DE1072630B

DE1072630B - Verfahren zur Herstellung einer neuen, adrenergisch wirksamen //-Phenyl-^-hydroxyathylamm-Verbindung und ihrer Salze

Info

Publication number: DE1072630B
Application number: DENDAT1072630D
Authority: DE
Inventors: Greenwood Ind. Jack Mills (V. St. A.)
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Publication date: 1960-01-07

Description

DEUTSCHES

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines das sympathische Nervensystem erregenden Amins, und zwar des N-[jS-(o-Chlorphenyl)-/9-(hydroxy)-äthylJ-isopropylamins und seiner Säureadditionssalze.

Erfindungsgemäß wird diese Verbindung nach folgendem Reaktionsschema hergestellt:

Cl

CH₃

H₂NCH

CH₃

V CHOH -CH₉-NHCH

CH₃

Im Verlauf der vorstehenden-Umsetzung wird Chloracetophenon in der in der Seitenkette vorliegenden Methylgruppe unter Verwendung von flüssigem Brom und einem Peroxydkatalysator bromiert, um ^-Brom-o-chloracetophenon zu erzeugen, das wiederum mit Natriumborhydrid reduziert wird, um zu einem Gemisch zu gelangen, das o-Chlorphenyläthylen-^-bromhydrin und o-Chlorphenyläthylenoxyd enthält. Das Gemisch der letztgenannten Verbindungen wird nicht getrennt, sondern kann direkt als Ausgangsstoff für das erfindungsgemäße Verfahren mit überschüssigem Isopropylamin behandelt werden, wobei beide Verbindungen sich unter Bildung von N-[/S-(o-Chlorphenyl)-jS-(hydroxy)-äthyl]-isopropylamin umsetzen. Das Reaktionsgemisch wird basisch gemacht und das gewünschte Produkt durch Extraktion Verfahren zur Herstellung

einer neuen, adrenergisch wirksamen

jS-Phenyl-ß-hydroxyäthylamin-

Verbindung und ihrer Salze

Anmelder:

Eli Lilly and Company,
Indianapolis, Ind. (V. St. A.)

Vertreter: Dr.-Ing. H. Ruschke, Berlin-Friedenau,

und Dipl.-Ing. K. Grentzenberg,
München 27, Pienzenauerstr. 2, Patentanwälte

Jack Mills, Greenwood, Ind. (V. St. A.),
ist als Erfinder genannt worden

mit Hilfe eines mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittels isoliert. Die weitere Reinigung kann in Form der freien Base erfolgen. Zweckmäßiger wird jedoch das Amin in Form eines Säureadditionssalzes gereinigt, wobei derartige Salze sich leicht nach bekannten Verfahren herstellen lassen. Wenn so z. B. die anzuwendende Säure ein Gas, z. B. Chlorwasserstoff oder Bromwasserstoff, ist, wird ein geringer Überschuß über die äquivalente Gasmenge durch eine Lösung der freien Base in einem inerten organischen Lösungsmittel (wie Benzol) geleitet und das Säureadditionssalz isoliert und von überschüssiger Säure durch Filtrieren und Abdampfen des Lösungsmittels befreit. Wenn die gewählte Säure nicht gasförmig ist, werden Lösungen, die äquivalente Mengen an dieser Säure und freier Base in verträglichen inerten Lösungsmitteln enthalten, gemischt und das erhaltene Säureadditionssalz auf übliche Weise isoliert und gereinigt.

Die neue Verbindung und ihre Salze sind brauchbare, die Bronchien erweiternde Substanzen, die nur geringe Nebenwirkungen zeigen, wenn sie in wirksamen oralen Dosen zur Anwendung gelangen. Die Verbindungen können zur Behandlung des sogenannten »adrenalinresistenten Asthmas« und von Lungenobstruktionen, z. B. denen, die durch Bronchialkarzinome herbeigeführt werden, wie auch zur Erleichterung einiger Emphysemerscheinungen angewandt werden.

N-[/S-(o-Chlorphenyl)-^-(hydroxy)-äthyl]-isopropylamin kann als Bronchien erweiternde Substanz in Form der freien Base angewandt werden, vorzugsweise wird es jedoch in Form eines Säureadditionssalzes mit einer physiologisch unbedenklichen Säure, z. B. Chlorwasser-

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stoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure und Phosphorsäure, auch einer organischen Säure, z. B. Weinsäure, Maleinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Ascorbinsäure und Milchsäure, zur Anwendung gebracht. .

Den hier beschriebenen Verbindungen gegenüber hat -das in der deutschen Patentschrift 723 278 beschriebene Isopropylaminomethyl-(3,4-dioxyphenyl)-carbinol den Nachteü, daß es bei oraler Verabreichung praktisch nicht wirkt und daß es Tachycardie und andere ausgesprochen cardiovasculäre Wirkungen hervorruft.

Die Erfindung wird an Hand des folgenden Beispiels erläutert.

Herstellung von N-[/!^(o-CHorphenyl)-j8-(hydroxy)-äthyl]-isopropylamin und dessen Hydrochlorid

a) Eine Lösung von 279 g o-Chloracetophenon in 21 wasserfreiem Diäthyläther wurde mit etwa 3 g Dibenzoylperoxyd versetzt. 5 g Brom wurden zu der erhaltenen Lösung gegeben, und nach 3 Minuten war die Farbe des Broms verschwunden, woraus hervorging, daß die Bildung, von jS-Brom-o-chloracetophenon eingeleitet worden war. Weiteres Brom in einer Menge von 288 g wurde tropfenweise innerhalb 1,5 Stunden zum Reaktionsgemisch gegeben. Nach vollständigem Bromzusatz wurde das Reaktionsgemisch 0,5 Stunden gerührt und auf etwa

I kg zerkleinerten Eises gegossen. Nachdem das Eis geschmolzen war, wurden die wäßrige und die ätherische Schicht getrennt. Die ätherische Schicht, die /S-Bromo-chloracetophenon enthielt, wurde nacheinander mit je 500 ecm Wasser, ö^ger Natriumcarbonatlösung und wiederum mit Wasser gewaschen, um den bei der Umsetzung als Nebenprodukt gebildeten Bromwasserstoff zu entfernen. Die ätherische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Trocknungsmittel wurde durch Filtrieren abgetrennt und der Äther aus dem Filtrat verdampft. Der nach dem Verdampfen erhaltene Rückstand bestand aus etwa 400 g jß-Bromo-chloracetophenon.

Eine Lösung von 400 g /J-Brom-o-chloracetophenon in

I1 Methanol wurde auf etwa 25° C gekühlt. Eine kalte Lösung von 92,5 g Natriumborhydrid in 11 Methanol wurde möglichst schnell zu dieser gekühlten Lösung gegeben, während die Temperatur unter 25° C gehalten wurde. Nach Beendigung des Zusatzes wurde das Reaktionsgemische Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen, um die Reduktion der Ketogruppe des /5-Bromo-chloracetophenons zu vervollständigen. Das Reaktionsgemisch, das eine Mischung von o-ChlorphenyläthylenjS-bromhydrin und o-Chlorphenyläthylenoxyd enthielt, wurde anschließend im Vakuum bei Raumtemperatur zu einem Sirup eingedampft, der in etwal 15°/_oige Salzsäure gegossen wurde, um alle Borat-Alkoholkomplexe zu zerlegen. Die beiden Verbindungen wurden in Diäthyläther gelöst, indem die saure Schicht dreimal mit je 500 ecm Diäthyläther extrahiert wurde. Die vereinigten Ätherextrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und der Äther durch Verdampfen im Vakuum abgetrennt. Der erhaltene Rückstand bestand aus 400 g eines Gemisches von o-Chlorphenyläthylen-^-bromhydrin und o-Chlorphenyläthylenoxyd.

b) Dieses Gemisch von o-Chlorphenyläthylen-jö-bromhydrin und o-Chlorphenyläthylenoxyd wurde als Aus-gangsstoff für das erfindungsgemäße Verfahren in 11 wasserfreiem Äthanol gelöst und mit einer Lösung von 306 g Isopropylamin in 11 wasserfreiem Äthanol versetzt. Das' Reaktionsgemisch wurde etwa 16 Stunden auf Siedetemperatur erhitzt, wobei sich N-[/S-(o-Chlorphenyl)-jS-(hydroxy)-äthyl]-isopropylamin bildete. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand mit einer Lösung von 200 ecm 12n-HCl in 2500 ecm Wasser versetzt. Die saure Lösung wurde zweimal mit je 500 ecm Äther gewaschen, wobei letzterer verworfen wurde. Anschließend wurde sie durch Zusatz von 250 ecm 5°/_oigem Natriumhydroxyd basisch gemacht und so die freie Base N-[^-(o-Chlorphenyl)-_JS-(hydroxy)-äthyl]-isopropylamin freigesetzt. Die freie Base wurde zweimal mit je 11 Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, nitriert und im Vakuum zur Entfernung aller Lösungsmittel eingeengt.

Das nach dem vorstehenden Verfahren erhaltene N- Iß- (o - Chlorphenyl) -ß- (hydroxy) -äthyl] -isopropylamin wurde in etwa 31 Äther gelöst und trockener Chlorwasserstoff in die Lösung eingeleitet, bis diese gesättigt war: Hierbei fiel das Hydrochlorid des N-[/?-(o-Chlorphenyl)-/?-(hydroxy)-äthyl]-isopropylamins aus. Das Salz wurde vom Äther durch Filtrieren abgetrennt und in 21 wasserfreiem Äthanol gelöst. Die alkoholische Lösung wurde mit Tierkohle entfärbt und filtriert. Anschließend wurde sie mit 31 wasserfreiem Äther versetzt; das N- [/S- (o-Chlorphenyl) -ß- (hydroxy) -äthyl] -isopropylaminhydrochlorid fiel in kristalliner Form als Monohydrat aus. Die Mischung wurde 40 Stunden bei etwa 0°C stehengelassen und anschließend filtriert. Der Filterkuchen wurde mit Äther gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute an Hydrochlorid betrug etwa 209 g.

Claims

PATENTANSPRÜCHE:

1. Verfahren zur Herstellung einer neuen, adrenergisch wirksamen ^-Phenyl-^-hydroxyäthylamin-Verbindung und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man Isopropylamin mit o-ChlorphenyläthylenjS-bromhydrin und bzw. oder o-Chlorphenyläthylenoxyd umsetzt und das so erhaltene N-[/?-(o-Chlorphenyl)-j8-(hydroxy)-äthyl]-isopropylamin gegebenenfalls nach an sich bekannten Methoden in Salze physiologisch unbedenklicher Säuren überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das Isopropylamin mit dem Reaktionsprodukt von Natriumborhydrid und jS-Bromo-chloracetophenon umsetzt.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man das Reaktionsgemisch basisch macht und das N-[j8-(o-Chlorphenyl)-/?-(hydroxy)-äthyl]-isopropylamin durch Extraktion mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel isoliert.

In Betracht gezogene Druckschriften: Deutsche Patentschrift Nr. 723 278.

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