DE1695765B2 - In 1-stellung n-heterocyclisch substituierte derivate des propan-2,3diols - Google Patents

In 1-stellung n-heterocyclisch substituierte derivate des propan-2,3diols

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DE1695765B2
DE1695765B2 DE19671695765 DE1695765A DE1695765B2 DE 1695765 B2 DE1695765 B2 DE 1695765B2 DE 19671695765 DE19671695765 DE 19671695765 DE 1695765 A DE1695765 A DE 1695765A DE 1695765 B2 DE1695765 B2 DE 1695765B2
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    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms

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Description

N-CH2-CH-CH2-O-R
IO
H2C-C-CH3
CH3
OH
(D
in der Z entweder die — CH2 — CH2 —- oder die — CH = CH —-Gruppe und R einen gegebenenfalls durch Methylgruppen oder Chloratome mono- oder disubstituierten Phenylrest, einen Benzyl- oder Diphenylmethylrest bedeutet, und deren Säureadditionssalze.
2. 1 - (2',2',6',6' - Tetramethyl -1\2',3',6' - tetrahydropyridino) - 3 - (o - toloxy) - propan - 2 - olhydrochlorid.
3. 1 - (2',2\6',6' - Tetramethyl -1',2',3',6' - tetrahydropyridino) - 3 - (2",6" - xylyloxy) - propan - 2 - ölhydrochloric.
4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel II
CH3 CH3
NH
(Π)
H-C-
H CH3 CH3
RO-CH2-CH-
-CH,
(III)
in der R wie oben definiert ist, oder zunächst mit Epichlorhydrin und dann mit einem Alkohol der allgemeinen Formel ROH, in der R wie oben definiert ist, umsetzt.
5. Pharmazeutisches Mittel, bestehend aus einer Verbindung nach Anspruch 1 und üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffen.
Gegenstand der Erfindung sind in 1-SteUung N-heterocyclisch substituierte Derivate des Propan-2,3-diols der allgemeinen Formel I
CH3
Z-C-CH3
N-CH2-CH-CH2-O-R
H2C-C-CH3 OH (I)
CH3
in der Z entweder die — CH2 — CH2 — oder die — CH = CH —-Gruppe und R einen gegebenenfalls durch Methylgruppen oder Chloratome mono- oder disubstituierten Phenylrest, einen Benzyl- oder Diphemylmethylrest bedeutet, deren Säureadditionssalze sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden in an sich bekannter Weise nach einem Verfahren hergestellt, das durch folgendes Reaktionsschema wiedergegeben werden kann:
CH3 CH3
C Z
R-O-CH, CH CH2+ HN
O C C-H
(iii) / \ I
CH3 CH3 H
40
45
(Π)
CH3 CH3
C
in der Z wie oben definier* ist, mit einem Epoxyd der allgemeinen Formel III
R-O-CH2-CH-CH2-N
OH
CH3 CH3 H
(D
C-H
in dem Z und R die bereits angegebene Bedeutung haben.
Die Umsetzung zwischen den Verbindungen der allgemeinen Formeln II und III erfolgt durch Erwärmung derselben, vorzugsweise in einem polaren Lösungsmittel, in Gegenwart kleiner Mengen Mineralsäure, wie z. B. Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure. Die Umsetzung kann auch in Abwesenheit des Katalysators in einem Hydroxylgruppen enthaltenden Lösungsmittel, wie z. B. einem aliphatischen oder araliphatischen Alkohol, durchgeführt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch durch folgende an sich bekannte Reaktion erhalten werden:
CH,
H-C-
H CH,
(IV)
N-CH2-CH CH2 + HOR
IO
CH,
(V)
N-CH2-CH-CH2- OR
OH
H-C-
CH3
CH3
CH,
I
/
NH
(ID
CH3
In Tabelle I sind bei Vergleichsversuchen erhaltene Ergebnisse angegeben, die mit einigen erfindungsgemäßen Verbindungen und mit Lidocain als Vergleichssubstanz bei der Infiltrationsanästhesie bei Meerschweinchen nach E.Bulbring und L Wa j d a (vgl. J. Pharmacol. Exptl. Then, 85 [1945], S. 78) erzielt wurden. In der dritten Spalte der Tabelle ist die Konzentration für eine 100%ige Anästhesie von 15 Minuten Dauer angeführt (»effective concentration 100<ς EC100).
Tabelle I
Infiltrationsanästhesie mit Verbindungen
von Tabelle ΙΠ im Vergleich zu Lidocain
Verbindung
4
7
10
15
Lidocain
(a-Diäthylamino-2,6-dimethylacetanilid)
LD30 bei Mäusen mg/kg subkutan
440
580
890
960
520
930
338
EQoo
%
0,5
0,5
0,125
0,125
0,125
0,25
0,5
30
wobei die als Ausgangsmaterial dienenden Verbindungen der allgemeinen Formel IV durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel II
40 Aus Tabelle I geht hervor, daß die geprüften Verbindungen bei einer zumindest gleichen Wirksamkeit allgemein weniger toxisch sind als Lidocain.
Tabelle II enthält Vergleichswerte für die lokalanästhetische Wirkung einer repräsentativen Verbindung der Erfindung (Verbindung 7 der Tabelle III) und von Lidocain bei Infiltrations-, Oberflächen- und Leitungsanästhesie.
Tabelle II
mit Epichlorhydrin in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B. Toluol oder Xylol, unter 12 bis 72 Stunden langem Sieden, Behandlung der abgekühlten Reaktionsmischung mit gepulverten wasserfreien Alkalihydroxyden und anschließende Destillation des Reaktionsprodukts erhalten werden.
Die Isolierung der Verbindungen der allgemeinen Formel I erfolgt durch Destillation. Die freien Basen können anschließend zur Herstellung von Salzen mit einer anorganischen oder organischen Säure behandelt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind gegen Licht und Wärme beständig und zeigen insbesondere lokalanästhetische Wirkung. Die gut wirksamen und verträglichen Verbindungen gemäß der Erfindung können als Lokalanästhetica bei Eingriffen in der allgemeinen Chirurgie, in der Gynäkologie, in der Oto-Rhino-Laryngoiatrie, in der Odonto-Stomatologie, in der Dermatologie u. dgl. verwendet werden.
Lidocain ... LD511
bei		 EQoo
Infiltrations		 EC50
Oberflächen		 EC50
Leitungs
45 50
Verbindung 7		 Mäusen anästhesie anästhesie anästhesie
mg/kg bei Kaninchen- bei Ratten
sub
kutan		 Meerschwein
chen*)		 Auge**) ·**)
338 0,5 1,9 0,44
960 0,125 0,27 0,52
*) E. B u I b r i η g, I. Wa j d a, J. Pharmacol., 85 (1945), S. 78. **) J. R e g η i e r, Bull. Sei. Pharmacologiques, 30 (1923), S. 580, 646.
*♦♦) L. F. Shack ell. Anaesthesia und Analgesia, 14 (1935), S. 20.
I. S e t η i k a r, Arzneimittelforschung, 16 (1966), S. 1025.
Aus dieser Tabelle geht hervor, daß die erfindungsgemäße Verbindung eine etwa gleiche Wirkung bei Leitungsanästhesie und eine 4- bzw· 7mal höhere Wirkung bei der Infiltrations- bzw. Oberflächenanästhesie zeigt, während die Toxizität im Vergleich zu Lidocain etwa um den Faktor 3 geringer ist.
Die Wirkungen auf Druck und Atmung bei mit dem Natriumsalz der 5-Äthyl-5-(l'-methylbutyl)-barbitursäure anästhesierten Katzen unterscheiden sich nicht
von den durch gleiche Dosen Lidocain hervorgerufenen Wirkungen.
Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Beispiel 1
l-(2T,2^6^6'-Tetramethyl-piperidino)-3-{o-toIoxy)-propan-2-oI-hydrochlorid
41 g 1 - (o - Toloxy) - 2,3 - epoxy - propan, 35,2 g 2^,6,6-Tetramethylpiperidin und 3 ml konzentrierte Salzsäure werden 17 Stunden auf 14O1-C erwärmt Dann wird die Mischung im Vakuum destilliert, wodurch 44 g gelbes öl mit einem Siedebereich von 190 bis 194°C/Ö,9 mm Hg erhalten werden. Durch Auflösen des erhaltenen Öls in 130 ml wasserfreiem Äthyläiher und Ausfällung mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äther erhält man 44 g rohes Hydrochlorid. Nach Umkristallisieren aus IsopropanoJ werden 39,5 g reines Produkt vom F. 176 bis 178° C erhalten.
Beispiel 2
H2'^',6',6'-Tetramethyl-l'^',3',6'-tetrahydropyridino)-3-{o-toloxy)-propan-2-Ol-hydrochlorid
Man erwärmt eine Lösung von 41 g l-{o-Toloxy)-2^ - epoxypropan und 35,5 g 1,2,3,6 - Tetrahydro-2^6,6 - tetramethylpyridin in 80 ml η - Butanol 18 Stunden auf 135° C und destilliert dsnn im Vakuum zunächst das Lösungsmittel und anschließend das Produkt ab. Man erhält 43 g gelbes öl mit einem Siedebereich von 196 bis 200°C/l,4mm Hg. Das erhaltene öl wird in wasserfreiem Äthyläther gelöst und mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äther behandelt, wodurch 42 g Hydrochlorid vom Fp. 182 bis 184° C erhalten werden.
Das aus Isopropanol umkristallisierte Produkt schmilzt bei 185 bis 188,5°C.
In der folgenden Tabelle III sind diese und weitere Beispiele für erfindungsgemäße Verbindungen aufgeführt
R— 0-CH2-CH-CH2-N OH
CH2
CH3
Ver
bindung		 R CH3 CHj
CH3 		Z Bruttoformei Schmelzpunkt (0C) oder
Siedepunkt bei ver
mindertem Druck
(°C/mm Hg)
1 ■o C18H29NO2 · HCl 166 bis 168,5
2 -CH = CH- C18H27NO2 · HCl 191 bis 193,5
3 CH3 -CH2-CH2- C19H11NO2 · HCl 17; bis 178
4 CH3 -CH = CH- C19H29NO2 · HCl 186 bis 188,5
5 ^n2 ^"2 C19H31NO2 · HCl 173 bis 175
6 O H2 C Γ12 C20H33NO2 · HCl 230 bis 231
Fortsetzung
Verbindung
Bruttofonnel
Schmelzpunkt (0C) oder Siedepunkt bei vermindertem Druck (°C/mm Hg)
CH
-CH = CH-C20H31NO2 · HCl
CH,
218 bis
Cl
C H 2 C ΓΙ2 C1RH,„CINö, - HCi
10 bis
Cl
-CH = CH-C18H26ClNO2 · HCl
192 bis
Cl
-CH = CH-C18H26ClNO2 - HCl
208 bis 210,5
Cl
-CH2-CH2-C18H28ClNO2 · HCl
184 bis
Cl
-CH = CH C18H26ClNO2 · HCl
205 bis
Cl
Cl
-CH2-CH2-C18H27Cl2NO2 - HQ
217 bis 218,5
-CH
-CH = CH-C19H29NO2
175 bis (0,15)
-CH
-CH = CH-C25H33NO2 · HO
177,5 bis

Claims (1)

Patentansprüche:
1. In 1-Stellung N-heterocyclisch substituierte Derivate des Propan-2,3-diols der allgemeinen Formel I
CH3
Z-C-CH3
DE19671695765 1966-08-23 1967-08-23 In 1-stellung n-heterocyclisch substituierte derivate des propan-2,3diols Granted DE1695765B2 (de)

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GB3783366 1966-08-23
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DES0111492 1967-08-23

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CH473805A (fr) 1969-06-15
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