DE2244737C3 - H-o-Chlorphenyl)-2-tert-butylaminoäthanol, Verfahren zu dessen Herstellung und Arzneimittel auf dessen Basis - Google Patents
H-o-Chlorphenyl)-2-tert-butylaminoäthanol, Verfahren zu dessen Herstellung und Arzneimittel auf dessen BasisInfo
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Description
Der Erfindung liegt die Verbindung l-(o-Chlorphenyl)-2-tert-butylaminoäthanol der folgenden Formel
zugrunde:.
Λ. 'Hi
< V-CH-CH2-NH-C-CH3 (I)
OH
CH3
Die erfindungsgemäße Verbindung weist eine ausgezeichnete bronchodilatatorische Wirkung auf und ist
daher als aktiver Bestandteil in Arzneimitteln mit entsprechender Wirkungsrichtung geeignet.
Es sind bereits Verfahren zur Herstellung analoger
Verbindungen, z. B. von o-Chlor-«-(isopropylaminomethyl)-phenylalkohol aus o-Chlorphenyläthylenoxid oder
o-Chlorphenyläthylen-J?-broiiahydrin und /sopropylamin bekannt (US-Patentschriften 28 87 509 und
28 16 059). Jedoch ist die Ausbeute an Endprodukt bei dieser bekannten Verfahrensweise schlecht
Gemäß der Erfindung stellt man l-{o-Chlorphenyi)-2-tert-butykminoäthanol dadurch her, daß man o-Chlorphenylglyoxal in Gegenwart von t-Butylamin reduziert:
COCHO + H2N-C
CH3
ch;
CH,
Reduktion
CH3
CH-CH2-NH-C-CH3
OH CH3
bas als Ausgangsprodukt dienende o-Chlorphenylglyoxal wird nach bekannten Verfahren in Wasser oder
organischen Lösungsmitteln mit Hilfe von Selendioxid in der stöchiometrischen Menge oder im Oberschuß,
bezogen auf das als Ausgangsstoff verwendete o-Chloracetophenon, hergestellt Sehr gut geeignet ist Dioxan.
Die Reduktion des o-Chlorphenylglyoxals wird in
Gegenwart von tert-Butylamin in der stöchiometrischen Menge oder im Überschuß, bezogen auf
o-Chlorphenylglyoxal, in organischen Lösungsmitteln
durchgeführt
Als organische Lösungsmittel kommen die üblichen, für die Reduktion nicht schädlichen, organischen
Lösungsmittel in Frage.
Sehr geeignet sind Methanol, Äthanol, Isopropanol, Propanol, Äther und Tetrahydrofuran.
Als Reduktionsmittel kommen in Frage: Natriumborhydrid, Aluminiumborhydrid, Palladiumschwarz, Platinoxide und Raney-Nickel. Sehr gut geeignet ist
Natriumborhydrid.
Die Reduktion wird bei einer Temperatur zwischen -100C bis +1000C, insbesondere zwischen 00C bis
CH-CH2-NH-CH
+10° C, unter Verwendung eines organischen Lösungs-
j5 mittels in der 1- bis lOOfachen, insbesondere 10- bis
20fachen Menge, bezogen auf den zu reduzierenden Ausgangsstoff, durchgeführt
Die erfindungsgemäße Verbindung ist wegen der ausgezeichneten bronchodilatatorischen Wirkung als
•to wertvolles Arzneimittel zu verwenden.
Die Ergebnisse der pharmakologischen Untersuchungen von l-(0-Chlorbenzyl)-2-tert-butylaminoäthanol als
Bronchodilatator werden nachstehend, insbesondere im Vergleich zu dem bekannten Isoproterenol und
i-, Clorprcnalin, gezeigt.
Bei den Vergleichsuntersuchungen wurde 1 -(o-Chlorbenzyl)-2-tert.-butylaminoäthanol als Hydrochloridsalz
vom Schmelzpunkt 161-163°C, welches ein weißes kristallines Pulver darstellt, verwendet.
Ebenfalls wurden Isoproterenol ιίησ Clorprenalin in
Form ihrer HCl-Salze untersucht.
Die als Vergleichssubstanzen verwendeten Verbindungen Isoproterenol ( = Isoprenalin) und Clorprenalin
besitzen folgende Formeln:
Isoproterenol
(Isoprenalin)
<( V-CH-CH2-NH-CH
C
OH
Clorprenalin
ϊ B si
3
Hemmeffekt gegen Luftröhrenasthma des Meerschweinchens, hervorgerufen durch die Luftröhre zusammenziehende
Mittel oder Antigen EDsQ-Werte in mg/kg
Zusammenziehende Mittel (gesprüht)
Histamin Acetylcholin Antigen
0,25% 0,5% (Albumin)
| Erfindungsgemäße Verbindung | per os | 0,37 | 1,52 | 3,24 |
| Clorprenalin | 1,07 | 2,64 | 7,92 | |
| Isoproterenol | (Nach »up and downw-Methode) |
>5,0 | >5,0 | >5,0 |
| Erfindungsgemäße Verbindung | s.c. | 0,55 | 0,91 | 1,81 |
| Clorprenalin 1 Isoproterenol J |
(Nach »up and down«-Methode) |
1,04 0,05 |
1,52 1,41 |
4,44 0,61 |
| Erfindungsgemäfie Verbindung | 0,12 (0,10-0,15) |
0,15 (0,12-0,18) |
0,50 (0,41-0,60) |
|
| Clorprenalin | Sprühen, % | 0,24 (0,20-0,29) |
0,31 (0,26-0,40) |
1,22 (1,00-1,51) |
| Isoproterenol | (Nach Litchfield- Wilcoxon-Methode) |
0,007 (0,005-0,009) |
0,011 (0,008-0,014) |
0,029 (0,021-0,040) |
Die in Klammern angegebenen Werte entsprechen dem Vertrauensbereich mit ρ = 0,05.
Hemmeffekt gegen durch Histamin hervorgerufenes Luftröhrenasthma am betäubten Hund*)
Verbinde
ED5
Erfindungsgemäße Verbindung Clorprenalin Isoproterenol
58,0(36,62-91,87)
340,0 (228,6-505,6) 0,76(0,525-1,101)
*) Die Histaminpräparate wnrden dem Mund durch die
Luftröhrenarterie appliziert, ebenso die Testverbindungen.
Die in Klammern angegebenen Werte entsprechen dem Vertrauensbereich mit ρ = ö,05.
HemmefTekt gegen Luftröhrenasthma beim Meerschweinchen, welches mit vier verschiedenen, die Luftröhre
zusammenziehenden Mitteln hervorgerufen wurde
| Zusammenziehendes | Mittel | Serotonin | Bradykinin |
| ED50 ^g/kg) | (10 ug/kg) | (20 ag/kg) | |
| flistamin | Acetylcholin | 27,0 | 20,5 |
| (5 μβ/1^) | (30 μg/kg) | 86,0 | 70,0 |
| 50,0 | 25,0 | 0,9 | 0,8 |
| 285,0 | 115,0 | ||
| 3,5 | 1,1 | ||
Erfindungsgemäße Verbindung Clorprenalin
Isoproterenol
Die zusammenziehenden Mittel und die Testverbindungen wurden i. v. appliziert.
Aus den in den Tabellen angegebenen Werten ergibt 65 der intravenösen Injektion oder beim Spritzen im
sich, daß die erfindungsgemäße Verbindung bei der Vergleich zu Ciorprenalin eine stärkere Wirkung
oralen Applikation, insbesondere im Vergleich zu aufweist.
Isoproterenol, eine viel stärkere Wirkung zeigt und bei Obwohl Isoproterenol bei der intravenösen Verabrei-
chung oder beim Spritzen eine stärkere Wirkung als die vorliegende Verbindung besitzt, ist der Nebeneffekt des
Isoproterenols im Gegensatz zum erfindungsgemäßen Produkt im Herz-Blutkreislauf-System sehr stark, wie
sich aus den Werten der folgenden Tabelle 4 ergibt.
| Tabelle 4 | Wirkung auf Präparat des Vorhofs: - inotrop - chrcnotrop |
Isoproterenol | Clorprenalin | Erfindungsgem. Verbindung |
| Erweiterungswirkung des Blutgefäßes Steigerungswirkung der Herzschläge Zusammenziehungswirkung des Herzens Blutflußmenge in der Kranzarterie Blutdruck SauerstofTverbrauch im Herzmuskel |
1 1 |
<10~6 | <IO" | |
| in vitro | 1 1 1 1 I 1 |
<10~6 <10~6 5XI0"5 3X10"4 |
5X10"3 7X10 4 <10"6 <I0"6 5X10"5 3X10"4 |
|
| in vivo ■ | ||||
Aus der folgenden Tabelle 5 ergibt sich die vorteilhafte Wirkungsdauer der erfindungsgemäßen Verbindung im
Vergleich zu Clorprenalin und Isoproterenol bei der oralen Verabreichung.
| Tabelle 5 Wirkungsdauer der Verbindungen ziehen der Luftröhre (%) |
bei oraler | Verabreichung gegen | 83,3 77,0 33,3 |
durch | Histamin | hervorgerjfenes | 180 | Zusammen- |
| Dosis (mg/kg) |
Minuten 15 30 |
60 | 90 | 120 | 44,4 61,1 |
240 | ||
| F.rfindungsgemäße Verbindung Clorprenalin Isoproterenol |
1 5 5 |
66,7 72,5 40,0 |
88,9 78,4 20,0 |
83,3 70,2 6,7 |
72,2 61,0 |
25,0 22,2 |
Aus dieser Tabelle 5 ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäße Verbindung auch mit einer kleineren
Dosis bei der oralen Verabreichung eine lang andauernde Wirkung im Vergleich zu Clorprenalin und
Isoproterenol zeigt. Dies war jedoch überraschend, weil im allgemeinen angenommen wurde, daß ein Bronchodildtator
bei der oralen Verabreichung wirkungslos ist.
Herstellung des
Ausgangsmaterials o-Chlorphenylglyoxal
34 g Selendioxid werden in einem Gemisch aus 150 ml
Dioxan und 5 ml Wasser unter Erwärmung auf eine Temperatur zwischen 50 bis 60°C gelöst und nach
Zusatz von 50 g o-Chloracetophenon während 4 Stunden unter Rühren und Rückfluß gekocht. Nach
Vollendung der Umsetzung wird das ausgeschiedene Selen abfiltriert und das Filtrat abgedampft. Nach
Destillation des Rückstandes unter vermindertem Druck erhält man 37 g o-Chlorphenylglyoxal vom
Siedepunkt 87 bis 90°C(l Torr)
I-(o-ChIorphenyl)-2-tert.-butylaminoäthanol
In eine Lösung von 20 g o-Chlorphenylglyoxal in 200 ml Äthanol werden nach tropfenweisem Zusatz von
48 g tert.-Butylamin 5 g NaBH4 portionsweise zugesetzt
und während 3 Stunden unter Rühren umgesetzt.
Nach Vollendung der Umsetzung wird das Lösungsmittel
abgedampft, der Rückstand mit 10%iger wäßriger Salzsäure angesäuert und mit Äther ausgewaschen.
in Die so erhaltene Wasserphase wird mit Kaliumcarbonat
alkalisch eingestellt und mit Äther extrahiert. Die so erhaltene Ätherphass wird dann über Na2SC<4 getrockr.'.t
und das Lösungsmittel abgedanpft.
Nach Umkristallisation des Rückstandes aus lsopropyläther erhält man 2338 g 1-(o-Chlorphenyl)-2-tert.-butylaminoäthanol vom Schmelzpunkt 89 bis 91°C. Die Ausbeute entspricht 86,6%.
Nach Umkristallisation des Rückstandes aus lsopropyläther erhält man 2338 g 1-(o-Chlorphenyl)-2-tert.-butylaminoäthanol vom Schmelzpunkt 89 bis 91°C. Die Ausbeute entspricht 86,6%.
Analyse:C,2H,sNOCI
Wi Berethncl; C 63,29, H 7,97, N 6,15;
gefunden: C 63,47, H 8,12, N 6,19.
Wi Berethncl; C 63,29, H 7,97, N 6,15;
gefunden: C 63,47, H 8,12, N 6,19.
Claims (3)
- Patentansprüche:1,1 -(o-Chlorphenyl^-tert-butylaminoäthanol.
- 2. Verfahren zur Herstellung von l-(o-Chlorphenyl)-2-tert-butylaminoäthanol, dadurch gekennzeichnet, daß man o-Chlorphenylglyoxal in Gegenwart von t-Butylamin in einem organischen Lösungs mittel reduziert
- 3. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an !-(o-ChlorpheraylJ^-tert-butylaminoäthanol.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP46070337A JPS528818B2 (de) | 1971-09-13 | 1971-09-13 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2244737A1 DE2244737A1 (de) | 1973-03-22 |
| DE2244737B2 DE2244737B2 (de) | 1978-06-01 |
| DE2244737C3 true DE2244737C3 (de) | 1979-01-25 |
Family
ID=13428488
Family Applications (1)
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|---|---|---|---|
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| JPS53129019U (de) * | 1977-03-22 | 1978-10-13 | ||
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0
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-
1971
- 1971-09-13 JP JP46070337A patent/JPS528818B2/ja not_active Expired
-
1972
- 1972-09-12 FR FR7232909A patent/FR2154082A5/fr not_active Expired
- 1972-09-12 DE DE2244737A patent/DE2244737C3/de not_active Expired
- 1972-09-13 ES ES406646A patent/ES406646A1/es not_active Expired
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Legal Events
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|---|---|---|---|
| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) |