DE1670048B2 - Neue Norscopolaminderivate - Google Patents

Description

R-X

(H)

CH-CH-CH₂

I I

NR CHOCOCH-C₆H₅
CH-CH-CH₂ CH₂OH (I)

worin R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und X ein Halogenatom bedeutet, umsetzt und daß man gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen in die physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt.

3. Pharmazeutische Zubereitungen, bestehend aus einer oder mehreren Verbindungen gemäß Anspruch 1 zusammen mit üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.

mittel verwenden, d.h. die Reaktion läuft auch ohne zusätzliches Lösungsmittel ab.

Falls die Umsetzung in Gegenwart eines Säureakzeptors, wie Natriumcarbonat durchgeführt wird, fallen die Norscopolamin-Derivate der allgemeinen Formel I als tertiäre Basen an. Sie können nach üblichen Methoden in ihre physiologisch verträglichen Additionssalze überführt werden. Man kann auch ein erhaltenes Säureadditionssalz durch doppelte Umsetzung (»Umsalzen«), z. B. mittels Silbersulfat, in üblicher Weise in ein anderes gewünschtes Säureadditionssalz überführen. Diese Salze besitzen wertvolle therapeutische, insbesondere zentraldämpfende und anticholüiergische Eigenschaften und werden als Zwischenprodukte für die Herstellung von Quartärverbindungen benötigt, die wertvolle therapeutische Eigenschaften besitzen.

Die erfindungsgemäßen Tertiärverbindun^en selbst sind ebenfalls wirksame Arzneimittel Ihre spasmolytische Wirkung wurde am isolierten Meerschweinchendarm nach Magnus »Versuche am überlebenden Dünndarm von Säugetieren« (Pflüger"s Arch. [1904], S. 123-151) bestimmt Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle in Atropin-Einheiten (Wirkung des Atropin = 1) angegeben, aus der auch die an Mäusen nach peroraler Applikation ermittelten LDjo-Werte ersichtlich sind. Die Toxizität des Scopolamins liegt nach subkutaner Applikation bei 1700 mg/kg.

Die vorliegende Erfindung betrifft neue racemische oder optisch aktive Derivate des Norscopolamins der allgemeinen Formel

	Spasmo- lyse	LD50 mg/kg p.o.
(-)-N-ÄthylnorscopoIamin- hydrochlorid	1,8	800
(-)-N-Propylnors jpolamin- hydrochlorid	0,5	2000
(±)-N-Isopropylnorscopol- hydrochlorid	4,9	600
Vergleichssubstanzen:
6-Methoxytropinbenzilat- methobromid	0,05	—
4-Phenylbenzyl-atropinium- me!hobromid	0,1	—
Scopolamin	0,5	-

worin R einen geraden oder verzweigten Alkylrest mit 2-3 Kohlenstoffatomen bedeutet sowie deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze.

Die Verbindungen der Formel I, worin R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, werden erfindungsgemäß durch Umsetzung von racemischem oder optisch aktivem Norscopolamin mit etwa äquivalenten Mengen einer Verbindung der allgemeinen Formel

R-X

worin R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und X ein Halogenatom bedeutet, hergestellt. Die Umsetzung wird nach Methoden, die für derartige Reaktionen üblich sind, durchgeführt. Man kann in einem üblichen inerten Lösungsmittel wie Äther, niederen Alkoholen, Benzol, Toluol oder Tetrachlorkohlenstoff arbeiten, vorzugsweise aber arbeitet man in Acetonitril. Man kann bei günstigen Lösungseigenschaften des Alkylierungsmittels auch dieses selbst gleichzeitig als Lösungs-Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I ίο können allein oder zusammen mit üblicherweise verwendeten Hilfs- oder Trägerstoffen als Arzneimittel Anwendung finden.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

γ, B e i s ρ i e 1 1

(- J-N-Äthylnorscopolamin-hydrochlorid

14,5 g (0,05 Mol) (-)-Norscopolamin und 5,4 g (0,05 Mol) Äthylbromid werden in 30 ml Acetonitril gelöst, in dieser Lösung 53 g (0,05 Mol) wasserfreies Natriumcarbonat suspendiert und zum Sieden erhitzt

Nach 2,5 und 5 Stunden werden jeweils 5,4 g (0,05 Mol) Äthylbromid und 53 g (0,05 Mol) wasserfreies Natriumcarbonat zugegeben. Nach einer Umsetzungs-

b5 dauer von 10 Stunden werden die anorganischen Natriumsalze abgesaugt, mit Acetonitril gewaschen und das Lösungsmittel abdestilliert. Den Destillationsrückstand löst man in Äther auf, schüttelt mit wenig Wasser

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aus und destilliert den Äther nach dem Trocknen ab. Das· und S Stunden, Gesamtreaktionsdauer 20 Stunden,

durch Zugabe der entsprechenden Menge Chlorwasser- _{Wdße Knga}^ _{(Acetonitrift}

stoff erhaltene Hydrochlond wird aus Acetomtnl Schmelzpunkt 177-178° C,

umknstalüsiert ^ _ J₃₀O ^^

Weiße Kristalle, Schmelzpunkt 188-190⁰C, ⁵ Ausbeute: 15,8 g(85,8%d. Th.).

. " . _. _/D,, „, , _. . Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 kann analog

Ausbeute:15.1g(85,l%d.Th.). hergestellt werden: Beispiel 2 ία Beispiel 3

(—J-N-n-Propyhiorscopolamin-hydrochlorid (±)-N-IsopropylnorscopoIamin-hydrochlorid

Die Herstellung erfolgt wie in Beispiel 1 angegeben. Weiße Kristalle (aus Methanol-Äther), Schmelz- Die Zugabe des n-Propylbrotnids erfolgt jedoch nach 5 punkt213-214°C(Zers.)[ix]ä - ±Q(c-2\

Claims (2)

Patentansprüche:

1. Racemische oder optisch aktive Norscopolaminderivate der allgemeinen Formel I

CH-CH-CH₂

NR CHOCOCH-C₆H₅

CH-CH-CH₂ CH₂OH (I)

in der R einen geraden oder verzweigten Alkylrest mit 2-3 Kohlenstoffatomen bedeutet sowie deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise racemisches oder optisch aktives Norscopolarnin mit einer Verbindung der allgemeinen Formel