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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Alkanolaminderivaten, die ss-adrenerge Blockierungseigenschaften besitzen und sich deshalb für die Behandlung oder Prophylaxe von Herzkrankheiten, z. B. Angina pectoris und Kardialarrhythmie, und für die Behandlung von erhöhtem Blutdruck und Phäochromocytoma bei Menschen eignen.
Die Erfindung betrifft daher ein Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten 1-Phenoxy-2-hydroxy- - aminopropanen der allgemeinen Formel
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Salze, die sich von acidischen synthetischen Harzen, z. B. sulfurierten Polystyrolharzen ableiten.
Eine bevorzugte Gruppe der erfindungsgemäss erhältlichen Alkanolaminderivate besteht aus den Verbindungen der allgemeinen Formel
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in welcher Rl, R\ A und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, sowie deren Säureadditionssalzen. Von diesen umfasst eine besonders bevorzugte Gruppe Verbindungen der letzteren Formel, in welcher R1 die Isopropyl- oder tert.
Butylgruppe darstellt und entweder a) R 2 die Carbamoylgruppe oder eine Alkylcarbamoylgruppe, in welcher der Alkylrest bis zu 3 Kohlenstoffatomen enthält, darstellt, A die Methylengruppe darstellt und R gWasserstoff oder ein Halogen oder eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet ; oder b) R die Acetyl-oder Carbamoylgruppe darstellt, A für die Äthylengruppe und R für eine Alkoxygruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht ; sowie den Säureadditionssalzen davon.
Spezifische Beispiele für die erfindungsgemäss herstellbaren Alkanolaminderivate sind beispielsweise die in den Beispielen beschriebenen Verbindungen. Von diesen sind die folgenden Verbindungen besonders wirk-
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tionssalze.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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in welcher R 1, R 2, R 3, R 4 und A die obige Bedeutung haben, und R für eine M-Arylalkylgruppe steht, oder ein Säureadditionssalz hievon hydrogenolysiert und daraufhin gewünschtenfalls eine erhaltene Base in ein Säureadditionssalz überführt oder aus einem erhaltenen Salz die Base freisetzt.
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z. B. Salzsäure oder Oxalsäure, beschleunigt oder zum Abschluss gebracht werden.
Die erfindungsgemäss hergestellten Alkanolaminderivate in Form der freien Base können auf übliche Weise durch Reaktion mit einer Säure in die Säureadditionssalze überführt werden.
Wie bereits erwähnt, sind die neuen Alkanolaminderivate sowie die Säureadditionssalze von diesen für die Behandlung oder Prophylaxe von Herzkrankheiten geeignet. Darüber hinaus besitzen einige der neuen Alkanolaminderivate selektive ss-adrenerge Blockierungseigenschaften. Die Verbindungen mit dieser selektiven Wirkung zeigen eine grössere Spezifität bei der Blockierung der ss-Rezepturen des Herzens gegenüber der Blockierung der ss-Rezeptoren der peripheren Blutgefässe sowie der Bronchialmuskeln. So kann bei der Verabreichung einer solchen Verbindung eine Dosis gewählt werden, bei der die das Herz betreffende inotropische und chronotropische Wirkung eines Katecholamins (wie z. B.
Isoprenalin, d. h. 1- (31, 4' -Dihydroxyphenyl) -2-isopropyl- aminoäthanol) durch die Verbindung blockiert wird, jedoch die durch Isoprenalin hervorgerufene Erschlaffung
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von trachealen Glattmuskeln oder die periphere Vasodilatorwirkung des Isoprenalins nicht blockiert wird. Wegen dieser selektiven Wirkung kann eine dieser Verbindungen vorteilhaft gleichzeitig mit einem sympathomimetischen Bronchodilator, z. B. Isoprenalin, Orciprenalin, Adrenalin oder Ephedrin, bei der Behandlung von Asthma und andern die Luftwege verstopfenden Krankheiten verwendet werden, weil die Selektivverbindung die unerwünschte Reizwirkung des Bronchodilators auf das Herz im wesentlichen hemmt, aber die vorteilhafte therapeutische Wirkung des Bronchodilators nicht hemmt.
Es sind viele Verbindungen mit ss-adrenergen Blockierungseigenschaften bekannt, wovon viele 1-Aryloxy- - 3-amino-2-propanolderivate sind. Es ist ausserdem bekannt, dass einige dieser Verbindungen, insbesondere diejenigen, bei denen die 1-Aryloxygruppe einen Acylamino-Substituenten trägt, eineselektive o-adrenerge Blockierungswirkung haben. Ein wünschenswertes, jedoch nicht unbedingt erforderliches Merkmal eines klinisch zu verwendenden ss-adrenergen Blockierungsmittels ist, dass das Mittel keine wesentliche innerliche sympathomimetische Aktivität besitzt. Der Verbindung, mit der die meisten klinischen Erfahrungen gesammelt worden sind, nämlich Propanolol [l-Isopropylamino-3- (naphth-2-yloxy)-2-propanol, das in der brit.
Patentschrift Nr. 994, 918 beschrieben wird], fehlt jegliche innerliche sympathomimetische Aktivität. Jedoch ist keine Verbindung bekannt, die selektive 3-adrenerge Blockierungsaktivität, der oben definierten Art besitzt und der gleichzeitig die innerliche sympathomimetische Aktivität vollkommen fehlt. Insbesondere besitzt die Verbindung, mit der die meisten klinischen Erfahrungen gesammelt worden sind, hinsichtlich selektiver ss-adrenerger Blockierungseigenschaften, nämlich Practolol [1- (4'-Acetamidophenoxy)-3-isopropalamino-2-propanol, das in der brit. Patentschrift Nr. 1, 078, 852 beschrieben wird], eine beträchtliche innerliche sympathomimetische Aktivität.
Es wurde nun gefunden, dass einige erfindungsgemäss herstellbare Verbindungen, insbesondere die Verbindungen l-p-Carbamoylmethylphenoxy)-3-isopropylamino-2-propanolund l- (4'-6-Carbamoyläthyl-2-methoxy- phenoxy)-3-isopropylamino-2-propanol eine selektive ss-adrenerge Aktivität besitzen, wie dies durch die Unterdrückung von durch Isoprenalin hervorgerufener Tachykardie bei Katzen sowie durch das Fehlen von Antagonismus einer durch Isoprenalin hervorgerufenen Vasodilation bei Katzen oder der durch Isoprenalin hervorgerufenen Linderung der durch Histamin induzierten Bronchospasmen bei Meerschweinchen gezeigt wird.
Diesen Verbindungen fehlt jedoch eine innerliche sympathomimetische Aktivität, wie dadurch nachgewiesen wird, dass sie die Herztätigkeit von Ratten, von denen die natürlichen Catecholamine durch eine Vorbehandlung mit Syrosingopin entleert wurden, nicht erhöhen können.
Voraussichtlich werden die bevorzugten Verbindungen mit einer oralen Dosis von 20 bis 600 mg pro Tag in 6-bis 8 stündlichen Dosen oder mit einer intravenösen Dosis von 1 bis 20 mg pro Tag verabreicht. Die bevorzugten Formen für orale Dosen sind Tabletten oder Kapseln mit 10 bis 100, vorzugsweise 10 oder 40 mg Wirkstoff. Die bevorzugten Formen für intravenöse Dosen sind sterile wässerige Lösungen von den Alkanolaminderivaten oder von nichtgiftigen Säureadditionssalzen davon, wobei die Lösungen 0, 05 bis 1, insbesondere 0, 1 Gew/Vol- % Wirkstoff enthalten.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel l : 0, 25 g eines 5% Palladium enthaltenden Holzkohle-Trägerkatalysators werden einer Lösung von 1 g 1-p-Carbamoylmethylphenoxy-3-N-benzyl-N-isopropylaminopropan-2-ol in 30 cm3 Äthanol zugegeben, und die Mischung wird in einer Wasserstoffatmosphäre so lange geschüttelt, bis 1 molekulares Äquivalent Wasserstoff absorbiert ist. Die Mischung wird filtriert und das Filtrat wird zur Trockne eingedampft. Man erhält so l-p-Carbamoylmethylphenoxy-3-isopropylaminopropan-2-ol, Fp. 146 bis 1480C.
Beispiel 2 : Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wird wiederholt, wobei das entsprechende l-Phenoxy-3-N-benzylaminopropan-2-ol als Ausgangsmaterial verwendet wird ; man erhält so die in den folgenden Tabellen angegebenen Verbindungen :
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