Verfahren zur Herstellung neuer Dioxolan-4-yl-alkylaminoverbindungen
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung neuer Dioxolan.4-yl-alkylaminoverbindungen der Formel I
EMI1.1
worin n eine ganze Zahl von 1 bis 8, R", R3 und R4 jeweils Wasserstoff oder Alkylgruppen mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeuten oder R2 und R3 zusammen einer zweiwertigen Kohlenwasserstoffkette mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen entsprechen, R und R' gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder gegebenenfalls substituierte gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 8 C-Atomen oder allenfalls über niedere Alkylen- oder Alkylenoxybrücken an das C-Atom in 2-Stellung des Dioxolanringes befindliche Kohlenstoffatom gebundene carbocyclische Gruppen oder heterocyclische Gruppen bedeuten,
oder R zusammen mit R' und dem in 2-Stellung des Dioxolanringes befindlichen C-Atom einen gegebenenfalls substituierten spirocycli schen Ring darstellt, wobei das Molekulargewicht von R und R' zusammen weniger als 300 beträgt, sowie von deren Säureadditionssalzen.
Dieses Verfahren ist gemäss der Erfindung dadurch gekennzeichnet, dass man ein Dioxolan-4-yl-alkylamin der Formel II
EMI1.2
oder dessen Salz umsetzt und das Reaktionsprodukt in Form der freien Base oder des Säureadditionssalzes isoliert.
Unter dem Ausdruck carbocyclische Gruppe sind solche cyclische Systeme zu verstehen, deren gesamte Ringglieder von Kohlenstoffatomen gebildet sind. Solche Ringsysteme können monocyclisch oder polycyclisch sein, enthalten jedoch vorzugsweise einschliesslich aro matischer Ringe, nicht mehr als drei Ringe.
Beispiele für solche Ringsysteme sind solche der Benzol- und Naphthalinreihe, Cycloalkylgruppen, beispielsweise solche der Cyclohexan- und Cycloheptanreihe, und ungesättigte Cycloalkylgruppen, beispielsweise solche der Cyclohexen- und Cycloheptadienreihe wie 10,11 -Dihy- dro-5H-dibenzo(a,d)cyclohepten und der Cycloheptatrienreihe wis 5H-Dibenzo(a,d)cyclohepten. Falls die carbocyclischen Gruppen an das in 2-Stellung befindliche Kohlenstoffatom über eine niedere Alkylen- oder niedere Alkylenoxybrücke gebunden sind, kann der resultierende Substituent eine Aralkyl-, Aryloxyalkyl- oder Cycloalkylalkylgruppe, wie eine Benzyl-, o-Chlorbenzyl-, Phenyl äthyl-, Diphenylmethyl-, Phenoxyäthyl-, p-Toluylbutyl-, Phenyl-, Cyclohexylmethyl- oder Cyclopentylpropylgruppe sein.
Der Ausdruck heterocyclische Gruppe umfasst solche cyclische Systeme, welche den oben angegebenen carbocyclischen Ringsystemen entsprechen, jedoch im Ringverband ein oder mehrere Heteroatome, beispielsweise Stickstoff, Schwefel oder Sauerstoff, enthalten. Typische Beispiele für solche Ringsysteme sind solche, welche einen Thiophen-, Pyridin-, Piperidin-, Xanthen, Thioxanthen-, Pyrimidin-, Morpholin- oder Pyrrolidinring aufweisen. Vorzugsweise werden solche Verbindungen hergestellt, welche ein spirocyclisches Ringaufweisen und in welchem das in 2-Stellung des Dioxolanringes befindliche Kohlenstoffatom gleichzeitig einem Cycloalkylring angehört.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen besitzen sowohl in Form der freien Base als auch in Form der Säureadditionssalze pharmakologische, darunter auch anti-hypertensive Wirksamkeit, wie durch normierte pharmakologische Prüfmethoden festgestellt werden konnte.
Substituierte Guanidine mit anti-hypertensiver Wirkung sind bekannt. Beispiele für solche substituierte Guanidine sind die Cumaranyl- und die Indanvl-guanidine gemäss der USA-Patentschrift Nr. 3153057, die Benzodioxanyl-guanidine gemäss Augstein und Green, Nature Bd. 201, S. 628, 1964, und die Benzo-13-dioxolyl- 2-guanidine, gemäss der USA-Patentschrift Nr. 3149129.
Demgegenüber besitzen die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen die unerwünschten Nebenwirkungen, beispielsweise Diarrhöe, dieser und anderer bekannter anti-hypertensiv wirkender Guanidylderivate in geringerer Anzahl.
Die besondere pharmakologische Wirkung erfindungsgemäss herstellbarer Verbindungen ergibt sich aus der neuartigen Verinüpfung eines 1,3-Dioxolans mit einem Guanidin über eine niedere Alkylengruppe. Obzwar die sharmakologische Wirkung hinsichtlich Stärke und Charakter von Glied zu Glied der Reihe in für jede Ver bindunpsklasse durchaus zu erwartender Weise gewisse Abweichungen zeigt, so sind doch alle erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen pharmakologisch verwendbar.
Da die pharmakologische Verwendbarkeit der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen sich allein aus der Verknüpfung des 1,3-Dioxolans mit dem Guanidin mittels einer Alkylenbrücke ergibt, fallen in den Rahmen der Erfindung auch solche Verbindungen, in welchen die Substituenten R und R' einen oder mehrere, in der Regel nicht mehr als 4 und vorzugsweise nicht mehr als 3, einfache Substituenten tragen.
Solche Substituenten, welche an ein Kohlenstoffatom der Substituenten R und R' gebunden sein können, umfassen Halogen wie Chlor oder Fluor, niedere Alkylgruppen wie die Methyl-, Sithyl-, Propyl- und Octylgruppe, die Trifluormethyloder Trichlormethylgruppe, niedere Alkoxygruppen wie die Methoxy- oder Äthoxygruppe, Aryloxygruppen, wie die Phenoxygruppe, Aralkoxygruppen wie die Benzyloxygruppe, Arylgruppen wie die Phenylgruppe, Aralkylgruppen wie die Benzylgruppe und die Hydroxy-, Carboxy-, Nitro-, Sulfato oder Acetamidogruppe.
Vorzugsweise werden solche [(1,3- Dioxolan -4- yl) - alkyl]-guanidine hergestellt, welche eine oder mehrere der folgenden Bedingungen erfüllen: a) Ausser an der 2-Stellung des Dioxolanringes trägt der Dioxolanring keine weiteren Substituenten. b) Neben den Stickstoffatomen des Guanidinrestes und den Sauerstoffatomen des Dioxolanringes liegen nur Kohlenstoffatome und Wasserstoffatome vor. c) Die Alkylenbrücke (CH)n ist die Methylenbrücke (n = 1). d) Die Valenzen des in 2-Stellung des Dioxolanringes befindlichen Kohlenstoffatomes sind durch nicht-aromatische Kohlenwasserstoffreste, beispielsweise durch niedere Alkylgruppen oder insbesondere durch einen einzigen carbocyclischen Spiroring abgesättigt, welcher höchstens einen einzigen Substituenten, vorzugsweise einen nicht-aromatischen Substituenten, trägt.
e) Die Verbindungen stellen Säueradditionssalze, vorzugsweise Hydrochloride oder Sulfate, dar.
Erfindungsgemäss herstellbare Verbindungen besitzen asymetrische Kohlenstoffatome. Diese Verbindungen können somit als ein Gemisch optischer Isomere vorliegen oder in üblicher Weise als reine optische Isomere isoliert werden.
Im folgenden wird die Verwendung erfindungsgemäss herstellbarer Verbindungen erläutert.
Die erfindungsgemäss herstellbaren [(1,3-Dioxolan-4vl)-alkyl]-guanidine können zu Forschungszwecken insbesondere auf pharmakologischem Gebiete, verwendet werden. Ihre pharmakologische Wirksamkeit ist geeignet die KörPerfunktionen von laboratoriumsmässig verwendeten Versuchstieren und anderen Säugetieren durch Modifizierung von Nervenimpulsen, beispidsweise des sympathetischen Nervensystems, abzuändern.
Bei der Halsschlagader-Verschlussprüfung wird ein Hund durch Verabreichung von 20 mg/kg Thiopental anästhesiert und die Anästhesie wird durch intravenöse Verabreichung von 60mg/kr3 Chloralose aufrechterhalten. Sodann werden in die Oberschenkelarterie und die Oberschenkelvene Katheder eingeführt und die Halsarterien werden nach dem Freilegen abgeklemmt. 30 Sekunden nach dem Abklemmen der Halsschlagader wird der Arteriendmck bestimmt, worauf die zu prüfende Verbindung verabreicht und der Druck erneut bestimmt wird. Jene Dosis, welche die Reaktion auf das Abklemmen der Halsschlagader um etwa 40 ovo verringert, dient zum Vergleich der Wirksamkeit der zu prüfenden Verbindung mit anderen Verbindungen.
Beim Nickhaut-Test wird eine Katze mit Dialurethan (intraperitoneal 0,9 ml/kg) bei in die Oberschenkelarterie und in die Oberschenkelvene eingeführten Kathedern anästhesiert. Die Nickhaut wird sodann herausgezogen und mittels eines Fadens an ein Kraftmessgerät (force displacement transducer) angeschlossen. Der vor dem oberen Cervical-Ganglion liegende Nerv wird zwecks Stimulierung durch starke elektrische Schläge (supra maximal electrical shock) freigelegt. Nachdem die Reaktion auf eine Stimulierung des vor dem Ganglion liegenden Nervs zu Vergleichszwecken bestimmt worden ist, wird die zu prüfende Verbindung intravenös verabreicht.
Jene Dosis, welche die Reaktion auf die elektrische Stimulierung um mindestens 10 0/o verringert, wird zu Vergleichszwecken mit anderen Verbindungen herangezogen.
Beim Norepinephrin-Abbautest werden 200 bis 300 g schwere Meerschweinchen (Albinos) mit der zu prüfenden Verbindung behandelt, wobei drei Gruppen von Versuchstieren gebildet werden. Eine Gruppe dient Vergleichszwecken, an die Tiere einer weiteren Gruppe werden 5 mg/kg und an die Tiere der letzten Gruppe werden 10mg/kg der zu prüfenden Verbindung intraperitoneal verabreicht. 15 bis 18 Stunden nach Verabreichung der Verbindung werden die Tiere getötet, worauf die Herzen rasch entfernt, mit physiologischer Kochsalzlösung gewaschen, in eine Eprouvette eingebracht und in einem Trockeneis-Aceton-Bad eingefroren werden. Die Herzen wurden einzeln nach der Methode von J. R. Crout, J.
Pharmocol, Bd. 132 S. 269 (1961) auf ihren Gehalt an Norepinephrin untersucht, und das Ausmass der Verringerung des Norepinephringehaltes unterhalb den an den Herzen der Tiere der Vergleichsgruppe festgestellten Norepinephringehalt wurde mit dem bei Verwendung von Vergleichsverbindungen erhaltenen Werten verglichen.
Wenn erfindungsgemäss herstellbare Verbindungen als Pharmazeutika verwendet werden, dann können sie oral in Form von Pillen, Tabletten oder Kapseln, beispielsweise im Gemisch mit Talk, Stärke, Zucker, Milchzucker oder anderen inerten, d. h. nicht toxischen oder pharmakologisch vertretbaren Trägern, oder in Form wässeriger Lösungen, Suspensionen, ummantelten Suspensionen, Gelen, Elixieren, alkoholischen wässerigen Lösungen, beispielsweise im Gemisch mit Zucker oder anderen Süsstoffen, Geschmacksstoffen, Farbzusätzen, Verdickern und sonstigen üblichen pharmazeutischen Exzipientia, verabreicht werden.
Bei subkutaner, intravenöser oder intramuskularer (in der Regel das letztere) Verabreichung können die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen in Form von Lösungen oder Suspensionen in Wasser oder Kokosöl verabreicht werden, welche die für diesen Verabreichungsweg üblichen Exzipienta und Träger enthalten. Der günstigste Verabreichungsweg und die günstigste Dosierung können für jede einzelne Verbindung im Rahmen laboratoriumsmässig durchgeführter Versuche zur Bestimmung der Wirksamkeit und der Toxizität ermittelt werden, welche Versuche bei Bestimmung der Eigenschaften eines Pharmazeutikums stets durchgeführt werden.
Das erfindungsgemässe Verfahren wird im folgenden durch Ausführungsbeispiele näher erläutert, wobei zunächst an Hand eines Reaktionsschemas die Herstellung von einfachen Verbindungen der Formel I (Formel I') aus entsprechenden einfachen Ausgangsstoffen angegeben wird.
1. Stufe
EMI3.1
EMI4.1
In den obigen Reaktionsgleichungen bedeutet X ein Halogen mit Ausnahme von Fluor, vorzugsweise Chlor, und M ein Alkalimetallatom, vorzugsweise Natrium, wobei R und R' die bereits angegebene Bedeutung besitzen.
In der ersten Stufe kann praktisch jede an der Umsetzung nicht teilnehmende, sauer reagierende Substanz als Katalysator verwendet werden (siehe F. F. Blicke und E.L. Schumann J. Am. Chem. Soc. Bd. 76, S. 1226 (1954]). Vorzugsweise wird Toluolsulfonsäure verwendet.
Die Umsetzung kann in jedem inerten Lösungsmittel durchgeführt werden, welches wie Benzol, Pentan oder vorzugsweise Toluol, mit Wasser ein sich in zwei Phasen trennendes azeotropes Gemisch bildet. Der Arbeitsweise gemäss Stufe 1A ist gegenüber der Arbeitsweise 1B der Vorzug zu geben. Bei der Arbeitsweise gemäss Stufe 1B werden neutrale, inerte Lösungsmittel, wie CCl4 oder andere chlorierte Kohlenwasserstoffe, verwendet
In der zweiten Stufe werden trockene Lösungsmittel eingesetzt. N,N-Dialkylsäureamide, wie Dimethylformamid und Dimethylacetamid, scheinen die Reaktion zu katalysieren. Auch Alkanole, beispielsfeise Äthanol, sind brauchbare Lösungsmittel. Vorzugsweise wird das Natriumsalz des Phthalimids verwendet, obzwar auch andere Salze, beispielsweise das leichter zugängliche Kaliumphthalimid, verwendet werden können.
In der dritten Stufe kann wässeriges, hydratisiertes oder wasserfreies Hydrazin verwendet werden. Als Lösungsmittel kann 95 O/o-iges Äthanol verwendet werden, obzwar für das Zwischenprodukt der Formel IV irgendein inertes Lösungsmittel verwendet werden kann.
Vorzugsweise wird pro Mol des substituierten Phthalimids zumindest ein Mol, insbesondere zwei Mol, Hydrazin verwendet. Die Hydrolyse in einer alkoholischen Lösung eines Alkalimetallhydroxyds ist möglich, liefert jedoch geringere Ausbeuten als die Hydrolyse mittels Hydrazin. Gewünschtenfalls kann die Verbindung der Formel IV vor der vierten Stufe in an sich bekannter Weise in ein sekundäres, niederalkylsubstituiertes Amin übergeführt werden.
Bei der dem erfindungsgemässen Verfahren entsprechenden vierten Stufe ist es möglich Ammoniak zur Förderung der Umsetzung (Fielding et al., Brit. J. Pharmacol. Bd. 24, S. 395 [1965]) zu verwenden oder ein Säureadditionssalz eines Amins der Formel II mit einem Pseudothioharnstoff der Formel III in Form der freien Base zu verwenden.
Herstellung von Ausgangsstoffen der Formel II
1. Stufe Präparat l(a): 2-Chlormethyl-l ,4-dioxaspiro[4.5]decan
Die im folgenden beschriebene Herstellung dieses Zwischenproduktes ist typisch für die zur Herstellung eines jeden Zwischenproduktes, welches zu den in den Beispielen angegebenen Guanidinen führt. Vorzugsweise wird nach der zuerst angegebenen Methode vorgegangen.
Methode A
In einem mit einem Rückflusskühler und einer Dean Stark-Falle ausgestatteten Rückflusskolben (siehe F. F.
Blicke und E. L. Schumann, J. Am. Chem. Soc. Bd. 76, S. 1226 [1954]) wurden 442 g 3-Chlor-1,2-propandiol, 4 g p-Toluolsulfonsäure und 1300 mi Toluol eingebracht.
Nach beginnendem Rückfluss wurden innerhalb 30 Minuten tropfenweise 392 g Cyclohexanon zugesetzt. Das Gemisch wurde sodann 6 Stunden auf Rücktluss erhitzt bis sich in der Falle kein Wasser mehr abschied. Insgesamt wurden 68 ml Wasser abgetrieben. Die Lösung wurde gekühlt, mit Natriummethylalkoholat neutralisiert und filtriert. Anschliessend wurde das Filtrat destilliert, wobei zunächst das Toluol und dann 2-Chlormethyl 1,4- dioxaspiro[4.5]decan, nn5 1,4754, bei 112 bis 1160 C/14,5 mm Hg überging.
Methode B
Beim Arbeiten nach der Methode von F. F. Blicke und F. E. Anderson, J. Am. Chem. Soc. Bd. 74, S. 1735 (1952) ist diese Umsetzung allgemein auf diese Art von Zwischenprodukten anwendbar. In einen mit einem grossen Rührer, einem Eisbad und einem Tropftrichter aus- gestatteten und durch Trockenrohre gegen Feuchtigkeitszutritt geschützten Kolben wurden 200g Cyclohexanon, 200 g Epichlorhydrin und 500 mol wasserfreier Tetrachlorkohlenstoff eingebracht. Sobald die Lösung auf 100 C gekühlt worden war, wurden innerhalb 2,5 Stunden unter Rühren 67 g Stannichlorid tropfenweise zugesetzt.
Nach einer Stunde weiteren Rührens bei Raumtemperatur wurde bei einer Temperatur von 5 bis 100 C eine Lösung von 69,8 g Kaliumhydroxyd in 300ml Wasser zugesetzt. Nach mehrstündigem Abstehen wurde die wässerige Phase abdekantiert und mit Äther extrahiert.
Die Tetrachlorkohlenstoff-Phase und die Äther-Phase wurden miteinander vereinigt, anschliessend über wasserfreiem Kaliumkarbonat getrocknet und schliesslich destilliert. Die bei 118 bis 1240 C/15 mm Hg, n2r, 1,4750, übergehende Fraktion wurde verwendet.
Analyse:
Berechnet für CgHi5ClO2 18,6 o/o C1
Gefunden: 18,06 U/o C1
2. Stufe Präparat l(b): 2.(Phthallmidomethyl)- 1 ,4-dioxaspiro[4.5]decan
Die im folgenden beschriebene Herstellung der Phthalimidoverbindung ist typisch und für alle entsprechenden Zwischenprodukte geeignet [siehe J. H. Billman und R. Vincent Cash, J. Am. Chem. Soc. Bd. 75, S. 2500 (1953)].
9,1 g Natriumhydrid in Form einer 52,3 0/o-igen Suspension in Mineralöl wurden in etwa 80 ml wasserfreiem Dimethylformamid aufgeschlämmt, worauf allmählich 29,4 g Phthalimid in das Reaktionsgemisch aus einem unter Bildung eines geschlossenen Systems an das Reaktionsgefäss angeschlossenen Kolben eingetragen wurden. Nach einer Wartezeit von etwa einer Stunde wurden bei einer Temperatur bis zu 700 C 38,1 g 2-Chlormethyl-1,4-dioxaspiro[4.5]decan zusammen mit 0,5 g in 20ml trockenen Dimethylformamids gelösten Natriumiodid (wahlweise) zugegeben(, worauf das Gemisch 5 Stunden auf Rückfluss erhitzt und sodann heiss filtriert wurde, wobei am Filter ein Rückstand von 10,8 g Na triumchlorid verblieb. Die Umsetzung war bei Rückflusstemperatur nach 2 Stunden praktisch abgeschlossen.
Bei einer Reaktionstemperatur von 1250 C sind zur Erzielung einer vergleichbaren Ausbeute zumindest 24 Stunden erforderlich. Das Filtrat wurde bei vermindertem Druck am Wasserbad zu einem öligen Rückstand eingeengt, der nach dem Verdünnen mit 200 ml Benzol filtriert wurde.
Das Filtrat wurde einmal mit 100 ml 1 o/o-iger wässeriger Natriumhydroxydlösung und dann dreimal mit 300ml Wasser gewaschen. Das Benzol wurde bei vermindertem Druck am Dampf bad abgetrieben und der erhaltene Rückstand wurde mit Petroläther verrieben. Es wurde so kristallines 2-(Phthalimidomethyl)- 1 ,4-dioxaspiro[4.5] decan, Fp = 87-900 C, erhalten. Das Kristallisieren kann auch mittels Isopropanol eingeleitet werden.
Diese Verbindung konnte in ähnlicher Weise unter Verwendung des handelsüblichen Kaliumphthalimids statt des Natriumphthalimids erhalten werden. Hiebei wurden 102 g 2- Chlormethyl - 1,4 - dioxaspiro [4.5]decan, 121 g Kaliumphthalimid, 6 g Kaliumiodid und 500 ml wasserfreies Dimethylformamid miteinander vermischt und etwa 16 Stunden unter gelindem Rückfluss gehalten, wobei der Rückflusskühler mit einem Calziumchloridrohr abgeschlossen war. Das Reaktionsgemisch wurde heiss filtriert, wobei 48,1 g Kaliumchlorid anfielen. Das Filtrat wurde mit 500ml Wasser verdünnt, wobei sich ein Öl abschied. Die wässerige Lösung wurde zweimal mit je 250ml Chloroform extrahiert, worauf die Chloroformextrakte mit dem öligen Niederschlag vermischt wurden.
Die erhaltene Chloroformlösung wurde sodann mit Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und schliesslich zu einem Ö1 eingedampft das beim Verreiben mit Isopropanol kristallisierte. Das Rohprodukt wurde aus Äthanol umkristallisiert, und die erhaltenen Kristalle wurden zunächst mit 50 ml 8 o/o-iger wässeriger Natriumhydroxydlösung und anschliessend mit 50 ml Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen wurde reines 2-(Phthal imidomethyl)-l,4-dioxaspiro[4.5]decan, Fp 91-920 C, erhalten.
Analyse:
Berechnet für C17H19NO4: 68,03 O/o C 6,38 O/o H
Gefunden: 68,20 O/o C 6,52 ovo H
3. Stufe Präparat l(c): 1 ,4-Dioxaspiro [4.5]decan.2.methylamin.Sulfat
20,3 g 2-Phthalimidomethyl-l ,4.dioxaspiro[4.5]decan und 4,5 mol Hydrazin (950/o-ig, wasserfrei) wurden in 300 ml Äthanol unter kräftigem Rühren eine Stunde auf Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Aufschlämmung mit 200 ml trockenem Äther verdünnt und filtriert, worauf der Filterkuchen zweimal mit je 100 ml Ather gewaschen wurde.
Die Filtrate und Waschflüssigkeiten wurden vereinigt, worauf das Ganze auf 100ml eingeengt und anschliessend mit 100 ml frischem Äther verdünnt und filtriert wurde. Das Filtrat wurde zu einem öligen Rückstand eingeengt, der in 10ml Wasser gelöst wurde, worauf die Lösung mit 50 o/o-iger Schwefelsäure auf pH 6,0 gebracht wurde. Der sich bildende Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet. Es wurde so 1,4 Dioxaspiro[4.5]decan. 2- methylamin.Sulfat, Fp = 237,5239,50 C, erhalten.
Analyse:
Berechnet für (C9H17NO2)2.H2SO4:
49,07 O/o C 8,24 o/o H 6,36 O/o N 7,28 O/o S
Gefunden:
48,75 % C 8,37 o/o H 6,32 % N 6,98 O/o S
Der ölige Rückstand ist in der Regel ausreichend rein und stellt die für die Verwendung in der 4. Stufe erforderliche freie Base dar und kann daher direkt verwendet werden. Falls eine weitergehende Reinigung erfor derlich ist, können die Amine destilliert und/oder in die
Sulfate übergeführt werden.
In der folgenden Tabelle ist der Schmelzpunkt und/ oder der Siedepunkt von nach den oben angegebenen Methoden hergestellten Zwischenprodukten angegeben, welche in den folgenden Beispielen als Ausgangsstoffe verwendet werden, wobei die in der Tabelle angegebene laufende Zahl gleich ist dem Beispiel gleicher Zahl. Die als Zwischenprodukte anzusehenden Amine der Formel III besitzen ebenfalls pharmakologische Wirkung und stellen insbesondere Analgetika und Barbituratpotenzierungsmittel dar.
Tabelle I
EMI6.1
<SEP> CH2-A
<tb> <SEP> 0\/0
<tb> <SEP> R <SEP> R'
<tb> <SEP> A
<tb> <SEP> 1. <SEP> Stufe <SEP> 2. <SEP> Stufe <SEP> 3. <SEP> Stufe
<tb> <SEP> 0
<tb> <SEP> II
<tb> <SEP> C
<tb> <SEP> -Cl <SEP> -N <SEP> 1 <SEP> -NHS
<tb> <SEP> ocl
<tb> <SEP> II
<tb> <SEP> 0
<tb> <SEP> Fp <SEP> des <SEP> Salzes
<tb> <SEP> Kp/mm <SEP> Hg <SEP> Fp <SEP> (Kp <SEP> der <SEP> Base/mm <SEP> Hg
<tb> <SEP> R <SEP> R' <SEP> in <SEP> oC <SEP> in <SEP> oC <SEP> in <SEP> 0OC
<tb> <SEP> \/
<tb> <SEP> 1. <SEP> 0 <SEP> 114/14,5 <SEP> 90-93 <SEP> 234-236 <SEP> (H2SO4)
<tb> <SEP> w
<tb> <SEP> C1
<tb> <SEP> 2. <SEP> 0 <SEP> 143-4/12 <SEP> 112-115 <SEP> 225-227 <SEP> (Hi,SO4)
<tb> <SEP> II
<tb> <SEP> 3. <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 122-130/12 <SEP> - <SEP> 246-247 <SEP> (HoSO4)
<tb> <SEP> (91-110/0,6)
<tb> <SEP> CH3
<tb> 4.
<SEP> (CH3)2-l/-(CH3)2 <SEP> 137-140/12 <SEP> 90-92
<tb> <SEP> 52¹
<tb>
EMI7.1
<tb> <SEP> Fortsetzung <SEP> Tabelle <SEP> I
<tb> <SEP> ·
<tb> <SEP> 5. <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> ¯ <SEP> 248-249 <SEP> (zers.)
<tb> <SEP> y <SEP> (H <SEP> SOi)
<tb> <SEP> OCH:l
<tb> <SEP> QH
<tb> <SEP> 6. <SEP> · <SEP> 109-120/0,1 <SEP> 80-90 <SEP> 203-205 <SEP> (zers.)
<tb> <SEP> I <SEP> (H-SO,)
<tb> <SEP> ·
<tb> <SEP> 7. <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 120-125/12 <SEP> 93-95 <SEP> 232 <SEP> (H2SO4)
<tb> <SEP> ·
<tb> <SEP> 8. <SEP> 1 <SEP> 145/13 <SEP> - <SEP> 230-231 <SEP> (HSSO4)
<tb> <SEP> (80-84/0,1)
<tb> <SEP> ·
<tb> <SEP> 9. <SEP> l <SEP> 1 <SEP> 114/0,9
<tb> <SEP> (Fp=49-51)
<tb> 10. <SEP> Á <SEP> 99-100/11 <SEP> 96-99 <SEP> 234-235 <SEP> (zers.)
<tb> <SEP> (H2S04)
<tb> <SEP> (65-70/0,15)
<tb> 11.
<SEP> H <SEP> H <SEP> - <SEP> 73-75 <SEP> 171,5 <SEP> (HC1)
<tb> <SEP> (70-75/17)
<tb> 12. <SEP> CH5 <SEP> CH3 <SEP> 45-50/12 <SEP> - <SEP> (60-65/12)
<tb> 13. <SEP> C.H5 <SEP> C2H5 <SEP> 75-80/12 <SEP> 44-46 <SEP> 221-223 <SEP> (H2SO4)
<tb> <SEP> (89-90/12)
<tb> 14. <SEP> i-C5H7 <SEP> i-CH7 <SEP> 107-112/19 <SEP> - <SEP> 188-190 <SEP> (zers.)
<tb> <SEP> (HCl)
<tb> 15. <SEP> n-C3H7 <SEP> n-C3H7 <SEP> 105/12 <SEP> - <SEP> (105-123/12)
<tb> 16. <SEP> C0H5 <SEP> C6H5 <SEP> Fp <SEP> = <SEP> 52-54 <SEP> 129-130 <SEP> 230 <SEP> (HCl)
<tb> 17. <SEP> C6HXl <SEP> C6H11 <SEP> 119-122/0,5 <SEP>
4. Stufe Beispiel 1 : (1,4-Dioxaspiro[4.5]decan-2-ylmethyl)guanidin.Sulfat
Ein Gemisch aus 10,5 g 1,4-Dioxaspiro[4.5]decan-2- methylamin und 8,6 g 2-Methyl-2-thiopseudoharnstoff.
Sulfat und 40 ml Wasser wurde am Wasserbad 4 Stunden erwärmt, wobei 2,0g Methylmerkaptan in einem Trokkeneisbad aufgefangen wurden, welches an den Reak tionskolben unter Zwischenschaltung eines wassergekühlten Rückflusskühlers angeschlossen war. Das Reaktionsgemisch wurde sodann bei 15 mm Hg zu einem festen Rückstand eingeengt, der in 80 ml eines Gemisches von Mehanol und Äthanol im Verhältnis 1:1 gelöst wurde.
Nach dem Filtrieren wurde die Lösung auf ein Volumen von etwa 50ml eingedampft und unter Abkühlen kristallisieren gelassen, wobei bei 213,5 bis 2150 C schmelzendes (1,4-Dioxaspiro[4.5]decan-2-ylmethyl)guanidin.Sul fat erhalten wurde.
Analyse:
Berechnet für (C10H19N3O2)2.H2SO4:
45,79 % C 7,69 % H 16,02 % N 6,11 % S
Gefunden:
45,97 % C 7,99 % H 15,76 % N 6,14 % S
Wenn bei der abschliessenden Kristallisation Ammoniak verwendet wurde, ergab sich ein Produkt mit dem Schmelzpunkt von 225 bis 2270 C, jedoch mit stärker abweichender Analyse. Eine Probe dieses Materials lieferte beim Umkristallisieren aus Wasser eine offensichtlich andere Kristallform mit einem Schmelzpunkt von 243 bis 2450 C (Zersetzung). Diese Kristallform scheint die stabile zu sein, da beim Umkristallisieren aus Methanol-Äthanol der Schmelzpunkt nicht verändert wurde.
Diese Verbindung besitzt nicht nur anti-hypertensive Wirkung sondern stimuliert auch das Wachstum der männlichen Genitalien (male accessory reproductive organs).
Die gemäss diesem Beispiel hergestellte Verbindung blockiert stark die Enden sympathetischer Nerven und verarmt die Speicher für Norepinephrin. Die anti-hypertensive Wirkung der Verbindung wurde an renal hypertenvisen Hunden erwiesen. Diese Verbindung ist dem Guanäthidin oder Guanoxan in folgender Hinsicht überlegen. Zunächst werden auch grosse Dosen dieser Verbindung toleriert und diese Verbindung bewirkte in keiner Art der verwendeten Versuchstiere Diarrhöe. Sowohl Guanäthidin als auch Guanoxan erzeugen Diarrhöe.
Die gemäss diesem Beispiel hergestellte Verbindung und Guanoxan können die Blut-Hirn-Schranke passieren und beseitigen hypothalamisches Norepinephrin. Guanäthidin dringt nicht in das Hirn ein. Die Beseitigung des hypothalamischen Norepinephrins trägt möglicherweise mit zur anti-hypertensiven Wirkung der gemäss diesem Beispiel hergestellten Verbindung bei. Weiters erniedrigen sowohl die gemäss diesem Beispiel hergestellte Verbindung als auch Guanoxan den gesamten Catecholamin-Gehalt der Nebenniere (adrenal gland). Guanäthidin zeigt diese Eigenschaften nicht. Diese Eigenschaft der gemäss diesem Beispiel hergestellten Verbindung weist auf eine Überlegenheit dieser anti-hypertensiven Verbindung gegenüber dem Guanäthidin hin.
Beispiel 2: (6-Chlor-1,4-dioxaspiro[4.5]decan-2- ylmethyl)guanidin.Sulfat
Entsprechend der in Beispiel 1 angegebenen Arbeitsweise wurden 31 g 6-Chlor-1,4-dioxaspiro[4.5]decan-2- methylamin, 23 g 2-Methyl-2-thiopseudoharnstoff.Sulfat und 15 ml Wasser 2 Stunden erhitzt, worauf das Reaktionsgemisch bei vermindertem Druck zu einem Rückstand eingedampft wurde, der nach zweimaligen Umkristallisieren aus Methanol (6-Chlor-1,4-dioxaspiro[4.5] decan-2- ylmethyl)guanidin.Sulfat, Fp = 232-2340 C, lieferte.
Analyse:
Berechnet für (C50H18ClN5O2)2 . H2S04
40,47 O/o C 6,45 o/o H 14,16 o/o N
Gefunden: 40,320/0 C 6,59 O/o H 14,31 o/o N
Zusätzlich zur ausgeprägten anti-hypertensiven Wirkung besitzt diese Verbindung uterotrophische Wirkung.
Beispiel 3: (8-Methyl-l ,4-dioxaspiro[4.5]decan-2- ylmethyl)guanidin.Sulfat
In 30ml Wasser wurden 11,5g 8-Methyl-1,4-dioxa- spiro [4.5]decan - 2 - methylamin.Sulfat, 6,8 g 2-Methyl-2thoipseudoharnstoff.Sulfat und 2,0 g Natriumhydroxyd aufgelöst, worauf die Lösung am Wasserbad 4,5 Stunden erhitzt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde sodann bei vermindertem Druck zu einem Festkörper eingedampft, der in 90 ml eines zu gleichen Teilen aus Methanol, Äthanol und Wasser bestehenden Gemisches aufgelöst wurde. Die erhaltene Lösung wurde filtriert, anschliessend auf etwa 2/3 ihres Volumens eingeengt und dann abstehen gelassen. Bei Raumtemperatur und bei + 20 C wurden aufeinander folgend dreimal Kristalle abfiltriert.
Die gesamten Kristalle wurden aus 17 O/o Wasser enthaltendem Methanol umkristallisiert, womit (8-Methyl 1,4 - dioxaspiro[4.5]decan-2-ylmethyl)guanidin.Sulfat, Fp = 2590 C, erhalten wurde.
Analyse:
Berechnet für (CIlH2tN3O)2.H3SO4:
47,81 O/o C 8,02 o/o H 15,21 o/o N
Gefunden: 47,91 O/o C 8,10 % H 14,96 O/o N
Diese Verbindung besitzt anti-hypertensive Wirkung.
Beispiel 4: (7,7,9,9-Tetramethyl- 1,4-dioxaspiro[4.5]decan-2 ylmethyl)gu anidin.Sulfat
Entsprechend der in Beispiel l angegebenen Arbeitsweise wurden 34 g 7,7,9,9 -Tetramethyl - 1,4- dioxaspiro [4.5]decan-2-methylamin und 23 g 2-Methyl-2-thiopseudoharnstoff.Sulfat in 50 ml Wasser gelöst und 2 Stunden miteinander umgesetzt. Das Reaktionsprodukt besass nach dem Umkristallisieren aus Methanol einen Schmelzpunkt von 254 bis 2560 C.
Analyse:
Berechnet für (C14H27N303)2.H2SO4:
52,81 /o C 8,86 o/o H 13,20 o/o N
Gefunden: 52,81 O/o C 8,63 O/o H 13,11 o/o N
Diese Verbindung besitzt anti-hypertensive Wirkung.
Beispiel 5: (8-Methoxy-l ,4-dioxaspiro[4.5]decan-2- ylmethyl)guanidin.Sulfat
Nach der in Beispiel 1 angegebenen Arbeitsweise wurden 37,6 g 8 - Methoxy-l,4 dioxaspiro[4.5]decan- 2- methylamin mit 23 g 2-Methyl-2-thiopseudoharnstoff.Sulfat umgesetzt. Das Umkristallisieren des Reaktionsproduktes verlief sehr langsam. Eine zweite und eine dritte Kristallisation konnte durch Verdünnen der Mutterlauge mit Äther bewirkt werden. Die gesammte Menge an angefallenen Kristallen wurde zunächst aus Isopropanol und dann aus Methanol umkristallisiert. Das noch unreine Produkt wurde bei pH 11 in wässeriger Lauge gelöst, worauf die Lösung mit Äther gewaschen und auf pH 7,4 eingestellt wurde.
Das Wasser wurde sodann bei verringertem Druck abgetrieben und der Rückstand wurde nach Auflösen in Äthanol durch Zugabe von Äther zur Lösung umkristallisiert. Es wurde so (8-Methoxy -1,4 - dioxaspiro[4.5]decan-2-ylmethyl)guanidin.Sul fat, Fp 216-2180 C erhalten.
Analyse:
Berechnet für (CllHalNSO3)2.H3SO4: 45,19 0/o C 7,59 0/o H 14,37 ovo N
Gefunden: 44,96 o/o C 7,73 o/o H 14,51 o/o N
Diese Verbindung besitzt anti-hypertensive Wirkung.
Beispiel 6: (6-Phenyl- 1 ,4-dioxaspiro[4.5]decan-2- ylmethyl)guanidin.Sulfat
Nach der in Beispiel 1 angegebenen Arbeitsweise wurden 39 g 6-Phenyl-1 ,4-dioxaspiro[4.5]decan-2-methyl.
amin mit 23 g 2-Methyl-2-thiopseudoharnstoff.Sulfat umgesetzt, wobei nach dem Abtreiben des bei der Umsetzung verwendeten Lösungsmittels bei vermindertem Druck ein kristalliner Niederschlag verblieb, welcher mit konzentrierter wässeriger Kaliumbikarbonatlösung gewaschen und dann zuerst mit Äther und dann mit Äthanol-Äther verrieben wurde. Es wurde so (6- Phenyl- 1,4- dioxaspiro [4.5]decan.2.ylmethyl)guanidin. Sulfat, Fp = 244-2450 C (zers.), erhalten.
Analyse:
Berechnet für (C16H20N502)2 . H2SO4: 56,790/0 C 7,15 0/0 H 12,42 0/0 N 4,74 0/0 S
Gefunden:
53,01 O/o C 7,23 O/o H 12,37 % N 4,51 % S
Diese Verbindung besitzt anti-hypertensive Wirkung.
Beispiel 7: (1 ,4-Dioxaspiro[4.6]undecan-2-yl- methyl)guanidin.Sulfat
Nach der in Beispiel 1 angegebenen Arbeitsweise wurden innerhalb etwa 2 Stunden 28 g 1,4-Dioxaspiro [4.6]undecan- 2 - methylamin und 20 g 2-Methyl.2.thio.
pseudoharnstoff.Sulfat in 50 ml Wasser umgesetzt, wobei sich ein schwerer Niederschlag bildete, der abgetrennt wurde und nach dem zweimaligen Umkristallisieren aus Methanol (1,4.Dioxaspiro[4.6]undecan.2.ylmethyl)guani- din.Sulfat, Fp = 255-2560 C, lieferte.
Analyse:
Berechnet für (CllH2lN302)2.H2SO4:
47,81 % C 8,02 H 15,21 % N 5,80 % S
Gefunden:
47,85 O/o C 8,01 O/o H 16,02 O/o N 5,71 % S
Diese Verbindung besitzt nicht nur starke anti-hypertensive Wirkung, sondern blockiert auch das Ansprechen bei Herzbehandlungen (the cardiac conditioning response) und ist entsprechend der Gliedmassen-Volumsprüfung anti-inflammatorisch wirksam.
Beispiel 8: (1 ,4-Dioxaspiro[4.7]dodecan-2-yl methyl)guanidin.Sulfat
Nach der in Beispiel 1 angegebenen Arbeitsweise wurden 32 g 1,4 - Dioxaspiro[4.7]dodecan.2.methylamin, 23 g 2 - Methyl - 2 - thiopseudoharnstoff.Sulfat und 75 ml Wasser 1,5 Stunden erhitzt, worauf das Reaktionsgemisch über Nacht abstehen gelassen und der entstandene schwere Niederschlag abfiltriert wurde. Dieser Niederschlag wurde aus Methanol umkristallisiert und lieferte (1 ,4-Dioxaspiro[4.7]dodecan - 2 - ylmethyl)guanidin.Sulfat, Analyse:
Berechnet für (C12H23N302)2.H2SO4:
49,64 O/o C 8,33 /n H 14,47 % N
Gefunden: 49,41 % C 8,12 % H 14,61 % N
Zusätzlich zur anti-hypertensiven Wirkung zeigt diese Verbindung anti-inflammatorische Wirkung.
Beispiel 9: [Spiro(1,3-dioxolan-2,2'-indan)-4-yl- methyl]guanidin.Sulfat
Entsprechend der in Beispiel 1 angegebenen Arbeitsweise wurde 20 g Spiro(1,3-dioxolan-2,2'-indan)-4-methyl- amin, 14 g 2 - Methyl - 2 - thiopseudoharnstoff.Sulfat und 65 ml Wasser am Wasserbad erhitzt, worauf das Reaktionsgemisch gekühlt und der hiebei entstandene schwere Niederschlag abfiltriert und aus 200 ml Äthanol umkristallisiert wurde. Es wurde so [Spiro(l ,3-dioxolane-2,2'- indan)-4-ylmethyl]guanidin.Sulfat, Fp = 234-2350 C, erhalten.
Analyse:
Berechnet für (Cl3HlTN302)S.H2SO4:
52,69 O/o C 6,12 o/o H 14,18 O/o N
Gefunden: 52,50 % C 6,06 % H 14,29 % N
Diese Verbindung besitzt anti-hypertensive Wirkung.
Beispiel 10: (1,4-Dioxaspiro [4.4]nonan-2-methylamin und din.Sulfat
Nach der in Beispiel 1 angegebenen Arbeitsweise wurden 35 g 1,4-Dioxaspiro[4.4]nonan-2-methylamin und 21 g 2-Methyl-2-thiopseudoharnstoff.Sulfat in 30 ml Wasser miteinander umgesetzt. Durch Eindampfen des Reaktionsgemisches bei vermindertem Druck, Aufnehmen des Rückstandes in Propanol und Abdampfen desselben wurde ein amorphes Produkt erhalten, welches beim Verrühren mit 50 ml Äthanol kristallisierte. Das erhaltene Gemisch wurde mit 200 ml trockenem Äther verdünnt und dann filtriert. Das Rohprodukt wurde zunächst aus Äthanol und dann aus Methanol umkristallisiert, wobei (1,4-Dioxaspiro[4.4]nonan-2-ylmethyl)guani- din.Sulfat, Fp 205o C (zers.), erhalten wurde.
Analyse:
Berechnet für (CgHlN3O)2.H2SO4:
42,97 O/o C 7,01 o/o H 16,92 O/o N 6,45 % S
Gefunden: 43,64 O/o C 7,15 O/o H 16,86 o/o N 6,54 /o S
Die erhaltene Verbindung besitzt anti-hypertensive Wirksamkeit.
Beispiel 11: (1,3-Dioxolan-4-ylmethyl)guanidin.Sulfat
Nach der in Beispiel 1 angegebenen Arbeitsweise wurden 15,3 g l,3-Dioxolan-4.me'thylamin mit 13,9 g 2 - Methyl -2- thiopseudoharnstoff.Sulfat umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei vermindertem Druck am Wasserbad zu einem farblosen, amorphen und halbfesten Körper eingedampft, der in 170 ml Methanol aufgenommen wurde. Nach Abdampfen des Methanols im Hochvakuum ergab sich ein amorpher Festkörper, der mit wasserfreiem Ather verrieben wurde und dabei einen amorphen Festkörper lieferte. Dieser Festkörper wurde pulverisiert und mit frischem, wasserfreiem Äther verrieben, wobei ein weisses Pulver erhalten wurde, das bei etwa 600 C erweichte und bei 1000 C unter Zersetzung schmolz.
Analyse:
Berechnet für (C"HslNSOq)n.H-lSO4:
30,92 % C 6,23 0/0 H 21,64 % N
Gefunden: 30,7 O/o C 6, 0 % H 20,8 /o N
Diese Verbindung besitzt nicht nur anti-hypertensive Wirkung, sondern ist auch ein Lipase-Inhibitor.
Beispiel 12: (2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl- methyl)guanidin.Sulfat
Nach der in Beispiel 1 angegebenen Arbeitsweise wurden 29,5 g 2,2- Dimethyl -1,3 - dioxolan-4-methylamin mit 21 g 2-Methyl-2- thiopseudoharnstoff.Sulfat umgesetzt. Das Rohprodukt wurde ohne Vorbehandlung mit Äther zweimal aus Propanol umkristallisiert und ergab schliesslich nach dem Umkristallisieren aus 95 %-igen Äthanol (2,2 - Dimethyl-1,3- dioxolan- 4 - ylmethyl)guanidin.Sulfat, Fp = 1810 C.
Analyse:
Berechnet für (C7H15N0O2)2 . H2SO4:
37,83 O/o C 7,26 % H 18,91 % N
Gefunden: 37,84 % C 7,20 % H 18,66 % N
Diese Verbindung besitzt anti-hypertensive Wirkung.
Beispiel 13: (2,2-Diäthyl- ,3-dioxolan-4-yl- methyl)guanidin.Sulfat
Nach der in Beispiel 1 angegebenen Arbeitsweise wurden 20g 2,2-Diäthyl-1,3-dioxolan-4-methylamin und 14 g 2- Methyl- 2- thiopseudoharnstoff.Sulfat mit 25 ml Wasser umgesetzt. Das Reaktionsprodukt kristallisierte nach dem Abkühlen der Reaktionsmischung aus, wurde abfiltriert und anschliessend aus Äthanol umkristallisiert.
Es wurde so (2,2-Diäthyl- 1,3 -dioxolan-4-ylmethyl)gu ani- din.Sulfat, Fp = 229-231 C, erhalten.
Analyse:
Berechnet für (C10N0O)2 . HaSO1
43,19 O/o C 7,65 o/o H 16,79 o/o N
Gefunden: 43,19 o/o C 7,61 o/o H 16,62 % N
Diese Verbindung besitzt anti-hypertensive Wirkung.
Beispiel 14: (2,2-Diisopropyi-1,3-dioxolan-4-yl- methyl)guanidin.Hydrochlorid
Eine Mischung aus 5,2 g 22-Diisopropyl-l ,3-dioxolan- 4- methylamin und 4,0 g 2 - Methyl- 2 - thiopseudoharnstoff.Hydrochlorid wurde in 25 ml Wasser am Wasserbad 1 Stunde umgesetzt. Anschlissend wurde das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand in 25 ml heissem Isopropanol gelöst. Die erhaltene Lösung wurde bei vermindertem Druck eingedampft, worauf der Rückstand erneut in Isopropanol gelöst wurde. Die erhaltene Lösung wurde drei Tage bei + 20 C stehen gelassen, worauf die entstandene Fällung (0,8 g) abfiltriert wurde. Das Filtrat wurde eingeengt und mehrere Tage stehen gelassen, wobei sich eine kristalline Masse ergab, dit mit heissem Äthylacetat gewaschen, filtriert und getrocknet wurde.
Es wurde so (2,2-Diiso propyl -1,3 - dioxolan -4 - ylmethyl)guanidin.Hydrochlorid, Fp = 143-1450 C, erhalten.
Analyse:
Berechnet für C11H%N0O2. HCl
49,71 % C 9,10 % 15,81 % N
Gefunden: 49,42 % C 9,34 0/0 H 15,49 % N
Diese Verbindung besitzt anti-hypertensive Wirkung.
Beispiel 15: (2,2-Dipropyl-l 3-dioxolan4-yl- methyl)guanidin.Sulfat
Nach der in Beispiel 1 angegebenen Arbeitsweise wurden 17,4 g 2,2 - Dipropyl -1,3 - dioxolan-4-methylamin und 20,8 g 2-Methyl-2-thiopseudoharnstoff.Sulfat in 30ml Wasser innerhalb 3 Stunden umgesetzt, worauf flüchtige Stoffe bei vermindertem Druck abgetrieben wurden. Der erhaltene Rückstand wurde in 50 ml Sitha- nol aufgenommen und zu einem dicken Sirup eingedampft, der in 100 ml heissem Isopropanol gelöst wurde.
Die erhaltene Lösung wurde filtriert und mit etwa 200 ml Äthylacetat verdünnt, wobei sich ein kristalliner Niederschlag bildete, der aus 30 ml Wasser umkristallisiert wurde. Es wurde so (2,2 - Dipropyl - 1,3 - dioxolan -4 - yl- methyl)guanidin.Sulfat, Fp = 175-1780 C, erhalten.
Analyse:
Berechnet für (C11H23N3O2)2.H2SO4:
47,46 % C 8,69 % H 15,10 % N
Gefunden: 47,16 % C 8,35 % H 15,18 % N
Diese Verbindung besitzt anti-hypertensive Wirkung.
Beispiel 16: (2,2-Diphenyl- 1 ,3-dioxolan-4-yl- methyl)guanidin.Sulfat
9,1 g 2,2-Diphenyl-1,3-dioxolan-4-methylamin.Hydro- chlorid wurden in 20ml 10 0/o-iger wässeriger Natronlauge suspendiert, worauf die Suspension zweimal mit je 40 ml Ather extrahiert wurde. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet und zu einem Öl eingedampf, das entsprechend der in Beispiel 1 angegebenen Arbeitsweise innerhalb 2 Stunden mit 4,8 g 2-Methyl-2-thiopseudoharnstoff. Sulfat umgesetzt wurde.
Das Reaktionsgemisch wurde bei vermindertem Druck zu einem weissen Festkörper eingedampft, der nach dreimaligem Umkristallisieren aus je 250ml eines Gemisches aus Äthanol und Wasser im Verhältnis 1:1 (2,2-Diphenyl-1,3-dioxolan-4- ylmethyl)guanidin.Sulfat, Fp 2290 C, lieferte.
Analyse:
Berechnet für (C17H19N3O2)2.H3SO4:
58,94 % C 5,82 % H 12,13 O/o N
Gefunden: 59,00 o/o C 6,08 % H 12,20 /o N
Diese Verbindung besitzt nicht nur milde anti-hypertensive Wirkung, sondern wirkt auch anti-inflammatorisch, ist ein Lipase-Inhibitor und verringert die Lipämie von Ratten nach Nahrungsaufnahme.
Beispiel 17: (2,2-Dicyclohexyl- 1 ,3-dioxolan-4-yl- methyl)guanidin. Hydrochlorid
Eine Lösung von 27 g 2,2-Dicyclohexyl-1,3-dioxolanU 4-methylamin in 40 ml Äthanol wurde mit 13 g 2-Methyl2- thiopseudoharnstoff.Hydrochlorid, gelöst in 60 ml Methanol, in einem Reaktionskolben vermischt, welcher über einen wassergekühlten Rückflusskühler an eine mit Trockeneis gekühlte Falle angeschlossen war, wobei das Ganze ein abgeschlossenes System bildete. Der Reaktionskolben wurde sodann am Wasserbad 3 Stunden auf Rückfluss erhitzt, wobei 2,5 g Methylmerkaptan aufgefangen wurden. Das Reaktionsgemisch wurde sodann mit 75 ml Äther verdünnt, wobei sich zwei flüssige Phasen bildeten.
Die wässerige Phase, ein schwerer Sirup, wurde abgetrennt, mit Wasser verdünnt, mit frischem Ather gewaschen und dann zwei Page bei + 20 C stehen gelassen, wobei sich ein Niederschlag bildete. Der erhaltene Niederschlag wurde zunächst aus 25 ml Wasser und dann aus Methanol-Äthylacetat umkristallisiert, wobei (2,2 Dicyclohexyl - 1,3- dioxo1an -4 - ylmethyl)guanidin.Hydrochlorid, Fp = 86-90o C, erhalten wurde.
Analyse:
Berechnet für C1TH3tN302.HC1: 58,85 O/o C 959 O/o H 12,11 % N
Gefunden: 57,4 O/o C 9,4 O/o H 12,09 O/o N
Diese Verbindung wirkt nicht nur anti-hypertensiv sondern ist auch ein Lipase-Inhibitor.