DE1695765C

DE1695765C -

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Publication number: DE1695765C
Application number: DE19671695765
Authority: DE
Priority date: 1966-08-23
Filing date: 1967-08-23
Publication date: 1973-08-30

Description

■ N —CH,-CH-CH_:-O —R

HK-C-CH₃ OH ,ι, _Ις

CH,

in der Z entweder die — CH₂ — CH₂ —- oder die — CH = CH - -Gruppe und R einen gegebenenfalls durch Methylgruppen oder Chloratome mono- oder disubstituierten Phenylrest, einen Benzyl- oder Diphenylmethylrest bedeutet, und deren Säureadditionssatze.

2. 1 - (2'.2'.6'.6' - Tetramethyl - Y2'XJb' - tetrahydropyridino) - 3 - (o - toloxy) - propan - 2 - oihydrochlorid.

' 3. I - (2',2'.6',6' - Tetramethyl - 1 '.2'.3'.6' - tetrahydropyridino)-3-(2".6"-xylyloxy)-propan-2-ol- hydrochlorid.

4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel II

CH₃ CH₃ Z C

Gegenstand der Erfindung sind in 1-Stellung Vhelerocfcliseh substituierte Derivate des Proran-■> Vdi'ols der allgemeinen Formel 1

CH,

ZC CH₁
; N-CH; -CH-CH₂-O-R

H_:C C CH, OH M,

CH;

in der Z entweder die -CH₂-CH₂-- oder u.e _ CH = CH —-Gruppe und R einen gegebenenlails durch Methylnruppen oder Chloratome mono- oder disubstituierten Phenylrest, einen Benzyl- oder Uiphenylimth\lrest bedeutet, deren Säureadditionssa^e sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung.

Die erfiiidungsgemäßen Verbindungen werden in an sich bekannter Weise nach einem Verfahren hergestellt, das durch folgendes Reaktionsschema wiedergegeben 'verden kann:

CH₃ CH,
C Z

R-O-CH₂-CH CH₂ + HN

-C- H

H-C-

NH

(II)

H CH₃ CH₃

40

45

CH₃ CH₃ H

(II)

CH₃ CH₃
C

in der Z wie oben definiert ist, mit einem Epoxyd der allgemeinen Formel III

R-O-CH₂-CH-CH₂-N

OH

RO-CH₅-CH

CH,

(III)

CH₃ CH₃

(D

C-H

in der R wie oben definiert ist, oder zunächst mit Epichlorhydrin und dann mit einem Alkohol der allgemeinen Formel ROH, in der R wie oben definiert ist, umsetzt.

S. Pharmazeutisches Mittel, bestehend aus einer Verbindung nach Anspruch 1 und üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffen.

in dem Z und R die bereits angegebene Bedeutung haben.

Die Umsetzung zwischen den Verbindungen der allgemeinen Formeln II und III erfolgt durch Erwärmung derselben, vorzugsweise in einem polaren Lösungsmittel, in Gegenwart kleiner Mengen Mineralsäure, wie z. B. Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure. Die Umsetzung kann auch in Abwesenheit des Katalysators in einem Hydroxylgruppen enthaltenden Lösungsmittel, wie z.B. einem aliphatischen oder araliphatischen Alkohol, durchgeführt werden.

Die eriindungsgemäßen Verbindungen können auch durch folgende an sich bekannte Reaktion erhalten werden:

CW,

CH.,

— C

HOR

H C C

CH, CH_x

(IV»

(V)

- - ΓΗ, _/Hj

ζ ο-Χ

N-CH₂-CH-CH₂-OR

H -C C OH

/ \
H CH₃ CH₃

In Tabelle I sind bei Vergieichsversuehen erhaltene Ergebnisse angegeben, die mit einigen erfindungsgemäßen Verbindungen und mit Lidocain als Vergleichssubstanz bei der lnfiltrationsanästhesie bei Meerschweinchen nach E B u I b r i η n und 1 W a j d a (vgl. J. Pharmacol. E\ptl. Ther.. 85 fl945]. S. 78) erzielt wurden. In der dritten Spalte der Tabelle ist die Konzentration für eine 100°oigo Anästhesie von 15 Minuten Dauer angeführt ("elTec.i\e concentration 100«. EC₁₀,,).

Tabelle 1

Infiltrationsanästhesie mit Verbindungen von Tabelle III im Vergleich zu Lidocain

Verbindung 1	l [\ bei M.iiiven ma kii »uhkuun 440	K\„.. 0.5
2	580	0.5
4	890	0.125
7	960	0.125
10	5"¹O	0.P5
15	930	0.25
Lidocain	338	0.5
>-Diäthylamino-2.6-di- methylacetanilid)

wobei die als Ausgangsmaterial dienenden Verbindungen der allgemeinen Formel IV durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel II

CH

40

NH

(ID

H-C-

H CH₃ CH₃ Aus Tabelle 1 geht hervor, daß die geprüften Verbindungen bei einer zumindest gleichen Wirksamkeit allgemein weniger toxisch sind als Lidocain.

Tabelle II enthält Vergleichswerte für die lokalanästhetische Wirkung einer repräsentativen Verbindung der Erfindung (Verbindung 7 der Tabelle III) und von Lidocain bei Inß'trations-, Oberflächen- und Leitungsanästhesie.

Tabelle II

mit Epichlorhydrin in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B. Toluol oder Xylol, unter 12 bis 72 Stunden langem Sieden, Behandlung der abgekühlten Reaktionsmischung mit gepulverte*^ wasserfreien Alkalihydroxyden und anschließende Destillation des Reaktionsprodukts erhalten werden.

Die Isolierung der Verbindungen der allgemeinen Formel I erfolgt durch Destillation. Die freien Basen können anschließend zur Herstellung von Salzen mit einer anorganischen oder organischen Säure behandelt werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind gegen Licht und Wärme beständig und zeigen insbesondere lokalanästhetische Wirkung. Die gut wirksamen und verträglichen Verbindungen gemäß der Erfindung können als Lokalanästhetica bei Eingriffen in der allgemeinen Chirurgie, in der Gynäkologie, in der Oto-Rhino-Laryngoiatrie, in der Odonto-Stomatologie, in der Dermatologie u.dgl. verwendet werden. Lidocain ...
Verbindung 7

LD₅₀	EC₁₀₀
bei	Infiltrations
Mäusen	anästhesie
mg. kg	bei
sub	Meerschwein
kutan	chen»)
338	0.5
960	0.125

EC_5n

Oberflächenanästhesie Kaninchen-Auge**)

1.9 0,27

EC₅₀ Leitung' anästhesie bei Ratten

0.44 0.52

*) E. B u 1 b r i η g. I. Wa j d a. J. Pharmacol, 85 (1945). S. 78. **) J. R e g η i e r. Bull. Sei. Pharmacologiques. 30 (1923). S. 580, 646.

*··) L. F. S hack ell. Anaesthesia und Analgesia, 14 (1935), S. 20.
I. Sclnikar. Arzneimittelforschung. 16 (1966). S 1025.

Aus dieser Tabelle geht hervor, daß die erfindungsgemäße Verbindung eine etwa gleiche Wirkung bei Leitungsanästhesie und eine 4- bzw. 7mal höhere Wirkung bei der Infiltrations- bzw. Oberflächenanästhesie zeigt, während die Toxizität im Vergleich zu Lidocain etwa um den Faktor 3 geringer ist.

Die Wirkungen auf Druck und Atmung bei mit dem Natriumsalz der 5-Athyl-5-(r-methylbutyl)-barbitursäure anästhesierten Katzen unterscheiden sich nicht

von den durch üieidte Dosen Lidocam hervorgerufenen Wirkungen

Die folgenden H--. :.·. 'e dienen /::r L-.rlauterur>g der Herstellung der ei tindun^Lierr.ai.km Verbindungen

B e ι s ρ j - ! !

1-i2 .2 .6 .fV-Te;r.imeih\i-p!pend.noi-3-io-tolo\>tprop.m-2-oi-h\dro._hiorid

41g 1 - ίο - To!n\\ ι - 2.5 - ept^;. - propan. 35.2 g 2.2.6.6-Teir.imeihvip!peridin ur.d .mti! kon/entrierie Svtl/s.tLire werden ; ~ Stunden au! i4n C erwarn¹¹ Dann wird die Mischung im N akuuni destillier!, wodurch 44 g gelbes U! mil einem Siedebereich von !W ils 1W4 ('< >.>) mm Hg erhallen λ et den. Durch -\ufö-en des erhaltenen ijlsii: ! 3o nu wasserfreiem AiIr. iiiher und Ausuiliunc. mit einer l.osung von Chlorwasserstoff in Äther erhält man 44 g rohes Hvdrochio- B c i s ρ i e

I₁-- h h-Tetrameth>!-l -2 -^; ■*> -te<rah>ur.--ρ,Γ^1πιοΐ--_!ο-ιο!οχΜ-ρΓορ._ίη-2-,·[-1η,!Γ_ιν;-.._!-:ο

Mj,-, erwärmt eine I ö^:Pg ^Mi 41 g !--i- ,_. -:.,Poxvpr..p.in und ^>4 1--^₁ " ' - ;· '^ ""-₍w,'-ie."r,:neth>ip>r.din ." -'™ " - .^:-' rrsiunden auf 135 C und destill.er. dann :m ·. ,κ ...: _/Ln;,_Lh.: das I osun^miue, un, :ί>.η,^..: : Produkt ah Man erhall -g ^- - ^'^l].; ;,edehere,cnvon Ι^Η^'-.'ν l.-m": Hg ^ - , haitene Ui λ_;!\Ι ιγ.
und mn einer ί.·'-"ϋ
K-':i.:nde?i. w-idt

n C iil.

:~ ;n4 C erii.tlter. Herder.

In der folgenden I abeiie ili miiu ü.c.c _u»,_u «.:, id aße Nerbindunge.

rid Nach 'ÜmkristaHisiere'n "aas iCo'prö^'nor^er'den Beispiele for errindungsf _;näße Verbindungen 39.5 g reines Produkt vom F. 176 bis 17S C erhalten 20 geführt

Allgemeine Formel 1

CH, CH,

R-O-CH₂-CH-CH₂-N

OH

Verhindune

--- CH,
CH, CH₃

Bruttoformcl

CH₃

-CH₂-CH₂- i C_1SH,„NO, ■ HCl

-CH = CH- I C₁₈H₂-NO₂ HCl

-CH = CH-

C₁₉H₃₁NO₂ · HCl

C₁₉H₂₉NO₂ · HCI

₁₉H₂₉NO₂

-CH₂-CH₂-

C₁₉H₃₁NO₂ · HQ

I Schmelzpunkt ι Ο .-·.

! Siedepunkt bei ve

! mindertem Druck

I I C mm Hai

166 bis 168.5

191 bis 193.5

176 bis 178

186 bis 188.5

173 bis 175

Q₀H₁₃NO₂ · HQ 230 bis 231

Fortsetzung

Verbindung

Brutioformel

Schmelzpunkt (°C) oder Skdepunki bei vermindertem Druck (°C/mm Hg)

CH

-CH = CH- C₂₀H₃₁NO₂ · HCI

CH₃

218 bis

Cl

-CH₂-CH₂- C₁₈H₂₈CINO₂ · HCI

210 bis

Cl

-CH=CH- · HCl

192 bis

-CH = CH- C₁₈H₂₆QNO₂ · HQ

208 bis 210,5

-Cl

-CH₂-CH₂- Q₈H₂₈QNO₂ · HCI

184 bis

-Cl

-CH = CH- Q₈H₂₆QNO₂ · HCI

205 bis

-CH₂-CH₂- Q₈H₂₇Q₂NO₂ - HCI

217 bis 2183

-CH=CH- 175 bo (0,15)

-CH

-CH = CH- C₂₅HmNO₂ HO

177.5 bis

Claims

Patentansprüche:

!. In 1-Sieilung N-heteroe\disch substituierte Derivate des Propan-."!.?-diols der allgemeinen Formel I

CH,

Z-C-CH,