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Verfahren zur Herstellung von neuen 1- (4' -Acylaminophenoxy) - 2-hydroxy-3-aminopropanen sowie von deren Säureadditionssalzen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 1- (41-Acylaminophenoxy) -2-hy- droxy-3-aminopropanen, die ss-adrenergische Blockierungseigenschaften besitzen und sich deshalb für die Behandlung oder Prophylaxe von Herzkrankheiten, z. B. Angina pectoris und Kardiallarrhythmie, und für die Behandlung von erhöhtem Blutdruck und Phäochromocytoma beim Menschen eignen.
Die Erfindung bezieht sich somit auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen Alkanolaminderivaten der allgemeinen Formel
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in welcher R1 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit höchstens 12 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch ein oder zwei Hydroxygruppen, Alkoxygruppen mit höchstens 5 Kohlenstoffatomen, Phenyl- oder Phenoxygruppen substituiert ist, wobei die Phenyl- und Phenoxygruppen gegebenenfalls wieder selbst durch ein oder mehrere Chlor- oder Bromatome oder Methyl-, Äthyl-, Methoxy- oder Äthoxygruppen substituiert sind, bedeutet, oder in welcher R1 eine Cycloalkylgruppe mit höchstens 8 Kohlenstoffato-
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;
lueoxyalkanoylgruppe mit jeweils höchstens 10 Kohlenstoffatomen oder eine Aroylgruppe mit höchstens 10 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch ein oder mehrereHalogeneoderAlkylgruppenmithöchstens 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder eine Halogenalkanoyl-, Alkansulfonyl- oder Alkoxycar- bonylgruppe mit jeweils höchstens 6 Kohlenstoffatomen bedeutet ; R3 für eine Alkylgruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen steht ; und R4 und R5, die gleich oder voneinander verschieden sein können, Was-
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lenstoffatomen darstellt, hydriert und gewünschtenfalls das Produkt in Form der freien Base mit einer Säure zwecks Bildung eines Säureadditionssalzes hievon umsetzt.
R kann beispielsweise eine Alkenylgruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, z. B. die Allylgruppe, sein. Die Hydrierung kann beispielsweise katalytisch, z. B. mittels eines Platinoxyd- oder Palladium-auf-Holzkohle-Katalysators in einem Verdünnungs-oder Lösungsmittel, z. B. Äthanol, bewirkt werden, und sie kann bei Umgebungstemperatur und bei Atmosphärendruck durchgeführt werden.
Die Erfindung umfasst auch alle möglichen Stereoisomeren der erfindungsgemäss herstellbaren Alkanolaminderivate und Mischungen von diesen.
Stellt RI eine Alkylgruppe mit höchstens 12 Kohlenstoffatomen dar, so kann diese beispielsweise eine Alkylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, die vorzugsweise am a-Kohlenstoffatom verzweigt ist, wie z. B. die Isopropyl-, sek. Butyl- oder tert" Butylgruppe, wobei die Alkylgruppe gegebenenfalls durch ein oder zwei aus Hydroxygruppen, Alkoxygruppen mit höchstens 5 Kohlenstoffatomen, z. B. die Methoxy- und Propoxygruppe, und Phenyl- und Phenoxygruppen gewählten Substituenten substituiert ist und die Phenyl- und Phenoxygruppe gegebenenfalls wieder selbst durch ein oder mehrere Chlor- oder Bromatome oder Methyl-, Äthyl-, Methoxy- oder Äthoxygruppe substituiert sind, sein. Stellt also RI eine gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe dar, so sind bestimmte Beispiele hiefür die Isopropyl-,
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2-Hydroxy-l, l-dimethylathyl- oderl. l-Dimethyl-Z-phenyläthylgruppe.R3 kann beispielsweise die Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, sek. Butyl- oder 1-Methylhep- tylgruppe sein.
Stellt R4 oder R5 eine Alkylgruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen dar, so kann diese beispielsweise die Methylgruppe sein.
Als Beispiele für geeignete Säureadditionssalze der erfindungsgemäss erhältlichen Alkanolaminderivate kann man Salze, die von anorganischen Säuren stammen, z. B. Hydrochloride, Hydrobromide,
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Zu einer besonders bevorzugten Gruppe der erfindungsgemäss erhältlichen Alkanolaminderivate gehören Verbindungen der allgemeinen Formel
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in welcher RU eine Isopropyl- oder tert. Butylgruppe bedeutet, R'eineAUtylgruppemitS bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt und R7 eine Alkylgruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, die Cyclopropyloder Phenylgruppe oder eine Tolyl- oder Monochlorphenylgruppe bedeutet, und deren Säureadditionssalze.
Bestimmte Beispiele für die erfindungsgemäss herstellbaren Alkanolaminderivate sind die in den folgenden Beispielen 1 und 2 besonders beschriebenen Verbindungen. Von diesen sind die Verbindungen der oben zuletzt angegebenen Formel und deren Säureadditionssalze besonders bevorzugt, in welcher Formel : a) R die Isopropylgruppe bedeutet und entweder R die Äthylgruppe und R7 die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, tert. Butyl-, Phenyl-, p-Tolyl-, o-Chlorphenyl-oder p-Chlorphenyl-
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darstellen ; oder RR3 die n-Propylgruppe und R7 die Äthyl-, n-Propyl-, Chlormethyl-oder Cyclopropylgruppe be- deuten ; oder R3 die Isopropylgruppe und R7 die Äthyl-oder p-Tolylgruppe darstellen ; oderR3 die n-Butyl-oder sek.
Butylgruppe und R7 die Äthylgruppe bedeuten ; oder c) R3 und R7 jeweils die Äthylgruppe bedeuten und R Wasserstoff oder die sek. Butyl-, 2-Hydroxy- - 1, 1-dimethyläthyl- oder Cyclopentylgruppe darstellt.
Wie bereits erwähnt, sind die erfindungsgemäss hergestellten Alkanolaminderivate für die Behandlung oder Prophylaxe von Herzkrankheiten geeignet Darüber hinaus besitzen einige erfindungsgemäss erhältliche Alkanolaminderivate selektive ss-adrenergische Blockierungseigenschaften. Die Verbindungen mit dieser selektiven Wirkung zeigen eine grössere Spezifität bei der Blockierung der ss-Rezeptoren des Herzens als die ss-Rezeptoren der peripherischen Blutgefässe sowie der Bronchialmuskeln. So kann
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durch Isoprenalin hervorgerufene Erschlaffung von trachealen Glattmuskeln oder die peripherische Vasodilatorwirkung des Isoprenalins nicht blockiert wird. Wegen dieser selektiven Wirksamkeit kann eine dieser Verbindungen vorteilhaft gleichzeitig mit einem sympathomimetischen Bronchodilator, z. B.
Isoprenalin, Orciprenalin, Adrenalin oder Ephedrin, bei der Behandlung von Asthma u. a. die Luftkanäle verstopfenden Krankheiten verwendet werden, weil die Selektivverbindung die unerwünschte Reizwirkung des Bronchodilators auf das Herz im wesentlichen hemmt, die vorteilhafte therapeutische Wirkung des Bronchodilators jedoch nicht beeinträchtigt.
Es ist zu erwarten, dass die bevorzugten Verbindungen mit einer oralen Dosis von 20 bis 600 mg/Tag in 6-bis 8stündlichen Dosen oder mit einer intravenösen Dosis von 1 bis 20 m g/Tag verabreicht werden.
Die bevorzugten Formen für orale Dosen sind Tabletten oder Kapseln mit 10 bis 100 mg und vorzugsweise mit 10 oder 40 mg Wirkstoff. Die bevorzugten Formen für intravenöse Dosen sind sterile wässerige Lösungen der Alkanolaminderivate oder der nichtgiftigen Säureadditionssalze davon, wobei die Lösungen 0,05 bis l, insbesondere 0, 1 Gew./Vol.-% Wirkstoff enthalten.
Die Erfindung wird im folgenden an Hand von Beispielen näher erläutert, wobei die Teile auf das Gewicht bezogen sind.
Beispiel 1 : Eine Lösung von 0, 7 Teilen 1- (21-Allyl-41-propionamidophenoxy) - 3-isopropyl- aminopropan-2-ol (hergestellt nachdem Verfahren gemäss der niederländischenPatentschriftNr. 6714894) in 50 Teilen Äthanol wird mit Wasserstoff in Gegenwart von 0,25 Teilen eines 50/oigen Palladium-auf- - Holzkohle-Katalysators geschüttelt, bis kein Wasserstoff mehr aufgenommen wird. Das Gemisch wird filtriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Äthylacetat und Petroläther (Kp. 60 bis80 C) umkristallisiert. Man erhält so 1- (21-n-Propyl-4l-propion- amidophenoxy)-3-isopropylaminopropan-2-ol, Fp. 134 bis 135 C.
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Patentschrift beschrieben ist) verwendet wird.
Man erhält so 1- (21-n-Propyl-4'-propionamidophenoxy)- - 3-tert. butylaminopropan-2-ol, Fp. 134 bis 1370C.
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Allyl-4'-n- heptanamidophenoxy) --2-ol, Fp. 127 bis 128 C (nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äthylacetat und Petroläther, Kp. 60 bis 80 C)und 1-(2'-n-Propyl-4'-n-decanamidophenoxy)-3-isopropylaminopropan-2-ol, Fp. 112 bis 1130C (nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äthylacetat und Petroläther, Kp. 60 bis 80 C).
Die beiden letztgenannten Ausgangsmaterialien können jeweils nach dem Verfahren gemäss der genannten niederländischen Patentschrift zur Herstellung von 1- (21-Allyl-4'-propionamidophenoxy)- -3-isopropylamino-2-propanol hergestellt werden, mit dem Unterschied, dass 4-n-Hexanamidophenol bzw. 4-n-Decanamidophenol als Ausgangsmaterial verwendet wird.
Die dabei erhaltenen Zwischenprodukte sind wie folgt gekennzeichnet :
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<tb>
<tb> 4-Allyloxy-n-hexananilid, <SEP> Fp. <SEP> 76-78 C <SEP>
<tb> 4-Allyloxy-n-decananilid, <SEP> Fp. <SEP> 82-84 C <SEP>
<tb> 2- <SEP> Allyl-4-n- <SEP> hexanamidophenol, <SEP> Fp. <SEP> 94 <SEP> - <SEP> 950C <SEP>
<tb> 2-Allyl-4-n-decanamidophenol, <SEP> Fp. <SEP> 66 <SEP> - <SEP> 680C <SEP>
<tb>
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Beispiel 2 :
Das Verfahren gemäss Beispiel 1 wird wiederholt, mit der Abweichung, dass als Ausgangsmaterial das entsprechende 1- (4'-Acylamino-2'-alkenylphenoxy)-3-amino-2-propanolderivat verwendet wird, wobei man die in der folgenden Tabelle angeführten Verbindungen erhält :
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<tb>
<tb> Rl <SEP> R7 <SEP> RB <SEP> Fp. <SEP> ( C)
<tb> Isopropyl <SEP> Äthyl <SEP> Äthyl <SEP> 136
<tb> Isopropyl <SEP> p-Tolyl <SEP> Äthyl <SEP> 138 <SEP>
<tb> tert. <SEP> Butyl <SEP> p-Tolyl <SEP> Äthyl <SEP> Hydrochlorid <SEP> 216
<tb> Isopropyl <SEP> Phenyl <SEP> Äthyl <SEP> 134
<tb> tert. <SEP> Butyl <SEP> Phenyl <SEP> Äthyl <SEP> Hydrochlorid <SEP> 194 <SEP> - <SEP> 198 <SEP>
<tb> Isopropyl <SEP> Methyl <SEP> Äthyl <SEP> 134-136
<tb> Isopropyl <SEP> tert. <SEP> Butyl <SEP> Äthyl <SEP> Hydrochlorid <SEP> 222
<tb> tert.
<SEP> Butyl <SEP> tert, <SEP> Butyl <SEP> Äthyl <SEP> Oxalat <SEP> 230 <SEP> (Zers.)
<tb> tert. <SEP> Butyl <SEP> Äthyl <SEP> Äthyl <SEP> 146
<tb> Isopropyl <SEP> Äthyl <SEP> n-Butyl <SEP> 111-112
<tb> Isopropyl <SEP> Äthyl <SEP> sek. <SEP> Butyl <SEP> (Öl)
<tb> tert. <SEP> Butyl <SEP> Äthyl <SEP> sek. <SEP> Butyl <SEP> (Öl)
<tb> tert. <SEP> Butyl <SEP> Äthyl <SEP> 1- <SEP> Methylheptyl <SEP> (Öl) <SEP>
<tb> tert. <SEP> Butyl <SEP> Äthyl <SEP> n-Butyl <SEP> 90 <SEP> - <SEP> 92 <SEP>
<tb> tert. <SEP> Butyl <SEP> p-Tolyl <SEP> Isopropyl <SEP> Hydrogenoxalathemihydrat
<tb> 225-227
<tb> tert. <SEP> Butyl <SEP> Äthyl <SEP> Isopropyl <SEP> (Öl)
<tb> Isopropyl <SEP> p-Chlorphenyl <SEP> Äthyl <SEP> 162
<tb> tert. <SEP> Butyl <SEP> o-Chlorphenyl <SEP> Äthyl <SEP> Hydrochlorid <SEP> 210
<tb> Isopropyl <SEP> o-Chlorphenyl <SEP> Äthyl <SEP> Hydrochlorid <SEP> 200
<tb> tert.
<SEP> Butyl <SEP> p-tert, <SEP> Butylphenyl <SEP> Äthyl <SEP> (Öl)
<tb> Isopropyl <SEP> p-tert. <SEP> Butylphenyl <SEP> Äthyl <SEP> (Öl)
<tb> tert. <SEP> Butyl <SEP> n-Propyl <SEP> Äthyl <SEP> 98
<tb> Isopropyl <SEP> n-Propyl <SEP> Äthyl <SEP> 132
<tb> ter <SEP> butyl <SEP> Isopropyl <SEP> Äthyl <SEP> Hydrochlorid <SEP> 216
<tb> Isopropyl <SEP> Isopropyl <SEP> Äthyl <SEP> 140
<tb> tert. <SEP> Butyl <SEP> n-Butyl <SEP> Äthyl <SEP> 84
<tb> Cyclopentyl <SEP> Äthyl <SEP> Äthyl <SEP> 132-134 <SEP>
<tb> sek. <SEP> Butyl <SEP> Äthyl <SEP> Äthyl <SEP> j <SEP> 108 <SEP>
<tb>
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<tb>
<tb> RI <SEP> R7 <SEP> R3 <SEP> Fp.
<SEP> (0C) <SEP>
<tb> 2-Hydroxy-
<tb> - <SEP> 1, <SEP> 1-dimethyläthyl <SEP> Äthyl <SEP> Äthyl <SEP> 102 <SEP> - <SEP> 104 <SEP>
<tb> Isopropyl <SEP> Methyl <SEP> n-Propyl <SEP> 137 <SEP> - <SEP> 138 <SEP>
<tb> tert, <SEP> Butyl <SEP> n-Propyl <SEP> n-Propyl <SEP> 116, <SEP> 5-118
<tb> tert. <SEP> Butyl <SEP> Chlormethyl <SEP> n-Propyl <SEP> 130 <SEP> - <SEP> 132 <SEP>
<tb> tert. <SEP> Butyl <SEP> Cyclopropyl <SEP> n-Propyl <SEP> 155 <SEP> - <SEP> 158 <SEP>
<tb> tert, <SEP> Butyl <SEP> Methyl <SEP> Äthyl <SEP> 130 <SEP> - <SEP> 133 <SEP>
<tb> Wasserstoff <SEP> Äthyl <SEP> Äthyl <SEP> 151
<tb>
Ebenso erhält man bei Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien :
l- (4'-Äthansulfonamino-2-n-propylphenoxy)-3-tert. butylamino-2-propanol, Fp. 153 bis 1560C und 1- (21-Äthyl-41-propionamidophenoxy)-3-tert butylamino-2-butanol, Fp. 211 bis 2130C.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen 1- (41-Acylaminophenoxy) -2-hydroxy-3-aminopropanen der allgemeinen Formel
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in welcher W Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit höchstens 12 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch ein oder zwei Hydroxygruppen, Alkoxygruppen mit höchstens 5 Kohlenstoffatomen, Phenyloder Phenoxygruppen substituiert ist, wobei die Phenyl- und Phenoxygruppen gegebenenfalls wieder selbst durch ein oder mehrere Chlor- und Bromatome oder Methyl-, Äthyl-, Methoxy- oder Äthoxy- gruppen substituiert sind, bedeutet, oder in welcher Rl eine Cycloalkylgruppe mit höchstens 8 Kohlenstoffatomen darstellt ;
? die Formylgruppe oder eine Alkanoyl-, Cycloalkancarbonyl-, Aralkanoyl- oder Aryloxyalkanoylgruppe mit jeweils höchstens 10 Kohlenstoffatomen oder eine Aroylgruppe mit höchstens 10 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogene oder Alkylgruppen mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder eine Halogenalkanoyl-, Alkansulfonyl- oder Alkoxycarbonylgruppe mit jeweils höchstens 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, R3 für eine Alkylgruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, und R4 und R5, die gleich oder voneinander verschieden sein können, Wasserstoff oder Alkylgruppen mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen bedeuten und von deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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in welcher Rl, R2,
R4 und R5 die obige Bedeutung haben und R6 eine Alkenylgruppe mit höchstens 10 Kohlenstoffatomen darstellt, hydriert und gewünschtenfalls eine erhaltene Base in ein Säureadditionssalz überführt.