DE2611162C2 - - Google Patents
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Description
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue quartäre
Derivate von Sandwicin sowie Verfahren zu ihrer Herstel
lung.
Die neuen Sandwicinderivate haben die allgemeine Formel
in der R eine Methyl- oder Propylgruppe bedeutet
und X das Anion einer anorganischen oder organischen Säure
ist. Das Anion der anorganischen bzw. organischen Säure
ist vorzugsweise das Anion der Oxalsäure, Citronensäure,
Weinsäure und Phosphorsäure.
Die neuen Verbindungen werden dadurch hergestellt, daß man
in an sich bekannter Weise Sandwicin mit einem Methyl-,
Äthyl- oder Propylhalogenid umsetzt und gegebenenfalls die
Sandwicinnium-Halogenide durch Behandlung mit Alkalien in
die entsprechenden Sandwicinium-Hydroxide überführt. An
schließend werden die Sandwicinium-Hydroxide mit solchen
organischen oder anorganischen Säuren umgesetzt, deren
Anionen physiologisch verträglich sind.
Bei dem neuen Verfahren werden die Ausgangsstoffe jeweils
in äquimolaren Mengen eingesetzt, jedoch können die Alkyl
halogenide auch im Überschuß verwendet werden, wobei sie
gleichzeitig die Funktion eines Lösungsmittels ausüben.
Zweckmäßigerweise führt man die Quarternierung bei Siede
temperatur in einem organischen Lösungsmittel, das gegen
über den Reaktionsteilnehmern inert ist, durch. Die Tempe
ratur kann aber auch unterhalb der Siedetemperatur liegen.
Geeignete Lösungsmittel sind z. B. Acetonitril, Chloroform,
Dimethylformamid.
Die Sandwiciniumbasen erhält man entweder - wie in den
Beispielen 2 und 5 - durch Umsatz der Sandwicinium-Halogenide
mit 10%iger Natronlauge oder durch Umsatz mit einer
anderen wäßrigen Alkalilösung, wie z. B. einer Natriumhy
drogencarbonat- oder einer Natriumcarbonatlösung. Zweck
mäßigerweise wird in Gegenwart eines geeigneten Extraktions
mittels gearbeitet. Geeignet sind alle inerten
wassernichtmischbaren Lösungsmittel, wie Chloroform, Äther
u. a., in denen die Basen eine ausreichende Löslichkeit
besitzen. Nach Abdestillation des Extraktionsmittels, vor
teilhafterweise Vakuumdestillation, liegen die Basen in
amorpher Form vor.
Die so dargestellten Sandwicinium-Hydroxide werden ab
schließend mit einer physiologisch verträglichen anorga
nischen oder organischen Säure umgesetzt, vorzugsweise mit
Weinsäure, Oxalsäure, Citronensäure und Phosphorsäure.
Wie sich nun gezeigt hat, zeigen die aus den Sandwicinium-
Hydroxiden hergestellten Salze bei arzneilicher Verwendung
adrenolytische und herzrhythmisierende Wirkungen. Über
raschenderweise sind jedoch die neuen Verbindungen phy
siologisch verträglicher als die aus der DE-PS 11 54 120
bekannten epimeren Ajmalin-Derivate. Darüberhinaus ist die
unerwünschte negative Inotropie, wie sie bei den Epimeren
der Sandwicin-Derivate beobachtet wird, schwächer, und
zwar bei gleichzeitiger größerer therapeutischer Breite.
Diese Ergebnisse lassen den Schluß zu, daß der sterischen
Anordnung der Hydroxylgruppe am Atom C₁₇ für die pharmako
logische Wirkung der neuen Sandwicin-Verbindungen eine be
sondere Bedeutung zukommt, da dies der einzige Konforma
tionsunterschied zu dem epimeren Ajmalin ist. Das zur
Gruppe der Rauwolfia-Alkaloide gehörende Sandwicin ist in
Tetrahedron 1, 328 (1957) von M. Gorman et al, ausführlich
beschrieben worden.
Die erfindungsgemäß hergestellten Wirkstoffe sind sowohl
in wäßriger Lösung als auch in fester Form stabil und
haltbar und können daher in arzneilichen geeigneten Dar
reichungsformen therapeutischen angewendet werden.
In der nachfolgenden Tabelle sind pharmakologische Daten
des erfindungsgemäßen N-Methyl-sandwicinium-hydrogentartrat
und des erfindungsgemäßen N-n-Propyl-sandwicinium
hydrogentartrat entsprechenden Daten des aus der DE-PS
11 54 120 bekannten N-n-Propyl-ajmalinium-hydrogentartrat,
gegenübergestellt.
Angegeben sind die minimale Symptomdosis als Maß für uner
wünschte Nebenwirkungen, die akute Toxizität bei oraler
(p. o.) und intraperitonealer (i. p.) Verabreichung, die
Verlängerung der PQ-Dauer im EKG von narkotisierten männ
lichen Wistar-Ratten (angegeben ist diejenige Dosis, die
zu einer Verlängerung der PQ-Dauer um 25% = ED 125%
gegenüber dem Ausgangswert führt) sowie die Verlängerung
der funktionellen Refraktärzeit am isolierten linken Vorhof
von weiblichen Albino-Pirbright-white Meerschweinchen
(angegeben ist diejenige Dosis, die zu einer Verlängerung
um 50% = EK 150% gegenüber dem Ausgangswert führt).
Die Daten weisen aus, daß die erfindungsgemäßen Verbin
dungen im Vergleich zur Vergleichssubstanz ebenfalls herz
rythmisierende Eigenschaften besitzen, daß jedoch die
wirksamen Dosen einen erheblich größeren Abstand zu den
jenigen Dosen halten, die unerwünschte Nebenwirkungen oder
gar toxische Wirkungen befürchten lassen, d. h. die erfin
dungsgemäßen Substanzen besitzen eine größere therapeu
tische Breite als das bekannte N-n-Propylajmalinium-hydrogentrat.
12,0 g Sandwicin werden mit 12,0 ml Methyljodid in 500 ml
Acetonitril ca. 7-9 Stunden unter Rückfluß erhitzt und an
schließend zur Trockne eingedampft. Es werden 16,0 g N-Methyl-
Sandwiciniumjodid als gelbes, amorphes Produkt erhalten.
Ausbeute: 93% d. Th.
Ausbeute: 93% d. Th.
16,0 g N-Methyl-Sandwiciniumjodid werden in 500 ml Wasser
suspendiert, 12,0 ml 10%ige Natronlauge zugefügt und mit 1000 ml
Chloroform 30 Minuten ausgerührt. Nach Abtrennen der Chloroform-
Phase wird die Wasserphase erneut mit 500 ml Chloroform ausge
rührt. Die vereinigten Chloroformphasen werden über Natrium
sulfat getrocknet. Es verbleibt ein amorpher Rückstand von
11,5 g N-Methyl-Sandwiciniumhydroxid.
Ausbeute: 94% d. Th.
Ausbeute: 94% d. Th.
11,5 g N-Methyl-Sandwiciniumhydroxid werden in 150 ml Methanol
gelöst, mit 4,1 g L-Weinsäure versetzt und unter guter Rührung
in 1500 ml Essigester eingetragen. Nach Absaugen des hellen
Niederschlages und Waschen mit Essigester erfolgt eine Trocknung
bei 50° bis zur Gewichtskonstanz.
Schmelzpunkt: 135-137° (Zersetzung)
Ausbeute: 11,4 g = 74% d. Th.
Schmelzpunkt: 135-137° (Zersetzung)
Ausbeute: 11,4 g = 74% d. Th.
22,0 g Sandwicin werden mit 22 ml n-Propylbromid in 1000 ml
Acetonitril ca. 7-9 Stunden unter Rückfluß erhitzt, wobei sich
ein heller Niederschlag bildet. Der Niederschlag wird abgesaugt,
mit Acetonitril gewaschen und bei 50° getrocknet. Es werden
20,8 g N-Propyl-Sandwiciniumbromid, Fp. 295-297°, erhalten.
Ausbeute: 69% d. Th.
Ausbeute: 69% d. Th.
20,8 g N-Propyl-Sandwiciniumbromid werden in 200 ml Wasser
suspendiert, 20 ml 10%ige Natronlauge zugegeben und mit 200 ml
Chloroform 30 Minuten ausgerührt. Nach dem Abtrennen der
Chloroform-Phase wird ein 2. Mal mit 200 ml Chloroform ausge
rührt. Die vereinigten Chloroform-Phasen werden mit Natrium
sulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Rückstand 16,2 g
amorphes N-Propyl-Sandwiciniumhydroxid.
Ausbeute: 94% d. Th.
Ausbeute: 94% d. Th.
16,2 g N-Propyl-Sandwiciniumhydroxid werden in 50 ml Methanol
gelöst, mit 7,0 g L-Weinsäure versetzt und unter kräftigem
Rühren in 2000 ml Essigester eingetragen. Der weiße Nieder
schlag wird nach kurzem Stehen abgesaugt, mit Essigester ge
waschen und bei 50° bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Es
werden 21,5 g N-Propyl-Sandwiciniumhydrogentartrat, Fp. 185-187°,
erhalten.
Ausbeute: 94% d. Th.
Ausbeute: 94% d. Th.
Claims (4)
1. Neue Sandwicinderivate der allgemeinen Formel
in der R eine Methyl-, Äthyl- oder Propylgruppe bedeutet
und X das Anion einer anorganischen oder organischen
Säure ist.
2. Sandwicinderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß X ein Tartratanion ist.
3. Pharmazeutisches Mittel, enthaltend ein Sandwi
cinderivat gemäß Ansprüchen 1 und 2 mit der Maßgabe, daß X ein
physiologisch verträgliches Anion einer anorganischen
oder organischen Säure ist.
4. Verfahren zur Herstellung von Sandwicinderivaten nach
Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich
bekannter Weise Sandwicin mit einem Methyl-, Äthyl-
oder Propylhalogenid, umsetzt und gegebenenfalls die
Sandwicin-Halogenide durch Behandlung mit Alkalien in
die entsprechenden Sandwicinium-Hydroxide überführt und
diese mit einer organischen oder anorganischen Säure
umsetzt.
Priority Applications (27)
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