DE2705896B2 - 23-disubstituierte Benzamide, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie Mittel mit einem solchen Benzamid als Wirkstoff - Google Patents

23-disubstituierte Benzamide, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie Mittel mit einem solchen Benzamid als Wirkstoff

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DE2705896B2 DE2705896A DE2705896A DE2705896B2 DE 2705896 B2 DE2705896 B2 DE 2705896B2 DE 2705896 A DE2705896 A DE 2705896A DE 2705896 A DE2705896 A DE 2705896A DE 2705896 B2 DE2705896 B2 DE 2705896B2
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Description

\ \
O
\		 I R2
Vor
M
R'
IO
(D
in welcher:
R eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoff
atomen,
20
eine Diäth ylaminoäthylamino- oder 1 -substituiertePyrrolidinyl-methylaminogruppe
R2 und
eine Propyl- oder Methylenpropylgruppe
bedeutet,
sowie de; en pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.
2. N( 1 -Äthyl-2-pyrrolidinyl-methyl)-5-butyryl-2-methoxy-benzamid und dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.
3. Verfahren zur Herstellung der Benzamide nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise a) ein Säurechlorid der allgemeinen Formel
25
io
COCl
worin R ein niederer Alkylrest und X eine anziehende Gruppe, z.B. SO2NH2, SO2N(R)2, CF3 oder ein Halogenatom ist
Man kennt so das Sulpirid mit der folgenden Formel:
CONHCH2-(^
HNSO2
OCH3
C2H5
Bekannt ist auch das Metoclopramid der Formel
CONHCH2CH2N(C2Hs)2
Ar-OCH3
ci-y
NH2
oder b) einen Ester der allgemeinen Formel
COOCHj
O
mit einem Amin der allgemeinen Formel
HN
Letztere Verbindung wirkt als Anti-Brechmittel,
besitzt jedoch eine sedative Nebenwirkung, welche
(II) Schläfrigkeit bewirkt Es ist klar, daß eine solche
Nebenwirkung in vielen Fällen einen wesentlichen Nachteil bedeutet.
Die Verwendung dieser Verbindung als Medikament ist deshalb im wesentlichen auf die Beeinflussung des Verdauungstrakts begrenzt
Die vorliegende Erfindung bezweckt die Schaffung neuer 2,5-disubstituierter Benzamide sowie von deren pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen, insbesondere den Chlorhydraten, Jodmethylaten und Maleaten, wobei die Chlorhydrate allgemein bevorzugt sind, mit einer brechreizhemmenden Wirkung, die mit derjenigen des derzeit besten Antibrechmittels, nämlich des Metoclopramids, vergleichbar ist, jedoch nicht wie dieses eine sedative Nebenwirkung besitzt.
Die 2,5-disubstituierten Benzamide gemäß der Erfin-(III) 55 dung kennzeichnen sich durch die folgende allgemeine Formel:
worin R, R', Ri und R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt.
4. Antibrechmittel, enthaltend ein Benzamid gemäß Anspruch 1 als Wirkstoff.
eo
Die Erfindung betrifft neue 2,5-disubstituierte Benzamide sowie deren pharmazeutisch verträgliche Säureaddiiior.ssalze, das Verfahren zu ihrer Herstellung und CON
(D
—R eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen,
/■
N eine Dimethylaminoäthylamino- oder 1-sub-
\ stituierte PyrrolidinyJ-methyl-aminogruppe R2
und
—R' eine Propyl- oder Methylenpropylgruppe bedeutet.
Von den erfindungsgemäßen Benzamiden ist das N(l-Äthyl-2-pyrrolidinyl-methyl)-5-butyryl-2-methoxybenzamid bevorzugt
Die physiko-chemischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Benzamide werden in den das ςτΓιη-dungsgemäße Herstellungsverfahren beschreibenden Beispielen angegeben.
Gemäß der Erfindung stellt man das der angegebenen allgemeinen Formel entsprechende Benzamid:
folgenden Reaktionsschema erhalten:
R,
CON
so her, daß man in an sich bekannter Weise a) ein Säurechlorid der allgemeinen Formel
COCI
(II)
oder b) einen Ester der allgemeinen Formel
COOCH3
mit einem Amin der allgemeinen Formel
HN
(III)
worin R, R', Ri und R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt.
Die Säurechloride (I I) wiederum werden nach dem
65 COOH
COOCHj
/VOM
l)MeOH/H2S04 L
COOCH3
2) ClCOR' A OCOR'
3) AICI3/CS;
25
(X=Cl oder Br S
B3: Anion einer „,
starken Base)
5) NaOH/MeOH
6) SOCl2/Benzol
II
40
45
50
55
60 Es folgen einige Beispiele, die die Herstellung von erfindungsgemäßen Benzamiden erläutern.
Beispiel 1
Herstellung des Chlorhydrats von
N( 1 -Äthyl-2-pyrroIidinylmethyl)-5-butyryl-
2-methoxy-benzamid
1. Stufe:
Herstellung von MethyI-(2-butyryloxy-benzoat)
In einen 4-Liter-3-Rohr-Kolben gibt man 3 Mol Methylsalycilat (456 g), 3 Mol Triäthylamin (420 ecm) und 2 Liter CH2Cl2. Nach Reaktion des Gemischs kühlt man im Eisbad und gibt dann vorsichtig 3 Mol Butyrylchlorid (320 g) zu und rührt die Nacht über.
Bei der Destillation erhält man in einer Ausbeute von 76% 505 g des Produkts mit einem Siedepunkt von 118° C unter 0,4 Bar.
2. Stufe:
Herstellung von Methyl-(5-butyryl-2-hydroxybenzoat)
Man geht nach der von E. H. C ο χ in J. Amer. Chem. Soc. 352, 52,1930, beschriebenen allgemeinen Methode vor. In einem 4-Liter-Dreihals-K.olben löst man 4 Mol AICI3 (532 g) in 2 Liter Stickstoff. Man gibt innerhalb 1 Stunde 2 Mol des Diesters vom Beispiel 1 (444 g) ohne Kühlung zu, worauf man 5 Stunden auf 55° C erwärmt.
Durch Umkristallisation der erhaltenen rohen Masse in Cyciohexan erhält man in einer Ausbeute von 74% 325 g Produkt mit einem Schmelzpunkt von 7O0C. Das Infrarotabsorptionsspektrum mit KBr ergibt ein für die
CO-Gruppe charakteristisches breites Band bei 1680 cm-' und ein der OH-Gruppe entsprechendes Band bei 3220 cm-'.
3. Stufe:
Herstellung von Methyl-(5-butyryl-2-methoxybenzoat)
In einen 6-Liter-Dreihals-KoIben gibt map 4 Liter Aceton und 1 Mol gemäß Stufe 2 erhaltenen Ester (222 g). Man gibt 2 Mol K^O3 (276 g) und dann 1,5 Mol Dimethylsulfat (190 g) zu. Man hält 7 Stunden unter Rückflußbedingungen, worauf man filtriert und zur Trockne eindampft Die erhaltene rohe Masse ist kristallisiert Man erhält dabei in 93%iger Ausbeute 220 g bei 72°C schmelzendes Produkt I.R.-Spektrum(KBr)CO: .670und 1730 cm-·.
!.Stufe:
Herstellung der 5-Butyryl-2-meihoxv-benzoesäure
In einen 2-Liter-DreihaIs-KoJben gab man l,J2Mol NaOH (45g), 900ccn Wasser, 200ecm Äthanol und 0,931 Mol des in Stufe 3 erhaltenen Esters (220 g). Man erhitzte 3 Stunden auf 8O0C. Nach Austreibung des Alkohols im Vakuim säuerte man an, filtrierte und wusch den Filter gjt und sorgfältig aus. Dabei erhielt man in einer Ausbeute von 100% 206 g eines bei 105 bis 1060C schmelzenden Produkts.
I.R.-Spektrum (KBr) CO: 1670 und 1730 cm -'
OH: 3200 cm -' (breites Band).
5. Stufe: J°
Herstellung von 5-Butyryl-2-methoxybenzoylchlorid
In einen Dreihals-Kolben gab man 206 g der in Stufe 4 erhaltenen Säure (0,927 Mol), 1 Liter CHCl3 und versetzte dann vorsichtig mit 1,11 Mol SO Cl2 (80 ecm). Man hielt 24 Stunden auf 300C, worauf man die Lösungsmittel austrieb. Dann nahm man dreimal mit 200 ecm Benzol auf, wobei man jedesmal das Lösungsmittel im Vakuum verdampfte. Man erhielt so in 90%iger Ausbeute 200 g des Produkts mit einem Schmelzpunkt (Cyclohexan) von 65° C.
I.R.-Spektrum (KBr) CO: 1670 und 1780 cm -'.
Endstufe:
Man löste 162 g des in Stufe 5 erhaltenen Chlorids (0,675 Mol) in 1 Liter Benzol. Dann gab man vorsichtig bei unter 10° C die Lösung zu einem Gemisch von 0,675MoI Triäthylamin (95 ecm) und 87 g l-Äthyl-2-aminomethyl-pyrrolidin (0,675 Mol) in 300 ecm Benzol. Man rührte 12 Stunden, filtrierte und wusch mit angesäuertem Wasser. Dann alkalisierte man und extrahierte erneut, worauf man den Rückstand (180 g) auf 900 g Aluminiumoxid unter Verwendung von CH2Cl2 als Eluierungsmittel reinigte. Man erhielt so in 70%iger Ausbeute 15 g Produkt Diese Base überführte man in einem Äther-Aceton-Gemisch in das Chlorhydrat. Man erhielt 150 g (Trockengewicht) eines bei 125°C schmelzenden Produkts (scharfer Schmelzpunkt), eo I.R.-Spektrum (KBr)
CO: 1850 und 1690 cm-"
(schmales Band)
NH: 3350 cm1 (schmales Band).
Elementaranalyse: Ci9H28N2O3HCl
Berechnet: C 62,94, H 7,65, N 7,59%;
gefunden: C 62,85, H 7,75, N 7,72%.
Beispiel 2
Herstellung des Chlorhydrats von N(2-Diäthylaminoäthyl)-5-butyryl-2-methoxy-benzamid
In einen mit einer Dean-Stark-Falle ausgerüsteten Kolben gab man 10 g des in Stufe 3 von Beispiel 1 erhaltenen Esters und 10 g Diäthylaminoäthylamin, worauf man 3 Stunden auf 1000C erhitzte. Man erhielt 103 g eines öligen Produkts, das man in dem Äthanol-Äther-Gemisch in das Chlorhydrat umwandelte. Das erhaltene Produkt schmilzt bei 155° C
Elemeptaranalyse: Ci8Hi8N2O3HCl
Berechnet: C 60,6, H 8,13, N 7,85%;
gefunden: C 60,7, H 8,05, N 7,83%.
Beispiel 3
Herstellung des Chlorhydrats von
Methyl-(N(l-äthyl-2-pyrrolidinyl-methyl)-
5-(methylen-2)butyryl-2-methoxy-benzamid
1. Stufe:
Herstellung des Jodmethylats von
Methyl-(5-(dimethylaminomethyl-2)-butyryl-2-methoxy-benzoat)
In einen 4· Liter-Dreihals-Kolben gab man 127 g des gemäß Stufe 3 von Beispiel 1 erhaltenen entsprechenden Methylbenzoats, 500 ecm absoluten Alkohol und 53 g Dimethylamin-Chlorhydrat Alle 6 Stunden gab man 50 g Trioxymethylen zu und erhitzte 24 Stunden unter Rückflußbedingungen. Dann dampfte man ein und nahm mit angesäuertem Wasser den Rückstand auf, aus dem man 54 g einer neutralen Fraktion extrahierte. Die wäßrige Phase wurde alkalisch gemacht und mit CH2Cl2 extrahierL Nach Verdampfung des Lösungsmittels erhielt man 74 g eines chgen Produkts, das man durch Einwirkung von ICH3 (44 g) in Aceton direkt in das Jodmethylat überführte. Nach der Filtration erhielt man 100 g eines bei 23°C schmelzenden Produkts.
2. Stufe:
Herstellung von Methyl-(5-(methylen-2)-butyryl-2-methoxy-benzoat)
In einen 2-Liter-Dreihals-Kolben gab man 20 g Ätznatron, 400 ecm Wasser und 120 g des Jodmethylats von Beispiel 13. Man erhitzte 3 Stunden unter Rückflußbedingungen und erhielt dabei 50 g Ester.
Endstufe:
Auf 10 g des aus dem Ester der 2. Stufe hergestellten Chlorids ließ man 5,1 g l-Äthyl-2-aminomethylpyrrolidin nach der Verfahrensweise der Endstufe von Beispiel 1 einwirken. Man erhielt so 8 g des bei 82° C schmelzenden Chlorhydrats.
I.R.-Spektrum (KBr) - NH: 3380 cm-'
CO: 1580-1850 cm-'.
Elementaranalyse: C2OH28N2O3, HCI
Berechnet: C 63, H= 7,62, N = 7,36%,
gefunden: C 62,8, H = 7,68, N = 7,14%.
Die Erfindung betrifft auch Antibrechmittel, die ein erfindungsgemäßes Benzamid bzw. dessen pharmazeutisch verträgliches Salz, insbesondere das Chlorhydrat, als Wirkstoff enthalten, und in der Human- und Tiermedizin Verwendung finden.
Es folgen einige Ergebnisse von mit den erfindungsgemäßen Benzamiden durchgeführten pharmakologischen Versuchen.
l.Toxizität
Die Toxizität wurde bei deir männlichen Maus auf oralem Wege festgestellt.
Die lethalen Dosen 50 für die nach den vorstehenden Beispielen hergestellten Benzamide sind die folgenden:
Beispiel 1 = 350 mg/kg
Beispiel 2 = 600
Beispiel 3 = 800
2. Herabsetzung der Be\ <egungsaktivität
Diese Eigenschaft wurde be; der frei gehaltenen Maus festgestellt. Die motorischen Messungen ermöglichten eine Berechnung der wirksamen Dosis (DE) 50 jedes oral verabreichten Stoffs.
Die DE 50 in mg/kg, per os verabreicht, sind die folgenden:
Beispiel 1 40 ±5
Beispiel 2 > 100
Beispiel 3 0
3. Potenzierung der Barbiitursäurenarkose
Die Potenzierung einer Grenzdosis an Schlafmittel (Nembutal) wurde bei der Maus festgestellt
Die wirksamen Dosen 50 wurden nach oraler Verabreichung der erfindungsgemäßen Benzamide bestimmt
Die DE 50 in mg/kg per os sind die folgenden:
Beispiel 1 > 100
Beispiel 2 100
Beispiel 3 > 100
Per os verabreichte
Dosis in mg/kg
15
20
25
30
35
40
4. Brechreiz beseitigende Eigenschaften a) Apomorphintest beim Hund
Die Verbindungen werden subkutan in wäßriger Lösung Beagles-Hunden verabreicht, und zwar 30 Minuten vor der Verabreichung einer Dosis von 100 Mikrogramm/kg Apomorphin auf dem gleichen Wege.
Herabsetzung der Häufigkeit des Erbrechens in %
0,500
0,250
0,100
100
66,7
30,8
Die für das Benzamid von Beispiel 1 erhaltene wirksame Dosis 50 beträgt 0,250 mg/kg per os.
b) Hydergintest beim Hund
Intravenös injiziertes Hydergin in einer Dosierung von 90 Mikrogramm/kg bewirkt beim Hund Erbrechen, welches die Antibrechmittel verhindern können. Die Benzamide werden subkutan 30 Minuten vor dem Hydergin verabreicht.
Es folgen die für das Benzamid von Beispiel 1 dabei erzielten Ergebnisse.
Subkutan verabreichte
Dosis in mg/kg
Herabsetzung der Häufigkeit des Erbrechens in %
0,500
0,250
0,125
0,050
0,025
100
100
54,5
37,5
Die wirksame Dosis 50 beträgt 0,040 mg/kg auf subkutanem Wege.
c) Test mit Kupfersulfat
Das oral verabreichte Kupfersulfat bewirkt beim Hund während der auf die Einnahme dieses Stoffs folgenden Stunde Erbrechen.
Das Benzamid wird 1 Stunde vor dem Kupfersulfat oral verabreicht
Es folgen die für das Benzamid von Beispiel 1 erzielten Ergebnisse:
Beispiel
Verabreichte
Dosen
in mg/kg
0,100
0,500
2
Herabsetzung der Häufigkeit von Brechreiz in %
100
100
50
50 Dosis in mg/kg per os
0,250
55 0,125 Herabsetzung der Häufigkeit des Erbrechens in %
100
40
20
Für das Benzamid von Beispiel 1 ist die wirksame Dosis 50 0,050 mg/kg auf subkutanem Wege.
Für das Benzamid von Beispiel 2 beträgt die wirksame Dosis 50 0,210 mg/kg auf subkutanem Wege.
Der gleiche Versuch wurde for das Benzamid von Beispiel 1 durchgeführt, wobei diese Verbindung oral Beagles-Hunden 1 Stunde vor der Verabreichung einer Dosis von 100 Mikrogramm/kg Apomorphin auf subkutanem Wege verabreicht wurde.
Die erzielten Ergebnisse sind dfe folgenden:
65 Die wirksame Dosis 50 für dieses Benzamid ist 0,300 mg/kg auf oralem Wege.
Die vorstehenden Ergebnisse pharmakologischer Versuche zeigen, daß die erfindungsgemäßen Benzamide als starke .Antibrechmittel gegenüber verschiedenen zentralen Brechmitteln wirken, z.B. gegenüber Apomorphin und Hydergin, sowie auch gegenüber peripheren Brechmitteln, z. B. dem Kupfersulfat
Das diesbezüglich wirksamste ist das Benzamid von Beispiel 1, nämlich das Chlorhydrat von N(l-Äthyl-2-
pyrrolidinylmethyl)butyryl-5-methoxy-2-benzamid.
Andererseits sind die erfindungsgemäßen Benzamide bemerkenswert, da ihre depressive Wirkung auf das Zentralnervensystem gegenüber ihrer Wirkung als Antibrechmittel sehr gering ist.
So unterdrückt das Benzamid gemäß Beispiel 1 die Bewegungsaktivität der Maus um 50% bei einer 80mal stärkeren Dosis wie die, welche einen totalen Schutz gegen durch Apomorphin hervorgerufenes Erbrechen ergibt. Außerdem besitzt dieses Benzamid auch den Vorteil, die Barbitursäurepräparate nicht zu potenzieren.
Das Medikament, das als aktive Substanz ein erfindungsgemäßes substituiertes Benzamid enthält, eignet sich somit zur Behandlung aller Arten von Erbrechen, z. B. durch Leber-Verdauungskrankheiten hervorgerufenes Erbrechen, übliches Erbrechen beim Säugling, Erbrechen und Übelkeit bei Unverträglichkeit von Medikamenten, Erbrechen und Übelkeit infolge Narkosemitteln, bei Gastrokopie des Magens und bei Endoskopien des Verdauungstrakts.
Zur Behandlung dieser Beschwerden können die Arzneimittel, welche als Wirkstoff ein erfindungsgemäßes Benzamid enthalten, in Form von intramuskulär injizierbaren Lösungen, als Tropfen, Kapseln, Tabletten oder Zäpfchen verabreicht werden.
Die bevorzugte Dosierung ist die folgende:
— oral: 5 bis 15 mg aktive Substanz pro Tag,
— parenteral: 1 bis 5 mg aktive Substanz pro Tag,
— rektal: 2,5 bis 10 mg aktive Substanz pro Tag.
Es folgen einige Beispiele pharmazeutischer Verabreichungsformen des erfindungsgemäßen Antibrechmittels.
,o Kapsel:
Aktive Substanz
(Benzamid gemäß Beispiel 1):
Lactose:
Tablette;
Benzamid gemäß Beispiel I:
Talk und Stärke als Hilfsmittel
für die Komprimierung:
Zäpfchen:
Benzamid gemäß Beispiel 1:
Suppocire C:
Injuzierbare Ampulle:
Benzamid gemäß Beispiel 1:
Zweifach destilliertes Wasser:
5 mg 20 mg
5 mg 20 mg
1,5 mg bis auf 1 g
1 mg
2 ecm

Claims (1)

Patentansprüche:
1. 2,5-disubstituie>"te Benzamide der allgemeinen Formel
CON
solche Benzamide enthaltende Antibrechmittel.
Substituierte Benzamide mit pharmakologischen Eigenschaften sind bereits bekannt, und zwar insbesondere die der folgenden allgemeinen Formel entsprechenden Benzamide:
DE2705896A 1976-02-26 1977-02-11 2,5-disubstituierte Benzamide, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie Mittel mit einem solchen Benzamid als Wirkstoff Expired DE2705896C3 (de)

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