DE1695765A1

DE1695765A1 - Neue heterocyclische Derivate von Propan-2,3-diol und von 3-Mercaptopropan-2-ol

Info

Publication number: DE1695765A1
Application number: DE19671695765
Authority: DE
Inventors: Asta Leone Dall; Andrea Pedrazzoli
Original assignee: RECH S ET D APPLIC SCIENT ET M
Current assignee: RECH S ET D APPLIC SCIENT ET M
Priority date: 1966-08-23
Filing date: 1967-08-23
Publication date: 1972-01-20
Also published as: FR7084M; NL6711582A; BE702535A; US3702850A; CH473805A; FR1548392A; GB1190770A; DE1695765B2; ES344346A1

Description

g von Propan»2,3»diol und

I)Ie erf iadnngagemäßen Verbindungen haben "die aligemeine Formel

Ü_w,_»·—oe^iia

_W-...C/ OR₁
S X ¹

worin Z öle Gruppe.-CHp=GH₀,*- oder die Gruppe -GHeGH-, R einen linearen oder verzweigten gesättigten alipkatiachen Heat -mit 1 bio 4 Kollierstoffatomen* einen am Bensolring substituierten «dfir xmyuljst.ituierten arjlaliphati&chen Resstj einen substitu-lernen oder Faaubstituierten Phenylrest, einen substituierten oder unsubcr'situierten Kaplithylrsst oder einen 6-atomigen heterocycliochen Ring mit eineis oder 2 Heteroatome^, von denen

109884/1927 ■ ·

wenigstens eines ein- Stiöketoffates -lst₄. .'£ ein Sauerstoff ocler Suhwafölaton und H- oin WaaBürutoffatoia oder ciaon■'Hoofed -COR₀ b-bdoutetji dar ;;i«Ii von einor gec-llttigton cüöi· "'

iü2geijät ⁵J ig ten linearen öder -7©rsweigtsn aliphatics oh rm Oartcn e>uro mit 1 bis 9 KoalDnatofxatoasn^ von einer g^aatti^··^ oSü:- ungeoäütigten as; jlaliphet lache η Säure₉ fieren CtlipImtisGi;-.5 ilo'itrj linear oder VQ?ztf®xgt iot und 1 bis 4 Kolilene-ljoffütoae ^/-tualti einer subotituio^täji odsr umöubfütituierten aromatiß&bciii SiJ-^-: υ oder einer Saure βί'ιβί; 6-atoyigen Hs'fesroöyclus mi's ölüöii od^-r 2 Hetei'öatomferi^ von. dönsn v/s-snlgsteas θ in© a Stiökotof f ItH; _B öder einer im Ring siibstituiortsii oder uneiibstituiQrteix Pnsηο::<ι/ε-ί;i:ig« säure odsr Phenylthi ο essigsäure a"blsitet.

Die ©rfinciuiigsgemäß©!! Produkte werden nach oinesi Verfahren hergestellt, das .naeiiKtshend schessatiiaoli dargestellt if/fc«

GH₉

² 'C - H

'S

R-X-GH_n-CH-

;_H V₀^ c -η

' . XII-

109884/1927

Das so erhaltene Produkt reagiert mit einem Säurehalogenid R₂GOY (Y bedeutet ein Halogenatom) zu

-| R-X=CH₂-CH-CH₂-N

¹ ^ C C - H OCOR₂ . / \

CH₃ CH_{3 H}

Z₉ X und Η« haben die oben angegebenen Bedeutungen. Die Umsetzung zwischen den Stoffen I und II erfolgt durch Erwärmung dieser Verbindungen, vorzugsweise in einem polaren Lösungsmittel,, in Gegenwart einer kleinen Menge einer Mineralsäure, zum Beispiel Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphor= säure. Die Umsetzung kann in gleicher Weise in Abwesenheit des Katalysators in einem Hydroxylgruppen enthaltenden Lösungsmittel, sum Beispiel einem aliphatischen oder arylalipha= tischen Alkohol,, durchgeführt werden.

Die Verbindungen III können auch durch folgende chemische Reaktion erzeugt werden:

109884/1927 _oinMkl

BAD ORIGINAL

CH Ζ— -ZlC

\w_nn _nu „ nw j«. HXR

^XHr-CH«-CH - CH₉ +

⁰V °

H ^C

I' II

Z >

H-C .. QS^ Off

H CH₅

Die für diese· Umsetzung verwendete Verbindung I' kann durch Umsetzung von Produkten der Formel

	^w"3	-σ:	CH,

I		.0-	> NH
H-C
1	^?		\
H	CH₅	^CH₅

mit Epichlorhydrin in einem inerten lösungsmittel, ssum Beispiel Toluol oder Xylol, unter Sieden während 12 bis 72 Stunden, Behandlung der abgekühlten Eeaktionsmisohung mit gepulverten wasserfreien Alkalihydroxyden und anschließende

109884/1927

BAD

BastIllation des RsakticmsProdukts erhalten, werden.

durch eine der &ngegehenen Umsetzungen aas Produkt III hergestellt wurde₉ wird es dureh 33_ Jtillation Isoliert, Es kann anschließend zur Herstellung von Salsen mit einer anorganischen oder organischen Säure behandelt werden. Ferner kann es als Lösung in einem inerten organischen. Lösungs*-· mitteljEUSi Beispiel Bensol_e SoIUoI₅ Xylol, Tetrahydrofuran oder Birnethylforaamid» durch Uusetsimg mit einem Säurehalogenid d©r Por-Eiel R«GOY (Toraugsvieise einem Säurechlorid Rg COOl) in Gegenwart eines "basisehea Wasserstoffakseptora_s zum Beispiel eines tertiären Ataina» verestert werden. Diese Yeresterungsreaktion findet bei Zimmertemperatur statt„ damit jedoch vollständige Umsetzung erfolgt,, wird die Mischung vorzugsweise einige Stunden unter Rückfluß erwärmt. Die erfindungsgernäßen Produkte sind gegen Licht und Wärme "beständig und weisen bemerkenswerte pharmakologisohe Aktivitäten auf: Antihistaminwirkung, aympathikolytische Wirkung, myoly.tische Wirkung, analgetische Wirkung, psycho trope Wirkung, Tranqy.illizerwirkung und inabesondere lokalanästhetisch© Wirkung.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu be s ehr Linken „

109884/1927

41 g 1-(o-Tolox^2_t3-epo:sy-propan, "35*2 g . 2,2,6,6 piperidin und 3 si konzentrierte Salzsäure werden 17 Stunden auf 140°0 erwärmt. Dann wird die Mischung im Vakuum destilliert, wodurch 44 g gelbes öl mit einem Siedebereich von Ma 194°G/0_c9 am. Hg erhalten werden. Durch Auflösen dos erhaltenen Öls in ISO ml wasserfreiem Xthyläther uad Auafälluu'ig ' mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äther erhält man 44 g rohes Chlorhydrat. Bach Umkristallisieren aus Isopropanol werden 39»5 g reines Produkt voa P. 176 - 178⁰C erhalten.

Chlorhydrat von 1 -■ (2'■.2% 6'.6⁹^Tetramethyl^piperid-i'-

Eine Lösung von 73 g 1 -»(η-Butylthio)~2 _f3~epoxy=·propan und 70,5 g 2_s2_s6,6=-TetraniQthylpiperidin in 150 ml n-Butanol wird 20 Stunden auf 140⁰C erwärmt. Hierauf wird im Vakuun zunächst das Lösungsmittal und dann das Produkt destilliert Man erhält 78 g Öl mit einem. Siedebereich von 152 - 154°

Das erhaltene Öl wird in 250 ml wasaerfreiem Äthyläther gelöst und mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äther behandelt,

_i:_ 10988 A/1927 bad original

wodurch 62 g reines Produkt vom F. 115 - 116_ff5 C erhalten v/er den ο

Beispiel 3 Chlorhydrat von t- (2■ ·, 2 ·,. 6', 6' ->'Jetramethyl-piperid-1' ^yJk

Zur Herstellung Von 1-(2· ,2* _S6^e._f 6*-Tetramcthyl-piperid-1 ^p-yl)-2s5°epoxy·-propaa setst raan eine Mischung aus 141 g 2,2,6,6-Tetraree-Oiylpiperidin, 94 g Bpichlorhydrin und 200 ml was- M serfreiern. Toluol 48 Stunden unter Sieden um„ versetzt die auf 1O⁰C gekühlte Lösung unter Rühren anteilsweise mit 80 g wasserfreiem,geschmolzenem und gepulvertem Kaliumhydröxyd, läßt 24 Stunden rühren, wäscht dann mit V'asser, trocknet, leonzentriert und destilliert im Vakuum. Man erhält 100 g 1-(2·,2',6',6·~Tetramethylpiperid-1·-yl}-2,3~epoxypropan, das bei 91 » 93°C/1_e5 mm Hg siedet.

19.7g 1 ~ (2■ ·, 2 % 6 ·, 6 · -Tetrametnyl-.piperid-1' -yl >-2, 3=epoxypropan,, 14» 5 g p-Chlorthiophenol und 70 ml n-Butanol werden ' 20 Stunden auf 130⁰C erv/ärmt. Nach. Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand in 40 ml Isopropanol gelöst und mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Ieo~ propanol behandelt, wodurch 35 g Rohprodukt vom F. 224-225⁰C erhalten werden. Durch Umkristallisieren aus 95 95-igem Äthanol erhält man 28 g reines Produkt vom P. 226=227,5⁰G.

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BAD

4.

Diohlorhydrat von 1-(2' ₉2* te/.^e'-TetramethylrrPiperjyL-l.'.-yl.).^ $~ (piperii -2" -yl-thio) «-ßropan- >2--ol

Man versetzt 1-9_e7 g 1-(2» ,"2¹,6· ^»-Tetramethylpiperid-i'-yl) =-2,3~epoxy'=^>propan in 70 sil n-Butanol mit 11g 2-"Mercaptopyriöin und erwärmt 22 Stunden auf 13O⁰C. Nach Abdeatilliersn des LösuiigBmitteis im Vakimm wird der Ruckstß,nd in gelöst und mit eiser Lösimg von Chlorwasserstoff in Isopropanol behandelt. Man erhält 24 g Rohprodukt,, das nach Umkristal lisieren aus einer Mischung von Äthanol und Isopropanol 18 g reines Produkt voss 2?„ 209 bis 212⁰O liefert.

Chlprhydrat von 1 - (2'', 2*. 6,'. 6 * -T-etramethyl^plperid-» 1' - yl) -' 2·" (m-chlor^bensBoyloxy) ^-5'-= (o~ toloay) -pr opan

Man versetzt eins Suspension von 17,1 g-des Ohlorhydrats von

* T-(2S2\6%6^t»I^v

2-ol und 8,7 g ra-Chlorbenzoylchlorid.in 75 ml wasserfreiem Benzol mit einer Lösung von 10 g Triethylamin in 25" ml wasserfreiem Benzol_? erwärmt 2 Stunden unter- Rückfluß, ISiBt abkühlen, filtriert und engt die bensolische Lösung iss Vakuum ein-, Das verbleibende Öl wird in 100 ml wasserfreiem Äthyläthea? aufgenommen 'und mit-einer-. Lösung von Chlorwasserstoff in Äther behandelt, wodurch 20 g Rohprodukt erhalten werden.

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BAD

α^ί "*·3 ·£ϋ>

Hsoli Uakriat&llisieren ame Äthanol gewinnt man 16₉5 g reine ο

Produkt vom F- 210 - 211_P '3⁰G,

6 2- (yK-chlor-OheEoxyacstoxy) »3·" (phenylthio) «propan

Man versetzt eins Suspension von. 34«4 g dee Chlorhydrata von 1-(2' ,2' ,6' ,6'~T©traHietixyl^piperid-»1*-yl)~3*(.plaenylthio)-propari-2-'Ol uaö 2O₈ 4 g ■ p^Ghlorphenesyacetylchlorid in 150 ml waaserfreiem Xylol mit einer Lösung von 20 g Triethylamin in 50 ml wasserfreiem Xylol_B erwärmt 2 Stunden unter Rückfluß,, läßt abkühlen,, filtriert und engt die Xylöllöaung im Vakuum ein, Daa verbleibende Öl wird in 100 ml wasserfreiem Ithyläther aufgenommen uad mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Iso« propanol versetzt* wodurch' 30 g Rohprodukt erhalten werden. Nach Umkristallisieren aus Isopropanol erhält man 26,2 g reines Produkt vom IV 170 - 1?2,5°C.

Man ery/srsib eine Lösung von 41 g 1-(o-Tolos:y)=2,3'=epoxy-»prO'= pan und 35,5 g 1₉2_&3r6~Tetrahydro»2,2,6_i6-tetrai3ethyl^pyridin in 80 na! n-"Butanol 18 Stunden auf 135⁰C und destilliert dann

1098 8 4/1921 bad

-ίο -'■.■■■

im Vakuum zunächst das Lösungsmittel und anschließend das Produkt ab. Man erhält 43 g gelbes öl mit einem Siedebereich von 19$ - 200°C/1_t4 ram Hg, Das erhaltene Öl wird in wasserfreiem Äthyläther gelöst und mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äther behandelt, wodurch 42 g Chlorhydrat vom P. 182 - 184⁰C erhalten werden.

Sas aus Isopropanol umkristallisierte Produkt schmilzt bei I 1ß5 - 188,5⁰C.

Beispiel 8

I-H* »2« .3*,6'-Tetrahydro^'.2* _t6'_t6'-tetramethyl~pyridyl~ 1' ,);·?- (betaphenäthylpxy) -pr opan-2°ol~chlorhydrat

Man erwärmt eine Lösung von 35,6 g 1-*(Bete5phenSthyloxy-2,3-epoxy-propan und 30,5 g 1,2,3,6-Tetrahydro-2,2,6,6-tetramethylpyridin in 80 ml n-Butanol 18 Stunden auf 135⁰C und destilliert dann im Vakuum zunächst das Lösungsmittel und anschließend das Produkt ab. Man erhält 46 g Öl mit einem Siedebereich

ψ _η ι

von 196 - 200 C/Q,15 ?ψ Hg. Baa ^l wird in wasserfreiem Äthyl-" äther gelöst und mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äther behandelt, wodurch »an 46 g Chlorhydrat von P. 146 - 149⁰C erhält.

Bas aus Isopropanol umkristallisierte Produkt schmilzt bei 148,5 -'149_e5°C.

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SAD

J;;iLtL?J^^^

Him srr/iJrcmt sins ljösung vom 41 g 1~(1° ₉2%3%6'~TetrahydΓo■·-·■ 3■^Γ /i· _fS» Be^-tetrame-tJiylpjrriäyl-i¹ }-2_f2=epoxypropan und 29 g p-Ghloi'tJiio phenol in 50 DiI n-Amylallcohol 24 Stunden lang. Mach AfcCsiGtillieren des Lösungsmittels lsi "Vakuum wird das erlialtene öl in Xsopropaaol gelöst und mit HGl~Gas angesäuert _o !iash Ab- ä

külil«n₉ Abfiltrieren des Produkts und TJmlcristallisieren aus Methanol werden 59 g Produkt vom P. 233 ■=■ 235°ö erhalten.

BeIa₁P₁IeI. 10

1--.( 1' ♦ 2¹ ο3' >6'«Tetrahyaro-2'⁰.2'.6«.6'-tetramethyl-pyridyl-IV J.-3-.( pyridyl,"4^B.-'thio) -»propan-g-^ ol^chlorhydrat

Sine lösung von 41 g 1-Ct¹ ,2«,3«_t6'"Tetrahydr0"2^c»2»,6',6·- tetramethy.l-pyriäyl--1»-)-2.,3-epo3qr-propan, und 22,2 g 4-Mercapto pyridin in 100 ml n-Butanol vdrd 24 Stunden lang erwärmt. Hach Abdeßtillieren des Iiösungssiittels im Vakuum wird das erhalte-= ßö 'Öl in Isopropanol gelöst und mit HCl-Gas angesäuert.

IJach Abkühlen, Abfiltrieren des Produkts und Umkristallisieren aus Isopropanol erhält man 36 g Produkt vom P. 216 - 218⁰C.

In der folgenden Tabelle sind weitere Beispiele für erfindunge gemäße Verbindungen aufgeführt.

109884/1927

OH,

allgemeine Formel

R-X-CH₉-CH-CK₀-I

	\ ^:· ¹R' \ . ■ ■ ■ • ■ ■	¹	^>	7	R¹	I	-CH₀-CH₉--■	°^r1 A~ H₃(J 'CH₃	Schmelzpunkt (⁰C) oder Siede- P:kto bei Termin» , dertem Drück (^üC/mia Hg)
Yer- bin dung	'CHjCH₂CH₂OH₂- -	.H,C		H ■	0	-CH₂-OH₂-■'	Br^ttoformel des Produkts	127=128°
ο φ ■■■ ι 00 00		H	0	-CH₂-CH₂-.	C₁₆B₅₃HO₂,HCl
		H	0	rCHsCH- ■	C₁₇H₃₅IiOg₀HCl	■197-188,5°
-* 2 to to			0	r ■ * : , ^CH₂-CH₂- :■■. i.	G₁₈HgQKOgOHCl	166=168,5°
3		H j ' ι	0	CpH₉₇NO₉. HCl ■	19l-193o5° . " —* ■ ■ ■ CD
1 * ο 33 δ ■		C₁₉H₅₁HO₂-HCl	CO 1-76-.178^{0 4}^ CD cn
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CV

Bruttotonne! öes Produkts

Sctaslspunkt (⁰C) oder,Si pkt, bei Termin-= <ä er tem Druck (⁰C /mm Hg)

211=213,5

198,5-200°'

210-211,5

,0

205-	5°	CQ
		CD
		cn
		co
		' cn

=206,

Verbin» dung

R¹

CO-.

CO-

(*) kristallisiert mit 1/2 Mol Isopropanol

Verbindung

Cl

-CH₂-CH₂-

Bruttoforael
des Produkts

SshraeIspunkt

(⁰C) öder Sie 4epkt., "bei r minderton

(°0 /na Eg)

218-220

W ir

. HCl;

214.·, 5-216

Cl

CO* ClH₂O₃₀2HCX

216-21?

//-0-CH₂

_co-

-OH₂-CH₂-

-CHgCH₂CH₂CHa

.'HCl

188,5-139

115-116.5¹

34

.., HCl

191-192,5

Ver« ' bin dung	R	• H¹" H	X S	S	Z	Bruttoformel des Produkts	.Schmelspunkt ('⁰C) oder Stedepkt; bei Termindertem Druck (⁰C /ram Hg)
35		H	S	's	.""CHp=OHp¹^	C₁ QH₂₈CHiOS. HCl"	226-227 ρ5^P ';
■ 36 -»» *je·.**		H	S	-CHeßH-·'	■c_1öTi₂gCiiros.ECi	233-235°
SO 00 » 37 *■ .'. —	-CH₂-4^	H	S	-CH=CH-	^C19^H29"^0S · ■	200-205° (1)
-a 38	Ι—ν '	H	"CHp^s»ⁱCHp^ei	C₁₇H^₈SOS.,,2HCl	2D'9-212°
39 ?		- H	-CH₂^CII₂-	C₁₇H₂₈HgOS^IIgO-	249-251°
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16S5765

BAD ORiGiNAL

Bis erfindungagemäßen Verbindungen v/eisen eine hervorragende lokalanasthetische Aktivität für Leitungsanästhesie, Ober flächenanästhesie und Infiltrationoanäathesle auf.

Diese 'Virkung wurde durch folgende Versuche geprüft:

a) leitungeanäethesie bei Ratten " . (Setnikar 1. - Arzneimittel-Forschung 16, 1025, 1966)

b) Leitungeanäathesie bei Mäusen

(Bianchi C. - Br. J. Pharmacol. 11, 104» 1956)

c) Oberflächenanäotheoie bei Kaninchen am Auge

(R6ghier T. - Bull. Sei. Pharmacol. 30, 530 und 646, 1923)

d) Infiltrationsanästhesie bei Meerschweinchen (BUlbring E.-Wajde I.-J. Pharmacol. 85„ 78, 1945)

Einige der erfindungagemäßen Verbindungen weisen auch eine allgemeine analgetische Aktivität, iayolytisehe Wirkung und Anticonvulaivumwirkung auf.

Die erfindungegemäßen Verbindungen zeigen im allgemeinen im Vergleich zu Lokalanästhetica, wie sie üblicherweise verwendet werden (Lidocain, Novocain), geringere oder analoge akute Toxizität.

109884/1927 " bad

» 21 -

'Audi die Wirkungen auf den Druck und die Atmung bei mit Hembutal anästhstisierten Katsen sind nicht von denen verschieden, die durch die gleichen Doeen Lidocain hervorgerufen

werden.

Di© gut wirksamen und verträglichen Verbindungen gemäß der Erfindmig können als Lokslanästhetisa bei Eingriffen in der allgemeinen Chirurgie, in der Gynäkologie, in der Öto-lliinolaryngoiatrie, in der Oöonto-Stomatologie, in der Dermatologie und dergMchen verwendet werden«

BAD ORiGSNAL

109884/1927

Claims

Patentansp.r ü c h e

H CH₅ ^XCH₃

worin Z die Gruppe -CHg-CHg«=- oder die Gruppe - CH R einen gesättigten linearen oder verzweigten aliphatischen Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen im Benzolring substituierten oder unsubstituierten arylaliphatischen Rest, einen substituierten oder unsubstituierten Phenylrest, einen substituierten oder unsubstituierten Naphthylrest oder einen 6-atomigen heterocyclischen Rest mit 1 oder 2 Heteroatomen, von denen wenigstens eines ein Stickstoffatom ist, X ein Schwefel- oder Sauerstoffatom und R₁ ein Wasserstoff atom oder; einen Rest C0R2 bedeutet, der sich von einer gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Säure mit einer linearen oder verzweigten 1 bis 9 Kohlenstoffatome enthaltenden Kohlenstoff kette, einer gesättigten oder ungesättigten arylaliphatischen Säure, deren aliphatische Kette linear

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oder verzweigt ist und 1 bis 4 Kohlenstoff atome enthält, einer substituierten oder unsubstituierten aromatischen Säure, einer Säure eines 6-atomigen Heterocyclus mit 1 oder 2 Heteroatomen, von denen v/enigstens eines ein Stickstoffatom ist, oder einer substituierten oder nichtsubstituierten Phenoxyessigsäure oder Phenylthioessigsäure ableitet. . '
2. Verfahren aur Herstellung v^-n-neuen Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

CH, CH,

J^

HH

H₃ ^iIH

CH₃

worin Z wie oben definiert ist, mit einem Epoxyd der Formel

-. OH«

oder -zunächst mit Epichlorhydrin und dann mit einem Alkohol oder Thiol der Formel HXR, worin R und X jeweils wie oben definiert sind, umsetzt, und das erhaltene Produkt gegebenenfalls mit einen Säurehalogenid der Formel R₂CO^* worin R₂ Wie oben definiert ist und Y ein Halogenatom und vorzugsweise ein Chloratoii bedeutet, umsetzt*

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