DE1593797A1 - Verfahren zur Herstellung neuer Dioxolanyl-guanidine - Google Patents

Description

Pafenfamvall Dr.-hg. Lofferhcs

6000 Frankiuif am Main ₁ _ _Q ~ „ _Q .

Annasfralje 19-Telefon 555061 ΙΌΌΟ /V /

13 195

re: Deutsche Patentanmeldung P 15 93 797.0

Cutter Laboratories Inc· in Berkely (USA)

Verfahren zur Herstellung neuer Dioxolanyl-guanidine

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung neuer Dioxolanyl-guanidine und zur Herstellung von Zwischenprodukten zur Herstellung solcher Dioxolanyl-guanidine. Insbesondere bezieht sich die Erfindung auf die Herstellung von (l,3-Dioxolan-4-yl)- -alkyl-(guanidinen) mit anti-hypertensiver Wirkung, von (l,3-Dioxolan-4-yl)-alkylhalogeniden, -alkylaminen und -alkylphthaliraideri.

Die erfindungsgemäß herstellbaren Stoffe mit antihypertensiver Wirkung sind Dioxolanyl-alkylguanidine, in welchen das 1,3-Dioxolan mit seinem in 4-Stellung befindlichen Kohlenstoffatom über eine niedere Alkylenbrücke an das Stickstoffatom einer Aminogruppe des Guanidins gebunden ist. Die erfindungsgemäß herstellbaren (l,3-Dioxolan- -^/i-yl)-niederalkyl-amine besitzen analgetische Wirkung und können zur Herstellung der (l,3-Dioxolan-4-yl)-niederalkyl- -guanidine verwendet werden. Die (l,3-Dioxolan-4-yl)-guanidine können durch Umsetzung eines (l,3-Dioxolan-4-yl)-

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-niederalkyl-amins mit einem 2-Alkyl-2-thiopseudoharnstoff hergestellt werden. Im Itahmen eines weiteren Verfahrens gemäß der Erfindung kann das Ilalogenatom eines (1,3- -Dioxolan-4-yl)-niederalkylhalogenids durch Umsetzung mit einem Metallsalz eines Phthalimide und anschließende Hydrolyse gegen eine Aminogruppe ausgetauscht werden, worauf die Aroinogruppe durch Umsetzung mit Thiopseudoharnstoff in eine Guanidingruppe umgewandelt wird.

Die erfindungsgemäß herstellbaren Guanidine stellen neue Verbindungen dar, welche sowohl in Form der freien Base als auch in Form der Säureadditionssalze pharmakologische, darunter auch anti-hypertensive Wirksamkeit besitzen, wie durch normierte pharmakologische Prüfmethoden festgestellt werden konnte.

Substituierte Guanidine mit anti-hypertensiver Wirkung sind bekannt. Beispiele für solche substituierte Guanidine sind die Curaaranyl- und die Indanyl-guanidine gemäß der USA-Patentschrift Nr. 3,153.057, die Benzodioxanyl-guanidine gemäß Augstein und Green, Nature Bd.201, S. 628, 1964, und die Benzo-l,3-dioxolyl-2-guanidine, gemäß der USA Patentschrift Nr. 3,1^/»9.129.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird im folgenden an Hand eines Reaktionsschenfas näher erläutert.

1. Stufe

A. QH₂CHCH₂X + RR¹CO

OH

SnCl

CIICH₂X + RR¹CO

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(D

2. Stufe

IiN

3. Stufe

Xu >c

J ti

(II)

(in)

+ MX

k. Stufe

NH,

2III

CH, SC

NH

-»2

R R«

ΝΗ_Γ ,NHC

■ ι

NH

(IV)

2CH-SH

+ 2CH-

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In den obi/ren HenJ-'* i onsgl ei chuneen bedeutet X ein Ilalogenatom mit Ausn;.hne eines Fluoratoms, vorzugsweise ein Chloratoin, M ein Alkalimetal1 atom, vorzugsweise ein Natriumatom, und H und H¹ ein Wasserstοί!atom oder einen der io folgenden angegebenen Substituenten.

In der ersten Verfahrensstufe kann praktisch jptfe an der Umsetzung nicht teilnehmende, sauer reagierende Substanz als Katalysator verwendet werden (siehe F.F. Blicke und E.L. Schumann J.Am.Chem.Soc. Bd. 76, S 1226 £l95^l*7) .Vorzugsweise wird Toluolsulfonsäure verwendet. Die Umsetzung kann in jedem inerten Lösungsmittel durchgeführt werden, welches wie Benzol, Pentan oder vorzugsweise Toluol, Bit Wasser ein azeotropes Gemisch bildet, das sich in zwei Phasen trennt. Der Arbeitsweise gemäß Stufe IA ist gegenüber der Arbeitsweise IB der Vorzug zu geben. Bei der Arbeitsweise gemäß Stufe IB werden neutrale, inerte Lösungsmittel, wie CCl, oder andere chlorierte Kohlenwasserstoffe, verwendet.

In der zweiten Stufe werden trockene Lösungsmittel eingesetzt. Ν,Ν-Dialkylsäurearaide, wie Dimethylformamid und Dimethylacetamid, scheinen die Reaktion zu katalysieren. Auch Alkanole, beispielsweise Äthanol, sind brauchbare Lösungsmittel. Vorzugsweise wird das Katriurosalz des Phthalimide verwendet, obzwar auch andere Salze, beispielsweise das leichter zugängliche Kaliumphthalimid, verwendet werden können.

In der dritten Stufe kann wässeriges, hydratisiertes »asKXOöQc oder wasserfreies Hydrazin verwendet werden. Als Lösungsmittel kann 95 £-iges Äthanol verwendet werden, obzwar für das Zwischenprodukt der Formel II irgendein inertes Lösungsmittel verwendet werden kann. Vorzugsweise wird pro Mol des substituierten Phthalimide zu- ■indest ein Mol, insbesondere zwei Mol,Hydrazin verwendet.

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Die Hydrolyse in einer alkoholischen Lösung eines Alkaliim· t /ι 1 1 hytlroxyds ist möglich, liefert jedoch geringere Ausbeuten als die Hydrolyse mittels Hydrazin. üewunschtenfalls kann die Verbindung, der .'-'or."·?! 1*~ vor flor vierten Verfahrensstufe in an sich bekannter Weise in ein sekundäres, niederalkylsubsti tuiertes Arain übergeführt werden.

Die vierte Arbeitsstufe stellt das bevorzugte Verfahren zur Herstellung der Endstoffe dar. Es sind folgende Abänderungen möglich:

Verwendung anderer Thiopseudoharnstoffe, wie Benzyl-thiopseudoharnstoff (USA Patentschrift Nr.3,027.370);

Verwendung von Ammoniak zur Förderung der Umsetzung (Fielding et al*, Brit.J.Pharmacol, fad. 2k_t S /1965/);

Verwendung eines Säureadditionssalzes eines Amins der Formel III und eines Pseudothioharnstoffs in Form der freien Base;

Verwendung von beispielsweise durch niedere Alkylgruppen mono- oder disubstituierten Pseudothioharnstof fen der von McKay et al, J.Med.Chem., Bd. 6, S 592 (1963) beschriebenen Art;

Verwendung von 2-Methyl-thioimidazolin (Short et al., J.Med.Chem., Bd. 6, S 283 A¹JdJj); Verwendung von 3,5-Dimethyl-l-guanylpyrazol,

(Can. J. Biochem.Physiol. Bd. 38, S '»93 £l9bOj); Scott et al., J.Am.Chem.Soc. Bd. 75, S 4053 /l953_7; Cyanamid (Braun, J.Am.Chem.Soc. Bd. 55, S 1291 /Ϊ933/) oder Guanidin und Tosylestern (Monroe, Chera.and Ind. Bd. 43, S I8O6 fl9okj). Die erfindungsgemäfl herstellbaren Verbindungen können durch die Formel

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^

beschrieben werden, in welcher η eine ganze Zahl von 1 bis 8, vorzugsweise 1 bis 't, insbesondere i, U", R , .i ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis S, insbesondere 1 bis **, C-Atomen wie die Methyl— oder Athyl-

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gruppe bedeutet, wobei R und R zu einer Kohlenwasserstoffkette mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen zusaanentreten können, und in welcher R und R¹ gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom oder Substituenten bedeuten, deren Molekulargewicht zusammen weniger als 300 beträgt wie bei niederen Alkylgruppen mit 1 bis S C-Atomen, vorzugsweise der Äthyl- oder Isopropylgruppe, bei substituierten niederen Alkylgruppen, beispielsweise niederen Hydroxyalkyl-, Halogenalkyl- und Alkoxyalkylgruppen, und bei zumindest einen carbocyclischen Ring oder einen carbocyclischen und einen heterocyclischen Ring aufweisenden getrennten Substituenten, wobei R und R' zusammen einen carbocyclischen oder heterocyclischen Ring bilden können, dessen in 2—Stellung befindliches Kohlenstoffatom auch dem Dioxolanring angehört, so daß ein spirocyclisches Ringsystem entsteht.

unter dem Ausdruck "carbocyclischer Ring" sind solche cyclische Systeme zu verstehen, deren gesamte Ringglieder von Kohlenstoffatomen gebildet sind. Solche Ring— systeme können monocyclisch oder polycyclisch sein, enthalten jedoch vorzugsweise einschließlich aromatischer Ringe, nicht sehr als drei Ringe· Beispiele für solche

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Kinesystenie sind solche der Benzol- und Naphthalinreihe, Cycl oal kyl—Kinesys* esr.e, ho i spiel svrei se solche der Cyclohexan- und Cycloheptane i :,e, uni unnesät t: rrte Cycloalkyl-Ji: nrsysteme , bei spiel swe i ·;ρ sol'· ■ der Cyrlohexen— und Cycloheptadienreihe wie ίυ, 1 l-Luhydro-5«-d* benzo (a,dj- -cyclohepten und der Cycloheptatrien-Reihe vie 5H-Dibenzo- -(a,d)cyclohepten. Der carbocyclische Hing eines jeden in 2-Stellung befindlichen Substituenten kann an das in 2-Stellung befindliche Kohlenstoffatom direkt oder über eine niedere Alkylen- oder niedere Alkylenoxybrucke gebunden sein, so daü als Substituent beispielsweise eine Aralkyl-, Aryloxyalkyl- oder Cycloalkylalkylgruppe, wie eine Benzyl-, o-Chlorbenzyl-, Phenylethyl-, Diphenylmethyl-, Phenoxyäthyl-, p-Toluylbutyl-, Phenyl-, Cyclohexylinethyl- oder Cyclopentylpropyleruppe, vorliegt. Der Ausdruck "heterocyclischer Rine" unfaüt solche cyclische Systeme, welche den oben angegebenen carbocyclischen Kingsystemen entsprechen, jedoch in Ringverband ein oder mehrere Heteroatome, beispielsweise Stickstoff, Schwefel oder Sauerstoff, enthalten. Typische Beispiele für solche Kingsystene sind solche, welche einen Thiophen-, Pyridin-, Piperidin-, Xanthen-, Thioxanthen-, Pyrimidin-, Morpholin- oder Pyrrolidinring aufweisen. Vorzugsweise werden solche Verbindungen hergestellt, welche ein spirocyclisches Ringsystem aufweisen und in welchen das in 2-Stellung des Dioxolanringes befindliche Kohlenstoffaton gleichzeitig einen Cycloalkylring angehört. Der Ausdruck "niedrig" bedeutet, beispielsweise in Zusammenhang ait Niedrigalkylgruppe, daß 1 bis θ Kohlenstoffatome vorliegen.

Die besondere pharmakologische Virkung erfindungsgemäß herstellbarer Verbindungen ergibt sich aus der neuartigen Verknüpfung eines 1,3-Dioxolans mit einem Guanidin über eine niedere Alkylengruppe. Obzwar die

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pharmakologische Wirkung hinsichtlich Stärke und Charakter von Glied zu Glied der Reihe in für jede Verbindungsklasse durchaus zu erwartender Weise gewisse Abweichungen zeigt, so sind doch alle erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen pharmakologisch verwendbar.

Da die pharmakologische Verwendbarkeit der erfindungsgemäO herstellbaren Verbindungen sich allein aus der Verknüpfung des 1,3-Dioxolans mit dem Guanidin mittels einer Alkylenbrücke ergibt, fallen in den Rahmen der Erfindung auch solche Verbindungen, in welchen die Substituenten R und R^f einen oder mehrere, in der Regel nicht mehr als k und vorzugsweise nicht mehr als 3» einfache Substituenten tragen. Solche, welche an ein Kohlenstoffatom derselben gebunden sein können, umfassen Halogen, beispielsweise Chlor oder Fluor, Niedrigalkyl, beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl und Octyl, Trifluormethyl, Trichlorraethyl, Niederalkoxy einschließlich Methoxy und Äthoxy, Aryloxy und Aralkoxy einschließlich Benzyloxy und Phenoxy, Hydroxy, Carboxy, Nitro, Sulfato, Acetamido, Aryl einschließlich Phenyl, und Aralkyl einschließlich Benzyl. Der freie Aminostickstoff des Guanidinrestes kann Wasserstoffatome tragen oder beispielsweise durch folgende Gruppen mono- oder disubstituiert sein: Niedrig-Alkyl, Niedrig-Alkyl, einschließlich Äthyl, Propyl, Butyl, Octyl, Hydroxyalkyl, wie Hydroxyäthyl, Hydroxyalkylenoxyalkyl, wie Hydroxyäthyleneoxyäthyl, Aminoalkyl wie Dimethylaminoäthyl, Diäthylaminoathyl, Pyrrolidyläthyl, Piperidyläthyl, Morpholinoäthyl und entsprechendeY" - und CfSi -aminosubstituierte Propyl, Butyl, usw. Damit die Wirksamkeit und die charakteristische Konstitution die eines (l,3-Dioxolan- -4-yl)-alkylenguanidins bleibt, ist die Summe der Molekulargewichte dieser Substituenten vorzugsweise kleiner als die Summe der Molekulargewichte der in 2-Stellung des

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Dioxolanringes befindlichen Substituenten und des Dioxolanrestes, beispielsweise kleiner als 200 und insbesondere kleiner als 150, so daü das Molekulargewicht der Verbindung selbst kleiner ist als 500, vorzugsweise kleiner als 400.

Vorzugsweise werden solche (i,3-Dioxolan-^;4-yl)- -niedrigalkylen-guanidine hergestellt, welche eine oder mehrere der folgenden Bedingungen erfüllen: a) Außer an der 2-Stellung des Dioxolanringes trägt der Dioxolanring keine weiteren Substituenten. b) Abgesehen von den Stickstoffatomen des Guanidinrestes und den Sauerstoffatomen des Dioxolanringes sind die Verbindungen als Kohlenwasserstoffe zu bezeichnen, c) Die niedere Alkylenbrücke ist die Methylenbrücke, d) Die Valenzen des in 2-Stellung des Dioxolanringes befindlichen Kohlenstoffatomes sind durch nicht-aromatische Kohlenwasserstoffreste, beispielsweise durch niedere Alkylgruppen oder insbesondere durch einen einzigen carbocyclischen Spiroring abgesättigt, welcher höchstens einen einzigen Substituenten, vorzugsweise einen nicht-aromatischen Substituenten, trägt; e) Die Verbindungen stellen Säureadditionssalze, vorzugsweise Hydrochloride oder Sulfate dar.

Erfindungsgemäß herstellbare Verbindungen besitzen asymetrische Kohlenstoffatome. Diese Verbindungen können somit als ein Gemisch optischer Isomere vorliegen oder in üblicher Weise als reine optische Isomere isoliert werden.

Im folgenden wird die Verwendung erfindungsgemäß herstellbarer Verbindungen erläutert.

Die' erfindungsgemäß herstellbaren (l,3-Dioxolan-•-4-yl)-niedrig-alkylen-guanidine können zu Forschungszwecken, insbesondere auf pharmakologischem Gebiete, verwendet werden. Ihre pharmakologische Wirksamkeit ist geeignet die Körperfunktionen von laboratoriumsmäßig ver-

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wendeten Versuchstieren und anderen Säugetieren durch Modifizierung von Nervenimpulsen, beispielsweise des sympathetischen Nervensystems, abzuändern.

Bei der Halsschlagader-VerschluDprUfung wird ein Hund durch Verabreichung von 20 mg/kg Thiopental anästhesiert und die Anästhesie wird durch intravenöse Verabreichung von 60 ng/kg Chloralose aufrechterhalten. Sodann werden in die Oberschenkelarterie und die Oberschenkelvene Katheder eingeführt und die llalsarterien werden nach den Freilegen abgeklemmt. 30 Sekunden nach dem Abklemmen der Halsschlagader wird der Arteriendruck bestimmt, worauf die zu prüfende Verbindung verabreicht und der Druck erneut bestimmt wird. Jene Dosis, welche die Reaktion auf das Abklemmen der Halsschlagader um etwa 40 i» verringert, dient zum Vergleich der Wirksamkeit der zu prüfenden Verbindung mit anderen Verbindungen.

Beim Nickhaut-Test wird eine Katze mit Dialurethan (intraperitoneal 0,9 ml/kg) bei in die Oberschenkel— arterie und in die Oberschenkelvene eingeführten Kathedern anästhesiert. Die Nickhaut wird sodann herausgezogen und mittels eines Fadens an ein Kraftmeßgerät (force displacement transducer) angeschlossen. Der vor dem oberen Cervical-Ganglion liegende Nerv wird zwecks Stimulierung durch starke elektrische Schläge (supra maximal electrical shock) freigelegt. Nach dem die Reaktion auf eine Stimulierung des vor dem Ganglion liegenden Xervs zu Vergleichszwecken bestimmt worden ist, wird die zu prüfende Verbindung intravenös verabreicht. Jene Dosis, welche die Reaktion auf die elektrische Stimulierung um mindestens 10 ?4 verringert, wird zu Vergleichszwecken mit anderen Verbindungen herangezogen.

Beim Norepinephrin-Abbautest werden 200 bis 300 g schwere Meerschweinchen (Albinos) mit der zu prüfenden Verbindung behandelt, wobei drei Gruppen von Ver-

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suchstieren gebildet werden. Eine Gruppe dient Vergleichszwecken, an die Tiere einer weiteren Gruppe werden 5 rag/kg und an die Tiere der letzten Gruppe werden 10 mg/kg der y.u prüfenden Verbindung intraperitoneal verabreicht. 15 bis 18 Stunden nach Verabreichung der Verbindung werden die Tiere getötet, worauf die Herzen rasch entfernt, mit physiologischer Kochsalzlösung gewaschen, in eine Eprouvette eingebracht und in einem Trockeneis-Aceton-Bad eingefroren werden. Die Herzen wurden einzeln nach der Methode von J.R. Grout, J. Pharnocol, Bd. 132, S 269 (l96l) auf ihren Gehalt an Norepinephrin untersucht, und das Ausmaß der Verringerung des Norepinephringehaltes unterhalb den an den Herzen der Tiere der Vergleichsgruppe festgestellten Norepinephringehalt wurde mit den bei Verwendung von Vergleichsverbindungen erhaltenen Werten verglichen.

Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen besitzen die unerwünschten Nebenwirkungen, beispielsweise Diarrhöe, anderer bekannter anti-hypertensiv wirkender Guanidyl-Derivate in geringerer Anzahl.

Wenn erfindungsgemäß herstellbare Verbindungen als Pharmazeutika verwendet werden, dann können sie oral in Form von Pillen, Tabletten oder Kapseln, beispielsweise im Gemisch mit Talk, Stärke, Zucker, Milchzucker oder anderen inerten, d.h. nicht toxischen oder pharmakologisch vertretbaren Trägern, oder in Form wässeriger Lösungen, Suspensionen, ummantelten Suspensionen, Gelen, Elixieren, alkoholischen wässerigen Lösungen, beispielsweise im Gemisch mit Zucker oder anderen Süstoffen, Geschmacksstoffen, Farbzusätzen, Verdickern und sonstigen üblichen pharmazeutischen Exzipientia, verabreicht werden. Bei subkutaner, intravenöser oder intramuskulärer (in der Kegel das letztere) Verabreichung können die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen in Form von Lösungen oder Suspensionen in Wasser oder Kokosöl verabreicht werden, welche die für

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diesen Verabreichungsweg üblichen Exzipientia und Träger enthalten. Der günstigste Verabreichungsweg und die günstigste Dosierung können für jede einzelne Verbindung im Nahmen laboratoriumsraäßig durchgeführter Versuche zur Bestimmung der Wirksamkeit und der Toxizität ermittelt werden, welche Versuche bei Bestimmung der Eigenschaften eines Pharmazeutikums stets durchgeführt werden.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird im folgenden durch Präparate und Beispiele näher erläutert.

1. Stufe

Präparat l(a): 2-Chlormethyl-l,4-dioxaspiro(4,5)decan.

Die im folgenden beschriebene Herstellung dieses Zwischenproduktes ist typisch für die zur Herstellung eines jeden Zwischenproduktes, welches zu den in den Beispielen angegebenen Guanidinen führt. Vorzugsweise wird nach der zuerst angegebenen Methode vorgegangen.

Methode A

In einen mit einem Riickflußkiihler und einer Dean-Stark-Falle ausgestatteten Rückflußkolben (siehe F.F. Blicke und E.L. Schumann, J.Am.Chem.Soc. Bd. 76, S 1226 /195V) wurden Vi2g 3-Chlor-l ,2-propandiol, 4g p-Toluolsulfonsäure und 1300 ml Toluol eingebracht. Nach beginnendem Rückfluß wurden innerhalb 30 Minuten tropfenweise 392g Cyclohexanon zugesetzt. Das Gemisch wurde sodann 6 Stunden auf Rückfluß erhitzt bis sich in der Falle kein Wasser mehr abschied. Insgesamt wurden 68 ml Wasser abgetrieben. Die Lösung wurde gekühlt, mit Natriummethylalkoholat neutralisiert und filtriert. Anschließend wurde das Filtrat destilliert, wobei zunächst das Toluol und dann 2-Chlorraethyl-l,4-dioxaspiro/4,5./decan np⁵ 1,475*» bei 112 bis li6^oC/l4,5 mm Hg überging.

Methode B

Beim Arbeiten nach der Methode von F.F. Blicke und F.E. Anderson, J.Am.Chera.Soc. Bd. 74, S 1735 (1952) ist diese Umsetzung allgemein auf diese Art von Zwischenprodukten anwendbar. In einen mit einem großen Rührer,

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BAD

einem Eisbad und einem Tropftrichter ausgestatteten und durch Trockenrohre gegen Feuchtigkeitszutritt geschützten Kolben wurden 200 g Cyclohexanon, 200 g Epichlorhydrin und 500 ml wasserfreier Tetrachlorkohlenstoff eingebracht. Sobald die Lösung auf 10⁰C gekühlt worden war, wurden innerhalb 2,5 Stunden unter Rühren 67g Stannichlorid tropfenweise zugesetzt. Nach einer Stunde weiteren Rührens bei Raumtemperatur wurde bei einer Temperatur von 5 bis 10°C eine Lösung von 69,8g Kaliurahydroxyd in 300 ml Wasser zugesetzt. Nach mehrstündigem Abstehen wurde die wässerige Phase abdekantiert und mit Äther extrahiert. Die Tetrachlorkohlenstoff-Phase und die Äther-Phase wurden miteinander vereinigt, anschließend über wasserfreiem Kaliumkarbonat getrocknet und schließlich destilliert. Die bei 118 bis 124°C /l5 mm Hg, n^ 1,4750, übergehende Fraktion wurde verwendet.

Analyse;

Berechnet für C_nH.-ClO₀: 18,6 % Cl

Gefunden: 18,06 % Cl

2. Stufe

Präparat l(b): 2-(Phthaliraidomethyl )-l,4-dioxaspiro^i, 5J⁷-

decan

Die im folgenden beschriebene Herstellung der Phthalimidoverbindung ist typisch und für alle entsprechenden Zwischenprodukte geeignet /siehe J.H. Billman und R.Vincent Cash, J.Am.Chem.Soc. Bd. 75, S 2500 (1953),/.

9,ig Natriurahydrid in Form einer 52,3 %-igen Suspension in Mineralöl wurden in etwa 80 ml wasserfreiem Dimethylformamid aufgeschlämmt, worauf allmählich 29,4g Phthalimid in das Reaktionsgemisch aus einem unter Bildung eines geschlossenen Systems an das Reaktionsgefäß angeschlossenen Kolben eingetragen wurden. Nach einer Warte-

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zeit von etwa einer Stunde wurden bei einer Temperatur bis zu 7O°C 38,ig 2-ChlQrmethyl-l,4-dioxaspiro/*»,5_-7decan zusammen mit O,5g in 20 ml trockenen Dimethyl formamide gelösten Natriumiodid (wahlweise) zugegeben, worauf das Ge» misch 5 Stunden auf Rückfluß erhitzt und sodann heiß filtriert wiirrin, wolmi am FHLnr ein Rückstand von 10,8g Natriumchlorid vortilieb. Di» Umsetzung war bei Rückflußtemperatur nach 2 Stunden praktisch abgeschlossen. Bei einer Reaktionstemperatur von 125°C sind zur Erzielung einer vergleichbaren Ausbeute zumindest 2k Stunden erforderlich. Das Filtrat wurde bei vermindertem Druck am Wasserbad zu einem öligen Rückstand eingeengt, der nach dem Verdünnen mit 200 ml Benzol filtriert wurde. Das Filtrat wurde einmal mit 100 ml i %-iger wässeriger Natriurahydroxydlösung und dann dreimal mit 300 ml Wasser gewaschen. Das Benzol wurde bei vermindertem Druck am Dampfbad abgetrieben und der erhaltene Rückstand wurde mit Petroläther verrieben. Es wurde so kristallines 2-(Phthalimido-methyl)-l,4-dioxaspiro /^,5/decan, Fp = 87 - 90°C, erhalten. Das Kristallisieren kann auch mittels Isopropanol eingeleitet werden.

Diese Verbindung konnte in ähnlicher Weise unter Verwendung des handelsüblichen Kaliumphthalimids statt des Natriumphthalimids erhalten werden. Hiebei wurden 102g 2-Chlormethyl-i,4-dioxaspiro^4,5/decan, i21g Kaliumphthalimid, 6g Kaliumiodid und 500 ml wasserfreies Dimethylformamid miteinander vermischt und etwa 16 Stunden unter gelindem Rückfluß gehalten, wobei der Rückflußkühler mit einem Calziurachloridrohr abgeschlossen war. Das Reaktionsgen] i sch wurde heiß filtriert, wobei 48,1g Kaliumchlorid anfielen. Das Filtrat wurde mit 500 ml Wasser verdünnt, wobei sich ein Öl abschied. Die wässerige Lösung wurde zweimal mit je 250 ml Chloroform extrahiert, worauf die Chloroformextrakte mit dem öligen Niederschlag vermischt wurden. Die erhaltene Chloroformlösung wurde sodann mit Wasser ge-

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waschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und schließlich zu einem Öl eingediirapft, das beim Verreiben mit Isopropanol kristallisieren. Das Kohprod-.kt wurde aus Äthanol umkri stal lisiert, und die ei .«.lLciii'ii Kristalle wur<Ir:i zunächst mit 50 ml 8 5i-iger wässeriger Xatriurahydroxydlösung und anschließend mit 50 ml Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen wurde reines 2-(Phthalimido-methyl)-l,4-dioxaspiro//|,5./decan, Fp 91 - 92°C, erhalten.

Analyse:

Berechnet für: C₁₇II₁₉NO₁₁: 68,03 % C 6,38 % H Gefunden: 68,20 # C 6,52 % H

3. Stufe

Präparat l(c): l,^-Dioxaspiro/li,5^'decan-2-raethylamin_rSulfat

20,3g 2-Phthalimidomethyl-i,4-dioxaspiro_iA,5/-decan und 4,5 ml Hydrazin (95 %-ig» wasserfrei) wurden in 300 ml Äthanol unter kräftigem Rühren eine Stunde auf Rückfluß erhitzt. Nach den Abkühlen wurde die Aufschlämmung mit 200 ml trockenem Äther verdünnt und filtriert, worauf der Filterkuchen zweimal mit je 100 ml Äther gewaschen wurde. Die Filtrate und Waschflüssigkeiten wurden vereinigt, worauf das Ganze auf 100 ml eingeengt und anschließend mit 100 ml frischem Äther verdünnt und filtriert wurde. Das Filtrat wurde zu einem öligen Rückstand eingeengt, der 'in 10 al Wasser gelöst wurde, worauf die Lösung mit 50 %-iger Schwefelsäure auf pH 6,0 gebracht wurde. Der sich bildende Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet. Es wurde so l,^-Dioxaspiro/4,5/decan-2- -tnethylamin-Sulfat, Fp = 237_t5 - 239,5°C, erhalten.

Analyse: .

Berechnet für (C₉H₁₇NOg)₂-H₂SO^:

49,07 % C 8,24 f, H 6,36 % N 7,28 % S Gefunden:

48,75 % e 8,37 % H 6,32 % N 6,98 % S

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Der ölige Rückstand ist in der Regel ausreichend rein und stellt die für die Verwendung in der 4.Stufe erforderliche freie Base dar und kann daher direkt verwendet werden. Falls eine weitergehende Reinigung erforderlich ist, können die Amino destilliert und/oder in die Sulfate übergeführt werden.

In der folgenden Tabelle ist der Schmelzpunkt und/oder der Siedepunkt von nach den oben angegebenen Methoden hergestellten Zwischenprodukten angegeben, welche in- den folgenden Beispielen als Ausgangsstoffe verwendet werden, wobei die in der Tabelle angegebene laufende Zahl gleich ist dem Beispiel gleicher Zahl. Die als Zwischenprodukte anzusehenden Amine der Formel III besitzen ebenfalls pharmakologische Wirkung und stellen insbesondere Analgetika und Barbituratpotenzierungsmittel dar.

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Tabelle I

ι Γ"

CH₂-A

R»

1. Stufe

-Cl

2. Stufe

3. Stufe

-N

Kp/mmHg in ⁰C

-NH_r

Fp

in ⁰C Fp des Salzes (Kp der Base/mm Hg) in O⁰C

Cl

»

-h/l 2

122-130/12

90-93

112-115

137-140/12

^CH3>2

OCH.

234-236 (H₂SO 225-227 (H₂SO

246-247 (H₂SO (91-110/0,6)

90-92

109-120/0,1 80-90 248-249 (zers.)

203-205 (zers-) (H₂SO₄)

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	ö δ	H	ö	■	H	Po	rtsetzung Tabelle I	93-95	232 (HnSO1)
7. 8.	X t I 1	OH,			CH3		120-125/12 145/13		23OT.23I (H2SO^) (80-84/0,1)
9.	I i	C2U5	C2H5		114/0,9 (Fp = 49-51)	96-99
10.	1-C3H7	i-c3		99-100/11		234-235 (zers.)
	n-C3U7	H-C3			73-75	(65-70/0,15)
11.	C6H5	C6H5				171,5 (UClJ (70-75/17)
12.	C6H11	C6H11		45-50/12	44-46	(60-65/12)
13.			75-80/12		221-223 (H2SO^) (89-90/12)
14.	H7	107-112/19		I88-19O (zers-) (HCl)
15.	H7	IO5/12	129-130	(IO5-I23/12)
16.		Fp = 52-54		230 (HCl)
Γ		119-122/0,5

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k. Stufe

Beispiel 1: (l_f 4-Dioxaspiro/4, 5./decan-2-ylraethyl )guanidin. .Sulfat

Ein Gemisch aus 10,5g 1 ,4-Dioxaspiro(4,5)decan- -2-methylarain und 8,6g 2-Methyl-2-th:fapseudodourea-Sulfat und 40 ml Wasser wurde am Wasserbad 4 Stunden erwärmt, wobei 2,0g Methylmerkaptan in einem Trockeneisbad aufgefangen wurden, welches an den iieaktionskolben unter Zwischenschaltung eines wassergekühlten Itückflußkühlers angeschlos sen war. Das Reaktionsgemisch wurde sodann bei 15 mm Hg zu einem festen Rückstand eingeengt, der in 80 ml eines Gemisches von Methanol und Äthanol im Verhältnis 1:1 gelöst wurde. Nach dem Filtrieren wurde die Lösung auf ein Volumen von etwa 50 ml eingedampft und unter Abkühlen kristallisieren gelassen, wobei bei 213,5 bis 215°C schmelzendes (l,4-Dioxaspiro/4, 5./decan-2-yl methyl )- -guanidin.Sulfat erhalten wurde.

Analyse:	für	(C	;i<	C	)N3°	2)2.i	I2SC	•	16	,02 ?
Berechnet	45,	79	%		7,	69 %	H
				C				15	,76 ?
Gefunden:		97	%		7,	99 %>	H
		G N
; ν

6,11 £ S

6,14 % S

Wenn bei der abschließenden Kristallisation Ammoniak verwendet wurde, ergab sich ein Produkt mit dem Schmelzpunkt von 225 bis 227°C, jedoch mit stärker abweichender Analyse. Eine Probe dieses Materials lieferte beim Umkristallisieren aus Wasser eine offensichtlich andere Kristallform mit einem Schmelzpunkt von 243 bis 245°C (Zersetzung). Diese Kristallform scheint die stabile zu sein, da beim Umkristallisieren aus Methanol-Äthanol der Schmelzpunkt nicht verändert wurde·

-19-

BAD

009852/2127

1533737 ZO

Diese Verbindung besitzt nicht nur anti-

-hypertensive Wirkung sondern stimuliert auch das Wachstum der männlichen Genitalien (male accessory reproductive organs).

Die gemäß diesem Beispiel hergestellte Verbindung blockiert stark die Enden sympathetischer Nerven und verarmt die Speicher für Norepinephrin. Die anti-hypertensive Wirkung der Verbindung wurde an renal hypertensiven Hunden erwiesen. Diese Verbindung ist dem Guanäthidin oder Guanoxan in folgender Hinsicht überlegen. Zunächst werden auch große Dosen dieser Verbindung toleriert und diese Verbindung bewirkte in keiner Art der verwendeten Versuchstiere Diarrhöe. Sowohl Guanäthidin als auch Guanoxan erzeugen Diarrhöe. Die gemäß diesem Beispiel hergestellte Verbindung und Guanoxan können die Blut-Hirn-Schranke passieren und beseitigen hypothalimisches Norepinephrin. Guanäthidin dringt nicht in das Hirn ein. Die Beseitigung des hypothalmischen Norepinephrins trägt möglicherweise mit zur anti-hypertensiven Wirkung der gemäß diesem Beispiel hergestellten Verbindung bei. Weiters erniedrigen sowohl die gemäß diesem Beispiel hergestellte Verbindung als auch Guanoxan den gesamten Catecholamin-Gehalt der Nebenniere (adrenal gland). Guanäthidin zeigt diese Eigenschaften nicht. Diese Eigenschaft der gemäß diesem Beispiel hergestellten Verbindung weist auf eine Überlegenheit dieser anti-hypertensiven Verbindung gegenüber dem Guanäthidin hin.

Beispiel 2: (6-Chlor-l,4-dioxaspiro/<i_fi>/decan-2- -ylmethyl-guanidin.SuIfat

Entsprechend der in Beispiel 1 angegebenen Arbeitsweise wurden 31g e-Chlor-lj^-dioxaspiro/^j^/decan- -2-methylarain, 23g 2-Methyl-2-thiopseudoharnstoff.Sulfat und 15 ml Wasser 2 Stunden erhitzt, worauf das Reaktionsgetnisch bei vermindertem Druck zu einem Rückstand einge-

-20-

009852/2127 " ^fi4Do/?/_G/%

1593737 21

dampft wurde, der nach zweimaligem Umkristallisieren aus Methanol (6-Chlor-l,4-dioxaspiro/4,5./decan-2-ylmethyl- -guanidin.Sulfat, Fp = 232-234⁰C, lieferte.

Analyse:

Berechnet für (C₁₀ILqC1N,0₂)₂.H₂SO. :

40,47 % C 6,45 1o H 14,16 % N Gefunden:

40,32 % C 6,59 % H 14,31 % N

Zusätzlich zur ausgeprägten anti-hypertensiven Wirkung besitzt diese Verbindung uterotrophische Wirkung.

Beispiel 3: (8-Methyl-l,4-dioxaspiro^4,5/decan-2- -ylmethyl-guanidin.Sulfat»

In 30 ml Wasser wurden 11,5g 8-Methyl-l,4- -dioxaspiro_iA,5/decan-2-methylamin.Sulfat, 6,8g 2-Methyl- -2-thiopseudoharnstoff.Sulfat und 2,0g Natriumhydroxyd aufgelöst, worauf die Lösung am Wasserbad 4,5 Stunden erhitzt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde sodann bei vermindertem Druck zu einem Festkörper eingedampft, der in ¹K) ml oinos zu gleichen Teilen aus Methanol, Äthanol und Wasser bestehenden Gemisches aufgelöst wurde. Die erhaltene Lösung wurde filtriert, anschließend auf etwa 2/3 ihres Volumens eingeengt und dann abstehen gelassen. Bei Raumtemperatur und bei +2⁰C wurden aufeinander folgend dreimal Kristalle abfiltriert. Die gesamten Kristalle wurden aus 17 % Wasser enthaltendem Methanol umkristallisiert, womit 8-Methyl-i,4-dioxaspiro/4,5/decan-2-ylmethyl- -guanidin.Sulfat, Fp = 259°C, erhalten wurde.

Analyse:

Berechnet für (C₁₁H₂₃

47,81 % C Gefunden:

47,91 % C

°2>2·Η2	SO4:	15	,21 ?
8,02 %	H	14	,96 ?
8,10 %	H
-21-
2/212	7
	% N
i ν
BAD ORIGINAL

1533797 U

Diese Verbindung besitzt anti-hypertensive Wirkung.

Beispiel k: (7,7,9»9-Tetramethyl-l ,'i-dioxaspiro/^ij/decan- -2-ylmethyl)-guanidin.Sulfat

Entsprechend der in Beispiel 1 angegebenen Arbeitsweise wurden 34g 7,7>9,9-Tetramethyl-l,4-dioxaspiro- ^4,5/decan-2-raethylamin und 23g 2-Methyl-2-thiopseudoharnstoff.Sulfat in 50 ml Wasser gelöst und 2 Stunden miteinander umgesetzt. Das Reaktionsprodukt besaß nach dem Umkristallisieren aus Methanol einen Schmelzpunkt von 254 bis 256°C.

Analyse;

Berechnet für (C₁₄H₂₇N₃O₂)₂.H₃SO₄:

52,81 % C 8,86 Io II 13,20 % N Gefunden:

52,81 % C 8,63 % H 13,11 % N

Diese Verbindung besitzt anti-hypertensive Wirkung.

Beispiel 5i (e

-ylmethyl-guanidin.Sulfat.

Nach der in Beispiel 1 angegebenen Arbeitsweise wurden 37,6g 8-Methoxy-l,4-dioxaspiro_<A,5_/decan-2-methylamin mit 23g 2-Methyl-2-thiopseudoharnstoff.Sulfat umgesetzt. Das Umkristallisieren des Reaktionsproduktes verlief sehr langsam. Eine zweite und eine dritte Kristallisation konnte durch Verdünnen der Mutterlauge mit Äther bewirkt werden. Die gesamte Menge an angefallenen Kristallen wurde zunächst aus Isopropanol und dann aus Methanol umkristallisiert. Das noch unreine Produkt wurde bei pH 11 in wässeriger Lauge gelöst, worauf die Lösung mit Äther gewaschen und auf pH 7,4 eingestellt wurde. Das

-22-

009852/2127

Wasser wurde sodann bei verringertem Druck abgetrieben und der Rückstand wurde nach Auflösen in Äthanol durch Zugabe von Äther zur Lösung umkristallisiert. Es wurde so (8-Methoxy-l,4-dioxaspiro^i,5/decan-2-ylinethyl)- -guanidine.Sulfat, Fp = 2l6-2l8°C erhalten.

Analyse :	für	(C	hl	LH211	i3°3)	2·	H2	SO^:	14	,37	%	N
Berechnet		19	%	C	7,	59	f.	H
									14	,51		N
Gefunden:	44,	96		C	7,	73	%	H

Diese Verbindung besitzt anti-hypertensive Wirkung.

Beispiel 6: (6-Phenyl-l ,4-dioxaspiro^4, 5./decan-2- -ylraethyl)-guanidin.Sulfat.

Nach der in Beispiel 1 angegebenen Arbeitsweise wurden 39g 6-Phenyl-l,4-dioxaspiro_iA,57decan-2-niethylaniin mit 23g 2-Methyl-2-thiopseudoharnstoff.Sulfat umgesetzt, wobei nach dem Abtreiben des bei der Umsetzung verwendeten Lösungsmittels bei vermindertem Druck ein kristalliner Niederschlag verblieb, welcher mit konzentrierter wässeriger Kaliumbikarbonatlösung gewaschen und dann zuerst mit Äther und dann mit Äthanol-Äther verrieben wurde. Es wurde so (6-Phenyl-l,4-dioxaspiro/4,5/decan-2-ylmethyl)- -guanidin.Sulfat, Fp = 2kk-2k5°C (zers.), erhalten.

Analyse:

Berechnet für (C^H₂₃N₃Og)₂.H₂SO^:

56,79 % C 7,15 % H 12,42 % N 4,74 % S Gefunden:

53,01 % C 7,23 % H 12,37 % N 4,51 % S

Diese Verbindung besitzt anti-hypertensive Wirkung.

-23-

009852/2127 bad original

Beispiel 7: (l,4-Dioxaspiro/4,6_J7undecan-2-ylmethyl)- -guanidin.Sulfat.

Nach der in Beispiel 1 angegebenen Arbeitsweise wurden innerhalb etwa 2 Stunden 28g 1 ^-Dioxaspiro- ^jGjundecan^-methylaniin und 20g 2-Methyl-2-thiopseudoharnstoff.Sulfat in 50 ml Wasser umgesetzt, wobei sich ein schwerer Niederschlag bildete, der abgetrennt wurde und nach dem zweimaligen Umkristallisieren aus Methanol (l,4-Dioxaspiro/4,6/und ecan-2-ylmethyl)-guanidin.Sulfat, Fp = 255-256°C, lieferte.

Analyse:

Berechnet für (Cii^II21^N3°2^2^#II2^S04^:

47,8i % C 8,02 % II 15,21 % N 5,80 % S Gefunden:

47,85 % C 8,01 % H 16,02 io N 5,71 % S

Diese Verbindung besitzt nicht nur starke anti- -hypertensive Wirkung, sondern blockiert auch das Ansprechen bei Herzbehandlungen (the cardiac conditioning response) und ist entsprechend der Gliedmaßen-Volumsprüfung antiinflararaatorisch wirksam.

Beispiel 8: (l,4-Dioxaspiro^4,7/dodecan-2-ylmethyl)- -guanidin.SuI fat.

Nach der in Beispiel 1 angegebenen Arbeitsweise wurden 32g 1,4-Dioxaspiro-(4,7)dodecan-2-methylamin, 23g 2-Methyl-2-thiopseudoharnstoff.Sulfat und 75 ml Wasser 1,5 Stunden erhitzt, worauf das Reaktionsgemisch über Nacht abstehen gelassen und der entstandene schwere Niederschlag abfiltriert wurde. Dieser Niederschlag wurde aus Methanol umkristallisiert und lieferte (l,4-Dioxaspiro/4 -2-ylmethyl)-guanidin.Sulfat, Fp * 260-26l°C.

009852/2127

Analyse:

Berechnet für (C₁₂H₂₅N₅O₂)₂.H₂SO^:

49,64 Ί» C 8,33 % H 14,47 % N Gefunden:

49,41 % C 8,12 % II 14,61 % Ji

Zusätzlich zur anti-hypertensiven Wirkung zeigt diese Verbindung anti-inflammatorische Wirkung.

Beispiel 9: /Spiro(i,3-dioxolan-2,2'-indan)-4-ylniethyl/- -guanidin.Sulfat

Entsprechend der in Beispiel 1 angegebenen Arbeitsweise wurden 20g Spiro(l,3-dioxolan-2,2'-indan)-4- -methylamin, 14g 2-Methyl-2-thiopseudoharnstoff.Sulfat und 65 ml Wasser am Wasserbad erhitzt, worauf das lteaktionsgeinisch gekühlt und der hiebei entstandene schwere Niederschlag abfiltriert und aus 200 ml Äthanol umkristallisiert wurde. Es wurde so ₍/Spiro(l,3-dioxolane-2,2'-indan)-4- -ylmethyl^-guanidin.Sulfat, Fp = 234-235°C, erhalten.

Analyse;

Berechnet für (C₁,H₁₇N₅Og)₂.H₂SO^:

52,69 % C 6,12 % H 14,18 <fo N Gefunden:

52,50 % C 6,06 % H 14,29 % N

Diese Verbindung besitzt anti-hypertensive Wirkung.

Beispiel 10: (l,4-Dioxaspiro/4,4/£non-2-ylmethyl )-guanidin. .Sulfat.

Nach der in Beispiel 1 angegebenen Arbeitsweise wurden 35g l,4-Dioxaspiro/Jt,4/-nonane-2-methylamin und 21g 2-Methyl-2-thiopseudoharnstoff.Sulfat in 30 ml Wasser miteinander umgesetzt. Durch Eindampfen des Iteaktionsge-

-25-

009852/2127 ßAD original

misches bei vermindertem Druck, Aufnehmen des Rückstandes in Propanol und Abdampfen desselben wurde ein amorphes Produkt erhalten, welches beim Verrühren mit 50 ml Äthanol kristallisierte. Das erhaltene Gemisch wurde mit 200 ml trockenem Äther verdünnt und dann filtriert. Das Rohprodukt wurde zunächst aus Äthanol und dann aus Methanol umkristallisiert, wobei (l,4-Dioxaspiro/4,4/non-2-ylmethyl)- -guanidin.Sulfat, Fp 205 C (zers.), erhalten wurde.

Analyse:

Berechnet für (CqH₁-N-O₂)„.II»SO. :

42,97 % C 7,01 % II 16,92 % N 6,'*5 # S Gefunden:

43,64 # C 7,15 % H 16,86 % N 6,54 % S

Die erhaltene Verbindung besitzt anti-hypertensive Wirksamkeit.

Beispiel 11: (l,3-Dioxolan-4-yl-methyl)-guanidin.Sulfat.

Nach der in Beispiel 1 angegebenen Arbeitsweise wurden 15,3g l,3-Dioxolan-4-methylamin mit 13,9g 2-Methyl- -2-thiopseudoharnstoff.Sulfat umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei vermindertem Druck am Wasserbad zu einem farblosen, amorphen und halbfesten Körper eingedampft, der in 170 ml Methanol aufgenommen wurde. Nach Abdampfen des Methanols im Hochvakuum ergab sich ein amorpher Festkörper, der mit wasserfreiem Äther verrieben wurde und dabei einen amorphen Festkörper lieferte. Dieser Festkörper wurde pulverisiert und mit frischem, wasserfreiem Äther verrieben, wobei ein weißes Pulver erhalten wurde, das bei etwa 60⁰C erweichte und bei 100⁰C unter Zersetzung schmolz.

Analyse:

Berechnet für (C-II N,0„)₂.H SO. :

30,92 % C 6,23 % H 21,64 % N Gefunden:

30,7 % C 6,0 % II 20,8 % N

-26-

009852/2127 ^⁰ °^R/G'N_A

Diese Verbindung besitzt nicht nur anti- -hypertensive Wirkung, sondern ist auch ein Lipase— -Inhibitor.

Beispiel 12: (2,2-Dlmethyl-l,3-dioxolnn-4-ylmethyl)-

-guanidin.SuI fat.

Nach der in Beispiel 1 angegebenen Arbeitsweise wurden 29,5g 2,2-Diraethyl-l,3-dioxolan-4-methylamin mit 21c 2-Methyl-2-thiopseudoharnstoff.Sulfat umgesetzt. Das Rohprodukt wurde ohne Vorbehandlung mit Äther zweimal aus Propanol urakristallisiert und ergab schließlich nach dem Umkristallisieren aus 95 #-igen Äthanol (2,2-Dimethyl- -1,3-dioxolan-4-ylmethyl)-guanidin.Sulfat, Fp = 181⁰C.

Analyse:

Berechnet für (C-H. -N_0_o)_o.II_oS0. :

{ \j j *L & £» H

37.83 % C 7,26 % II 18,91 £ N Gefunden:

37.84 % C 7,20 # II 18,66 % N

Diese Verbindung besitzt anti-hypertensive Wirkung.

Beispiel 13: (2,2-Diäthyl-l,3-dioxolan-4-ylraethyl)-

-guanidin,SuI fat.

Nach der in Beispiel 1 angegebenen Arbeitsweise wurden 20g 2,2-Diäthyl-l,3-diöxolan-4-methylarain und 14g 2-Methyl-2-thiopseudoharnstoff.Sulfat mit 25 ml Wasser umgesetzt. Das Reaktionsprodukt kristallisierte nach dem Abkühlen der Reaktionsmischung aus, wurde abfiltriert und anschließend aus Äthanol umkristallisiert. Es wurde so (2,2-Diäthyl-i2-dioxolan-4-ylraethyl)-guanidin.SuI fat, Fp = 229-231°C, erhalten.

Berechnet für (C₉H₁₉N₅O₂)^H₂SO₄

Analyse:

t f ν

43,19 % C 7,65 % H 16,79 % N Gefunden:

43,19 % C 7,61 % H 16,62 1» N

-27- BAD ORIGINAL

009852/2127

Diese Verbindung besitzt anti-hypertensive Wirkung.

Beispiel 14: (2,2-Di i sopropyl-i , ~-di oxolan-4-ylmethyl )-

-guanidin.iiyilr«n· ..>,. _t ..

Eine Mischung aus 5,2;: 2,2-I)iisopropyl-l, 3- -dioxolan-4-methylamin und 4,0g 2-Methy.-2-thiopseudoharnstoff.Hydrochlorid wurde in 25 ml Wasser am Wasserbad 1 Stunde umgesetzt. Anschließend wurde das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand in 25 ml heißem Isopropanol gelöst. Die erhaltene Lösung wurde bei vermindertem Druck eingedampft, worauf der Rückstand erneut in Isopropanol gelöst wurde. Die erhaltene Lösung wurde drei Tage bei +2°C stellen gelassen, worauf die entstandene Fällung (0,8g) abfiltriert wurde. Das FiItrat wurde eingeengt und mehrere Tage stehen gelassen, wobei sich eine kristalline Masse ergab, die mit heißem Äthylacetat gewaschen, filtriert und getrocknet wurde. Es wurde so (2,2-Diisopropyl-1,3-dioxolan-4-ylraethyl)-guanidin, .Hydrochlorid, Fp = 143-145°C, erhalten.

Analvse:

Berechnet für C₁₁II₀₃N-O₂

49,71 % C 9,10 % II 15,81 % N

Gefunden:

49,42 % C 9,34 % II 15,49 % N

Diese Verbindung besitzt anti-hypertensive Wirkung.

Beispiel 15: (2,2-Dipropyl-l,3-dioxolan-4-ylraethyl)-

-guanidin.SuI fat.

Nach der in Beispiel 1 angegebenen Arbeitsweise wurden 17,4g 2,2-Dipropyl-l,3-dioxolan-4-methylamin und 20,8g 2-Mcthyl-2-thiopseudoharnstoif .SuI fat in 30 m] War;: «?i innerhalb 3 Stunden umgesetzt, worauf flüchtige Stoffe \>v 1 vermindertem Druck abgetrieben wurden. Der erhaltene Rückstand wurde in 50 ml Äthanol aui'gtnoir.i::«'ii und zu einem d> ::!-c

-25-

0 U 9 8 B 2 / 2 1 2 7

Sirup eingedampft, der in 100 ml heißem Isopropanol gelöst wurde. Die erhaltene Lösung wiir^i filtriert und mit etwa 200 ml Äthylacetat verdii ;.t>, vi.'.c. ..-.Vu ein kristalliner Niederschlag bildete, der aiiti >() ml I.'asser umkristallisiert wurde. Es wurde so (2,2-Dipropyl-l,3-dioxolan-4-y!methyl)- -guanidin.Sulfat, Fp s 175-178°C, erhalten.

Analyse:

Berechnet für (C₁₁II₂₃N₃O₂) 2.1I₂SO^:

47, 46 % C 8,69 % H 15,10 % N

Gefunden:

47,16 % C 8,35 % II 15,18 % N

Diese Verbindung besitzt anti-hypertensive Wirkung.

Beispiel 16: (2,2-Diphenyl-l,3-dioxolan-4-ylmethyl)-

-guanidin.Sulfat.

9,1g 2,2-Diphenyl-l,3-dioxolan-4-methylaπlin. .Hydrochlorid wurden in 20 ml 10 %-iger wässeriger Natronlauge suspendiert, worauf die Suspension zweimal mit je hO ml Äther extrahiert wurde. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet und zu einem Öl eingedampft, das entsprechend der in Beispiel 1 angegebenen Arbeitsweise innerhalb 2 Stunden mit 4,8g 2-Methyl<e-2-thiopseudoharnstoff. .Sulfat umgesetzt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde bei vermindertem Druck zu einem weißen Festkörper eingedampft, der nach dreimaligem Umkristallisieren aus je 250 ml eines Gemisches aus Äthanol und Wasser im Verhältnis 1:1 (2,2-Diphenyl-l,3-dioxolan~4-ylmethyl)-guanidin.Sulfat_t Fp = 229°C, lieferte.

Analyse:

Berechnet für (C₁₇H₁₉N-O₂),,.H₂SO^:

58,94 % C 5,82 % Il 12,13 # N Gefunden:

59,00 % C 6,08 ^ci'o M 12,20 fo N

-29-

BAD ORIGINAL

003352/2127

Diese Verbindung besitzt nicht nur milde anti- -hypertensive Wirkung, sondern wirkt auch antiinflammatorisch, ist ein Lipase-Inhibitor und verringert die Lipämie von Ratten nach Nahrungsaufnahme.

Beispiel 17! (2,2-Dicyclohexyl-l,3-dioxolan—Ί—y!methyl)-

-guanidin. Ilydrochlorid.

Eine Lösung von 27g 2,2-Dicyclohexyl-l,3-

—dioxolan-^-methylamin in ^O ml Äthanol wurde mit 13g 2-Methyl-2-thiopseudoharnstoff.Ilydrochlorid, gelöst in 60 ml Äthanol, in einem Reaktionskolben vermischt, welcher über einen wassergekühlten Rückflußkühler an eine mit Trockeneis gekühlte Falle angeschlossen war, wobei das Ganze ein abgeschlossenes System bildete. Der Reaktionskolben wurde sodann am Wasserbad 3 Stunden auf Rückfluß erhitzt, wobei 2,5g Methylmerkaptan aufgefangen wurden. Das Reaktionsge— misch wurde sodann mit 75 ml Äther verdünnt, wobei sich zwei flüssige Phasen bildeten. Die wässerige Phase, ein schwerer Sirup, wurde abgetrennt, mit Wasser verdünnt, mit frischem Äther gewaschen und dann zwei Tage bei +2 C stehen gelassen, wobei sich ein Niederschlag bildete. Der erhaltene Niederschlag wurde zunächst aus 25 ml Wasser und dann /ins Mo thanol—Äthyl acfj tat uinkr i s tal ] i si ort, wobei (2,2- -Dl eye J ohexy 1-1, 3-dioxolan-'i-y!methyl )-g-uanidin.IIydro- :-.l^rid, Fp = 86-90⁰C, erhalten wurde.

Analvse: ο

Berechnet für C^-IL^N-Og.HCl:

58.S5 Io .C 9,59 Io H 12,11 % N

Gefunden:

57, Ί Io C 9,k % II 12,09 ^ N

Diese Verbindung wirkt nicht nur anti-hypertensiv sondern ist auch ein Lipase-Inhibitor.

Γ η ΐ ο ηΐ ληS ρ πι ehe: -30-=

009852/2127

Claims (1)

1. Patentansprüche :

   1. Verfahren zur Herstellen!? nouer Di oxol anyl alkyl ■ ■guanidine der allgemeinen Formel

   NUR³ .

   C Π -N-C η 2η ι

   J₁"

   in welcher η eine ganze Zahl von 1 bis 8, vorzugsweise 1 bis ¹I₁ insbesondere 1, bedeutet, H⁴", R-Ii ein .Wasserstoffatom oder eine niedere Al Icy !gruppe mit 1 bis S, vorzucsweise 1 bis h, C-Atomen bedeuten, wobei R*" und R zu einer Kohlenwasserstoffkette mit 2 bis 3 C-Atomen zusammentreten können und R und Jl' gleich oder verschieden sind und ein Vasserstoffatom oder solche Substituenten bedeuten, deren Molekulargewicht zusammen weniger als 300 betragt, wobei die Substituenten R und R¹ zu einem gegebenenfalls Heteroatome aufweisenden Ring zusammentreten können, und von Säureadditionssalzen solcher Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß ein ^-Anrinoalkyl-dioxolan der Formel

   (^CIi2>n^XH ₂

   mit einem Thiopseudoharnstoff der Formel

   00SP 52/2 127 bad

   NH,

   CH.SC

   NH

   oder einen Salz desselben umgesetzt wird, worauf das Re* aktionsprodukt in Form der freien Base oder des Säureadditionssalzes umgesetzt wird.

   2. Verfahren zur Herstellung neuer Dioxolanyl- -aminoalkane der Forael

   (CH₂)_nNH₂

   0 0

   in welcher n, U und R* die In Anspruch 1 angegebene Bedeutung besltzen₍ bzw. von Säureadditionssalzen derselben, dadurch gekennzeichnet, daß ein N-DioxolanyIaIkyl- -phthaliaid der Forael 0

   R¹

   mit einer Base, vorzugsweise Hydrazin, umgesetzt wird, worauf das Reaktionsprodukt in Form der freien Base oder in Form des Säureadditionssalzes isoliert wird.

   -32«

   009852/2127

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