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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer substituierter Äthanolamine der allgemeinen Formel
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worin n 1, 2 oder 3 bedeutet, R1 für Wasserstoff, aliphatisches Acyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder gegebenenfalls substituiertes Benzoyl der allgemeinen Formel
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in welcher R3 Wasserstoff oder Methyl darstellt und R2 für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen stehen, sowie von deren pharmazeutisch akzeptablen Salzen.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind bei der Behandlung reversibler obturierender Lungenerkrankungen verschiedener Entstehungsart, insbesondere asthmatischer Erkrankungen, wirksam. Sie entfalten jedoch auch eine geringergradig herzstimulierende Aktivität und eine geringergradig tremorogene Aktivität.
Sympathikomimetische Amine werden im allgemeinen als bronchodilatierende Mittel bei der Behandlung reversibler obturierender Lungenerkrankungen, wie Asthma, verwendet. Sympathikomimetische Amine, wie Adrenalin und Isoprenalin, haben jedoch die unerwünschte Wirkung, stark herzstimulierend zu sein. Später entwickelte bronchospasmolytische Mittel, wie Terbutalin, sind bronchoselektiv, was bedeutet, dass sie im Verhältnis zu ihrer bronchodilatorischen Wirkung eine viel geringere herzstimulierende Wirkung zeigen, aber immerhin noch häufig eine unerwünschte tremorogene Nebenwirkung haben, was natürlich für den Patienten sehr lästig sein kann. Die tremorogenen
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Es besteht somit ein Bedarf an bronchospasmolytischen Mitteln mit ausgeprägter bronchodilatorischer Wirkung, insbesondere bei oraler Verabreichung, mit gleichzeitiger geringer herzstimulierender Wirkung und geringer tremorogener Wirkung.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung solcher ausgeprägte bronchodilatorische Aktivität und gleichzeitig nur geringfügig herzstimulierenden und tremorogenen Effekt aufweisenden Verbindungen, die Verwendung für therapeutische Zwecke, insbesondere zur Erzeugung von Bronchodilatation bei Säugetieren einschliesslich des Menschen finden. Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen zeigen auch eine a-rezeptorenblockierende Wirkung, und sie finden auch Verwendung als a-Rezeptorenblockiermittel bei Säugetieren einschliesslich des Menschen. Drogen, die a-adrenorezeptorblockierende Eigenschaften und ss-adrenorezeptorstimulierende Eigenschaften vereinigen, können bei der Behandlung spezifischer Krankheiten, wie Asthma, förderlich sein (Aggerbeck et al., Br. J.
Pharma [1979], 65, 155-159 ; Nousiainen et al., Pharmacology [1977], 15, 469-477).
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen finden auch Verwendung zur Entspannung der menschlichen Gebärmutter.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin n und R2 obige Bedeutung haben und R Wasserstoff, aliphatisches Acyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiertes Benzoyl der allgemeinen Formel (II), in welcher Ra wie oben definiert ist, oder eine Hydroxyschutzgruppe, wie Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder mono- oder bicyclisches Aralkyl mit nicht mehr als 11 Kohlenstoffatomen, wie Benzyl oder Naphthylmethyl, darstellt, zur Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel
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worin n, Rund R2 die oben angeführte Bedeutung haben, reduziert wird, worauf notwendigenfalls eine Schutzgruppe R abgespalten wird und eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I)
gewünschtenfalls in ein pharmazeutisch akzeptables Salz übergeführt wird.
Beispiele für aliphatisches Acyl im Bedeutungsumfang der Substituenten R bzw. R 1 sind die Gruppen :
EMI2.2
EMI2.3
EMI2.4
dung der allgemeinen Formel (VI), worin R Wasserstoff oder eine Hydroxyschutzgruppe bedeutet, n für 2 und R2 für Methyl stehen, reduziert.
Zur Herstellung von 1-(4-Hydroxyphenyl)-2-[1,1-dimethyl-2-(2-methoxyphenyl)-äthylamino] - - äthanol und dessen Salzen wird vorteilhaft eine Verbindung der allgemeinen Formel (VI), worin R Wasserstoff oder eine Hydroxyschutzgruppe bedeutet, n für 1 und R2 für Methyl stehen, reduziert.
Zur Herstellung von 1-(4-Pivaloyloxyphenyl)-2-[1,1-dimethyl-3-(2-methoxyphenyl)-propylamino]- - äthanol und dessen Salzen wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (VI), worin n für 2, R2 für Methyl und R für Pivaloyl stehen, reduziert.
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n für 2, R2 für Methyl und R für 4-Methylbenzoyl stehen, reduziert.
Die Reduktion wird zweckmässig mit einem komplexen Hydrid vorgenommen.
Nach einer weiteren zweckmässigen Ausführungsweise wird die Reduktion mit Diboran vorgenommen, welches beispielsweise aus BF3-Ätherat und NaBH entwickelt werden kann.
Da die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zumindest ein asymmetrisches Kohlenstoffatom aufweisen, umfasst die Erfindung die Herstellung aller möglichen optisch aktiven Formen und racemischen Mischungen der Verbindungen.
In der klinischen Praxis werden die Verbindungen üblicherweise oral, durch Injektion oder durch Inhalation in Form eines pharmazeutischen Präparates verabreicht, welches das aktive Ingredienz in Form der ursprünglichen Verbindung oder gegebenenfalls in Form eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon in Verbindung mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger enthält, der ein Feststoff, halbfester Stoff oder flüssiger Verdünner oder eine einnehmbare Kapsel sein kann. Die Verbindungen können auch ohne Trägermaterial verwendet werden. Als Beispiele für pharmazeutische Präparate seien Tabletten, Tropfen, Aerosol für Inhalation od. dgl. genannt. Üblicherweise
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macht die aktive Substanz zwischen 0, 05 und 99, oder zwischen 0, 1 und 99% Masse des Präparates aus, z.
B. zwischen 0, 5 und 20% bei Präparaten für Injektion und zwischen 0, 1 und 50% bei Präparaten für orale Verabreichung.
Die neuen Verbindungen können in Form von Salzen mit physiologisch akzeptablen Säuren verabreicht werden. Geeignete verwendbare Säuren sind beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Fumarsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Maleinsäure oder Bernsteinsäure.
Zur Herstellung pharmazeutischer Präparate in Dosiseinheitsform für orale Anwendung, die eine erfindungsgemäss erhältliche Verbindung in Form der freien Base oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon enthalten, kann das aktive Ingredienz mit einem festen, pulverförmigen Träger, z. B. Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, einer Stärke, wie Kartoffelstärke, Getreidestärke, Maisstärke oder Amylopectin, einem Zellulosederivat oder Gelatine vermischt werden und auch Gleitmittel, wie Magnesium- oder Calciumstearat oder ein Carbowax oder andere Polyäthylenglykolwachse, enthalten und zur Bildung von Tabletten oder Drageekernen gepresst werden. Werden Dragees benötigt, können die Zentren z.
B. mit konzentrierten Zuckerlösungen, die Gummi arabicum, Talk und/oder Titandioxyd enthalten können, oder wahlweise mit einem in leicht flüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Mischungen von organischen Lösungsmitteln gelösten Lack überzogen werden. Farbstoffe können zu diesen Umhüllungen zugegeben werden. Zur Herstellung von weichen Gelatinekapseln (perlförmige geschlossene Kapseln), die aus Gelatine und beispielsweise Glycerin bestehen, oder ähnlichen geschlossenen Kapseln, kann die aktive Substanz mit Carbowax vermischt werden. Harte Gelatinekapseln können Granulate der aktiven Substanz mit festen, pulverisierten
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oder Stearinsäure aufweisen.
Dosiseinheiten für rektale Anwendung können in Form von Suppositorien hergestellt werden, die die aktive Substanz in Mischung mit einer neutralen Fettbasis enthalten, oder es können Gelatinerektalkapseln sein, die die aktive Substanz in Mischung mit einem Carbowax oder anderen Polyäthylenglykolwachsen enthalten. Jede Dosiseinheit enthält vorzugsweise 0, 5 bis 50 mg aktives Ingredienz.
Flüssige Präparate für orale Anwendung können Sirupe, Suspensionen oder Emulsionen sein, die beispielsweise von zirka 0, 1 bis 20% Masse an aktiver Substanz und auch gegebenenfalls Hilfsmittel wie Stabilisierungsmittel, Suspendierungsmittel, Dispergierungsmittel, Geschmacksstoffe und/oder Süssstoffe enthalten.
Flüssige Präparate für rektale Verabreichung können als wässerige Lösungen formuliert sein, die von zirka 0, 1 bis 2% Masse an aktiver Substanz und gegebenenfalls auch Stabilisierungsmittel und/oder Puffersubstanzen enthalten.
Für parenterale Anwendung durch Injektion kann das Trägermittel eine sterile, parenteral akzep-
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oder Puffersubstanzen. Dosiseinheiten der Lösung können vorteilhaft in Ampullen eingefüllt sein, wobei jede Dosiseinheit vorzugsweise von 0, 05 bis 5 mg aktives Ingredienz enthält.
Für Verabreichung in die Bronchien werden die Kompositionen vorteilhaft zu Spraylösungen oder Spraysuspensionen verarbeitet. Die Lösung bzw. Suspension enthält vorteilhaft von 0, 1 bis 10% Masse an aktivem Ingredienz.
Die Dosis, zu der die aktiven Ingredienzien verabreicht werden, kann in einem weiten Bereich variiert werden und hängt von verschiedenen Faktoren, wie z. B. dem individuellen Bedarf eines Patienten, ab. Ein geeigneter Oraldosisbereich liegt zwischen 0, 5 und 10 mg pro Tag.
Bei Behandlung mit Dosisaerosol kann eine geeignete Dosiseinheit von 0, 05 bis 0, 5 mg aktives Ingredienz enthalten. Eine oder zwei solcher Dosiseinheiten können bei jeder Behandlung verabreicht werden.
Die die aktiven Ingredienzien enthaltenden pharmazeutischen Mittel können zweckmässig so formuliert werden, dass sie Dosen innerhalb dieser Bereiche entweder als Einzeldosiseinheit oder als Mehrfachdosiseinheit vorsehen.
Jene Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R 1 aliphatisches Acyl oder gegebenenfalls substituiertes Benzoyl bedeutet, zeigen ein ebenso rasches Einsetzen der pharmakologischen
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Wirkung wie die entsprechenden Verbindungen, in denen R'und/oder R2 Wasserstoff bedeutet, sind jedoch von länger anhaltender Wirkung. Das beruht wahrscheinlich auf einer besseren Absorption, gefolgt von Hydrolyse der Esterbindung im Organismus. Die Verbindungen, in denen R'aliphatisches Acyl oder gegebenenfalls substituiertes Benzoyl bedeutet, fungieren somit als Vorprodukte für die entsprechenden Verbindungen, in denen RI für Wasserstoff steht.
Ausgangsmaterialien für das erfindungsgemässe Verfahren können allgemein gemäss folgender Reaktionsschemata hergestellt werden : a) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
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worin R die oben angegebene Bedeutung hat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
EMI4.2
worin n und R2 wie oben definiert sind, zur Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel (VI) mit den früher angeführten Substituentenbedeutungen, b) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
EMI4.3
EMI4.4
Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel (VI) mit den früher angeführten Substituentenbedeutungen.
Die Herstellung einzelner Ausgangsverbindungen wird durch folgende Arbeitsvorschriften illustriert :
Arbeitsvorschrift 1 :
Herstellung von l, l-Dimethyl-3- (2-methoxyphenyl)-propylamin
Schritt 1 : 2-Methoxybenzalaceton
EMI4.5
Zu einer Lösung aus 68 g (0, 5 Mol) o-Methoxybenzaldehyd in 100 ml Aceton werden 12, 5 ml einer 10%igen NaOH-Lösung unter Rühren tropfenweise zugegeben. Die Temperatur wird auf unter 300C gehalten, und die Reaktionsmischung wird bei Zimmertemperatur 3 h lang gerührt, worauf 2 N HC1 zugegeben und die Lösung 1 h lang zum Sieden erhitzt wird. Die Lösung wird dann mit Diäthyläther extrahiert, die Ätherphase mit H20 gewaschen, getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird destilliert.
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Ausbeute : 32, 4 g.
Kp. : 124 - 126OC/266 Pa.
KMR (CDCl3) 6 (TpM) 2, 20 (38, s), 3, 90 (3H, s), 6, 75 (lH, d), 7, 15 (4H, m), 7, 95 (IH. d).
Schritt 2 : 4- (2-Methoxyphenyl)-butan-2-on
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Eine Lösung aus 32, 4 g 2-Methoxybenzalaceton in Äthanol wurde in Gegenwart von RaneyNi bei atmosphärischem Druck und Zimmertemperatur hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat zur Isolierung der Titelverbindung als Öl eingedampft.
Ausbeute :28,9g.
KMR (CDCIa) 6 (TpM) 2,10 (3H, s), 2,90 (4H, m), 3, 90 (3H, s), 7, 00 (4H, m).
Schritt 3 : 1,1-Dimethyl-3-(2-methoxyphenyl)-propanol
EMI5.2
Eine Lösung von CHgMgJ (0, 21 Mol) in 50 ml trockenem Diäthyläther (satz 0) wurde tropfenweise unter Rühren und Kühlen zu einer Lösung aus 28, 9 g (0,16 Mol) 4-(2-Methoxyphenyl)-butan- - 2-on in 30 ml trockenem Ät2 O zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wird die Mischung 2 h lang bei Zimmertemperatur gerührt, worauf HzO bei 0 C zugegeben wird. Nach der Extraktion mit
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EMI5.4
Zu einer Lösung, die durch Zugabe von 22, 4 ml konz. H2SO4 in 20, 6 ml Essigsäure (AcOH) zu 8, 6 g in 20, 6 ml AcOH gelöstem NaCN unter Kühlung hergestellt worden war, wurden 28, 6 g 1,1-Dimethyl-3-(2-methoxyphenyl)-propanol bei einer Temperatur von 40 bis 500C tropfenweise zugegeben.
Die Mischung wurde dann bei 700C während 0, 5 h gerührt. Der Reaktionskolben wurde verschlossen und 2 h lang bei Zimmertemperatur stehengelassen, wonach die Mischung in 500 ml H20 gegossen und mit K3CO3 neutralisiert wurde.
Eine Ausbeute an 29, 4 g des intermediären Formamids wurde nach Extraktion mit Ät2O isoliert.
Diese Verbindung wurde ohne weitere Reinigung zur Titelverbindung hydrolysiert, u. zw. durch Kochen derselben mit 200 ml 5N NaOH während 3 h. Die hydrolysierte Mischung wurde dampfdestilliert und das Dampfdestillat mit rat20 extrahiert. Nach Eindampfen der organischen Phase
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wurde die Titelverbindung als Öl erhalten.
Ausbeute : 14, 4 g.
KMR (CDCl) 6 (TpM) 1, 15 (6H, s), 1, 52 (2H, m), 2, 66 (2H, m), 3, 85 (3H, s), 7, 08 (4H, m).
Arbeitsvorschrift 2 :
Herstellung von 4-Benzyloxyphenylglyoxal
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Zu einer Lösung aus 32 g (0, 14 Mol) p-Benzyloxyacetophenon in 200 ml Dioxan wurden 18 g (0, 16 Mol) Se02 in 25 ml H2 0 zugegeben. Die Mischung wurde bei 90 C 2 h lang gerührt, worauf sie filtriert und unter Vakuum zur Trockne eingedampft wurde. Der kristalline Rückstand wurde in ÄtzO suspendiert und abfiltriert.
Ausbeute : 26, 5 g.
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20(1H, s).
Arbeitsvorschrift 3 : Herstellung von 4-Pivaloyloxyphenylglyoxalmonoäthylacetal Schritt 1 : 4-Pivaloyloxyacetophenon
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Zu- einer Lösung aus 20 g (0, 15 Mol) p-Hydroxyacetophenon in 200 ml Pyridin werden 30 g (0, 25 Mol) Pivalinsäurechlorid unter Kühlen und Rühren tropfenweise zugegeben. Die Mischung wird dann 20 h lang bei Zimmertemperatur gerührt. Nach Eindampfen zur Trockne wird der Rückstand zwischen Ät2 0 und Wasser verteilt. Die Ät2 0-Phase wird mit 2 N Hel und dann mit Wasser gewaschen.
Nach dem Eindampfen der Ät2 0-Phase wird der Rückstand aus Petroläther (Kp. 40 bis 60 C) umkristallisiert.
Ausbeute : 28 g.
KMR (CDCl3) 6 (TpM) 1, 40 (9H, S), 2, 65 (3H, s), 7, 25 (2H, d), 8, 10 (2H, d).
Schritt 2 : 4-Pivaloyloxyphenylglyoxalmonoäthylacetal
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Zu einer Lösung aus 28 g (0, 13 Mol) 4-Pivaloyloxyacetophenon in 200 ml Dioxan wurde eine
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lang gerührt, worauf die Lösung filtriert und eingedampft wurde. Der Rückstand wurde mit Äthanol unter Rückfluss gehalten, welches dann abgedampft wurde. Ein rötlicher, öliger Rückstand wurde erhalten.
Ausbeute : 10 g.
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Arbeitsvorschrift 4 : Herstellung von 4-(4-Methylbenzoyloxy)-phenylglyoxalmonoäthylacetal Schritt 1 : 4- (4-Methylbenzoyloxy)-acetophenon
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wurde auf die für 4-Pivaloyloxyacetophenon beschriebene Weise hergestellt.
Ausbeute : 71% d. Th.
KMR (CDCl3) 6 (TpM) 2, 45 (6H, s), 7, 35 (4H, m), 8, 10 (4H, m).
Schritt 2 : 4-(4-Methylbenzoyloxy)-phenylglyoxalmonoäthylacetal
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wurde auf dieselbe Weise wie 4-Pivaloyloxyphenylglyoxalmonoäthylacetal hergestellt.
Ausbeute : 30% d. Th.
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In folgenden Formulierungsvorschriften ist veranschaulicht, wie die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen in pharmazeutische Zusammensetzungen inkorporiert werden können :
Vorschrift 1 : Aerosol für Inhalation
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<tb>
<tb> 1- <SEP> (4-Hydroxyphenyl)-2- <SEP> [1,1-dimethyl-
<tb> - <SEP> 3- <SEP> (2-methoxyphenyl)-propylamino]- <SEP>
<tb> - <SEP> äthanolsulfat <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP> g
<tb> Miglyol <SEP> R <SEP> 0, <SEP> 20 <SEP> g <SEP>
<tb> Frigen <SEP> R <SEP> 11/12/113/114 <SEP> ad <SEP> 100, <SEP> 00 <SEP> g <SEP>
<tb>
Vorschrift 2 :
Tabletten Jede Tablette enthält :
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<tb>
<tb> 1-(4-Hydroxyphenyl0-2-[1,1-dimethyl-
<tb> -3- <SEP> (2-methoxyphenyl)-propylamino]-
<tb> -äthanolsulfat <SEP> 2,0 <SEP> mg
<tb> Maisstärke <SEP> 25,0 <SEP> mg
<tb> Lactose <SEP> 210,0 <SEP> mg
<tb> Gelatine <SEP> 1,5 <SEP> mg
<tb> Talk <SEP> 10,0 <SEP> mg
<tb> Magnesiumstearat <SEP> 1,5 <SEP> mg
<tb> 250,0 <SEP> mg
<tb>
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Vorschrift 3 : Suppositorien Jedes Zäpfchen enthält :
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<tb>
<tb> 1- <SEP> (4-Hydroxyphenyl)-2- <SEP> [ <SEP> l, <SEP> 1-dimethyl- <SEP>
<tb> -3- <SEP> (2-methoxyphenyl) <SEP> - <SEP> propylamino]-
<tb> -äthanolsulfat <SEP> 2,0 <SEP> mg
<tb> Ascorbylpalmitat <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> mg
<tb> Suppositorienbasis <SEP> (Imhausen <SEP> H) <SEP> ad <SEP> 2000, <SEP> 0 <SEP> mg
<tb>
Vorschrift 4 :
Sirup
EMI8.2
<tb>
<tb> 1- <SEP> (4-Hydroxyphenyl)-2-[1,1-dimethyl-
<tb> -2- <SEP> (2-methoxyphenyl)-äthylamino]-
<tb> - <SEP> äthanolsulfat <SEP> 0, <SEP> 020 <SEP> g
<tb> Flüssige <SEP> Glucose <SEP> 30, <SEP> 0 <SEP> g <SEP>
<tb> Saccharose <SEP> 50, <SEP> 0 <SEP> g <SEP>
<tb> Ascorbinsäure <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> g <SEP>
<tb> Natriumpyrosulfit <SEP> 0, <SEP> 01 <SEP> g
<tb> Dinatriumedetat <SEP> 0, <SEP> 01 <SEP> g
<tb> Orangenessenz <SEP> 0, <SEP> 025 <SEP> g
<tb> Genehmigter <SEP> Farbstoff <SEP> 0, <SEP> 015 <SEP> g
<tb> Gereinigtes <SEP> Wasser <SEP> ad <SEP> 100, <SEP> 0 <SEP> ml
<tb>
Vorschrift 5 :
Injektionslösung
EMI8.3
<tb>
<tb> 1- <SEP> (4-Hydroxyphenyl)-2- <SEP> [l, <SEP> 1-dimethyl- <SEP>
<tb> - <SEP> 3- <SEP> (2-methoxyphenyl)-propylamino] <SEP> - <SEP>
<tb> - <SEP> äthanolhydrochlorid <SEP> 0, <SEP> 200 <SEP> mg
<tb> Natriumpyrosulfit <SEP> 0, <SEP> 500 <SEP> mg
<tb> Dinatriumedetat <SEP> 0, <SEP> 100 <SEP> mg
<tb> Natriumchlorid <SEP> 8, <SEP> 500 <SEP> mg
<tb> Steriles <SEP> Wasser <SEP> für <SEP> Injektion <SEP> ad <SEP> 1, <SEP> 00 <SEP> ml
<tb>
Vorschrift 6 :
Inhalationslösung
EMI8.4
<tb>
<tb> 1- <SEP> (4-Hydroxyphenyl)-2-[1,1-dimethyl-
<tb> -3- <SEP> (2-methoxyphenyl)-propylamino]-
<tb> - <SEP> äthanolsulfat <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP> g
<tb> Natriumpyrosulfit <SEP> 0, <SEP> 10 <SEP> g
<tb> Dinatriumedetat <SEP> 0, <SEP> 10 <SEP> g
<tb> Natriumchlorid <SEP> 0, <SEP> 85 <SEP> g
<tb> Gereinigtes <SEP> Wasser <SEP> ad <SEP> 100, <SEP> 0 <SEP> ml
<tb>
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EMI9.2
<tb>
<tb> : <SEP> Lösung1- <SEP> (4-Hydroxyphenyl)-2- <SEP> [l, <SEP> 1-dimethyl- <SEP>
<tb> - <SEP> 3- <SEP> (2-methoxyphenyl)-propylamino] <SEP> - <SEP>
<tb> - <SEP> äthanolsulfat <SEP> 2, <SEP> 0 <SEP> mg
<tb> Natriumpyrosulfit <SEP> 1, <SEP> 5 <SEP> mg <SEP>
<tb> Dinatriumedetat <SEP> 0, <SEP> 3 <SEP> mg
<tb> Steriles <SEP> Wasser <SEP> ad <SEP> 3, <SEP> 0 <SEP> ml
<tb>
Vorschrift 8 :
Sublingualtabletten
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<tb>
<tb> 1- <SEP> (4-Hydroxyphenyl)-2- <SEP> [1, <SEP> 1-dimethyl- <SEP>
<tb> - <SEP> 3- <SEP> (2-methoxyphenyl)-propylamino]- <SEP>
<tb> - <SEP> äthanolhydrochlorid <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> mg
<tb> Lactose <SEP> 85, <SEP> 0 <SEP> mg
<tb> Agar <SEP> 5, <SEP> 0 <SEP> mg
<tb> Talk <SEP> 5, <SEP> 0 <SEP> mg
<tb>
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EMI9.5
<tb>
<tb> :
1- <SEP> (4-Hydroxyphenyl) <SEP> -2- <SEP> [1, <SEP> 1-dimethyl- <SEP>
<tb> - <SEP> 3- <SEP> (2-methoxyphenyl)-propylamino]- <SEP>
<tb> - <SEP> äthanolsulfat <SEP> 0, <SEP> 20 <SEP> g
<tb> Ascorbinsäure <SEP> 1, <SEP> 00 <SEP> g
<tb> Natriumpyrosulfit <SEP> 0, <SEP> 10 <SEP> g
<tb> Dinatriumedetat <SEP> 0, <SEP> 10 <SEP> g
<tb> Flüssige <SEP> Glucose <SEP> 50, <SEP> 00 <SEP> g
<tb> Absoluter <SEP> Alkohol <SEP> 10, <SEP> 00 <SEP> g
<tb> Gereinigtes <SEP> Wasser <SEP> ad <SEP> 100, <SEP> 00 <SEP> ml
<tb>
Pharmakologische Tests
A) Simultanaufzeichnung von bronchospasmolytischer Wirkung, tremorogener Wirkung und herzstimulierender Wirkung. Die bronchospasmolytische und die tremorogene Wirkung wurden gleichzeitig an anästhesierten Katzen gemessen.
Verfahren : Das verwendete Verfahren ist im Detail von O. A. T. Olsson, Acta pharmacol. et toxicol. 34,106-114 (1974), beschrieben.
Katzen mit einem Gewicht von 2, 5 bis 3, 5 kg werden mit Pentobarbital (Mebumalum NFN) zuerst durch Intraperitonealinjektion (30 mg/kg) anästhesiert, und danach durch kontinuierliche intravenöse Infusion, um den Anästhesiegrad während des Experiments konstant zu halten.
Der arterielle Blutdruck wird mit einem Statham-Umwandler an einer kanülierten Halsschlagader gemessen. Die Herzfrequenz wird mittels eines Tachometers aufgezeigt, welcher auf die R-Welle des Elektrokardiogrammes getriggert ist.
Der Soleus-Muskel im Hinterfuss, der hauptsächlich aus langsam kontrahierenden Fasern besteht, wird im wesentlichen gemäss Bowman & Zaimis, J. Physiol. 144,92-107 (1958), präpariert. Der Muskel wird in eine Kammer eingeschlossen, die aus einem gummigedeckten Plastik-"Lockenwick-
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fixiert, wobei besonders darauf geachtet wird, dass der Blutfluss nicht behindert wird. Die Sehne wird durchgeschnitten und an einen Grass'schen Belastungsmesser (FT 10C) angeschlossen. Die isometrische Spannung des Muskels wird auf 50 g (Ruhespannung) und 500 g (Maximalspannung) kalibriert. Eine plexiglasabgeschirmte zweipolige Pt-Elektrode wird auf den Schienbeinnerv in der Nähe des Soleus aufgebracht.
Die unvollständigen tetanischen Kontraktionen des Muskels werden durch eine Rechteckwellenimpuls-Stimulation des Nervs durch die Verwendung eines Grass'schen S48-Stimulators angeregt. Die Pulsdauer beträgt 0, 05 ms mit Frequenzen in einem Bereich von 8 bis 12 Hz und einer Spannung zwischen 5 und 8 V. Die Stimulierung erfolgt 1, 8 s lang alle 20 s.
Die Luftröhre wird kanüliert und die Lunge mit Zimmerluft mittels eines Braun-Respirators mit konstantem Volumen gefüllt. Die Frequenz beträgt 15 bis 20 pro min und das Atmungsvolumen 8 bis 10 ml pro kg bzw. gerade genug, um spontane Atmungsbewegungen auszuschalten und zirka 150 ml/kg/min zu ergeben. Die Änderung im Atmungsvolumen durch verabreichte Konstriktionsmittel wird als die Menge an Luftüberschuss bezogen auf die Lieferung eines konstanten Volumens bei festgelegter Respiration gemessen. Der Druck wird durch eine Wasser- (60-70 mm) -Druckschwelle bestimmt und der respiratorische Überschuss mittels eines Grass'schen volumetrischen Druckumwandlers PT 5A.
Der Bronchialton wird durch Inhalation eines Histaminaerosols verstärkt, das in einem RothPetersen Vernebelungsapparat aus einer 0, 1 bis 0, 3 mg/ml Histamin enthaltenden und zu 5% aus Glycerin bestehenden Lösung erzeugt wird. Soll eine Bronchienverengung erzeugt werden, wird der Vernebelungsapparat an den Einlass des Respirators angeschlossen. Hat der respiratorisch Überschuss ein gleichmässiges Niveau erreicht, wird die auf bronchorelaxierende Wirkung zu testende Verbindung in die Brachialvene eingespritzt.
Testergebnisse :
Die Testergebnisse sind in Tabelle I aufgezeigt. Der bronchospasmolytische Effekt wird als die Dosis - berechnet in Mol pro kg Körpergewicht des Versuchstieres - gemessen, die einen 30%igen Abfall der histamininduzierten Bronchienverengung bewirkt. Der tremorogene Effekt wird als die Dosis - ebenfalls berechnet in Mol pro kg Körpergewicht des Versuchstieres - gemessen, die einen 30% igen Abfall der elektrisch induzierten Kontraktionen des Soleusmuskels bewirkt. Der herzstimulierende Effekt wird als die Dosis - berechnet in Mol pro kg Körpergewicht des Versuchstieres-gemessen, die einen 25%igen Anstieg der Herzfrequenz bewirkt.
Die Wirkung der Verbindungen ist bezogen auf die Wirkung von Terbutalin [2-tert. Butylamino- - 1- (3, 5-dihydroxyphenyl) -äthanol ], einem klinisch angewendeten bronchospasmolytischen Mittel mit selektiver Wirkung auf die Bronchien und sehr geringer herzstimulierender Wirkung, angegeben.
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Tabelle I Simultanaufzeichnung des bronchospasmolytischen, tremorogenen und herzstimulierenden Effektes bei narkotisierten Katzen
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Bemerkungen zu den Testergebnissen :
Aus Tabelle I ist zu ersehen, dass die getesteten Verbindungen in bezug auf Terbutalin eine relativ höhere bronchospasmolytische Wirkung als tremorogene Wirkung entfalten. Das ist besonders ausgeprägt bei den Verbindungen der Ni.1) und 2).
Die Verbindung Nr. 1), die eine nahezu dreimal so starke bronchospasmolytische Wirkung zeigt wie die bronchospasmolytische Wirkung von Terbutalin, während sie eine nur um 0, 5mal grössere tremorogene Wirkung als Terbutalin aufweist, sowie eine herzstimulierende Wirkung, welche die herzstimulierende Wirkung von Terbutalin nicht übersteigt, ist die besonders bevorzugt erfindungsgemäss hergestellte Verbindung.
B) Bronchospasmolytische Wirkung bei oraler Verabreichung und bei subkutaner Verabreichung
Die bronchospasmolytische Wirkung einer erfindungsgemäss erhältlichen Verbindung bei oraler Verabreichung wurde an Meerschweinchen getestet. Die in Tabelle I mit Nr. 1) angeführte Verbindung wurde getestet. Terbutalin wurde als Referenzsubstanz verwendet.
Verfahren :
Die bronchospasmolytische Wirkung wurde als die inhibitorische Wirkung auf histamininduzierte Bronchokonstriktion an nicht-narkotisierten Meerschweinchen getestet.
Die Versuchstiere wurden einem Histaminnebel ausgesetzt, der durch einen Roth-Petersen Vernebelungsapparat aus einer Lösung von 0, 3 mg/ml Histaminchlorid erzeugt wurde.
Meerschweinchen vom Dunkin-Hartley Stamm, beiderlei Geschlechts, 190 - 250 g, wurden verwendet. Mit Salzlösung behandelte Kontrolltiere beginnen nach weniger als 4 min Behandlung mit dem Aerosol schwer und unregelmässig zu atmen. Drogenbehandelte Tiere, die das Histaminaerosol 4 min lang ohne Beeinflussung der Atmung aushalten, werden als geschützt betrachtet. Bei der Studie mit Oralverabreichung wurden die Tiere zirka 15 h lang bei Wasseraufnahme ad libitum ausgehungert, bevor ihnen die Verbindung Ni.1) bzw. Terbutalin durch einen Magenschlauch verabreicht wurde.
Bei der Studie mit Subkutanverabreichung wurden drei bis vier verschiedene Dosisbereiche
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minaerosol schützt. Jede Verbindung wurde 30 bis 40 Tieren verabreicht.
Bei der Untersuchung mit oraler Verabreichung betrug die Zeit von der Verabreichung der Droge bis zur Histaminaussetzung der Tiere 30 Minuten.
Ergebnisse :
Die Testergebnisse sind in Tabelle II angeführt. Die ED 50-Dosen sind auf Molbasis in Mol pro kg Körpergewicht des Versuchstieres berechnet.
Tabelle II
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Bemerkungen zu den Testergebnissen :
Aus Tabelle II ist ersichtlich, dass die getestete Verbindung 2, 7mal wirkungsvoller als Terbutalin bei subkutaner Verabreichung und 2, lmal wirkungsvoller als Terbutalin bei oraler Verabreichung war.
C) Einsetzen und Anhalten der bronchospasmolytischen Wirksamkeit nach oraler Verbreichung
Es wurde das Einsetzen und Anhalten der bronchospasmolytischen Wirksamkeit der in Tabelle I mit den Ni.1) und 4) bezeichneten Verbindungen getestet. Diese Verbindungen haben die Strukturformel
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Verfahren :
Es wurde der bronchospasmolytische Effekt als die inhibitorische Wirkung auf histamininduzierte Bronchokonstriktion bei nichtnarkotisierten Meerschweinchen getestet.
Die Versuchstiere wurden einem Histaminnebel ausgesetzt, der durch einen Roth-Petersen Vernebelungsapparat aus einer Lösung von 0, 3 mg/ml Histaminchlorid erzeugt wurde.
Meerschweinchen vom Dunkin-Hartley Stamm, beiderlei Geschlechts, 160 bis 230 g, wurden verwendet. Mit Salzlösung behandelte Kontrolltiere beginnen nach weniger als 4 min Behandlung mit dem Aerosol schwer und unregelmässig zu atmen. Drogenbehandelte Tiere, die das Histaminaerosol 4 min ohne Beeinflussung der Atmung aushalten, werden als geschützt betrachtet. Vor Verabreichung der Testverbindung über einen Magenschlauch wurden die Tiere zirka 15 h lang bei Wasseraufnahme ad libitum ausgehungert. Jede der Testsubstanzen wurde in einer Menge von 4. 10- 6 Mol/kg Körpergewicht eingegeben. Gruppen von 8 bis 10 Tieren wurden im Aerosol 7,15, 30, 60 und 120 min nach Verabreichung der Testsubstanz getestet. Der Prozentsatz der Tiere, denen das Aerosol 4 bzw. 10 min lang nichts ausmachte, wurde bestimmt.
Die Ergebnisse sind in Tabelle III angeführt.
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Tabelle III Einsetzen und Dauer der bronchospasmolytischen Wirksamkeit bei oraler Verabreichung
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Aus Tabelle III ist ersichtlich, dass bei beiden der getesteten Verbindungen die Wirkung rasch einsetzt.
Die Wirkungsdauer der Verbindung Nr. 4) war beträchtlich länger, verglichen mit jener der Verbindung Nr. 1).
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gen untersucht. Diese Wirkung ist bei der Behandlung von Asthma von Bedeutung. Es wurde gezeigt, z. B. von Mousiainen et al., Pharmacology 15, 469-477 (1977), dass bestimmte Verbindungen mit a-Blockierwirkung die Wirkung von ss-rezeptorstimulierenden Mitteln, wie Terbutalin, vervielfachen können.
Bei der Untersuchung wurde die a-Rezeptorblockiersubstanz Thymoxamin als Bezugsverbindung verwendet.
Verfahren :
Es wurden Albinokaninchen beiderlei Geschlechts (2 bis 3 kg) verwendet. Zirka 5 cm der Aorta wurden so nahe wie möglich beim Bogen herausgeschnitten, in ein Gefäss mit einer KrebsLösung gegeben und in Spiralen geschnitten. Gewöhnlich wurden drei Präparationen aus dem herausgeschnittenen Gefässstück erhalten. Jeder Streifen wurde in einem Organbad in Krebs-Lösung mit 37 C fixiert und mit Carbogen (95% Oz, 5% COz) belüftet. Die Belastung der Präparation betrug 2 g und die Spannungsänderungen wurden isometrisch auf einem Grass'sehen Umwandler FR03 und Polygraph P5 aufgezeichnet.
Bei Zugabe zum Bad übt Noradrenalin, ein starkes a-rezeptorstimulierendes Mittel, eine kontrahierende Wirkung auf die Aortastreifen aus. Die a-Rezeptorblockierwirkung der Testverbindung wird gemessen, indem die Testverbindung zum Organbad vor Zugabe von Noradrenalin zugegeben wird.
Es wurde eine Noradrenalinlösung mit einer Konzentration, die 70 bis 80% einer Maximalkontraktion erzeugt (0, 03 bis 0, 06 pg/ml), verwendet. Die Testverbindung wurde zum Organbad 10 min vor der Zugabe von Noradrenalin zugegeben.
Die Ergebnisse werden gemessen als die Konzentration der Testverbindung, die die noradenalin-induzierte Kontraktion um 50% (EC 50) hemmt.
Die Testergebnisse sind in untenstehender Tabelle IV angegeben.
Tabelle IV
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Die EC-50-Werte beruhen auf Untersuchungen von sechs Präparationen, die von drei Tieren erhalten wurden.
Bemerkungen zu den Testergebnissen :
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Es wird auch gezeigt, dass der a-blockierende Effekt von Verbindung Nr. 1) im selben Dosisbereich erhalten wird wie sein ss-Stimuliereffekt. Wie bereits erwähnt, kann die Kombination von a-adrenorezeptorblockierenden Eigenschaften und ss-adrenorezeptorstimulierenden Eigenschaften bei der Behandlung von Asthma von hohem Wert sein.
E) Inhibitorische Wirkung auf oxytocin- und carbacholinduzierte Kontraktionen der Rattengebärmutter in vitro
Es wurde die uterus-relaxierende Wirkung erfindungsgemäss hergestellter Verbindungen getestet. Terbutalin wurde als Bezugssubstanz verwendet.
Verfahren :
Weibliche Sprague-Dawley Ratten, 150 bis 200 g, wurden verwendet. Ein Östrogensteroid (Estradurin, Leo), 0, 25 mg/100 g, wurde s. c. 4 bis 6 Tage vor den Experimenten verabreicht, um die Tiere in Östrus zu versetzen.
Das Uterushorn wurde der Länge nach aufgeschnitten, in einem Organbad in Locke'scher Lösung bei 330C fixiert und mit Carbogen durchlüftet. Die Kontraktion des Präparates wurde durch Oxytocin (Partocon, Ferring) bzw. Carbachol erzeugt, welche dem Bad 3 min nach Verabreichung der Testsubstanz in einer Dosis, die 70 bis 80% der Maximalkontraktion erzeugt, oder 0, 005 bis 0, 02 IE/ml Oxytocin bzw. 0, 2 bis 0, 6 pg/ml Carbacholinchlorid, zugegeben wurden. Die inhibitorsche Wirkung, die durch die Testsubstanz erzeugt wurde, wurde mit Propranolol (1 pg/ml bzw.
0, 4 x 10-5 Mol, zugegeben zum Bad 15 min vor den Drogen) ausgeschaltet.
Die Spannungsänderungen wurden isometrisch aufgezeichnet (Umwandler FP03 und Grass'scher Polygraph P5).
Ergebnisse :
Die Ergebnisse sind in Tabelle V aufgezeigt. Die Ergebnisse sind angegeben als die Konzentration der Testverbindung, die die durch Oxytocin bzw. Carbachol induzierte Kontraktion um 50% verringert (EC 50).
Tabelle V
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OMMn r -M (Mnn1) p = 0, 01 2) p = 0, 001 Oxytocinserien : 10 Präparate von 6 Tieren Carbacholserien : 9 Präparate von 5 Tieren
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Bemerkungen zu den Testergebnissen :
Aus Tabelle IV ist ersichtlich, dass die erfindungsgemäss erhältliche Verbindung Nr. 1) als uterusrelaxierendes Mittel potenter ist als Terbutalin. Terbutalin wurde als Uterusrelaxans zur Hemmung frühzeitiger Wehen z. B. von Andersson et al., Acta Obstet. Gynec. Scand. 1974 getestet.
Die Testergebnisse von Tabelle IV zeigen, dass die Verbindung Nr. 1) bei der Behandlung als uterusrelaxierendes Mittel zumindest ebenso wirkungsvoll wie Terbutalin ist. Es ist von besonderer Wich- tigkeit für die Verwendung als uterusrelaxierendes Mittel, Zutritt zu einer Verbindung zu haben, die reduzierte tremorogene Aktivität aufweist, da die medizinische Behandlung in solchen Fällen nur während eines begrenzten Zeitraumes zulässig ist. Bei der Behandlung mit Terbutalin wurde gefunden, dass sich das bei Beginn der Behandlung auftretende Zittern bei Fortdauer der Behandlung über einige Zeit verringert. Eine solche Abnahme der tremorogenen Wirkung wird bei der Behandlung zur Uterusrelaxierung nicht bewirkt, u. zw. wegen der kurzen Behandlungsdauer in solchen Fällen.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen stellen deshalb in dieser Hinsicht eine bedeutende Verbesserung bei der Behandlung, die auf eine Relaxierung des menschlichen Uterus erzielt, dar.
E) Akute Toxizität bei Mäusen
Es wurde die akute Toxizität der Verbindung Nr. 1) untersucht.
Dabei wurden männliche Mäuse (NMRI), 20 bis 25 g, verwendet. Die Testverbindung wurde intravenös (durch die Schwanzvene), subkutan, intraperitoneal und oral ausgehungerten Tieren (über Magenschlauch) in sechs Dosisbereichen in log-Folge verabreicht, wobei 10 oder mehr Tiere bei jedem Dosisbereich zur Bestimmung des LDs, getestet wurden.
Nach toxischen Dosen trat der Tod innerhalb der ersten Stunde nach i. S. C. - und i. p.und während der ersten 3 h nach p. o.-Verabreichung ein. Während der folgenden fünf Tage, in denen die Tiere beobachtet wurden, wurde kein weiterer Todesfall registriert. Die Ergebnisse sind in Tabelle VI angeführt.
Tabelle VI
Akute Toxizität der Verbindung Nr. l)
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<tb>
<tb> Verabreichungsweg <SEP> LD <SEP> 5' <SEP>
<tb> Verbindung <SEP> Nr. <SEP> 1) <SEP> (M. <SEP> G. <SEP> : <SEP> 378, <SEP> 5) <SEP>
<tb> mg/kg <SEP> Mol/kg <SEP> (x <SEP> 10-')
<tb> i. <SEP> v. <SEP> 13 <SEP> (1) <SEP> 3, <SEP> 5 <SEP>
<tb> s. <SEP> oui <SEP> 2) <SEP> 13
<tb> i. <SEP> p. <SEP> 45 <SEP> (i <SEP> 3) <SEP> 12
<tb> p. <SEP> o. <SEP> 170 <SEP> ( <SEP> 8) <SEP> 45
<tb>
F) Verwendung als a-Rezeptorblocker
Die ex -Rezeptorblockiereigenschaften der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen bedeuten, dass die Verbindungen für die Behandlung der Raynaud'schen Krankheit verwendet werden können.
Die Raynaud'sche Krankheit ist eine krampfartige Störung der Finger-und Zehenarterien, die sich in Schmerzanfällen in denselben äussert, wobei die Finger bzw. Zehen weiss und dann blau werden.
Die Erfindung wird durch folgende Beispiele näher erläutert :
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Beispiel 1 : Herstellung von 1- (4-Hydroxyphenyl)-2- [l, l-dimethyl-3- (2-methoxyphenyl)-propyl- amino] -äthanol a) Herstellung von 1- (4-Benzyloxyphenyl)-2- [1, 1-dimethyl-3- (2-methoxyphenyl)-propylami- no] -äthanol
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:(0, 0155 Mol) 4-Benzyloxyphenylglyoxal in 40, 0 ml Äthanol wird 1 h lang unter Rückfluss zum Sieden erhitzt und dann bei Zimmertemperatur 20 h lang gerührt. Das intermediäre Iminoketon wird danach direkt durch Zugabe von 1, 5 g NaBH 4 reduziert, und die Lösung wird eine weitere Stunde lang gerührt. Nach Eindampfen der Reaktionsmischung im Vakuum zur Trockne wird der Rückstand zwischen Ätz 0 und Hz 0 verteilt.
Die Ätherphase wird mit HO gewaschen, über MgSO 4 getrocknet und eingedampft. Der kristalline Rückstand wurde aus Äthanol umkristallisiert.
Ausbeute : 3, 1 g.
KMR-Daten für das intermediäre Iminoketon :
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1, 25nol-äthanol
Eine Lösung aus 3, 1 g 1-(4-Benzyloxyphenyl)-2-[1,1-dimethyl-3-(2-methoxyphenyl)-propylami- no]-äthanol in 40 ml i-Propanol wurde in Gegenwart von 0, 05 g 10% Pd/C bei atmosphärischem Druck und Zimmertemperatur hydriert. Als die berechnete Menge Hz verbraucht war, wurde 1 g Benzylchlorid zusammen mit etwas frischem Katalysator zugegeben. Die Hydrierung wurde fortgesetzt, bis die Wasserstoffaufnahme aufhörte. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat im Vakuum konzentriert. Das Hydrochlorid der Titelverbindung kristallisierte nach Zugabe von Diäthyläther.
Ausbeute : 2, 5 g.
Cl- :ber.9,7%,gef.9,7%.
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s), 4, 85 (DOH), 5, 05 (lH, m), 7, 32 (8H, m).
MS : (M-18) m/e = 311. di-TMS-Derivat M m/e = 473 (M-15) m/e = 458.
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Beispiel 2 : Herstellung von 1-(4-Pivaloyloxyphenyl)-2-[1,1-dimethyl-3-(2-methoxyphenyl)- -propylamino] =äthanolsulfat
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nylglyoxalmonoäthylacetal in 100 ml Äthanol wird 2 h lang unter Rückfluss zum Sieden erhitzt und dann 20 h lang bei Zimmertemperatur stehengelassen.
In diese Lösung wird BHe, welches aus 23 ml BF3-Ätherat und 3, 4 g NaBH4 in 110 ml Diglykoldimethyläther hergestellt wurde, mittels eines N 2 -Stromes eingebracht. Nach Beendigung der Reaktion wird vorsichtig Wasser zugegeben und die Reaktionsmischung zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand wird mit ÄtO extrahiert, welche organische Lösung dann mit H20 gewaschen, getrocknet und eingedampft wird. Der Rückstand wird in Äthanol gelöst und mit äthanolischer Schwefelsäure neutralisiert. Der nach Abdampfen erhaltene kristalline Rückstand wurde aus Äthanol umkristallisiert.
Ausbeute : 1, 6 g.
Analyse : 100% neutrales Sulfat.
KMR : (CDCIs, CFaCOOH) 6 (TpM) 1, 40 (9H, s), 1, 52 (6H, s), 2, 00 (2H, m), 2, 90 (2H, m), 3, 25 (2H, m), 3, 90 (3H, s), 5, 25 (lH, m), 7, 18 (8H, m).
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:-3-(2-methoxyphenyl)-propylamino] -äthanolsulfat beschriebene Weise aus 6, 0 1,1-Dimethyl-3-(2- -methoxyphenyl)-propylamin und 9, 8 g 4-(4-Methylbenzoyloxy)-phenylglyoxalmonoäthylacetal in 200 ml Äthanol hergestellt. Umkristallisiert wurde aus Isopropanol.
Ausbeute : 1, 3 g, Analyse : 99, 4% neutrales Sulfat.
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KMR-Daten : (CDClg + CF3COOH) 6 (TpM) 1, 52 (6H, s), 2, 02 (2H, m), 2, 50 (3H, s), 2, 75 (2H, m), 3, 15 (2H, m), 3, 85 (3H, s), 5, 25 (1H, m), 7, 20 (12H, m).
Beispiel 4 : Herstellung von 1-(4-Hydroxyphenyl)-2-[1,1-dimethyl-3-(2-äthoxyphenyl)-propylamino]-äthanolhydrochlorid
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a) 2-Äthoxybenzalaceton
Die Titelverbindung wurde aus 2-Äthoxybenzaldehyd und Aceton auf die in Arbeitsvorschrift 1 für 2-Methoxybenzalaceton beschriebene Weise hergestellt.
Ausbeute : 76% d. Th.
KMR (CDCIs) 6 (TpM) 1, 4 (3H, t), 2, 2 (3H, s), 4, 0 (2H, q), 6, 7 (lH, d), 7,2 (4H, m),
7, 9 (lH, d). b) 4-(2-Äthoxyphenyl)-butan-2-on
Die Titelverbindung wurde aus 2-Äthoxybenzalaceton auf die in Arbeitsvorschrift 1 für
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c) 1,1-Dimethyl-3-(2-äthoxyphenyl)-propanol
Die Titelverbindung wurde aus 4-(2-Äthoxyphenyl)-butan-2-on auf die in Arbeitsvorschrift 1 für l, l-Dimethyl-3- (2-methoxyphenyl)-propanol beschriebene Weise hergestellt.
Ausbeute : 85% d. Th.
KMR (CDCIa) S (TpM) 1, 2 (6H, s), 1, 3 (3H, t), 1, 7 (2H, m), 2, 7 (2H, m), 4, 0 (2H, q), 7, 0 (4H, m). d) l, l-Dimethyl-3- (2-äthoxyphenyl)-propylamin
Die Titelverbindung wurde aus 1,1-Dimethyl-3-(2-äthoxyphenyl)-propanol auf die in Arbeitsvorschrift 1 für l, l-Dimethyl-3- (2-methoxyphenyl)-propylamin beschriebene Weise hergestellt.
Ausbeute : 15% d. Th.
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0- propylamin auf die in Beispi9el 1 a) beschriebene Weise hergestellt.
Ausbeute : 15% d. Th.
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2oxyphenyl)-propylamino]-äthanol auf die in Beispiel 1 b) beschriebene Weise hergestellt.
Ausbeute : 15% d. Th., Cl ber. 9, 0%, geL 9, 0%.
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a) o-Methoxyphenylpropionsäure
Eine Mischung aus 68 g o-Methoxybenzaldehyd, 75 g Essigsäureanhydrid und 30 g Natriumacetat wurde unter Rühren 1 h lang auf 150 C erhitzt und danach 15 h lang auf 170 bis 180 C. Die Mischung wurde dann auf 90 C abgekühlt und in 400 ml H20 gegossen. Die resultierende Mischung wurde mit Na 2 CO. neutralisiert und dann dampfdestilliert, bis eine klare Lösung entstand, die dann heiss filtriert wurde. Das Filtrat wurde mit konz. HC1 angesäuert, und das Präzipitat (51, 2 g) wurde gesammelt und mit Wasser gewaschen. Das Präzipitat wurde in 300 ml CL.
OH gelöst und bei Zimmertemperatur und atmosphärischem Druck in Gegenwart von 0, 3 g Pd/C hydriert. Nachdem die berechnete Menge Wasserstoff aufgenommen worden war, wurde die Mischung filtriert und eingedampft, um 50, 2 g der Titelverbindung zu ergeben.
KMR (CDCIa) 6 (TpM) 2, 8 (4H, m), 3, 8 (3H, s), 7, 1 (4H, m), 11, 4 (lH, s). b) o-Methoxyphenylpropanol
Eine Lösung von 50 g o-Methoxyphenylpropionsäure in 500 ml trockenem Äthyläther wurde tropfenweise zu einem gekühlten und gerührten Schlamm aus 10 g LiAlH,. in trockenem Äther zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde dann langsam auf Zimmertemperatur gebracht, worauf sie mit einer 20%igen K-Na-Tartratlösung bei 0 C neutralisiert wurde. Die Ätherphase wurde dekantiert und der Rückstand mit Äther gewaschen. Die vereinigten Ätherphasen wurden mit H20 gewaschen, über MgSO getrocknet und zur Lieferung der Titelverbindung eingedampft.
Ausbeute : 38, 2 g.
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87, 0 (4H, m). c) o-Methoxyphenylpropylchlorid
Zu einer Lösung von 38 g o-Methoxyphenylpropanol in 100 ml Trichloräthylen wurden tropfenweise 60 ml Thionylchlorid zugegeben. Die Lösung wurde unter Rückfluss 3 h lang zum Sieden erhitzt, worauf sie eingedampft wurde. Der Rückstand wurde destilliert, und die Fraktion, die bei
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d) l, l-Dimethyl-4- (2-methoxyphenyl)-butanol
Eine Lösung aus 21, 6 g o-Methoxyphenylpropylchlorid in 10 ml trockenem Äthyläther wurde tropfenweise zu einer Mischung aus 3, 0 g Mg in 10 ml trockenem Äther zugegeben.. Nach erfolgter Bildung des Grignard-Reagens wurden 7 g Aceton zugegeben. Die Reaktion konnte 2 h lang bei Zimmertemperatur weiter ablaufen, worauf die Mischung gekühlt und Wasser zugegeben wurde.
Die Ätherphase wurde abgetrennt, mit H20 gewaschen, über MgSO getrocknet und zur Lieferung von 20, 6 g der Titelverbindung eingedampft.
KMR (CDCIa) 1, 1 (6H, s), 1, 4 (4H, m), 2, 5 (2H, m), 3, 8 (3H, s), 7, 0 (4H, m). e) l, l-Dimethyl-4- (2-methoxyphenyl)-butylamin
Die Titelverbindung wurde aus 20, 5 g l, l-Dimethyl-4- (2-methoxyphenyl)-butanol auf die in Arbeitsvorschrift 1 für l, l-Dimethyl-3- (2-methoxyphenyl)-propylamin beschriebene Weise hergestellt.
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: 14, 1Ausbeute : 2, 6 g.
KMR : (CDCIs + CFaCOOH) 6 (TpM) : 1, 1 (6H, s), 1, 5 (4H, m), 2, 5 (2H, m), 2, 9 (2H, m),
3, 7 (3H, s), 5, 0 (2H, s), 5, 1 (1H, m), 7, 0 (13H, m). g) Die Zielverbindung wurde schliesslich aus 2, 6 g l- (4-Benzyloxyphenyl)-2- [ 1, 1-dimethyl- -4-(2-methoxyphenyl)-butylamino]-äthanolsulfat auf die in Beispiel 1 b) beschriebene Weise hergestellt.
Ausbeute : 1, 7 g.
Sulfat : ber. 100%, gef. 100%.
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CIMS (NHs) MH+ 344.
HPLC : 98, 6% Reinheitsgrad.
Beispiel 6 : Herstellung von 1- (4-Hydroxyphenyl)-2-[1,1-dimethyl-3-(2-hydroxyphenyl)-propyl- amino]-äthanolsulfat
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a) l, l-Dimethyl-3- (2-hydroxyphenyl)-propylamin 3, 0 g 1,1-Dimethyl-3-(2-methoxyphenyl)-propylamin wurden in 100 ml 48% HBr gelöst und 1 h lang unter Rückfluss zum Sieden erhitzt, worauf 50 ml HBr zugegeben wurden. Die Mischung wurde 15 h lang zum Sieden erhitzt, worauf das HBr im Vakuum abgedampft wurde. Der Rückstand wurde in H 20 gelöst und mit Aktivkohle behandelt. Die Wasserphase wurde dann alkalisch gemacht und das Amin mit Äther extrahiert. Abdampfen der Ätherphase ergab einen öligen Rückstand.
Ausbeute : 2, 1 g.
KMR : (D20) ô (TpM) 1, 15 (6H, s), 1, 8 (2H, m), 2, 6 (2H, m), 4, 8 (DOH), 7, 1 (4H, m). b) 1-(4-Benzyloxyphenyl0-2-[1,1-dimethyl-3-(2-hydroxyphenyl)-propylamino]-äthanolsulfat
Die Titelverbindung wurde aus 1, 35 g 1,1-Dimethyl-3-(2-hydroxyphenyl)-propylamin und 4-
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Benzyloxyphenylglyoxal, 2, 2- Benzyloxyphenyl)-2- [l, l-dimethyl-3- (2-hydroxyphenyl)-propylamino]-äthanolsulfat hergestellt.
Ausbeute : 1, 4 g.
Sulfat : ber. 100%, gef. 100%.
HPLC-Analyse 96, 8%.
CIMS (NHa) MH+ : 316.
KMR : (CDaOD + CFCOOH) 6 (TpM) 1, 0 (6H, s), 1, 5 (2H, m), 2, 3 (2H, m), 2, 8 (2H, m), 2, 95 (CD3OD), 4, 5 (lH, m), 6, 8 (8H, m).
Folgende Verbindung wurde analog zu den voranstehenden Beispielen erhalten :
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(4-Hydroxyphenyl)-2- [l, l-dimethyl-2- (2-methoxyphenyl)-äthylamino]-äthanolsulfat4, 25 (lH, m), 6, 50 (8H, m).
MS : TMS-Der. : M+ m/e = 460 (M-15) m/e = 445.
**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.