DE2803255A1

DE2803255A1 - Neue ergolin-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE2803255A1
Application number: DE19782803255
Authority: DE
Inventors: Luigi Bernardi; Alberto Bonsignori; Carlo Elli; Giovanni Falconi
Original assignee: Farmaceutici Italia SpA
Current assignee: Pfizer Italia SRL
Priority date: 1977-02-02
Filing date: 1978-01-26
Publication date: 1978-08-03
Also published as: GB1555751A; DK47478A; SE7801187L; NZ186233A; AT356294B; BE863020A; US4166911A; FI780269A; FR2379535A1; IE780199L; ATA65878A; US4252948A; NL7801198A; FR2379535B1; IE46321B1; NO780359L

Description

VONKREISLER SCHÖ'NWALD MEYER EISHC?§03255 FUES VON KREISLER KELLER SELTING

PATENTANWÄLTE
Dr.-Ing. von Kreisler + 1973

Dr.-Ing. K. Schönwald, Köln Dr.-Ing. Th. Meyer, Köln
Dr.-Ing. K. W. Eishold, Bod Soden Dr. J. F. Fues, Köln
Dipl.-Chem. Alek von Kreisler, Köln Dipl.-Chem. Carola Keller, Köln Dipl.-Ing. G. Selting, Köln

5 Köln T 24. Januar 1978

DEICHMANNHAUS AM HAUPTDAHNHOF

Societä Farmaceutici Italia S.p.A., Viale E. Bezzi 24, Mailand (Italien).

Neue Ergolin-Verbindungen, Verfahren zu ihrer

Herstellung· und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

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Telefon: (0221)234541 -4 · Telex: βεβ2307 dopa d ■ Telegramm: Dompatent Kiln

Die Erfindung betrifft neue Ergolinderivate und ein Verfahren zu ihrer Herstellung, insbesondere die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I)

N_N

worin R₁ für Wasserstoff oder CH,, R₉ für Wasserstoff oder OCH₃, R₃ für Wasserstoff, CH₃, OH, CH₃O, CH₃S, Cl oder Br und X für NH oder S stehen. Die Produkte gemäß der Erfindung werden hergestellt durch^Umsetzung des entsprechenden Ergolin-3-methanoltosylats der Formel (II) , in der R₁ und R₂ die vorstehend genannten Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel (III), in der X die oben genannte Bedeutung hat, nämlich mit

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dem Natriumderivat des entsprechenden Amino- oder Mercaptopyridazins, worin R, die vorstehend genannte Bedeutung hat, in einem dipolaren aprotischen Lösungsmittel, z.B. Dimethylsulfoxyd, Dimethylformamid oder Hexamethylphosphotriamid, für 1 bis 6 Stunden bei einer Temperatur von 30 bis 120⁰C. Die Verbindungen werden als freie Basen oder als Salze von pharmazeutisch unbedenklichen Säuren isoliert.

Die Produkte gemäß der Erfindung zeigen eine pharmakologische Wirkung, über die bisher für Ergolinderivate noch nicht berichtet wurde, nämlich eine starke Schutzwirkung bei Mäusen gegen die Verabreichung einer letalen Dosis von Amphetamin. Von L. Lasagna und W.?. McCann (Science, 125 (1957), 1241) wurde 1957 berichtet, daß "Tranquillantien", insbesondere Chlorpromazin, die

Toxizität von Amphetamin bei in Gruppen gehaltenen Hausen deutlich verringern. Anschließend bestätigten zahlreiche Autoren (CD. Proctor und Mitarbeiter, Arch. Int. Pharmacodyn., 163 (1966), 79; J.R. Boissier und P. Simon, . 20 Therapie, 21 (1966), 1491; D.E. Smith und Mitarbeiter,

Tox. Appl. Pharm., 10 (1967), 402 und R. Cahen, C.R.S.B., ! 161 (1968), 2441) die Wirksamkeit anderer Neuroleptika _; bei diesem Test. Soweit der Anmelderin bekannt ist, wur- ! de diese Wirkung nie für Moleküle, die zur Ergolingruppe gehören, beschrieben.

] Von der Anmelderin wurde vor kurzem eine große Anzahl von Ergolinderivaten der allgemeinen Formel (IV)

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NCH.

(IV)

worin X für NH oder S steht und R ein heteroaromatischer Rest ist, bei dem vorstehend genannten Test verwendet, der wie folgt durchgeführt wurde: Die in 5%iger Pseudolösung von Gummiarabikum suspendierten Verbindungen werden männlichen Albino-Mäusen (Körpergewicht 22 g) intraperitoneal injiziert. Pro Gruppe werden 20 Tiere mit den Testverbindungen in mehreren Dosen behandelt. Die Tiere werden ohne Futter und Wasser in Käfigen (24 χ 18 cm, Höhe 15 cm) gehalten. Der Kontrollgruppe wird der Träger allein injiziert. Eine Stunde später erhalten alle Tiere intraperitoneal 15 mg/kg Amphetaminsulfat. Die Todesrate wird nach 24 Stunden ermittelt. Hieraus wird der ED_5Q-Wert berechnet. Unter diesen Bedingungen sterben alle Tiere, die mit Amphetamin allein behandelt worden sind, innerhalb von 24 Stunden.

Es hat sich nun überraschenderweise gezeigt, daß von den Ergolinen der allgemeinen Formel (IV) nur die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der R-, R~/ R₃ und X die vorstehend genannten Bedeutungen haben, die Fähigkeit zeigen, die in Gruppen gehaltenen Mäuse gegen die Toxizität von Amphetamin zu schützen, wobei

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die in der folgenden Tabelle genannten ED_5Q-Werte zwischen 16 und 30 mg/kg liegen.

Verbindung ED

50

355/902 16,4

/903 30

/904 30

/914 16,7

/927 30

Auf der Grundlage der vorstehenden Ergebnisse läßt sich die klinische Verwendung der neuen Derivate für die symptomatische Therapie der durch Neuroleptika ausgelösten funktionellen Psychose voraussagen.

Beispiel 1

10-Methoxy-N-(6'-chlor-3'-pyridazinoyl)-1,6-dimethylergolin-8ß-methanamin (355/902)

Zu einer Lösung von 7,5 mMol 3-Amino-6-chlorpyridazin in 30 ml wasserfreiem Dimethylformamid werden 7,5 mMol Natriumhydrid gegeben. Das Gemisch wird 40 Minuten bei 50⁰C gerührt. Anschließend werden 3,75 mMol 10-Methoxy-1,6-dimethylergolin-8ß-methanoltosylat in 10 ml Dimethylformamid zugesetzt, worauf das Reaktionsgemisch 3 Stunden bei 50 C gehalten wird. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand mit Pentan gewaschen und dann aus Aceton kristallisiert, wobei die gewünschte Verbindung vom Schmelzpunkt 215 bis 218°C in einer Ausbeute von 60% erhalten wird.

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Beispiel 2

1O-Methoxy-N-(3'-pyridazinoyl)-1,6-dimethylergolin-8ßmethanamin (355/904)

Diese Verbindung wird auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise, jedoch unter Verwendung von 3-Aminopyridazin erhalten. Schmelzpunkt 262° bis 267°C. Ausbeute 80%.

Beispiel 3

1O-Methoxy-N-(6'-methoxy-3'-pyridazinoyl)-1,6-dimethylergolin-3ß-methanamin (355/903)

Diese Verbindung wird auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise, jedoch unter Vervrendung von 3-2^inino-6-methoxypyridas

te 72%.

pyridazin erhalten. Schmelzpunkt 228° bis 229°C. Ausbeu-

Beispiel 4 ;

10-Methoxy-i,6-dimethyl-8ß(6'-hydroxy-3'-pyridazinoyl- , : mercaptomethyl)ergolin (355/914)

Zu einer Lösung von 7,5 mllol ö-Mercapto-S-hydroxypyrida- :

zin in 40 ml Dimethylsulfoxyd werden 7,5 mMol wasser- '

^; freies Natrium-tert.-butylat gegeben. Die Lösung wird |

20 το Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend \

werden 3,75 mMol IO-Methoxy-1,e-dimethylergolin-eß-metha- j

! noltosylat in 10 ml Dimethylsulphoxyd zugesetzt. Die Lö- ■

ί sung wird 90 Minuten bei 80 C gerührt. Das Lösungsmittel I

wird unter vermindertem Druck abgedampft und der Rück- '

stand aus Aceton kristallisiert, wobei die gewünschte Verbindung vom Schmelzpunkt
beute von 80% erhalten wird.

Verbindung vom Schmelzpunkt 216° bis 217°C in einer Aus-

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Beispiel 5

10-Methoxy-i,6-dimethyl-8ß(6'-chlor-S'-pyridazinoylmercaptomethyl)ergolin (355/913)

Diese Verbindung wird auf die in Beispiel 4 beschriebene Weise, jedoch unter Verwendung von 6-Mercapto-3-chlorpyridazin hergestellt. Schmelzpunkt 120° bis 123°C. Ausbeute 70%.

Beispiel 6

IO-Methoxy-1,6-dimethyl-8ß(6'-methoxy-3'-pyridazinoylmercaptomethyl)ergolin (355/916)

Diese Verbindung wird auf die in Beispiel 4 beschriebene Weise, jedoch unter Verwendung von 6-Mercapto-3-methoxypyridazin, he:
Ausbeute 82%.

pyridazin, hergestellt. Schmelzpunkt 114° bis 117°C.

5 Beispiel 7

10-Methoxy-1,6-dimethyl-8ß(3'-pyridazinoylmercaptomethyl) ergolin (355/927)

Diese Verbindung wird auf die in Beispiel 4 beschriebene Weise, jedoch unter Verwendung von 3-Mercaptopyridazin hergestellt. Schmelzpunkt 193° bis 194°C. Ausbeute 80%.

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Claims

Patentansprüche 1. Ergolinderivate der Formel

und ihre Salze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren,

worin R₁ für Wasserstoff oder einen Methylrest, R₂ für Wasserstoff oder eine Methoxygruppe, R₃ für Wasserstoff, einen Methylrest, eine Hydroxylgruppe, eine Hethoxygruppe, eine Methylmercaptogruppe, ein Chloratom oder Bromatom und
X für NH oder S
steht.
2. Ergolinderivat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß
NH steht.

net, daß R₁ für CH₃, R₂ für OCH₃, R₃ für Cl und X für
3. Ergolinderivat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ für CH₃, R₂ für OCH₃, R₃ für H und X für NH steht.

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4. Ergolinderivat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ für CH₀, R₂ für OCH₃, R₃ für OCH₃ und X für NH steht.
5. Ergolinderivat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ für CH-,, R₂ für OCH₃, R₃ für OH und X für S steht.
6. Ergolinderivat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ für CH₃, R₂ für OCH₃, R₃ für Cl und X für S steht.
7. Ergolinderivat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ für CH₃, R₃ für OCH₃, R₃ für OCH₃ und X für S steht.
8. Ergolinderivat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ für CH₃, R„ für OCH₃, R₃ für H und X für S steht.
9. Salze der Ergolinderivate nach Anspruch 1 mit pharmazeutisch unbedenklichen Säuren.
10. Verfahren zur Herstellung von Ergolinderivaten nach Anspruch 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Ergolin-8-methanoltosylat der Formel

(ID

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worin R₁ und R„ die oben genannten Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel

(III)

in der R-. unü X die oben genannten Bedeutungen haben, in einem dipolaren aprotischen Lösungsmittel 1 bis 6 Stunden bei einer Temperatur von 30° bis 120⁰C umsetzt und das Produkt der Formel (I) nach üblichen Methoden aus dem Reaktionsgemisch isoliert.
11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß man als dipolarca aprotisches Lösungsmittel Dimcthylsulfoxyü-, Dimethyl formamid odor Ilcxamcthylphosphortriamid verwendet.
12. Arzneimittelzubereitung, enthaltend ein Ergolinderivat nach Anspruch 1 bis 9.

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