DE3320936C2

DE3320936C2 -

Info

Publication number: DE3320936C2
Application number: DE3320936A
Authority: DE
Inventors: Paolo Chiesi; Flavio Parma It Villani
Original assignee: Chiesi Farmaceutici SpA
Current assignee: Chiesi Farmaceutici SpA
Priority date: 1982-06-10
Filing date: 1983-06-09
Publication date: 1992-11-19
Also published as: GB8315673D0; IT1218322B; FR2528422A1; IT8221801A0; FR2528422B1; GB2123410A; DE3320936A1; GB2123410B

Description

Die Erfindung betrifft den in den Patentansprüchen gekenn zeichneten Gegenstand.

Die Verbindungen der Erfindung besitzen eine sympathomimeti sche Aktivität.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in razemischer, diastereomischer oder optisch aktiver Form vorliegen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre Salze weisen eine beträchtliche sympathomimetische Aktivität auf. Auf grund dieser Eigenschaft gegenüber β-adrenergischen Re zeptoren therapeutisch wertvoll bei allen Erkrankungen mit einer spastischen Komponente sein, bei denen die erforderli che pharmakologische Hauptwirkung in einer Entspannung des glatten Muskelgewebes durch direkte Einwirkung auf die β-Re zeptoren besteht. Beispiele für derartige Anwendungsgebiete sind Bronchialasthma und brochoobstruktive Zustände im all gemeinen, Entspannung der glatten Uterusmuskulator zur Ver hinderung von Aborten und Entspannung von Harnleitern bei Koliken und Urindyskinesie. Möglich ist auch eine Verwendung als Koronardilatatoren. Ferner kommt auch eine Anwendung als vasokonstriktorische Wirkstoffe für den Fall in Frage, daß eine adrenergisch-stimulierende Aktivität vom α-Typ vor herrscht. Schließlich kommt auch die Verwendung als Koadju vantien bei der Behandlung der Parkinson-Krankheit im Fall einer vorherrschenden zentralen dopaminergen Aktivität in Betracht.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen bilden mit pharmakolo gisch verträglichen Säuren, zum Beispiel anorganische Säu ren, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpeter säure oder Bromwasserstoffsäure, oder organischen Säuren, wie Oxalsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpelsäure, Wein säure, Citronensäure und Ascorbinsäure, Salze.

Diese Salze lassen sich leicht in an sich bekannter Weise herstellen, beispielsweise durch Zugabe von äquimolarer Men gen oder eines Überschusses einer Säure zu einer Lösung einer erfindungsgemäßen Verbindung in einem Lösungsmittel, das aus niederen Alkoholen, Aceton oder dergleichen, be steht.

Die Beispiele erläutern die Erfindung und beschreiben die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.

Beispiel 1 5,6-Dihydroxy-2-(3-p-hydroxyphenyl-2-propyl)-amino-1,2,3,4-tetrahydr-onaphthalin-hydrobromid (I) Herstellung von 5,6-Dimethoxy-2-(3-p-hydroxyphenyl-2-propyl)-amino-1,2,3,4-tetrahydr-onaphthalin-hydrochlorid

28 g (0,135 Mol) von 1,2,3,4-Tetrahydro-5,6-dimethoxy-2(1H)- napthalinon und 300 ml Methanol werden in einen 500 ml fas senden Reaktionskolben gegeben. Eine aus 11 g (0,045 Mol) 3- (p-Hydroxyphenyl)-2-aminopropan-hydrobromid, 125 ml Methanol und einer ausreichenden Menge einer 5prozentigen Lösung von Kaliumcarbonat in Methanol, um den pH-Wert auf 7 bis 7,2 zu bringen, wird langsam in die Lösung im Reaktionsgefäß trop fenweise eingebracht, wobei ein mäßiger Stickstoffstrom ein geleitet wird. Während des Zutropfens wird die Temperatur auf 8°C gehalten, und das Gemisch wird gerührt. Nach beende tem Zutropfen werden 11 g NaBH₃CN langsam in der Kälte zuge setzt, wonach man das Reaktionsgemisch 20 Stunden bei Umge bungstemperatur umsetzt. Anschließend wird das Gemisch mit konzentrierter HCl angesäuert, und das Lösungsmittel wird abgedampft. Der Rückstand wird in Äther gewaschen, in Wasser zersetzt, mit 10prozentiger KOH auf den pH-Wert 10 gebracht und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformphase wird mit Wasser gewaschen und über Na₂SO₄ getrocknet. Der Rückstand wird eingedampft und mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Diäthyläther ausgefällt. Das Produkt wird (unter Entfär bung mit Aktivkohle) aus wasserfreiem Äthanol umkristalli siert.

Es wird die Titelverbindung mit einem F von 238 bis 240°C erhalten.

Das NMR-Spektrum stimmt mit der Struktur überein.

Elementaranalyse: C₂₁H₂₈ClNO₃
ber.: C 66,74, H 7,47, N 3,71;
gef.: C 66,67, H 7,30, N 3,79.

9,4 g (0,025 Mol) der oben hergestellten Verbindung mit 115 ml 48prozentige HBr werden in ein 200 ml fassendes Reak tionsgefäß gegeben. Das Gemisch wird unter Rühren und unter Einleiten eines leichten Stickstoffstroms auf 110°C erwärmt und 3 Stunden bei dieser Temperatur belassen. Nach Abkühlen des Reaktionsgemisches auf 0°C wird das ausgefällte Produkt filtriert, getrocknet und aus Acetonitril umkristallisiert. Man erhält 8,1 g (82% d. Th.) eines weiß-grauen Produkts vom F. 246 bis 248°C.
¹H-NMR-Spektrum bei 60 MHz (DMSO d₆) (ppm, δ):
9,1 (s, breit, 2H Austausch mit D₂O=⁺NH₂); 7,3-6,5 (m, 6 aromatische H); 3,9 (s, breit, 3H Austausch mit D₂O=3 phe nolische OH); 3,7-1,7 [m, 10 H(CH und CH₂ von Cyclohexan)]; 1,35 [d, (J - 6 cps), 3H, CH₃]

Elementaranalyse: C₁₉H₂₄BrNO₃
ber.: C 57,87, H 6,13, N 3,55;
gef.: C 57,73, H 5,97, N 3,70.

Beispiel 2 5,6-Diisobutyroyloxy-2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-hydrobromi-d (II)

11,2 g (0,0437 Mol) 5,6-Dihydroxy-2-amino-1,2,3,4-tetrahy dronaphthalin-hydrobromid, hergestellt gemäß Beispiel 1, werden in 20 ml CF₃COOH suspendiert. Innerhalb von 15 Minu ten werden in das Gemisch 16,34 g 2-Methylpropionsäurechlo rid eingetropft. Das Gemisch wird sodann 1 Stunde auf 80°C erwärmt (HCl-Entwicklung). Das Gemisch wird abgekühlt und eingedampft, bis ein viskoses Öl entsteht. Dieses Öl wird mit Diäthyläther und Petroläther aufgenommen. Das ausgefal lene weiße kristalline Produkt wird filtriert und mit Petroläther gewaschen. Man erhält das gewünschte Produkt vom F. 168-170°C.

Das NMR-Spektrum stimmt mit der angenommenen Struktur über ein. Die Verbindung wird auf entsprechende Weise herge stellt.

Elementaranalyse: C₁₈H₂₆BrNO₄
ber.: C 54,00, H 6,55, N 3,50;
gef.: C 53,87, H 6,41, N 3,66.

Beispiel 3 5,6-Dipivaloyloxy-2-methylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-hydrobr-omid (III)

3 g (0,011 Mol) 5,6-Dihydroxy-2-methylamino-1,2,3,4-tetra hydronaphthalin-hydrochlorid, hergestellt gemäß Beispiel 1, werden in einen 50 ml fassenden Kolben gegeben und in 7,5 ml CF₃COOH suspendiert. Sodann werden 4,5 g Pivaloyl chlorid unter Rühren zugetropft. Nach Beendigung des Zu tropfens wird das Gemisch 1 Stunde auf 80°C erwärmt. So dann läßt man das Reaktionsgemisch abkühlen, dampft bis zur Trockne ein und nimmt in Diäthyläther auf. Durch Aus fällung in der Kälte erhält man ein weißes kristallines Produkt. Dieses Produkt wird abfiltriert und mit Diäthyl äther gewaschen. Man erhält 4,7 g (98 Prozent d. Th.) eines weißen kristallinen Pulvers vom F. 220 bis 222°C.
¹H-NMR-Spektrum bei 60 MHz (DMSO d₆) (ppm, δ): 8,7 (s, 2H, Austausch mit D₂O, ⁺NH₂); 6,8-6,2 (m, 2 aromatische H); 3,4 (s, 3H, ⁺N-CH₃); 3,2-1,9 (m, 7H, Cyclohexanwasserstoff atome); 1,35 [s, 9H, -CO-C(CH₃)₃]; 1,30 (s, 9H, -CO-C(CH₃)₃].

Elementaranalyse: C₂₁H₃₂BrNO₄
ber.: C 57,00, H 7,29, N 3,17;
gef.: C 56,82, H 7,16, N 3,25.

Beispiel 4 5,6-Diisobutyroyloxy-2-methylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-hydr-obromid (IV)

Die Titelverbindung wird analog zu Beispiel 3 hergestellt. F. 176 bis 178°C.

NMR- und Elementaranalysen stimmen mit der angenommenen Struktur überein.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen und deren Salze zeigen bei Laborversuchen an Versuchstieren interessante pharmakodynamische Eigenschaften. Toxizitätsuntersuchungen mit einmaliger Verabreichung der zu untersuchenden Verbin dungen werden an männlichen Ratten vom Stamm Crl : CD-1(ICR)BR durchgeführt. In Tabelle I sind die entsprechenden Ergebnisse für die Verbindung I aufgeführt.

Tabelle I

Die Reizwirkung, die einige der erfindungsgemäßen Verbindungen auf β-2-adrenergische Rezeptoren ausüben, wird als bronchienerweiternde Aktivität bei Bronchospasmen, die beim betäubten Meerschweinchen mit Acetylcholin und Histamin hervorgerufen werden, untersucht.

Die Untersuchungen werden an weißen männlichen Meer schweinchen (Stamm Dunkin-Hartley) gemäß den Angaben von Konzett und Rossler, Arch. Exp. Pathol. Pharmakol., Bd. 195 (1940), S. 71, durchgeführt. Als Kontrollverbindungen werden Arzneistoffe mit anerkannt starker bronchiener weiternder Wirkung verabreicht. Die Verbindungen werden intravenös verabreicht.

Die Verbindung I erweist sich bei diesen Untersuchungen als besonders aktiv. Ihre bronchienerweiternde Aktivität ist nur wenig geringer als die von Isoproterenol und wesent lich größer als die von Salbutamol, Salmephamol und Clen buterol.

In Tabelle II ist die prozentuale Hemmung der Broncho spasmen angegeben, und zwar die Dosen aufgeführt, die eine 50prozentige Hemmung der maximalen Reaktion ergeben und die durch Aufstellung von Dosis-Wirkung-Kurven ermittelt worden sind.

Tabelle II

Die Verbindung I erweist sich auch nach intratrachealer Verabreichung in Form eines fein verteilten Pulvers als wirksam bei durch Acetylcholin induzierten Bronchospasmen beim Meerschweinchen.

Die Selektivität dieser Verbindung in bezug auf β₂-adre nergische Rezeptoren im Vergleich zu ihrer Wirkung auf β₁-Herzrezeptoren wird in vitro durch Ermittlung ihrer chronotropen und inotropen Aktivität auf von perfundierten Kaninchen gewonnenen Herzpräparaten (männliche weiße Kaninchen vom New Zealand-Stamm) untersucht, wobei in sämtlichen Fällen Isoproterenol als Kontrollverbindung verwendet wird. Die Verbindung XVI weist nur eine gewisse chronotrope und inotrope Aktivität auf. In sämtlichen Fällen ist die Aktivität geringer als bei Isoproterenol, das wesentliche Veränderun gen sämtlicher in Betracht kommender Herzparameter hervor ruft. In der Tabelle III sind die Veränderungen, die diese Verbindungen in einer Dosis von 0,3 nMol/kg auf die Puls frequenz (ausgedrückt in Schläge/min, als Differenzen zwi schen den erhöhten Werten und den Grundwerten) angegeben.

Tabelle III

Von besonderem Interesse ist, daß dabei die Aktivität der Verbindung I bestätigt wird. Diese Verbindung ruft eine bronchienerweiternde Wirkung hervor, die nur gering fügig unter der von Isoproterenol liegt, zeigt aber wesent lich geringere Herzwirkungen. Somit zeigt diese Verbindung eine spezifische Aktivität in bezug auf β₂-adrenergische Rezeptoren.

Diese Spezifität wird ferner an Trachen- und Atriumprä paraten des Meerschweinchens untersucht, wobei in sämt lichen Fällen Isoproterenol als Vergleichsverbindung heran gezogen wird. Die Verbindung I ist 23mal so selektiv wie Isoproterenol. Die Ergebnisse sind in Tabelle IV zusammen gestellt.

Tabelle IV

Mittelwerte von pD₂ (innerhalb der Vertrauensbereiche), α (±Standardfehler) und Index der relativen β₂-Selektivität an Trachea- und Atriumpräparaten von Meerschweinchen nach Verabreichung der zu untersuchenden Verbindungen

Bei den Untersuchungen bezüglich der Hemmung der durch Acetylcholin induzierten Bronchospasmen gemäß den Ver fahren von Konzett und Rossler werden mit weiteren erfindungsgemäßen Verbin dungen ebenfalls interessante Ergebnisse erhalten. Wenn gleich auch die Wirkung selbst nicht weniger intensiv ist, haben diese Verbindungen den Vorteil, daß sie gegenüber der Vergleichsverbindung (Isoproterenol) eine wesentlich längere antibronchospastische Aktivität entfalten (vgl. Tabelle V).

Tabelle V

Prozentuale Hemmung der durch Acetylcholin induzierten Bronchospasmen zu verschiedenen Zeitpunkten nach intravenöser Verabreichung der zu untersuchenden Verbindungen: Mittelwerte ± Standardfehler

Ferner werden mit den erfindungsgemäßen Verbindungen bei weiteren Untersuchungen bezüglich anderer Aktivitäten be merkenswerte Ergebnisse erzielt. Bei der Untersuchung der diuretischen Aktivität zeigt die Verbindung IV bei intra peritonealer Verabreichung an die Ratte etwa 1 Stunde nach der Medikation einen etwa 10fachen Anstieg der Urinmenge (gemessen in ml).

Gegenstand der Erfindung sind ferner sämtliche gewerbliche Anwendungszwecke für die erfindungsgemäßen Verbindungen und für deren Salze mit Säuren, insbesondere mit pharmakologisch verträglichen Säuren. Dabei kommen ins besondere folgende Wirkungen in Betracht: Bronchienerwei ternde und uterusentspannende Wirkung im Fall einer spezi fischen agonistischen Wirkung zu β₂-adrenergischen Rezep toren, eine vasokonstriktorische Wirkung bei Hypotonie, Schock, Blutungen aus kleinen oberflächlichen Gefäßen, Kongestion von Schleimhäuten (allergische Formen von Rhinitis, Sinusitis und dergleichen), Verabreichung bei vorherrschender α-Aktivität oder als Koadjuvantien bei der Behandlung der Parkinson-Krankheit im Fall einer dopaminer gen zentralen Wirkung.

Ein wesentlicher Erfindungsgegenstand sind daher Arznei mittel, die vorbestimmte Mengen an den erfindungsgemäßen oder an deren Salzen enthalten. Die Ver bindungen der Erfindung können oral, rektal, subkutan, durch Inhalation oder topisch je nach vorgesehenem Anwen dungszweck in Form von Tabletten, Kapseln, Suppositorien, Injektionsflüssigkeiten, dosierten Sprühmitteln, Salben, Pomaden und Cremes verabreicht werden. Alle diese Präparate enthalten neben dem Wirkstoff übliche Lösungsmittel, Träger stoffe, Hilfsstoffe und dergleichen.

Beispielsweise können Arzneimittel zur oralen Verabreichung mit einem antibronchospastischen Wirkstoff in Form von Kapseln oder Tabletten bereitgestellt werden, die als Wirk stoff die Verbindung XVI in einer Dosiseinheit von 0,5 bis 5 mg und vorzugsweise von 2 bis 2,5 mg enthalten.

Arzneimittel mit einem antibronchospastischen Wirkstoff für Inhalationszwecke können in Form von dosierten Aerosolen bereitgestellt werden, die die Verbindung der Formel XVI in Einheitskonzentrationen von 0,1 bis 1,5 mg und vorzugs weise von 0,5 bis 1 mg enthalten.

Claims

1. 5,6-Dihydroxy-2-(3-p-hydroxyphenyl-2-propyl)-amino- 1,2,3,4-tetrahydronaphthalin und dessen Salze mit phar makologisch verträglichen Säuren.

2. 5,6-Diisobutyroyloxy-2-methylamino-1,2,3,4-tetrahydro naphthalin und dessen Salze mit pharmakologisch verträg lichen Säuren.

3. 5,6-Diisobutyroyloxy-2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphtha lin und dessen Salze mit pharmakologisch verträglichen Säuren.

4. 5,6-Dipivaloyloxy-2-methylamino-1,2,3,4-tetrahydronaph thalin und dessen Salze mit pharmakologisch verträgli chen Säuren.

5. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an min destens einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4.