DE2323192A1

DE2323192A1 - Injizierbare, langwirkende antagonistpraeparate gegen narkotika und rauschgifte

Info

Publication number: DE2323192A1
Application number: DE19732323192
Authority: DE
Inventors: Leon Lachmann; Roy Howard Reiner; Eli Shami; Walter Spector
Original assignee: ENDO LAB
Current assignee: ENDO LAB
Priority date: 1972-05-10
Filing date: 1973-05-08
Publication date: 1973-12-13
Also published as: FR2184065A1

Description

Köln, den 26.4.73 AvK/Ax/IM

Endo Laboratories, Inc., Garden Ctty, N.Y./V.St.A.

Injizierbare, langwirkende Antagonistpräparate gegen

Rauschgifte

N-Allyl-7,8-dihydro-14-hydroxynormorph±non (Naloxon) und seine Verwendung als Antagonist von Narkotika und Rauschgiften werden in der U.S. Patentschrift 3 254 088 beschrieben. N-(Cyclopropylmethyl)-7,8-dihydro-14-hydroxynormorphinon und seine Verwendung als Antagonist von Narkotika und Rauschgiften sind Gegenstand des U.S. Patents 3 332 95o. Diese Antagonisten haben beide den Nachteil einer verhältnismässig kurzen Wirkungsdauer.'

Gegenstand der Erfindung sind injizierbare, langwirkende Narkotika-Rauschgift-Antagonisten enthaltende Arzneimittelzubereitungen, die im wesentlichen aus (A)einer Verbindung der Formel

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oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes dieser Verbindung als Lösung oder Suspension in

(B) einem Pflanzenöl, das sich für die subkutane oder intramuskuläre Injektion eignet, bestehen.

Die Suspensionen enthalten vorzugsweise außerdem Aluminiummonostearat oder ein äquivalentes Gelbildungsmittel in einer Menge von etwa o,1 bis 5 g/1oo ml.

Die Konzentration der Verbindung der Formel I oder ihres Salzes in der Arzneimittelzubereitung liegt in dem Bereich, der auf molarer Basis etwa 1 bis 2oo mg Naloxonhydrochlorid/ ml äquivalent ist.

1 2
Die Glieder R, R , R und X in der Formel I haben die folgenden Bedeutungen:

R steht für einen Allylrest oder Cyclopropylmethylrest;

R steht für ein Wasserstoffatom oder hat die gleiche Bedeutung wie R , wenn R ein Alkanoylrest mit 2 bis 6 C-Atomen, ein Alkenoylrest mit 2 bis 6 C-Atomen oder ein Benzoylrest ist;

X steht für ein Sauerstoffatom, ein Paar Alkoxyreste mit je 1 - 6 C-Atomen oder einen unsubstituierten oder mit 1 oder 2 Alkylresten substituierten Alkylendioxyrest mit 2-6 C-Ätomen, ausgewählt aus den Äthylendioxyresten oder Trimethylendioxyresten

R steht für ein Wasserstoffatom, einen Alkanoylrest mit 2 bis 18 C-Atomen, einen Alkenoylrest mit 2 bis 18 C-Atomen, einen Mono- oder Dialkylcarbamoylrest mit 1 bis 18 C-Atomen in den Alkylresten, einen Alkylsulfonylrest mit 1 bis 18 C-Atomen, einen Benzoylrest, einen Phenylsulfonylrest, einen Phenylcarbamoylrest, einen substituierten Benzoylrest, Phenylsulfonylrest oder

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Phenylcarbamoylrest, worin der Benzolring 1 bis 5 Substituenten enthält, die einzeln aus der aus Alkylresten mit 1 bis 12 C-Atomen, Alkoxyresten mit 1 bis 12 C-Atomen, Chloratomen, Fluoratomen, ßromatomen, Jodatomen und Trifluormethylresten bestehenden Gruppe ausgewählt sind, für einen Alkoxymethylrest mit 2 bis 19 C-Atomen oder für eine Gruppe der Formel

in der R und X die oben genannten Bedeutungen haben mit der Maßgabe, daß in Fällen, in denen X ein Sauerstoffatom ist, R nicht für Wasserstoff steht.

*Als"Alkenoylreste" kommen Reste, die mehrere Doppelbindungen enthalten, sowie Reste, die eine einzelne Doppelbindung enthalten, infrage.

Die Arzneimittelzubereitungen gemäss der Erfindung sind lang wirkende Präparate, d.h. sie haben als Narkotika-Rauschgift-Antagonisten eine längere Wirkungsdauer als wässrige Lösungen oder Suspensionen der gleichen Antayonisten.

Einige Verbindungen der Formel I bilden mit Alkoholen stabile Hydrate und/oder Snlvate. Diese Hydrate und ScI-vate fallen ebenfalls unter die "Verbindungen der Formel I".

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-A-

Herstellung von Verbindungen der Formel I

Die Verbindungen der Formel I, in der R ein Alkanoylrest,

Alkenoylrest oder Benzoylrest und R ein Wasserstoffatom ist, werden hergestellt durch Umsetzung des entsprechenden N-R-7,8-Dihydro'-14-hydroxynormorphinons mit 1 Mol eines geeigneten Säurechlorids der Formel R COCl, worin R CO- für R steht, in Gegenwart eines Säureakzeptors, 2.B. eines Alkali- oder Erdalkalicarbonats oder -bicarbonats oder eines tertiären Amins, z.B. Pyridin oder Triäthylamin:

R ι

R t

R⁵COCl

Diese Herstellung wird in den Beispielen 1 - 1o veranschaulicht. Verbindungen der Formel I, in der sowohl R

als auch R Alkanoyl- oder Alkenoylreste mit 2 bis 6 C-Atomen oder Benzoylreste sind_f werden in der gleichen Weise hergestellt mit dem Unterschied, daß 2 Mol des Säurechlorids mit 1 Mol N-R-7,8-Dihydro-14-hydroxynormorphinon umgesetzt werden.

Verbindungen der Formel I, in der R ein Monoalkylcarbamoylrest oder Phenylcarbamoylrest ist, werden hergestellt durch Umsetzung des entsprechenden N-R-7,8-Dihydro-14-hydroxynormorphinons mit 1 Mol eines geeigneten Isocyanate der Formel R NCO, worin R ein Alkylrest mit 1 bis 18 C-Atomen oder ein substituierter oder unsubstituierter Phenylrest ist: ι

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R ι

ν!2Γ

R t

Diese Herstellung wird in Beispiel 13 beschrieben.

Verbindungen der Formel I, in der R ein Dialkylcarbamoyl· rest ist, werden hergestellt durch Umsetzung des entsprechenden N-R-7,8-Dihydro-14-hydroxynormorphinons mit 1 Mol eines geeigneten Dialkylcarbamoylchlorids der Formel (R⁷J₂NCOCl, in der R⁷ ein Alkylrest mit 1 bis 18 C-Atomen ist:

Diese Herstellung wird in Beispiel 11 beschrieben.

Verbindungen der Formel I, in der R für

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-O

steht, werden hergestellt durch Umsetzung von 2 Mol des entsprechenden N-R-7,8-Dihydro-14-hydroxynormorphinons mit 1 Mol Phosgen:

It

+ Cl-C-Cl _> 0 ₌C

Diese Herstellung wird in Beispiel 16 beschrieben.

Verbindungen der Formel I, in der R ein Alkylsulfonylrest oder PhenyIsulfonylrest ist, werden hergestellt durch Umsetzung des entsprechenden N-R-7,8-Dihydro~14-hydroxynormorphinoτls mit 1 Mol eines geeigneten Sulfonylchlorids

8 R

der Formel R SO₂Cl, worin R ein Alkylrest mit 1 bis 18

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C-Atomen oder ein substituierter oder unsubstituierter Phenylrest ist:

R ι

+ R⁰SO₂Cl

Diese Herstellung wird in Beispiel 12 beschrieben.

Verbindungen der Formel I, in der R ein Alkoxyraethylrest ist, werden hergestellt durch Umsetzung des entsprechenden N-R-7,8-Dihydro-14-hydroxynormorphinons mit Natrium und dann mit einem geeigneten chlorierten Äther der Formel ClCH₂OR , worin R⁹ ein Alkylrest mit 1 bis 18 C-Atomen ist:

Na __

f~~K

0"

Na⁺

U \ + ClCH₂OR

o >-

309850/1200 R^-O-CH₂

Diese Hörstellung wird in Beispiel 17 beschrieben.

Verbindungen der Formel I_r in der X für ein Paar Alkoxy. reste steht, werden hergestellt durch Umsetzung des entsprechenden N-R-7,8-Dihydro-14-hydroxynormorphinons mit 2 Md>l eines geeigneten einwertigen Alkohols der Formel R^1oOH, worin R¹° ein Alkylrest mit 1 bis 6 C-Atomen ist, in einem stark sauren Medium als Reaktionsmedium.

Ebenso werden die Verbindungen, in denen X ein Alkylendioxyrest mit 2 bis 6 C-Atomen ist, durch Umsetzung mit 1 Mol eines entsprechenden zweiwertigen Alkohols der For-

3 ^

mel HO-R-OH, in der R ein Äthylenrest, Trimethylenrest oder ein mit Alkylresten einfach oder zweifach substituierter Äthylenrest, oder Trimethylenrest ist, in einem stark sauren Medium als Reaktionsmedium hergestellt:

H0-R⁵-0H

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Die Herstellung der Ketale wird in den Beispielen 14 und 15 beschrieben.

Die Verbindungen der Formel I können in Form von pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalzen, die die gleiche Wirkung wie die freie Base haben, verwendet werden. Diese nach bekannten Verfahren hergestellten Salze werden sowohl mit anorganischen als auch organischen Salzen gebildet, z.B. mit Maleinsäure, Fumarsäure, Benzoesäure, Ascorbinsäure, 4,4'-Methylen-bis(3-hydroxy-2-naphtoesäure) (Pamoic acid), Bernsteinsäure, Bismethylensalioylsäure, Methansulfönsäure, Äthandisulfonsäure, Essigsäure, Oxalsäure, Propionsäure, Weinsäure, Salicylsäure, Zitronensäure, Glukonsäure, Milchsäure, Apfelsäure, Mandelsäure, Zimtsäure, Zitrakonsäure, Asparaginsäure, Stearinsäure, Palmitinsäure, Itaconsäure, Glykolsäure, p-Aminobenzoesäure, Glutaminsäure, Benzolsulfonsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Sulfaminsäure, Phosphorsäure und Salpetersäure. Ferner können Mucate, Pectinate, p-Hydroxybenzylbenzoate, Adipate und Alginate verwendet werden. Geeignet sind ferner Salze mit Polymerisaten, die eine funktioneile Carbonsäuregruppe enthalten. Als Beispiele solcher Polymerisate sind Carboxymethylcellulose, Polylactid un d Polyglycolid zu nennen.

Herstellung der Arzneimittelzubereitungen

Als ölmedium für die Lösungen und Suspensionen gemäss der Erfindung können alle für die parenterale Verabreichung geeigneten Pflanzenöle, z.B. Erdnußöl, Maisöl, Sesamöl und Baumfcollsaatöl verwendet werden.

Einige Verbindungen der Formel I können in Ölmedium direkt gelöst v/erden, oder man kann s.i.e zuerst in einem flüchtigen Lösungsmittel wie Chloroform lösen, dann das

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-1ο-

Öl zugeben und das Chloroform durch Abdampfen entfernen, Die gemäss Beispiel 7 hergestellte Verbindung kann in ' dieser Weise als Lösung formuliert werden.

Die meisten Verbindungen der Formel I sind in den Pflanzenölen nicht genügend löslich, um sie als Lösungen formulieren zu können, vielmehr müssen sie als Suspensionen im Pflanzenöl oder in einem Pflanzenölgel formuliert werden. Das Gel wird hergestellt, indem ein Gelbildungsmittel dem Pflanzenöl unter Rühren zugesetzt und das Gemisch nach Bedarf erhitzt wird. Als Gelbildungsmittel eignen sich fettsaure Salze von Aluminium mit etwa 7 bis 25 C-Atomen. Bevorzugt wird Aluminiummonostearat, weil es am leichtesten erhältlich ist. Das Gelbildungsmittel wird im allgemeinen in einer Menge von etwa o,1 bis 5 g, vorzugsweise 1 bis 4 g/1oo g Öl verwendet. Ein bestimmtes Gel kann nach der folgenden Herstellvorschrift gebildet werden:

2 g Aluminiummonostearat werden zu 1oo ml Erdnußöl gegeben. Unter ständigem Rühren wird (1) mit einer Geschwindigkeit von 5°C/Minute auf eine Temperatur von 85 bis 9o°C erhitzt, (2) zur Entfernung des Wassers aus dem System 3o bis 45 Minuten bei 85 bis 9o°C gehalten, (3) mit einer Geschwindigkeit von 2 bis 3°C/Minute auf 125°C erhitzt und (4) 15 Minuten bei 125°C gehalten.

Nach der Herstellung des Gels wird die Verbindung der Formel I oder ihr Salz zugesetzt und das Gemisch mechanisch bearbeitet, um die Teilchengröße des Antagonist«in zu verringern und ihn gut zu dispergieren. Die mittlere Teilchengröße der suspendierten Materialien muß so gering sein, daß die Suspension durch eine o,5 mm-Nadei (2o gauge) spritzbar ist. Vorzugsweise liegt die mittlere Teilchengröße zwischen 5 und 5o u und die Größe praktisch aller Teilchen unter etwa 1oo u . I Io Zerkleinerung der Teilchen und die Dispergierung der suspendierten Materia-

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lien kann mit einem Laboratoriumsmischer, eine Kolloidmühle, einer Ultraschallmühle oder mit anderen vergleichbaren Apparaturen erfolgen.

Die Konzentration der Verbindung der Formel I oder ihres Salzes in den Suspensionen gemäss der Erfindung sollte in einem Bereich liegen, der auf molarer Basis einen Bereich von etwa 1 bis 2oo (vorzugsweise S bis Too) mg Naloxonhydrochlorid pro ml Suspension äquivalent ist. Wenn die Arzneimittelzubereitung eine Lösung des aktiven Ingrediens ist, hängt die Konzentration von der Löslichkeit des aktiven Ingrediens im Öl ab. Diese Löslichkeit kann natürlich von einer Verbindung zur anderen sehr verschieden sein. Im allgemeinen ist der Konzentrationsbereich für Lösungen der gleiche wie für Suspensionen, jedoch kann natürlich eine höhere Konzentration angewandt werden, wenn eine bestimmte Verbindung genügend löslich ist.

Die gesamte Herstellung kann aseptisch durchgeführt werden oder andere geeignete Verfahren zur Herstellung steriler, parenteral zu verabreichender Zubereitungen können angewandt werden.

Dem Pflanzenöl kann ggfls. ein Konservierungsmittel in einer Menge, die im allgemeinen in Injektionspräparaten verwendet wird, d.h. in einer Menge von etwa o,o5 bis o,5 Gew.-teilen pro 1oo Raumteile des Öls, zugesetzt werden. Bevorzugt werden die Parabene in Kombinationen, die im allgemeinen in parenteral zu verabreichenden Zubereitungen verwendet werden, jedoch können auch andere, Konservierungsmittel, deren Verwendung in parenteral zu verabreichenden Zubereitungen anerkannt ist (z.B. Phenol, Kresol und Chlorbutanol) verwendet v/erden.

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Antioxidantien, die im allgemeinen in pharmazeutischen Zubereitungen verwendet werden, können ebenfalls zugesetzt werden. Geeignet als Antioxidantien sind beispielsweise Ascorbylpalmitat, Hydrochinon, Propylgallat, Nordihydrogua'jaretin säure, butyliertes Hydroxytoluol, butyliertes Hydroxyanisol, a-Tocopherol und seine Ester, Phenyl-anaphthylamin, Lecitliin und Gemische dieser Antioxydantien.

Die Menge des gegebenenfalls verwendeten Antixoydans liegt gewöhnlich im Bereich von etwa 0,005 bis 0,2 Gew.-Teilen pro 100 Raumteile des Öls.

Die Suspensionen gemäß der Erfindung können außerdem andere therapeutische wirksame Verbindiingen in Mengen enthalten, die den Nutzen der Zubereitungen für den vorgesehenen Verwendungszweck steigern. Diese Zusatz- oder Hilfsstoffe können so gewählt v/erden, daß sie unmittelbar oder während eines längeren Zeitraums freigegeben werden. Beispielsweise können die folgenden therapeutisch wirksamen Ingredientien entweder als solche oder in Form ihrer pharmazeutisch un~ bedenklichen Salze den Suspensionen zugesetzt werden:

a) Starke Tranquilizer, z.B. Chlorpromazin oder Holindon» oder schwache Tranquilizer, z.B. Chlordiazepoxyd, Glutäthimid oder Pentobarbital, zur symptomatischen Erleichterung von PtauschgiftentziehungsSymptomen;

b) Analeptica, z.B. Picrotoxin oder Pentamethylentetrazol, oder Stimulant!en des Zentralnervensystems, z.B. Methylphenidat, zum Antagonismus akuter Atembeschwerden, die durch andere Mittel als Narcotica verursacht werden, und

c) verschiedene Narcotica oder andere Antagonisten von Narcotica wie Methadon, Meperidin oder Cyclazocin, in Dosierungsverhältnissen, in denen die Analgesie oder die geeignete Entziehungstherapie aufrechterhalten wird, während gleichzeitig Nebenwirkungen weitgehend ausgeschaltet werden. . ·

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Verabreichung der Arzneimittelzubereitungen

Die ArzneimittelZubereitungen gemäss der Erfindung können intramuskulär oder subkutan injiziert werden. Die Dosierung und die Häufigkeit der Verabreichung hängen von der Zeitdauer, für die die Blockierung des Narkotikums erforderlich ist, dem erforderlichen Grad des Schutzes? und der Wirkungsdauer der für den speziellen behandelten Patienten verwendeten bestimmten Zubereitung als Narkotika-Antagonist ab. Im allgemeinen entspricht die Dosierung einer Menge des Antagonisten, die auf molarer Basis 1 - 2oo mg Naloxonhydrochlorid mit einer Häufigkeit von etwa 1 Mal alle 8 bis 48 Stunden äquivalent ist.

Beispiele für die Herstellung der Verbindungen

12,8 g (o,o39 Mol) N-Allyl-7,8-dihydro-14-hydroxynormorphinon (Naloxon) ,und 14 ml Triäthylamin werden in 1oo ml Benzol in einem wasserfreien System gelöst. Diesem Gemisch wird eine Lösung von o,o44 Mol des entsprechenden Säurechlorids in 2o ml Benzol langsam unter Rühren und Kühlen zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann bei der in Tabelle 1 genannten Temperatur (T) für die in der Tabelle genannte Zeit (t) gerührt. Nach dieser Zeit wird die Fällung abfiltriert und verworfen und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit Pentan gewaschen, wobei der rohe Ester erhalten wird, der dann aus dem in der 5.Spalte der Tabelle genannten Lösungsmittel umkristallisiert wird. .Das erhaltene Produkt ist in der 6. Spalte genannt. Hierin steht (I) für N-Allyl-7,8-dihydro-14-hydroxynormorphinon.

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co oo cn O

	Säurechlorid	Tabelle	1	t, Std.	Lösungsmittel	Produkt Schmelzpunkt
Beispiel	Nicotinoylchlorid	T,⁰C	2	Isopropanol	(I),3-Nicoti- noat · 15Ο-151
1 «	Benzoylchlorid	2o	2	Acetonitril	(I), 3-Benzoat 192-193
2	Benzoylchlorid	2 ο	2	Acetonitril	.(I) ,3-Benzoat- hydrochlorid 23o-231
3	n-Hexanoylchlorid	2 ο	6	Isopropanol	(I), 3-n-Hexa- noathydrochlo- rid 181-188
4	Isonicotinoylchlorid	2o	2	Acetonitril	(I),3-Isonico- ₍ tinoat 171-174 -
5 r·	^ 2o

8 9 1o

chlorid

Rückfluß

24

Äthoxycarbonylchlorid 2ο

Acetylchlorid

n-Heptanoylchlorld

n-Decanoylchlorid.

Isopropanol

Cyclohexan

24	Cyclohexan
6	Hexan
2o	Hexan

pylvalerat)-hy-212-214 drochlorid,Isopropanolsolvat (1 : D

(I),3-Äthylcarbonat 117-118

(I),3-Acetat 125-128 (I),3-Heptanoat 73-75 (I),3-Decanoat 74-76

Zur HErstellung der Hydrochloride wird die rohe oder umkristallisierte Base in 2o Raumteilen wasserfreiem Äthersuspendiert oder gelöst. Zur Suspension oder Lösung wird ätherischer Chlorwasserstoff in leichtem Überschuss gegeben. Nach dem Rühren wird die gebildete Fällung abfiltriert und getrocknet.Dieses rohe Hydrochlorid wird aus einem geeigneten Lösungsmittel umkristallisiert.

In Tabelle 2 sind weitere repräsentative Verbindungen der Formel I genannt, die auf die für die Beispiele 1 - 1o beschriebene Weise hergestellt werden können, wobei N-(Cyclopropylmethyl)-7,8-dihydro-14-hydroxynormorphinon anstelle von Naloxon und die genannten Bäurechloride anstelle der in den Beispielen 1 - Io verwendeten Säurechloride verwendet werden. In der Tabelle steht (II) für N- (Cyclopropylmethyl) -7 , 8-dihydro-14r-hydroxynormorphinon.

Tabelle 2

Säurechlorid

Produkte

StearoylChlorid Myristoylchlorid Acryloylchlorid Crotonoylchlorid Oleoylchlorid Linoleoylchlorid Linolenoylchlorid n-Decyloxycarbonylchlorid n-Octadecyloxycarbonyl

ρ-(Trifluormethyl)benzoyl-Chlorid

(II),	3-Stearat
(H),	3-Myristat
(ID,	3-Acrylat
(ID,	3-Crotonat
(H),	3-Oleat
(ID	, 3-Linoleat
(II),	3-Linolenat
(ID,	3-n-Decylcarbonat
(ID,	3-n-Octadecylcarbonat

(II), 3-/p-(Trifluormethyl) benzoat?

Beispiel 11

Das 3-Dimethylcarbamat von N-AlIy1-7_f8-dihydro-14-hydroxynormorphinon vom Schmelzpunkt 169 bis 172°C wird erhalten, wenn Dimethylcarbamoylchlorid anstelle der in den Beispie-309850/1200

len 1 - 1o verwendeten Säurechloride verwendet, 24 Stunden am Rückflußkühler erhitzt und aus Isopropanol umkristallisiert wird.

Beispiel 12

Das 3-Methansulfonat von N-Allyl~7,8-dihydro-14-hydroxynormorphinon vom Schmelzpunkt 145 - 146°C wird erhalten,

wenn Methansulfonylchlorid anstelle der in den Beispielen 1 - 1o verwendeten Säurechloride verwendet, 4 Stunden auf 2o°C erwärmt und aus Cyclohexanon-Benzol umkristallisiert

Beispiel 13-

9,8 g (o,o3 Mol) Naloxon, 1,7 g Methylisocyanat und 5 ml Tetrahydrofuran werden 45 Minuten unter Rühren am Rückflußkühler erhitzt. Nach der Abkühlung wird das rohe Produkt abfiltriert, wobei ein Feststoff vom Schmelzpunkt 152 bis 155°C erhalten wird. Durch Eindampfen des Filtrats zur Trockene und Kristallisation des Rückstandes aus siedendem Isopropanol wird weiteres rohes Produkt erhalten. Durch ümkristallisation der vereinigten rohen Produkte aus Aceton und anschließend aus Isopropanol wird N-Allyl-TjS-dihydro-^-hydroxynormorphinon-S-methylcarbamat vom Schmelzpunkt 152 bis 153°C erhalten.

Beispiel 14

Ein Gemisch von 9,8 g (o,o3 Mol) Naloxon, 6,6 g (o,11 Mol) Äthylenglykol, 7,ο g (o,o35 Mol) p-Toluolsulfonsäure und 1oo ml Benzol wird 32 Stunden bei der Rückflußtemperatur gerührt. Das abgeschiedene Wasser wird in einem Dean-Stark-Abscheider aufgefangen. Nach der Abkühlung wird das Benzol dekantiert und der Rückstand in 25o ml Wasser gelöst. Nach Entfernung einer geringen Menge unlöslichen Materials durch Filtration wird das Filtrat mit wässrigem Ammoniak auf pH 9,4 eingestellt. Die hierbei gebildete Fällung wird abfiltriert und getrocknet. Durch ümkristallisation aus einem Gemisch von üthanol und Methanol wird das bei

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244 bis 247°C schmelzende cyclische Äthylenacetal von N-Allyl-7,8-dihydro-14-hydroxynorinorphinon erhalten.

Beispiel 15

Auf die in Beispiel 14 beschriebene Weise, jedoch unter Verwendung einer äquiraolaren Menge des 3-Dimethylcarbamate von Naloxon anstelle von Naloxon wird das cyclische Äthylenacetal von N-Allyl-7,8-dihydro-14-hydroxynormorphinon-3-dimethylcarbamat isoliert. Das Produkt hat nach Umwandlung in das Hydrochlorid einen Schmelzpunkt von etwa 17o°C.

Beispiel 16

Zu einer auf eine Temperatur unter 1o°C gekühlten Suspension von 13,2 g (o,o4 Mol) Naloxon in 12o ml Benzol werden 6,3 ml(o,o5 Mol) Triäthylamin gegeben, worauf 21,ο ml einer 15%igen Lösung von Phosgen in Benzol zugetropft werden. Das Eisbad wird dann entfernt und das Reaktionsgemisch 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Fällung wird abfiltriert und das Filtrat eingedampft, wobei ein weißer Feststoff, der über den Bereich von 142 bis 17o°C runter Zersetzung schmilzt, erhalten wird. Nach zwei Urnkristallisationen aus Isopropanol schmilzt das Produkt von 143 bis 163°C unter Zersetzung. Das Produkt besteht aus Bis(N-allyl-7,8-dihydro-14-hydroxynormorphinon) -3-carbonat. . -

Beispiel 17

13,2 g (o,o4 Mol) Naloxon werden in 35o ml Äthanol gelöst. Zur Lösung wird eine Lösung von o,88 g Natrium in 25 ml Äthanol gegeben". Das Gemisch wird 3o Minuten gerührt, worauf das Äthanol unter vermindertem Druck abgedampft wird und 35o ml Chloroform zugesetzt werden; die trübe Lösung wird unter Stickstoff gerührt, wobei 5 ml Chlormethylmethyläther zugesetzt werden. Anschließend wird unter Stickstoff über Nacht weiter gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann 2 Mal mit je 15o ml Wasser gewaebhen und mit Chloroform erneut gewaschen. Die vereinigten Chloroformschichten werden getrocknet und dann eingedampft, wobei ein bei 9o bis

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95°C schmelzendes Produkt erhalten wird. Durch Umkristallisation aus Isopropanol und anschlteßend aus Äthanol wird der bei 98 bis 99°C schmelzende 3-Methoxymethylather von N-Allyl-7,3-dihydro-14-hydroxynormorphinon erhalten.

Rezepturbeispiele Beispiel A

Naloxon, 3-Äthylcarbonat ο,2741 g

Propylparaben o,oo5 g

Methylparaben o,o45 g

Erdnußöl 25 ml

Das 3-Äthylcarbonat von Naloxon wird in 1 ml Chloroform gelöst. Getrennt hiervon wird eine Lösung der Parabene in etwa 1o ml Erdnußöl hergestellt. Diese Lösung wird der Chloroformlösung in einem 25 ml-Becherglas zugesetzt. Das Chloroform wird mit Hilfe von Stickstoff aus der Lösung abgedampft. Die Lösung wird auf 4o°C erwärmt. Nach dem Abdampfen des Chloroforms wird der Inhalt des Becherglases in einen 25 ml-Meßkolben gegossen. Das Becherglas wird mit einer geringen Ölmenge gespült, um die Lösung des Antagonisten und der Parabene vollständig in den Kolben zu überführen. Dann wird auf das richtige Volumen gebracht und durch Mischen homogenisiert.

Beispiel B

Naloxon, 3-Äthylcarbonat o,2741 g

Propylparaben o,oo5 g

Methylparaben o,o45 g

2 % Aluminiuinmonostearat in Erdnußöl (Gel) 25 ml

Die Herstellung erfolgt auf die in Beispiel A beschriebene Weise, jedoch unter Verwendung des Gels anstelle des Öls.

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Beispiel C

Naloxon, 3-Nicotinat o,2968 g

Propylparaben o,oo5 g

Methylparaben o,o45 g Erdnußöl 25 ml

Man löst das Paraben in 2o ml Erdnußöl. Man mahlt das
3-Nicotinat von Naloxon mit einer geringen Menge der Parabenlösung in einem Glasmörser zu einer feinen Paste, wobei geringe Ölmengen verwendet werden. Man überführt das Präparat vollständig in einen 25 ml-Meßkolben, stellt mit Öl
auf das richtige Volumen ein und mischt gut für eine halbe Minute in einem Waring-Mischer.

Beispiel D

Naloxon, 3-Dimethylcarbamat o,2734 g

Propylparaben o,oo5 g

Methylparaben o,o45 g Erdnußöl 25 ml

Die Herstellung erfolgt auf die in Beispiel C beschriebene Weise.

Beispiel E

Naloxon, 3-Dimethylcarbamat b,2734 g

Propylparaben o,oo5 g

Methylparaben o_ro45 g

2% Aluminiummonostearat in Erdnußöl

(Gel) 25 ml

Die Herstellung erfolgt auf die in Beispiel C beschriebene Weise unter Verwendung des Gels anstelle des Öls.

Die Präparate, deren Zusammensetzung nachstehend in den
Beispielen F bis J genannt ist, werden auf die in Beispiel C oder E beschriebene WEise hergestellt.

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Beispiel F

Naloxon, 3-Isonicotinat ο,2968 g

Propylparaben o,oo5 g

Methylparaben o,o45 g

Erdnußöl 25 ml

Bäispiel G

Naloxon, 3-Isonicotinat ο,2968 g

Propylparaben o,oo5 g

Methylparaben o,o45 g

2 % Aluminiummonostearat in .

Erdnußöl (Gel) 25 ml

Beispiel H

Naloxon, 3-Methylcarbamat o,2641 g

Propylparaben o,oo5 g

Methylparaben ο, ο 45 g

Erdnußöl 25 ml

Beispiel I

Naloxon, 3-Methylcarbamat o_f2641 g

Propylparaben o,oo5 g

Methylparaben o,o45 g

2% Aluminiummonostearat in

Erdnußöl (Gel) 25 ml"

Beispiel J

Bis (naloxon), 3-Carbonat o,2338 g

Propylparaben o,oo5 g

Methylparaben o,o45 g

2% Aluminiummonostearat in

Erdnußöl (Gel) 25 ml

Alle vorstehend genannten Zubereitungen enthalten den Antagonisten in einer Menge, die 1o mg Naloxonhydrochlorid pro ml äquivalent ist.

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Versuchsergebnisse

Die vorstehend beschriebenen Arzneiformen wurden auf die Wirkungsdauer als Numorphan-Antagonist bei Mäusen erprobt. Als Test diente die subkutan ausgelöste Gegenwirkung gegen den durch Numorphan-HCl ausgelösten Straub-Schwanz bei der Maus. Jede Maus erhielt eine Injektion der Testzubereitung ( 5 ml/kg) und zu verschiedenen Zeitpunkten danach eine Injektion von Numorphan-HCl (2 mg/kg). Die folgenden Ergebnisse, die als Bruch ausgedrückt sind, bei denen der Zähler die Zahl der geschützten Mäuse und der Nenner die Zahl der getesteten Mäuse ist, wurden erhalten:

Arzneiform gemäss Beispiel	Zeitpunkt der Injektion des Antagonisten nach 15 Min. 24 Std. 48 Std	3/3	2/3
A	-	3/3	1/3
B	-	0/3	-
C	3/3	0/3,	-
D	3/3	0/3	-
E	3/3	0/3	-
F	3/3	0/3	-
G	3/3	1/3	-
H	3/3	0/3	-
I	3/3	3/I0	Ο/Ιο
J	1o/1o

Die Arzneiformen A und B wurden auch auf ihre Wirkungsdauer bei Ratten getestet. Bei diesem Test wurde eine subkutane Injektion zur Verhinderung des durch Numorphan induzierten Verlustes des Aufrichtungsreflexes vorgenommen. Jede Arzneiform wurde an 8 Ratten getestet. Jede Ratte erhielt eine subkutane Injektion des Testpräparats (1 ml/kg), Zu verschiedenen Zeitpunkten danach wurde Numorphan als Antagonist subkutan injiziert (1 mg/kg). Die Ratten galten als geschützt, wenn sie ihre Auf rieh tungsreflexe-innerhalb von 3o Minuten nach der subkutanen Injektion des Numorphans

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nicht verloren. Die folgenden Ergebnisse, die als Bruch ausgedrückt sind, bei dem der Zähler die Zahl der geschützten Ratten und der Nenner die Zahl der getesteten Ratten ist, wurden erhalten:

Zeitpunkt d. Injektion Arzneiform A Arzneiform B

nach 15 Min. 8/8 6/8

nach 24 Stunden 3/8 1/8

nach 48 Stunden 2/8 0/8

nach 72 Stunden 0/8

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Claims

Patentansprüche

ο
R ein Wasserstoffatom ist oder die gleiche Bedeutung wie R hat, wenn R' ein Alkanoylrest mit 2 bis 6 C-Atomen, ein Alkenoylrest mit 2 bis 6 C-Atomen od,er ein Benzoylrest ist,

X ein Sauerstoffatom, ein Paar von Alkoxyresten ist, die je 1-6 C-Atome enthalten oder für einen unsubstituierten oder mit 1 oder 2 Alkylresten substituierten Alkylendi-. oxyrest mit 2-6 C-Atomen, ausgewählt aus den Äthylendioxyresten oder Trimethylendioxyresten steht,

R ein Wasserstoffatom, ein Alkanoylrest mit 2 bis 18 C-Atomen, ein Alkenoylrest mit 2 bis 18 C-Atomen, ein mit Alkylresten mit 1 bis 8 C-Atomen einfach oder zweifach substituierter Carbamoylrest, ein Alkylsulfonylrest mit 1 bis 18 C-Atomen, ein Benzoylrest, Phenylsulfonylrest, Phenylcarbamoylrest, ein substituierter Benzoylrest, ein Phenylsulfonylrest oder Phenylcarbamoylrest, worin der Benzolring 1 bis 5 Substituenten enthält, die einzeln aus der aus Alkylresten mit 1 bis 12 C-Atomen, Alkoxy-

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resten mit 1 bis 12 C-Atomen, Chloratomen, Fluoratoinen, Bromatomen, Jodatomen und Trifluormethylresten bestehenden Gruppe ausgewählt sind, ein Alkoxymethylrest mit

2 bis 19 C-Atomen oder eine Gruppe der Formel

isfc, in der R und X die oben genannten Bedeutungen haben, mit der Maßgabe, daß in Fällen, in denen X ein Sauerstoffatom ist, R^ nicht für Wasserstoff steht,

oder einem pharmazeutisch unbedenklichen Salz dieser Verbindungen und

(B) einem für die subkutane oder intramuskuläre Verabreichung geeigneten Pflanzenöl, in dem die Verbindung (A) gelöst oder suspendiert ist.
2. Zubereitungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung (Aj oder ihr Salz im Öl gelöst ist.
3. Zubereitungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung (A) oder ihr Salz im öl suspendiert ist. :
4. .Zubereitungen nach Anspruch 1 - 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie die Verbindung (A) oder ihr Salz in einer Menge enthalten, die auf molarer Basis.einer Menge von etwa 1 bis 2oo mg Naloxonhydroehlorid pro ml Suspension ent- ; spricht. ^ ;
5. Zubereitungen nach Anspruch 4, dadurch gekennzeich-

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net, daß im wesentlichen alle suspendierten Teilchen eine Größe von weniger als 1oo u und eine mittlere Größe zwischen 5 und 5o li haben.
6. Zubereitungen nach Anspruch 1 bis 5_f dadurch gekennzeichnet, daß das Öl mit Aluminiummonostearat in einer Menge von o,1 bis 5 Gew.-teilen, vorzugsweise 1 bis 4 Gew.-teilen pro 1oo Gew.-teile Öl geliert ist.
7. Zubereitungen nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Öl Erdnußöl, Maisöl, Sesam-Öl oder Baumwollsaatöl enthalten.

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