CH514577A

CH514577A - Verfahren zur Herstellung von 1,4-Benzodioxanen

Info

Publication number: CH514577A
Application number: CH812164A
Authority: CH
Inventors: Shapero Maurice; Nicholl Green Peter
Original assignee: Ward Blenkinsop & Co Ltd
Priority date: 1963-06-20
Filing date: 1964-06-22
Publication date: 1971-10-31
Also published as: BR6460194D0; NL6407012A; DE1518443A1; GB1096301A; GB1100960A; US3472874A

Description

Verfahren zur Herstellung von 1,4-Benzodioxanen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung pharmakologisch wertvoller Hydrohalogenide von 1,4 -Benzodioxanen der Formel
EMI1.1
worin R Wasserstoff, Chlor oder eine Alkyl- oder Alkoxy gruppe mit 1 bis 6 C-Atomen, R' und R" Alkoxygrup pen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und n eine ganze Zahl von 2 bis 6 bedeuten. Der Substituent R kann in irgendeiner der vier möglichen Stellungen des Benzolringes in der 1,4-Benzodioxanstruktur vorliegen.

Gemäss der Erfindung erhaltene Verfahrensprodukte der Formel I können anschliessend in Säureadditionssalze übergeführt werden, zB. in Sulfate, Phosphate und Maleate der genannten 1,4-Benzodioxane. Erfindungsgemäss werden die substituierten 1,4-Benzodioxane gemäss der obigen Formel durch Umsetzung eines 1,4-Benzodioxans der Formel
EMI1.2
mit einer Phenoxyalkylverbindung der Formel
EMI1.3
erhalten, wobei R, R' und R" die obige Bedeutung ha ben und wobei eine der Gruppen X bzw. Z ein Halo genatom und die andere eine primäre Aminogruppe be deutet und Zersetzen des erhaltenen Hydrohalogenids mit einem Säureakzeptor. Demzufolge kann die Umset zung zwischen einem 2-Aminomethyl-1,4-benzodioxan u.

einem Phenoxyalkylhalogenid oder zwischen einem 2 -Halogenmethyl-1,4-benzodioxan und einem primären
Phenoxyalkylamin erfolgen. Beide Reaktionen führen zur
Bildung eines Hydrohalogenids eines 2-substituierten 1,4
Benzodioxanes. Dieses Hydrohalogenid wird im folgen den durch Behandlung des rohen Produktes mit einem
Säureakzeptor zersetzt. Vorzugsweise wird ein anorgani scher Säureakzeptor verwendet und die Zersetzung in
Gegenwart eines Lösungsmittels für die freigesetzte Base durchgeführt. Die Basen können dann durch Destilla tion gereinigt werden. Durch Neutralisieren mit einer
Säure kann das entsprechende Salz der Base erhalten werden.

Die 2-Aminomethyl- 1,4-benzodioxane, aus welchen die Verbindungen gemäss der vorliegenden Erfindung erhalten werden können, umfassen z.B. 2-Aminomethyl -1,4-benzodioxan, 2- Aminomethyl-5-chlor- 1,4-benzodi- oxan, 2-Aminomethyl-8-methyl-1,4-benzodioxan und 2 Aminomethyl-8-methoxy- 1,4-benzodioxan. Die im erfindungsgemässen Verfahren bei Verwendung von 2-Aminomethyl-1,4-benzodioxanen verwendeten Phenoxyalkylhalogenide besitzen die Substituenten R' und R" im Phenylkern. Diese Substituenten sind in der 1- und 6-Stel lung des Phenylkerns, nämlich Alkoxygruppen mit 1 bis 6 C-Atomen in beiden Orthostellungen. Beispiele für verwendbare Phenoxyalkylhalogenide sind u.a: 1y-(2,6-Di- methoxyphenoxy)-äthylchlorid und -bromid.

Die 2-Halogenmethyl-1,4-benzodioxane, aus welchen die Verfahrensprodukte der Formel I ebenfalls erhalten werden können, umfassen u.a. die folgenden: 2-Chlor methyl- 1 A-benzodioxan, 2-Brommethyl- 1 ,4-benzodioxan, 2-Chlormethyl-5-chlor - 1,4- benzodioxan, 2-Chlormethyl -8-methyl-1 4-benzodioxan und 2-Chlormethyl-8-meth- oxy-1 A-benzodioxan.

Die für das erfindungsgemässe Verfahren bei Verwendung von 2-Halogenmethyl-1,4-benzodioxanen geeigneten primären Phenoxyalkylamine weisen die Substituenten R' und R" in der 1- und 6-Stellung des Phenylkerns auf. Ein Beispiel für derartige Phenoxyalkyl amine ist u.a.: - ,3-(2,6-Dimethoxyphenoxy)-äthylamin.

Die als Zwischenprodukte anfallenden Hydrohalogenide können leicht erhalten werden, wenn die ausgewählten Reaktionskomponenten miteinander erwärmt werden. Ein Lösungsmittel ist nicht erforderlich, kann aber verwendet werden. Die cyclischen Äther, wie Dioxan, sind geeignete Lösungsmittel. Die Reaktionskomponenten werden zweckmässigerweise in praktisch stöchiometrischen Verhältnissen verwendet. Nach Spaltung der Hydrohalogenide können die erhaltenen Basen gereinigt werden, wie dies oben angegeben ist.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen zei gen sedative und hypnotische Wirkungen. So wurde gefinden, dass diese Verbindungen Mäuse gegen die lethalen Wirkungen von Adrenalin bei oraler Verabreichung schützen. Besonders wirksam sind die Verbindungen, die im Phenoxyring in Orthostellung einen Methoxysubstituenten aufweisen. Es wurde gefunden, dass die Verbindungen bei Ratten gleich wirksam sind, gleichgültig, ob die Verabreichung intravenös. subcutan od. oral erfolgte, und dass sie die hypertensive Empfindlichkeit blockiert, welche durch Anregung des Nervus splanchicus induziert oder durch Injektion von Adrenalin oder Noradrenalin hervorgerufen ist. Wirksame Dosen bei Ratten liegen bei 0,1-10,0 mg pro Kilo Körpergewicht, in Abhängigkeit von der Verabreichungsform.

Bei Verabreichung an Kaninchen bei Bewusstsein in subcutaner Form und bei Gaben von 2,5-10 mg pro Kilo Körpergewicht wurde eine Wirksamkeit bezüglich der Vermeidung eines Blutdruckanstieges festgestellt, der sonst bei intravenösen Gaben von Noradrenalin auftritt.

Bei oraler Verabreichung vermindern die Verbindungen die Hypertension bei hypertensiven Ratten.

Beispiel
2-62',6'-DimethoxyphenoxvatAIyl)-aminomethyl-l 1,4 -benzodioxan
17 g 2-Aminomethyl-1,4-benzodioxan und 10,8 g 2,6 -Dimethoxyphenoxyäthylchlorid wurden unter Rückflusskühlung zwei Stunden lang auf 1600C erwärmt und dann mit 30 ml Chloroform und 7 g Kaliumcarbonat, aufgelöst in 20 ml Wasser, versetzt. Nach Entfernung der Chloroformschicht und zweimaligem Extrahieren der wässrigen Schicht mit 10 ml Chloroform wurden die vereinigten Chloroformextrakte über wasserfreiem Natriumsulfat entwässert. Durch Filtration und anschliessende Destillation wurden 10 g eines zählen gelben Öls Kp 234 bis 238"C (1 Torr) erhalten.

Die Base wurde durch Zugabe von in Alkohol gelöstem Chlorwasserstoff zu einer Ätherlösung der Base und Isolierung des sich abscheidenden weissen Salzes in das Hydrochlorid, Fp. 134 bis 1 350C umgewandelt.

PATENTANSPRUCH I
Verfahren zur Herstellung von in 2-Stellung substituierten 1,4-Benzodioxanen der Formel I
EMI2.1
in der R Wasserstoff, Chlor, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 6 C-Atomen, R' und R" Alkoxygrup- pen mit 1 bis 6 C-Atomen und n eine ganze Zahl von 2 bis 6 bedeuten, sowie deren Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man in 2-Stellung monosubstituierte Methyl-1,4-benzodioxane der Formel II
EMI2.2
mit Phenoxyalkylverbindungen der Formel III
EMI2.3
worin eines der Zeichen X bzw. Z ein Halogenatom und das andere eine primäre Aminogruppe ist, umsetzt und die entstehenden Hydrohalogenide mit einem Säureakzeptor zersetzt.

UNTERANSPRÜCHE
1. Verfahren gemäss Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindungen der Formeln II und III ohne Lösungsmittel miteinander erhitzt.

2. Verfahren gemäss Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindungen der Formeln I1 und III in Gegenwart eines Lösungsmittels, vorzugsweise in Gegenwart eines cyclischen Äthers, insbesondere in Gegenwart von Dioxan, erwärmt.

3. Verfahren gemäss Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Zersetzung der Hydrohalogenide einen anorganischen Säureakzeptor verwendet und dass man die Zersetzung in Gegenwart eines Lösungsmittels für die freigesetzte Base durchführt.

**WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

**WARNUNG** Anfang CLMS Feld konnte Ende DESC uberlappen **. lung des Phenylkerns, nämlich Alkoxygruppen mit 1 bis 6 C-Atomen in beiden Orthostellungen. Beispiele für verwendbare Phenoxyalkylhalogenide sind u.a: 1y-(2,6-Di- methoxyphenoxy)-äthylchlorid und -bromid.

Die 2-Halogenmethyl-1,4-benzodioxane, aus welchen die Verfahrensprodukte der Formel I ebenfalls erhalten werden können, umfassen u.a. die folgenden: 2-Chlor methyl- 1 A-benzodioxan, 2-Brommethyl- 1 ,4-benzodioxan, 2-Chlormethyl-5-chlor - 1,4- benzodioxan, 2-Chlormethyl -8-methyl-1 4-benzodioxan und 2-Chlormethyl-8-meth- oxy-1 A-benzodioxan.

Die für das erfindungsgemässe Verfahren bei Verwendung von 2-Halogenmethyl-1,4-benzodioxanen geeigneten primären Phenoxyalkylamine weisen die Substituenten R' und R" in der 1- und 6-Stellung des Phenylkerns auf. Ein Beispiel für derartige Phenoxyalkyl amine ist u.a.: - ,3-(2,6-Dimethoxyphenoxy)-äthylamin.

Die als Zwischenprodukte anfallenden Hydrohalogenide können leicht erhalten werden, wenn die ausgewählten Reaktionskomponenten miteinander erwärmt werden. Ein Lösungsmittel ist nicht erforderlich, kann aber verwendet werden. Die cyclischen Äther, wie Dioxan, sind geeignete Lösungsmittel. Die Reaktionskomponenten werden zweckmässigerweise in praktisch stöchiometrischen Verhältnissen verwendet. Nach Spaltung der Hydrohalogenide können die erhaltenen Basen gereinigt werden, wie dies oben angegeben ist.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen zei gen sedative und hypnotische Wirkungen. So wurde gefinden, dass diese Verbindungen Mäuse gegen die lethalen Wirkungen von Adrenalin bei oraler Verabreichung schützen. Besonders wirksam sind die Verbindungen, die im Phenoxyring in Orthostellung einen Methoxysubstituenten aufweisen. Es wurde gefunden, dass die Verbindungen bei Ratten gleich wirksam sind, gleichgültig, ob die Verabreichung intravenös. subcutan od. oral erfolgte, und dass sie die hypertensive Empfindlichkeit blockiert, welche durch Anregung des Nervus splanchicus induziert oder durch Injektion von Adrenalin oder Noradrenalin hervorgerufen ist. Wirksame Dosen bei Ratten liegen bei 0,1-10,0 mg pro Kilo Körpergewicht, in Abhängigkeit von der Verabreichungsform.

Bei Verabreichung an Kaninchen bei Bewusstsein in subcutaner Form und bei Gaben von 2,5-10 mg pro Kilo Körpergewicht wurde eine Wirksamkeit bezüglich der Vermeidung eines Blutdruckanstieges festgestellt, der sonst bei intravenösen Gaben von Noradrenalin auftritt.

Bei oraler Verabreichung vermindern die Verbindungen die Hypertension bei hypertensiven Ratten.

Beispiel 2-62',6'-DimethoxyphenoxvatAIyl)-aminomethyl-l 1,4 -benzodioxan 17 g 2-Aminomethyl-1,4-benzodioxan und 10,8 g 2,6 -Dimethoxyphenoxyäthylchlorid wurden unter Rückflusskühlung zwei Stunden lang auf 1600C erwärmt und dann mit 30 ml Chloroform und 7 g Kaliumcarbonat, aufgelöst in 20 ml Wasser, versetzt. Nach Entfernung der Chloroformschicht und zweimaligem Extrahieren der wässrigen Schicht mit 10 ml Chloroform wurden die vereinigten Chloroformextrakte über wasserfreiem Natriumsulfat entwässert. Durch Filtration und anschliessende Destillation wurden 10 g eines zählen gelben Öls Kp 234 bis 238"C (1 Torr) erhalten.

Die Base wurde durch Zugabe von in Alkohol gelöstem Chlorwasserstoff zu einer Ätherlösung der Base und Isolierung des sich abscheidenden weissen Salzes in das Hydrochlorid, Fp. 134 bis 1 350C umgewandelt.

PATENTANSPRUCH I Verfahren zur Herstellung von in 2-Stellung substituierten 1,4-Benzodioxanen der Formel I EMI2.1 in der R Wasserstoff, Chlor, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 6 C-Atomen, R' und R" Alkoxygrup- pen mit 1 bis 6 C-Atomen und n eine ganze Zahl von 2 bis 6 bedeuten, sowie deren Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man in 2-Stellung monosubstituierte Methyl-1,4-benzodioxane der Formel II EMI2.2 mit Phenoxyalkylverbindungen der Formel III EMI2.3 worin eines der Zeichen X bzw. Z ein Halogenatom und das andere eine primäre Aminogruppe ist, umsetzt und die entstehenden Hydrohalogenide mit einem Säureakzeptor zersetzt.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren gemäss Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindungen der Formeln II und III ohne Lösungsmittel miteinander erhitzt.

2. Verfahren gemäss Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindungen der Formeln I1 und III in Gegenwart eines Lösungsmittels, vorzugsweise in Gegenwart eines cyclischen Äthers, insbesondere in Gegenwart von Dioxan, erwärmt.

3. Verfahren gemäss Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Zersetzung der Hydrohalogenide einen anorganischen Säureakzeptor verwendet und dass man die Zersetzung in Gegenwart eines Lösungsmittels für die freigesetzte Base durchführt.

4. Verfahren gemäss Patentanspruch I oder einem

der Unteransprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die so erhaltenen Verbindungen in ihre Säureadditionssalze, vorzugsweise die Hydrochloride, Sulfate, Phosphate oder Maleate, umgewandelt werden.

5. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass 2-Aminomethyl-1,4-benzodioxan mit einem 2,6-Dimethoxyphenoxyäthylhalogenid umgesetzt wird.

PATENTANSPRUCH II Nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch I hergestelltes in 2-Stellung substituiertes 1,4-Benzodioxan der Formel I.

UNTERANSPRUCH 6. 2-(2',6'-Dimethoxyphenoxyäthyl)-aminomethyl-1,4- benzodioxan nach Patentanspruch II, hergestellt nach dem Verfahren gemäss Unteranspruch 5.