-(2,3-epoxypropoxy)-acetophenon (hergestellt wie In Beispiel 4 beschrieben); und

2'-(3-tert. -Butylamlno-2-hydroxypropoxy)-5'-butyramldoacetophenon vom P « 158⁰C aus 5'-Butyramido-2¹-(2,5-epoxypropoxy)-acetophenon (hergestellt wie in Beispiel 4 beschrieben).

Das als Ausgangsmaterial verwendete 2'-(2,3-Epoxypropoxy)-5'-propionamidoaeetophenon wurde wie folgt hergestellt:

82 g p-Propionamidophenol (hergestellt nach Pierz-David und Küster, HeIv. chin. Acta, 1939, 22, 82), 40 g Acetylchlorid und 1 1 Benzol wurden unter Rückfluß bis zur Bildung einer Lösung (1 Stunde) erhitzt. Diese Lösung wurde abgekühlt und zu Wasser zugegeben, und die ausgefallene Festsubstanz wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es wurden so 50 g p-Propionamldophenylacetat vom P « 100 bis 105°C erhalten. Ein Gemisch von 50 g p-Proplonamldophenyl&cetat und 100 g Aluminiumchlorid wurde 5 Stunden bei 170⁰C erhitzt. Zu dem abgekühlten Gemisch wurde Wasser im Überschuß zugegeben, und der feste Rückstand wurde abfiltriert und aus wässrigem Äthanol umkristallisiert. Es wurden so 16 g 2'-Hydroxy-5*-propionamidoaeetophenon vom P * 116 bis 120⁰C erhalten. Eine Lösung von 11,5 g 2^f-Hydroxy-5^f-propionamidoaeetophenon

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in 200 ml Äthanol wurde zu einer äthanolischen LOsung von Natriumäthylat, die aus 1,27 g Natrium und 200 ml Äthanol hergestellt war* zugegeben. Die erhaltene Lösung wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Benzol wurde zugegeben» und die Lösung wurde erneut unter vermindertem Druck zur Trockne.eingedampft. 100 ml Dimethylformamid und 20 ml Eplchlorhydrln wurden zugegeben, und die Lösung wurde 4 Stunden bei 100⁰C erhitzt. Die Lösung wurde dann unter vermindertem Druck eingeengt, wobei ein Ol erhalten wurde, das dann mit Wasser behandelt wurde. Hierbei wurde eine Festsubstanz erhalten, die aus Äthylacetat umkristallisiert wurde. Es wurden so 7,1 g 2'~(2,5-Epoxypropoxy)-5'-propionamldoacetophenon vom F » 120 bis 125°C erhalten. "

In entsprechender Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

2'~(2,3-Epoxypropoxy)~5^l-lsobutyramidoacetophenon vom P a 123 bis 127°C aus Ö'-Hydroxy-S'-isobutyrainidoacetophenon; 2'-(2,3-EpOXyPrOpOXy)-5'«valeramldoacetophenon vom F « 137 bis 139⁰C aus a'-Hydroxy-S'-valeramidoacetophenon; 2¹-(2,3-Epoxypropoxy)-5^f-isovaleramidoacetophenon vom F » 95 bis 100°C aus 2'-Hyäroxy-5'-isovaleramidoacetophenon; 2'-(2,3-EpOXyPrOpOXy)-S¹-höxanamidoacetophenon vom F « 136 bis 137^eC aus S'-Hexanamido-S^hydroxyacetophenoni 2^(2,3-EpOXyPrOpOXy)-S¹-octanamidoac#tophenon vom F =» 133 bis 13VC aus s'-Hydroxy-S'-octanamidoacetophenoni rohes 2^l-(2,3-Epoxypropoxy)-5^>~nonanamidoaoetophenon aus 2'-HyUrOXy-S'-nonanamidoacetophenonj und 5'-Deßanamido»2'-(2,3-epoxypropoxy)-acetophenon vom F 113 bis 114°C aus 5^l-Decanamldo->2^f-hydroxyacetophenon.

Das Ausgangsprodukt 2^l-Hydroxy-S^t-isobutyramidoaoetophenon wurde wie folgt hergestellt}

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17*5 g Isobuttersäureanhydrid wurden tropfenweise unter Riihren zu einem Gemisch von 13,7 g S'-ÄBsino-a'-hydroxyacetophehon (hergestellt nach M. Julia und H. Balllarge, Bull. Soo. ohlm. Pr., 1952» 639)» 10 g !«©buttersäure und 25 ml Wasser« das auf einem Dampfbad erhitzt wurde, zugegeben. Das Erhitzen und Rühren wurden eine weitere Stunde fortgesetzt« und das Gemisch wurde abgekühlt. Nach der Zugabe einer weiteren Menge Wasser (25 ml) schied sich eine Pestsubstanz ab. Diese wurde abfiltriert, getrocknet und mit DiKthyiäther verrieben. Die Pestsubatanz wurde abfiltriert und getrocknet, wobei 14,15 g 2^l-Hydroxy-5^l-^>isobutyraiaidoacetophenon vom P m 151 bis 132*C erhalten wurden.

In entsprechender Welse wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

S'-Hydroxy-S'-valeraiBidoacetophenon vom P « 112 bis 115°C;

2^l-Hydroxy-5^l-i8Ovalerai9idoecscii",@|&ais»ii vma P « II9 bis 120⁰C; S'-Hexanaaiide^'^^f'ti'ösifaeetopheföoa vom P » 120 bis 121⁰C; 2*-Hydroxy«>5^lwoetanamldoacetophenon von P « 108 bis 110⁰C; 2^l->Hydroxy-5^>-nonanamldoacetophenon vom P » 55 ols 6O⁰C; und 5^>-Deoanamldo-2^>"hydroxyacetophenon voo P » 122 bis 125°C.

Beispiel 5

14 g 2¹«(2,3-Epoxypropoxy)-5^f-propionamidoproplophenon, 80 g Isopropylamin und 200 ml Methanol wurden zusammen 1 1/2 Stun« den unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann unter vermindertem Druck eingeengt, wobei ein öl zurUckblleb* das aus Xthylaoetat umkristallisiert wurde. Man erhielt 13 g 2' - (2-Hydroxy-3>-ieopropylaminopropo3iy)-5^l ~proplonaraldoproplo~ phenon vom P - 89 bis 92*C.

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Das als Ausgangsmaterlal verwendete 2'-(2,3-Epoxypropoxy)-S'-propionamldopropiopheiioiK wurde wie folgt hergestellt:

Eine Lösung von 30 g 2^a-Hy&roxy-5^s-proplonamidoproplopbenon (hergestellt naoh Raval und Shaker, J. Indian Chem. Soc. 196I, 2§, 421) in 200 ml Hthasol wurde zu einer äthanollsohen Natriumäthylatlösung zugegeben» die aus 5,12 g Natrium und 200 ml Äthanol hergestellt war. Die erhaltene Lttsung wurde unter vermindertem Druck zur Trocime eingedampft. Benzol wurde zugegeben, und die Lösung wurde erneut unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. 200 aal Dimethylformamid und 50 ml Spiohlorhydrin wurden zugegeben, und die Lösung wurde 4 Stun» den bei 10©^eC «xtiitzt. Die Läsung wurde unter vermindertem Dnscsk zu einem öl einge*xigt, das dann mit Hasser behandelt wurde, um eine Fesfcsiatesfcaiiz zu ergeben, die aus Äthylacetat urakrist&l'iisiei ■ %imwt~u Eb wurden β© 18,4 g 2'»(2,5-Epoxypropoxy)-5V-pr©pios!©a£^©pg^!@|ii,öpligE©sii vom .F « 114 bis 118*C erhal- ' ten.

Beispiel 4

16 g rohes 5'-Butyramldo-2^v-(2,5-epoxypropoxy)-acetophenon, 20 g Xsopropylamin und 100 el Äthanol wurden zusammen 4 Stunden unter RUokflufi erhitzt. Das Reaktionsgemische wurde unter vermindertem Druck eingeengt, und das zurückbleibende Ol wurde In In-Salzsiure* gelöst. Die saure Lösung wurde mit Äthylaoetat extrahiert, und die Äthylacetatschichten wurden verworfen. Die saure X&sttng wurde mit wässriger 2n-Matrlunhydroxydlösung auf pH 11 gebracht und dann mit Chloroform extrahiert. Die getrocknete Sialoroformextrakfee wurden unter ver« minderten) Druck eingeen^ und das hierbei erhaltene 01 wurde aus einem Gemisch von %%hanol und Diftthyläther umkristallislert. Bs wurden so 5 β 5ⁱ-ButyrsiDldo-2^l-(2-hydroxy-3-isolpropylaminopropoxy}-aeetoplienon vom P » 119 bis 125°C erhalten.

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Das als Ausgangsmaterial verwendete rohe 5'-Butyramido-2'-(2,2-epoxypropoxy)-acetophenon wurde wie folgt hergestellt:

58 g p-Butyramidophenol (hergestellt nach Fierz-David und Küster* loe.cit.), 25*4 g Acetylchlorid und 500 ml Benzol wurden zusammen unter Rückfluß bis zur Bildung einer Lösung (12 Stunden) erhitzt. Diese Lösung wurde abgekühlt und mit Wasser behandelt. Die Benzolschicht wurde abgetrennt und die wässrige Schicht wieder mit Benzol extrahiert.

Die vereinigten Benzolextrakte wurden getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Es wurden so 38 g p-Butyramidophenylacetat als nicht ganz weiße Festsubetanz vom F a 102 bis 103°C erhalten. Ein Gemisch von 38 g p-Butyr» amidophenylacetat, 80 g Aluminiumchlorid und 250 ml 1,1,2,2,-Tetrachloräthan wurde 3 Stunden bei 14O°C erhitzt. Das Reak° tlonsgemisch wurde abgekühlt und mit Eiswasser behandelt. Die Tetrachloräthanschicht wurde abgetrennt und die wässrige Schicht mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit wässrigem 2n-Natriumhydro3tyd extrahiert., und die alkalische Lösung wurde.mit konzentrierter Salzsäure auf pH 5 angesäuert. Die angesäuerte Lösung wurde mit Chloro= form extrahiert, und der ChloiOformextrakt wurde getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, Ea wurden so 15*6 g 5'-Butyraraido-2^l-hydroxyacetophenoji vom F ** 114 bis 117°C erhalten. Eine Lösung von 15,6 g 5'-Butyramido-2¹-hydroxy« acetophenon in 100 ml Äthanol wurde zu einer äthanolisehen Natriumäthylatlösung zugegeben, die aus 1,62 g Natrium und 100 ml Äthanol hergestellt war. Die erhaltene Lösung wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, und 100 ml Dimethylformamid wurden zu. dem festen Rückstand zugegeben. Etwa 10 ml Dimethylformamid wurden durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. 25 ml Eplchlorhydrin wurden zugegeben, und die Lösung wurde 4 Stunden bei 100°C erhitzt.

009809/176 1 BAl tJRKIIHAL

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* Die Lösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt» wobei ein öl zurückblieb, das mit Wasser behandelt wurde, um eine Festsubstanz zu ergeben. Die Festsubstanz wurde in Äthanol gelöst» und die erhaltene Lösung wurde mit Aktivkohle behandelt/ filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Es wurden so 16 g rohes 5^l-Butyramido-2^t-(2,3-epoxypropoxy)-acetophenon vom F «110 bis 116°C erhalten.

Die rohe Verbindung kann durch Umkristallisation aus Äthylaoetat nach Behandlung mit Entfärbungskohle umkristallisiert werden» um reines 5¹-Butyranddo-2^f-(2,3-epoxypropoxy)-acetophenon vom F m 156 bis 138Ό zu ergeben.

Beispiel 5

3*36 g 5^f-Butyramido««2^l-(2-hydroxy-3-isopropylaiainopropoxy)·- aoetophenon (hergestellt wie in Beispiel h beschrieben) wurden in 50 ml wasserfreiem Methanol gelöst» und 200 ml wasserfreier Dläthyläther wurden zugegeben. Eine gesättigte Lösung von wasserfreiem Chlorwasserstoff in wasserfreiem Diäthyläther (25 ml) wurde tropfenweise unter Rühren zugegeben. Es schied sich ein öl ab» das beim weiteren Rühren kristallisierte. Die Festaubetanz wurde abfiltriert und aus einem Gemisch von wasserfreiem Methanol und wasserfreiem Dläthyläther umkristallisiert. Es wurden so 2,5 g 5^f-Butyramido-2^l-(2-hydroxy-3-ieopropylaminopropoxy)-aoetophenon-hydrochlorld vom F - 141 bis 1*3°C erhalten.

Beispiel 6

Siedende Lösungen von 3,36 g 5^t-Butyramldo~2^t-(2-hydroxy-3-ieopropylaininopropoxy)-aoetophenon (hergestellt wi· in Beispiel beschrieben) in 250 ml Aceton und von 1,5 g D-WeiniHure in

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50 ml Aceton wurden gemischt, und das Qemisoh wurde Über Nacht abkühlen gelassen. Die abgeschiedene Festsubstanz würde abfiltriert. Bs wurden so 3,7 g 5^l-Butyraraido-2'-(2-hydroxy-3-l8opropylaminopropoxy)-aoetophenon-D-tartrat vom P » 175 bis 179°C erhalten.

Beispiel 7

Ein Oemlsch von 4,15 g 5'-Butyraniido-2^l-(2,3-epoxypropoxy)-acetophenon, 20 ml 1-Phenyläthylamin und 100 ml wasserfreiem Äthanol wurde über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Das Äthanol und der größte Teil des überschüssigen 1-PhenylKthylamina wurden Im Vakuum verdampft» und der Rückstand wurde mehrere Kaie mit Petroläther verrieben» um die letzten Spuren von 1-Phenylathylamln zu entfernen« Der Rückstand wurde in Xthylaoetat gelöst, und die Lösung wurde mit 1n-Salzsäure extrahiert. Der wässrige Extrakt wurde mit NatriumbicarbonatlÖsung auf pH 6 bis 7 gebracht und mit Äthylacetat geschüttelt. Die wässrige Schicht wurde dann mit Natriumoarbonatlösung auf einen pH-Wert von 10 eingestellt und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlttsung wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand kristallisierte langsam» und die Festsubstanz wurde aus einem Oemlsch von Xthylaoetat und Petrol« ftther (Siedebereioh: 80 bis 100⁰C) umkristallisiert. Es wurden so 1,3 g 5'-Butyraraldo-2'-[2-hydroxy-3-(i-phenylathyland.no)-propoxy]-acetophenon vom F - 105 bis 107°C erhalten.

In entsprechender Welse wurde 5'-Butyramldo-2'-(3-cyclohexylaralno-2-hydroxypropoxy)-aoetophenon vom F - 112 bis 113⁰C hergestellt.

Die vorliegende Erfindung umfaßt aueh pharmazeutische Zusammensetzungen, die zumindest eines der Bensolderivate der allgemeinen Formel I oder ein nlehttoxlaohes SMureadditionssalz

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von diesen zusammen mit einem pharmazeutisch verwendbaren Träger oder überzug enthalten. In der klinischen Praxis werden die erfindungsgemäßen Verbindungen normalerweise oral oder parenteral verabreicht.

Zu festen Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung gehören Tabletten, Pillen, Pulver und Granulate. In solchen festen Zusammensetzungen ist zumindest eine deraktiven Verbindungen mit zumindest einem inerten Verdünnungsmittel, wie beispielsweise Stärke, Saccharose oder Lactose, vermischt. Die Zusammensetzungen können auch, wie es übliche Praxis ist, andere zusätzliche Substanzen als Inerte Verdünnungsmittel, wie beispielsweise Gleitmittel, z.B. Hagnesiumstearat, enthalten.

Zu flüssigen Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung gehören pharmazeutisch verwendbare Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere, die inerte Verdünnungsmittel., wie sie üblicherweise auf diesem Gebiet verwendet werden, wlo beispielsweise Wasser und flüssiges Paraffin, enthalten. N.ebon Inerten Verdünnungsmitteln können solche Zusammensetzungen auch Adjuvantien, wie beispielsweise Netz- und Suspendiermittel, und Mittel zum Süßen, Aromastoffe, Parfüms und Konservierungsmittel, enthalten. Zur erfindungsgemäßen Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung gehören auch Kapseln aus absorbierbarem Material, wie beispielsweise Gelatine, die eine odor mehrere der Wirksubstanzen mit oder ohne Verdünnungsmittel oder Exclpiesitlen enthalten.

Zu erfindungsgemäßen Präparaten zur parenteralen Verabreichung gehören sterile wässrige, wässrig-organlsehe und organische Lösungen, Suspensionen und Emulsionen. Beispiele für orgarJ-sehe Lösungsmittel oder Suspendiermedien sind Propylenglykol, PoIyäthylenglykol, pflanzliche öle, wie beispielsweise Olivenöl, und injizierbare organische Ester, wie beispielsweise Äthyloleat. Diese Zusammensetzungen können auch Adjuvantien, wie beisplele-

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weise Stabilisierungsmittel, Konservierungsmittel, Netzmittel, Emulgiermittel und Dispergiermittel, enthalten. Sie können beispielsweise durch Filtrieren durch ein Bakterien zu- ,'. rttckhaltendes Filter, durch Einbringen von sterilisierenden Mitteln in die Zusammensetzungen, durch Bestrahlen oder durch Erhitzen sterilisiert werden. Sie können auch in Form von sterilen festen Zusammensetzungen hergestellt werden, die unmittelbar vor dem Oebrauch in sterilem Wasser oder irgendeinem anderen injizierbaren sterilen Medium gelöst werden können.

Der.Prozentsatz an Wirkbestandteil in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen kann variiert werden, so daß eine geeignete Dosis erhalten wird. Ersichtlicherwelse können mehrere Dosierungseinheiten gleichzeitig verabreicht werden. Die angewendete Dosis hängt von der gewünschten therapeutischen Wirkung, dem Verabreichungsweg und der Dauer der Behandlung ab. Bei einem Erwachsenen liegen die Dosen im allgemeinen zwischen 1 und 10 mg/kg Körpergewicht je Tag bei oraler Verabreichung.

folgenden Beispiele erläutern erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzungen, ohne die Erfindung zu beschränken.

Beispiel 8 Tabletten der Rezeptur:

2*-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy5-5'-.propionamidoproplophenon 20 mg

Lactose 49,5 mg

Stärke 20 mg

Dextrin 20 mg

Magnesiumstearat 0,5 mg

wurden durch inniges Mischen des Amins, der Lactose, der Stärke und des Dextrins und Sieben des Oetnlschs durch ein Sieb mit 60 mesh (britische Siebgröße) hergestellt. Nach Zugabe des» Magnesiurastearats wurde das Gemisch auf die geeignete Größe

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-IT-"

granuliert« und das Granulat wurde zu Tabletten verpreßt. Beispiel 9

Bine injizierbare Lösung der folgenden Rezepturi

2 *-(S-Hydroxy-J-isopropylaminopropoxy)-5'-propionamIdopropiophenon-hydrochlorid 2,5 g

destilliertes Wasser Q,s. 100 al

wurde hergestellt, indem das Amlnhydroohlorid in destilliertem Wasser gelöst wurde. Die Lösung wurde filtriert und in Ampullen abgefüllt, die in einem Autoklaven sterilisiert wurden.

Beispiel 10 Tabletten der Rezeptur«

5 * -Butyramido-2' - (2-hydroxy^e3-isopropyl-

amlnopropoxy)-acetophenon 20 mg

Lactose *9#5 mg

Stärke 20 mg

Dextrin 20 mg

Magnesiums te arat 0,5 mg

wurden durch Inniges Mischen des Amins, der Lactose, der Stärke und des Dextrins und Sieben des Qemisohs duroh ein Sieb mit 60 mesh (britische Siebgröße) hergestellt. Nach Zugabe des Magneslumstearats wurde das Oeraisoh auf die geeignete OrBSe granuliert, und das Granulat wurde zu Tablet* ten verpreßt.

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Claims

- 18 -Patentansprüche

ΓΤ) Benzolderivate der allgemeinen Formel .

OCH₂CHCH₂NHR⁵

Ii L

in der R einen geradkettlgen oder verzweigten Alkanoylaminorest mit nicht mehr als 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, R einen Alkylrest darstellt und R^ einen Alkyl-, Cyeloalkyl- oder Aralkylrest bedeutet, und deren Säureadditionssalze.

2. Benzolderivate nach Anspruch 1, für welche R¹ einen Alkanoylaminorest mit nicht mehr als 6 Kohlenstoffatomen darstellt.

3· Benzolderivate nach Anspruch 1 oder 2, für welche f? einen Alkylrest darstellt.

4. Benzolderivate nach einem der AnsprUohe 1-3, für welche fr einen Isopropylrest darstellt.

5. 5* -Acetamido^¹ -(2-hydroxy-3-isopropylaroinopropoxy)-acetophenon und dessen SKureadditionssalze.

6. 2¹ - (2-Hydroxy-3~i8opropylaniinopropoxy)-5' -propionamidopropiophenon und dessen Säureadditionssalze. _{

7 · 5' -Butyramido-2' - (2-hydroxy-5-ieopropylaminopropoxy) -acetophenon und deepen Säureadditionsealze.

8. Verfahren aur Herstellung von Bensolderivaten naoh Anspruch und deren Addltionssalxen, dadurch gekennzeichnet, daß ein

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Bpoxyd der allgemeinen Formel

mit einem AmIn der allgemeinen Formel IrNH₂, worin R , R ?

g ₂ ,

und Έ? die oben angegebenen Bedeutungen besitzen» umgesetzt wird und gegebenenfalls die so erhaltene Benzolbase in ein Säureadditionssalz übergeführt wird.

9· Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß 5'-Aeetamido-2'-(2,5-epoxypropoxy)-acetophenon, 2·-(2,2-Epoxypropoxy)-5*-proplonamidopropiophenon oder ^-Butyramido·^¹-(2,5-epoxypropoxy)-aoetophenon mit Isopropylamin umgesetzt wird*

10. Pharmazeutische Zusammensetzungen, gekennzeichnet durch einen Gehalt an zumindest einen Benzolderivat nach Anspruch oder einen nicht toxischen SKureadditIonssalz hiervon als Wirksubstanz zusammen mit einen pharmazeutisch verwendbaren Träger oder Überzug.

11. Pharmazeutische Zusammensetzungen nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß der Benzolwirkbestandteil 5'-Acetamido-2'-(P-hydroxy-3~i3opropylaminopropoxy)-acetophenon, 2'-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-5^l-propionamldoproplophenon und/oder S'-Butyramido-a'-CS-hydroxy-J-ieopropylamlnopropoxy)-acetophenon oder ein nichttoxieches Säure-•dditioneealz hiervon ist.

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