DE2628464A1 - Xanthensaeure-derivate und ihr herstellungsverfahren - Google Patents

Xanthensaeure-derivate und ihr herstellungsverfahren

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DE2628464A1 DE19762628464 DE2628464A DE2628464A1 DE 2628464 A1 DE2628464 A1 DE 2628464A1 DE 19762628464 DE19762628464 DE 19762628464 DE 2628464 A DE2628464 A DE 2628464A DE 2628464 A1 DE2628464 A1 DE 2628464A1
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Description

Patentanwälte Dipl.-lng. R. B E ETZ sen. Dipl.-lng. K. LAMPRECHT Dr.-Ing. R. B E E T Z Jr.
80C0 München 22
Steinsdorfstraße 1O
Tel. (089)22 72 01/227244/295910
Telegr. Allpatent München Telex B22O48
49-25.72OP
25. 6. 1976
RICHTER GEDEON VEGYESZETI GYAR R.T., Budapest, X (Ungarn)
Xanthensäure-Derivate und ihr Herstellungsverfahren
Die Erfindung betrifft neue Xanthensäure-Derivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie Arzneimittelpräparate, die die neuen Verbindungen enthalten.
Die .erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre Salze weisen wertvolle pharmakologische, in erster Linie cholinolytische und bronchialkrampflösende Wirkung auf.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel (I),
49-(15.218-67)-SFE
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R3
;n -(Ch9) - ν - (cn ) - ο - c -( ο (i),
/ 2n 2m μ \/
R2 O
R1 und R3 unabhängig voneinander eine niedere Alkylgruppe,
R2 eine niedere Alkylgruppe oder eine Gruppe der allgemeinen Formel (VI)
C-O- (CH0)_- (VI)
mit 2 ^ m ^ 5 und
η und m unabhängig voneinander ganze Zahlen zwischen 2 und 5 bedeuten, wobei
R1 und R2 zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen Heterocyclus mit 5 oder 6 Gliedern bilden können.
Die Salze dieser Verbindungen können physiologisch verträgliche Säureadditionssalze oder quaternäre Salze sein und entsprechen der allgemeinen Formel (II)
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R3
^,N(+)-(CH2)n - N(+) - (CH2)m - O - C -{ ,0 (II),
R-Xx ' R„X
4 4
worin R.., R-, R3, m und η wie oben definiert sind und R. für Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe und X für einen anorganischen oder organischen Säurerest stehen.
Wenn R1, R«, R, und R. niedere Alkylgruppen darstellen, kommen Alkylgruppen mit 1-6 und vorzugsweise mit 1-4 Kohlenstoffatomen in Frage, beispielsweise Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sec.-Butyl- oder tert.-Butylgruppen, in erster Linie jedoch die Methyl- oder Äthylgruppe. Wenn R1 und R2 zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom für einen Heterocyclus mit 5 oder 6 Gliedern stehen, ist dieser Heterocyclus vorzugsweise gesättigt; besonders bevorzugt ist die Pyrrolidin-Gruppe.
m und η bedeuten unabhängig voneinander die Zahlen 2, 3,4 oder 5, vorzugsweise 2 oder 3. Auf diese Weise sind die beiden Stickstoffatome bzw. das eine der beiden Stickstoffatome und das Sauerstoffatom der Carboxylgruppe durch eine Äthylen-, geradkettige Propylen- oder Butylengruppe und vorzugsweise eine Propylengruppe miteinander verbunden.
Steht R2 für eine Gruppe der allgemeinen Formel (VI), so kann diese eine niedere Xanthen-9-carbonyloxy-alkylgruppe sein. Besonders bevorzugt ist die 3-(Xanthen-9-carbonyloxy)- -1-propylgruppe.
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Bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R1 Methyl oder Äthyl, R Methyl oder Äthyl, R3 Methyl und η sowie m die Zahlen 2 oder 3 bedeuten. Besonders bevorzugt ist die Verbindung, in der R1 und R„ Äthyl, R3 Methyl und η und m die Zahl 3 bedeuten.
Steht in den Salzen der allgemeinen Formel (II) R. für Wasserstoff, so handelt es sich um die Säureadditionssalze, steht R4 für eine niedere Alkylgruppe, z. B. für Methyl oder Äthyl, so handelt es sich um die quaternären Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel (I).
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) bzw. deren Salze der allgemeinen Formel (II) werden hergestellt, indem man Diaminoalkohole der allgemeinen Formel (III)
R1 R1
^N - (CH2)n - N - (CH2)m - OH (III),
R2
worin R1, R_, m und η wie oben definiert sind und R2 für eine niedere Alkylgruppe oder eine Gruppe der allgemeinen
Formel (CH0) OH steht, in der m die gleiche Bedeu-
i m
tung wie oben hat, mit einem reaktionsfähigen Xanthen-9-carbonsäure-Derivat zur Reaktion bringt und die erhaltenen Verbindungen gewünschtenfalls zu ihren Salzen umsetzt.
Die Reaktion wird zweckmäßig so ausgeführt, daß man eine Verbindung^der allgemeinen Formel (IV)
R5 (IV)
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worin R_ für ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chloratom, oder eine niedere Alkoxygruppe, vorzugsweise eine Methoxy- oder Äthoxygruppe steht, mit einem Alkohol der allgemeinen Formel (III) verestert.
Die Reaktion kann in Anwesenheit von inerten organischen Lösungsmitteln, z. B. in Anwesenheit von wasserfreien aliphatischen Halogenkohlenwasserstoffen wie Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, ferner Benzol, Toluol oder Xylol, besonders bevorzugt in Gegenwart von Benzol, durchgeführt werden. Steht R5 für eine Alkoxygruppe, so kann unter wasserfreien Bedingungen auch ohne Lösungsmittel gearbeitet werden. In diesem Falle ist es zweckmäßig, katalytische Mengen von Alkalimetallalkoholaten, z. B. Natrium- oder Kaliummethylat oder -äthylat, einzusetzen. Die Reaktionstemperatur kann innerhalb weiter Grenzen variiert werden. Sie kann z. B. zwischen 40 und 150 C liegen. Bevorzugt arbeitet man am Siedepunkt des Reaktionsgemisches oder bei Temperaturen um 100 0C am Rückfluß. Der sich gegebenenfalls bildende Alkylalkohol kann durch Destillation entfernt werden. Die Reaktionszeit hängt von den Reaktionsbedingungen ab und kann z. B. zwischen 0/5 und 6 Stunden liegen.
Die Verbindung der allgemeinen Formel (IV) wird auf die Verbindung der allgemeinen Formel (III) bezogen zweckmäßig in einem geringen Überschuß von etwa 1,05-1,2 Mol zugesetzt. Werden Verbindungen der allgemeinen Formel (I) hergestellt, in denen R2 eine Gruppe der allgemeinen Formel (VI) bedeutet, oder werden Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel (IV) eingesetzt, in denen R^ für Alkoxy steht, so wird die Verbindung der allgemeinen Formel (IV) in wenigstens zwei-
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molarem Überschuss verwendet.
Die Reaktion kann zum Beispiel durchgeführt werden, indem renn die Lösung des Diaminoalkohols in einem wasserfreien inerten Lösungsmittel unter Aussenkühlung zu der ebenfalls mit eirem wasserfreien Lösungsmittel bereiteten Lösung des Säurehalogenids -tropft und das Reaktionsgemisch am Rückfluss kocht. Das abgekühlte Heaktionsgemisch wird mit wässriger Alkalilauge, zum Beispiel mit Natronlauge; alkalisch gemacht, worauf die organische Phase getrocknet und schliesslich das Lösungsmittel abdestilliert wiVd.
Gemäss einer anderen Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens wird die erwärmte Mischung der Ausgangsverbindungen mit der Lösung eines Alkalialkoholates versetzt, das Reaktionsgemisch auf etwa 100 0 erwärmt und der entstehende Alkohol durch Destillation entfernt. Nach dem Abkühlen wird aas Reaktionsgemisch in einem organischen Lösungsmittel gelöst und mit einer verdünnten Mineralsäure versetzt. Die wässrige Lösung wird geklärt, alkalisch gemacht und figf5* m^ Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wird getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert.
Die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) kann in an sich bekannter Weise isoliert und gereinigt werden. Gegebenenfalls kann die Verbindung jedoch auch ohne Isolierung zu einem quaternären oder Säureadditionssalz der allgemeinen Formel (II) umgesetzt werden.
Zur Herstellung der Säureadditionssalze können anorganische oder organische Säuren, zum Beispiel Halogenwasserstoff säuren wie Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff oder Jodwasserstoff, ferner Schwefelsäure, Phosphorsäuren, Essigsäuren, Propionsäure, Buttersäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Citronensäure, Äpfelsäure, Weinsäure usw. verwendet werden.
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Die quaternären Salze können mit Verbindungen der allgemeinen Formel (V)
RK und JC wie oben hergestellt werden.
Zur Herstellung der quaternären üalze kommen in erster Linie^^y—"fllkylhalogenide in Frage, jedoch können auch andere, zur Bildung von quaternären Salzen geeignete Alkyl verbindungen verwendet werden; die einzige Forderung ist dass das Anion physiologisch verträglich und pharmakologisch unbedenklich ist.
Die υ der quaterären Salze kann in an sich bekannter Weise vorgenommen werden, zum Beispiel, indem·man die Base in einem organischen Lösungsmittel löst und das Quaternierungsmittel, zum Beispiel ein Alkylhalogenid, zusetzt, dann das Keaktionsgemisch etwas erwärmt und! V unter Kühlung stehenJLässt. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, gewaschen, getrocknet und erforderlichen-' umkristallisiert.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel (III) können *>«ch folgenden, Vferfcihran hergestellt werden:
a) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (III)» in denen R1, R2, R, und m die gleiche Bedeutung wie oben haben und η für 3 steht, werden sekundäre Amine der allgemeinen Formel (VII)
NH (VII)
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τ'*- B1 und H2 wie oben
mit Acrylsäureestern der allgemeinen Formel (VIII)
0 - 0 -
s OH - 0 - OR (VIII)
worin R c^e ^'^^& fllkujH umgesetzt und der erhaltene Aminopropionsäureester der allgemeinen Formel (IX)
R1 0
N Ii
N-GH2-GH2-G-UR (IX)
ml Y R, R, und Rp wie oben
mit einem Amin der allgemeinen Formel (X)
(X)
R, wie oben zur
Reaktion gebracht, anschliessend das erhaltene Aminopropionsäureamid der allgemeinen Formel (XI)
R1 0
1X Il
N - GH2 - GH2 -G-NH-JU (XI)
*v»if R1, R2 und R, wie oben
reduziert und schliesslich das erhaltene Diamin der allgemeinen Formel (XII)
N - (GHp),, -NH-H, (XU)
±l
η = 5 sit einem liälogenalkoiiol der allge-
G0SS33/12S1
meinen Formel (XIII)
Hal-(üEpm- OH (XIII)
" m wie oben und
Hai = Halogen umsetzt, oder
b) sekundäre Amine der allgemeinen Formel (VII) raifc HalogenaÜcoholen der allgemeinen Formel (XIX);
Hai - (UHg)n - OH (XIX)
worin Hai für Halogenatomen für eine ganze Zahl zwischen und 5 stehen.umsetzt und den erhaltenen Aminoalkohol der allgemeinen Formel (XIV)
- ÜH (XlV)
1, 2 n
durch Reaktion mit Thionylchlorid zu einem Aminoalkyl· Chlorid der allgemeinen Formel(XV)
"*t R1, R2 und η wie oben
umsetzt und dieses mit einem Aminoalkohol der allgemeinen Formel (XVI)
- OH ' (XVI)
R, und m wie oben
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zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (III) umsetzt, oder
c) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (III), in denen R2 für eine Gruppe der allgemeinen Formel -(CH2)m-0H steht, tt.jfo-Dihalogenalkylverbindungen der allgemeinen Formel (XVII),
Hai - (CHg)n - Hal (XVII)
worin Hai für Halogen steht und η die obiae- Bedeutung
hat, mit einem Aminoalkohol der allgemeinen Formel (XVI) umsetzt, oder
d) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (III), in denen ". S1, Ep, L und η die ob,G6 Bedeufuna V~ m fur 4 steht, ein Diamin der allgemeinen Formel (XII) mit Butyrolacton umsetzt und das erhaltene Produkt reduziert, oder
e) sekundäre Amine der allgemeinen Formel (VII) mit Oi-Halogenalkylchloriden der allgemeinen Formel (XVIII)^
01 - (0H2)n - Hal (XVIII)^
woriirdie ob'ae &&d<zuAur^ heu+· und Hai
für Halogen, vorzugsweise Brom oder Jod steht, umsetzt und das erhaltene Aminoalkylchlorid der allgemeinen Formel (XV) auf die unter b) beschriebene Weise zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (III) umsetzt.
Bei der VerfahrensVariante a) wird das sekundäre Amin der allgemeinen Formel (VII) an den Acrylsäureester der allgemeinen Formel (VIII) addiert, ßie 'Additionsreaktion wird
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ohne Lösungsmittel, "bei Ro* «-^temperatur ^^ -unter Rühren vorgenommen. Der erhaltene ^-Dialkylaminopropionsäureester der allgemeinen Formel (IX) wird mit einem primären 1min der allgemeinen Formel (X) amidiert. Die Amiclierungsreaktion wird zweckmässig bei höherer Temperatur, zum Beispiel bei 100-1200G , in einem lösungsmittel v/ie zum .Beispiel aromatischen Kohlen-
It
Wasserstoffen oder Alkoholen^ zweckmässig in Äthanol unter etwa 5-8 atü Druck vorgenommen. Das erhaltene Ä-Dialkylaminopropionsäureamid der allgemeinen Formel (XI) -wird, reduziert, wobei man das Diamin der allgemeinen Formel (XII) erhält. Die .Reduktion wird in einem wasserfreien inerten Lösungsmittel,
Il
vorzugsweise in aliphatischen oder cycloaliphatischen Athem wie zum Beispiel Diäthyläfcher, Dioxan oder Tetrahydrofuran vorgenommen, als Reduktionsmittel werden komplexe Metallhydride, zweckmässig Lithiumal«ocui"; verwendet. Das Reaktionsprodukt wird in an sich bekannter V/eise aus dem Gemisch isoliert· Das erhaltene Diamin der allgemeinen Formel (XII) wird ^ falls notwendig, gereinigt.
Das Diamin wird mit einem Halogenalkohol der allgemeinen Formel (XIII) umgesetzt. Diese Reaktion wird im Lösungsmittelmedium vorgenommen. Als Lösungsmittel können Alkohole oder Aromaten Verwendung finden, vorzugsweise nimmt man die .Reaktion in Äthanol vor. Zur Binden«der bei der Reaktion entstehenden Säure werden die üblichen üäureakzeptoren ?/ie Alkalihydroxide oder Alkalicarbonate eingesetzt beziehungsweise das Amin der allgemeinen Formel (XII) im Überschuss verwendet· Das Produkt wira zweckmässig dur©h Destillation gereinigt.
Bas Verfahren nach der Variante b) wird unter Er-
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wärmen in einem Lösungcmittelmedium durchgeführt. Als Lösungsmittel kommen Alkohole, Aromaten^niedere Ketone in
ti
Frage, zweckmässig verwendet man Äthanol, Benzol oder Aceton. Gemäss einer bevorzugten Ausführungsform der Reaktionsvariante b) wird das sekundäre Amin der allgemeinen Formel (VII) mit dem Halogenalkohol der allgemeinen Formel (XIX) in Gegenwart eines Säureakzeptors, vorzugsweiseXÄIkalihydroxids oder Alkalicarbonats; oder in Gegenwart eines Aminüberschusses zur Reaktion gebracht und die Reaktion durch Rühren und Kochen am Rückfluss Grollständigf. Der erhaltene, zweckmässig durch Destillation gereinigte Aminoalkohol der allgemeinen Formel (XIV) wird mit Thionylchlorid umgesetzt» Die Umsetzung wird bei Raumtemperatur in einem Lösungsmittelmedium, vorzugsweise in chlorierten Aliphaten wie Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff vorgenommen? das erhaltene Aminoalkylchlorid der allgemeinen Formel (XV) wird in an sich bekannter Weise aus dem Reaktions gemisch isoliert. Das Aminoalkylchlorid wird dann in einem Lösungsmit-
It
tel," vorzugsweise in Äthanol } und in Gegenwart eines Säureakzeptors, vorzugsweise wasserfreien Kaliunicarbonats, unter Rühren und Kochen am Rückfluss mit dem Aminoalkohol der allgemeinen Formel (XVI) umgesetzt.
Gemäss der Ve rf ahrens Variante c) wird die cx;6ü -Dihalogenalkylverbindung der allgemeinen Formel (XVII) mit dem Aminoalkohol der allgemeinen Formel (XVl) in eiern Lösungsmittelmedium und in Gegenwart eines Säureakzeptors umgesetzt. Als Lösungsmittel findet ein Alkohol, zweckmässig ithano! y Verwendung, als Säureakzepbor. werden Alkalihydroxide oder Alkalicarbonate, vorzugsweise wasserfreies Kaliumcarbonat,
6 0 3 8 8 3/1291
eingesetzt. Das Reaktionsgemische, wird unter führen 10-15 Stunden lang am Kücki'luss gekocht.
Arbeitet man nach der Verfahrensvariante d), so dosiert man das Butyrolacton in einem geringen Überschuss und kocht das fteakti ons gemisch mehrere Stunden lang am Kückfluss. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch reduziert. Die > Reduktion wird mit einem komplexen Metallhydrid, vorzugsweise mit LithiumalomciJ-^ in einem wasserfreien inerten Lösungsmittel, zweckmssig in alipüatischen oder
Il
cycloaliphatische ethern wie· sum Beispiel Diäthyläther oder l'etrahydrof uran > vorgenommen.
Bei der tferfahrensvarianbe e) wird im Löcranßsmittelmediun gearbeitet. Als Lösungsmittel werden wasser-
Il
freie Aromaten oder aliphatische Äther, vorzugsweise Benzol
oder Athyläther verwendet. Zweckroässig wird die Umsetzung des sekundären Amins der allgemeinen Formel (VII) mit dem 6}-Halogena£kylchlorid der allgemeinen Formel (XVIII) bei RauKvn temperatur in Diäthyläther unter Rühren vorgenommen und als Säureakzeptor uberschussiaes Amin verwendet. Das auf diese if/eise erhaltene und zweckmässig durch Destillation gereinigte Aminoalkylchlorid der allgemeinen Formel (XV) wird im weiteren auf die unter b) beschriebene Weise mit dem sekundären Amin der allgemeinen Formel (XVI) umgesetzt.
Auch die Ausgangsstoffe, deren Herstellung hier nicht beschrieben wurde, können nach bekannten Verfahren oder analog zu den beschriebenen Methoden hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) weisen interessante pharmakologische, insbesondere cholinolytische und bronchialkrampflösende Wirkungen auf, ohne die Neben-
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Wirkungen der bekannten diolinolytischen und bronchialkrampflösenden Verbindungen zu besitzen. Das für seine ckdinolytiache Wirkung bekannte Atropin zum Beispiel hat Nebenwirkungen auf das Zentralnervensystem, das als broiocH'icclkroit^npposeiocle^ Mi-ffel
bekannte Isoprenalin beeinflußt in der wirksamen Dosis die Hej-^fuofc+iom.. Diese Nebenwirkungen treten bei den erfindungsgemäßen Verbindungen nicht auf·
Aus der Literatur sind einige Diaminalkohole ähnlicher Struktur bekannt, die sich jedoch pharmakologisch als unwirksam erwie.sen (CA, £0, 10143g; CA. 72,, 54641g) oder über Wirkungen zum Beispiel herzkranzgefäßerweiternde (CA. 63., 11995b) oder ganglionblockierende (CA. £J5, 7208a) verfugen, au3 denen offensichtlich nicht auf eine cholinolytische oder bronchialkrampflösende Wirkung gefolgert werden konnte.
Zur Bestimmung des Acetyl/Jiolin-Antagonismus (Testreihe i) wurden folgende Versuche vorgenommen:
(1) Messung des Pupillendurchmessers an Mäusen (Pulewka: Arch, exp. Path. Pharm. 168,, 507 /1932/),
(2) Untersuchung am herauspräparierten Dünndarm des Meerschweinchens.
Die bronchialkrampflösende Wirkung (Testreihe II) wurde auf folgende Weise untersucht:
(3) an der isolierten Luftröhre des Meerschweinchens (Farmer: J.Pharm. Pharmac. £2, 46 /1970/),
(4) durch Messen des Widerstandes in den Luftwegen beim Meerschweinchen (Konzett: Arch. exp. Path. Pharm. 19J5, 71 /1940/) f
(5) Messung der Hemmung des durch Inhalation von AcetylJiolin hervorgerufenen Bronchialkrampfes am Meerschweinchen (lavyi Arz. Forsch. 2*>, 854 /1973/)·
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Als Veral&tdossubstanzen wurden das allgemein bekannte und angewandt d-iolinolytische und bronchialkrampflösende Atropin und das in erster Linie bronchialkrampflösend wirkende Theop^li·1^ verv/endet. Bestimmt wurden die 50 ^-ige wirksame Dosis (EDR0) und die Aktivität der einzelnen untersuchten Verbindungen, ausgedrückt in Prozent der Aktivität des Atropine· Die Ergebnisse sind in der Tabelle 1 zusammengefaßt, in der folgende Abkürzungen verwendet werden:
A 3~jJi-Methyl-N-(3~dimethylaminoprop.yl)J-aminopropyl-xanthen-9~
oarboxylat-dimethojodid; B 3-[N-Methyl-li-(3-methylä, thylaminopropyl)! -aminopropyl-xanthen-9·
carboxylat-dimethojodid; G 3-fN-Methyl-N-(3-pyrrolidinpropyl)J-aminopropyl-xanthen-9-
carboxylat-diiiiathoj odid; D 3-[N-Methyl-N~(2-diäthylaminoä thyl)]-aminopropyl-xanthen-9-
carboxylat-dime thoj odid; E 3-JJI-Methyl-li-( 2-di äthylaminoäthyl)J -aminoäthyl-xanthen-9-
carboxylat-dimethoj odid; I« 4-jji_Methyl~N-(3-diäthylaminopropyl)] -aminobutyl-xanthen-9-
carboxylat-dimethoj odid; G 3-£N-Äthyl-N-(3-diäthylaminopropyl)]-aminopropyl-xanthen-9-
carboxylat-dimethojodid; H 3-J[N-Methyl-N-(3-dipropylaminopropyl)] -cjninopropyl-xanthen-9-
carboxylat-dimethoj odid; I 3-^N-Methyl-N-(3-diäthylaminopropyl)]-aminopropyl-xanthen-9-
carboxylat-dimethoj odid; K 3-rN-Met.hyl-N-(3-diäthylaminopropyl)]-aminopropyl-xanthen-9-
carboxylat-dimethojodid; L N,Hf-Dimethyl-N,H»»bis-(3-xanthen-9-carbonyloxypropyl)-l,3-
diammopropan-dimethojodid.
(D Tabelle 1 (2) (3) II (5)
Verbindung 42 I 3,1 11 (4) 42
95 7,2 17 35 61
A 89 5,6 15 75 57
B 2,9 0,31 0,12 34 6,2
e 3,7 0,29 0,21 0,21 7,1
D 27 1,3 0,97 0,17 15
E 45 2,9 9,6 22 44
F 15 1,5 5,7 17 11
G ICi 6,2 12,3 19 63
H 311 25 60 65 214
I 305 107 50 270 131
K 100 10Ü 100 157 100
L - 3 "KT4 10-5 100 1,2·10~2
Atropin 7-10-3
Theophyllin ι der- Pupille
Wie aus den Werten ersichtlich ist, wird dieYcholinolytische Wirkung des Atropins von den
erfindungsgemäßen Verbindungen erreicht und in einigen Fällen tibertroffen· Besonders interessant sind die Verbindungen K und 1· Die bronchialkrampflösende Wirkung der Verbindungen übertrifft die des Iheophull!n.s in jedem Falle bedeutend.
Bei den Experimenten konnten die aus Literatur und Praxis gut bekannten schädlichen Kebenwirkungen der Ver«|«JoHssubstanzen, so die Wirkung auf das Zentraluervensystem und die Herzfunktion, an keiner der erfind ungsgemelßen Verbindungen
nachgewiesen werden. Auch die vor al ORIGINAL INSPECTED
CN
oo oo co CD CO
Verabreichung des wirksamsten bekannten Mittels zur Bronchialerweiterung, des 3,4-Dioxyphenylpropylaminoäthanols (isoprenalin) als Nebenwirkung auftretenden tachycardischen Beschwerden und Coronargefäßsforw.0^^0 traten bei den erfindungsgemäßen Verbindungen nicht auf.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können daher ^n ed ι\ζ, ι ^i ι angewandt werden, wobei sie die Wirkung der bekannten tironchialk rampflösenden Mittel teils auch absolut übertreffen, auf jeden Fall aber durch das Fehlen jeder Nebenwirkung wertvoll sind.
Die tägliche Dosis für größere Sauger beträgt etwa 0,5-5 mg und Rann gegebenenfalls auch in mehreren Teildosen oder in retarder Form verabreicht werden. Die Höhe- der Dosis richtet sich injerster Linie nach der Art der Behandlung, dem Zustand
rs
des Kranken und der'Schwere der Erkrankung.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können peroral, parenteral, rektal oder durch Inhalation angewendet v/erden. Sie können zu den üblichen Arzneimittelpräparaten wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Injektionslösungen oder -suspensionen, Sirupen Suppositorien, Aerosolen usw. formuliert werden. Zu diesem Zweck werden die erfindungsgemäßen Verbindungen mit üblichen inerten, nicht^toxischen, flüssigen oder festen Trägerstoffen und/oder Hilfsstoffen vermischt. Als Trägerstoffe kommen zum Beispiel Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Talkum, Magnesiumstearat, Vaseline, Gummi arabicum, pflanzliche Öle, Polyacrylenglycole usw. in Frage. Die Präparate können gegebenenfalls die üblichen Hilfsstoffe wie Konservierungsmittel, Stabilisatoren, Netz- und Emulgiermittel, Pufferyund Geschmacksstoffe enthalten.
Die Erfindung wird anhaod der folgenden Beispiele
609883/1291 '
naher erläutert, ohne . . auf diese Beispiele
beachrctnkt
.Beispiel 1
3-|_N--Me thyl-N-( 3-di äthylaminopropyl)J -aminopropyl-xanthen-S-carboxylat-dimethojodid,
a) Methyl-(3-diäthylaminopropyl)-amin
Ein Gemisch aus 120 g frisch destilliertem Acrylsäuremethylester und 105 g Diethylamin wird bei Rqu^temperatur 30 Stunden lang gerührt. Die erhaltenen 150 g Produkt werden nach dem Destillieren (Kp. 95-97°C/3O Tirr, n^° = 1,4268) zusammen mit 100 ml einer 33 $--igen äthanolischen Methyl ami nlö β ung im Autoklaven bei 1000C 15 Stunden lang geschüttelt. Man erhalt 71 g ß-Diäthylaminopropionsäure-methylamid (Kp. 16Q-165°C/30 To™-, n-p = 1,4600).. Das erhaltene Produkt wird in 300 ml wasserfreiem Diäthyläther mit 14 g Lithiumalcaocct- unter Rühren und Kochen reduziert. Das Gemisch wird anschließend mit wäßriger Natronlauge zersetzt und das Produkt nach dem Abdestillieren des Äthers fraktioniert destilliert. Man erhält 30 g Produkt. Kp. 85-92°C/30 Torr. ßp0 = 1,4383.
b) 3-[N-Methyl-N-(3-diäthylaminopropyl)J-aminopropanol 21,5 g Methyl-(3-diäthylaminopropyl)-amin und 15 g 1-Chlor- propan-3-ol werden in 120 ml wasserfreiem Äthanol gelöst. Nach Zusatz von 20 g wasserfreiem Kaliumcarbonat wird die Lösung unter Rühren 30 Stunden lana am Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch filtriert, das Piltrat ein gedampft und der Rückstand destilliert. Man erhält 23 g Produkt. Kp. 145-146°C/14 "k>rr-, n^° = 1,4608.
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Analog können die folgenden Verbindungen hergestellt werden: 5-pi-Me thyl-M-( 3-di äthylaminopropyl)] -aminopentanol
Kp. 125~127°C/2Torr> ^0 = 1,4645 uod
2-[W-Methyl-K-(3~di äthylaminopropyl)J -amino äthanol }
Kp, 124-126 °C/8 Torr.
c) 3- fli-Me thyl-N-( 3~di äthylaminopr opyl)J -amin opropyl-xanthen-9-carboxylat-dimethojodid,
5»2 g 3-[lί-Methyl-l·I-(3-diäthylaminopropyl)J-aminopropanol werden in 20 ml wasserfreiem Benzol gelöst, Diese Lösung wird unter Kühlung zu einer lösung -von 6,5 g Xanthen-g-carbonsaureehlorid in 20 ml Benzol getropft und das Gemisch anschließend' 2 Stunden lang am Bückfluß gekocht· Das abgekühlte fieaktioncgemisch wird mit 20 $-iger wäßriger Natronlauge extrahiert, wora^-f- die benzolische Phase getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert Ausbeute 11 g.
3 g Base werden in 20 ml eines . . Gemische aus Aceton und AthylalkohoT^geXöst. Zu der lösung werden 2,2 g Methyljodid gegeben· Man läßt das Heaktionsgemisch 20 Minuten lang schv/ach kochen und dann unter Kühlung
stehen· Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert. Man erhält 3,5 g des quaternären Salzes, das bei 151-1520C schmilzt.
Das Hydrochlorid kann folgendermaßen hergestellt werden? 2 g.Base werden in 15 ml wasserfreiem kthanol gelöst. Unter Außenkühlung wird in die lösung trockenes Chio^^asscars-l-o^ocLS «^«nea leitet· Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert. Das Dihydrochlorid schmilzt bei 173-1740C.
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Analog werden die folgenden Verbindungen hergestellt: 3-Di-Me thyl -N-(3-diäthylaminopropyl) J-aminopropyl-xanthen-^- carboxylat-diäthojodid', Fp. 142-1430C; 5-|>-Me thyl -N-( 3-diäthylaminopropyl)J-aminopentyl-xanthen-9-carboxylat-dimethojodid, Fp. 147-1480C; 2-[N-Methyl-li-(3-diäthylaminopropyl)J-aminoäthyl-xanthen-9-carboxylat-dimethojodid, Fp. 189-1900C.
Beispiel 2
3-[N-Methyl-N.-(3-dipropylaminopropyl)]-aminopropyl-xanthen-9-carboxylat-dimetho j odid«,
a) 3-j_N-Methyl-N-(3-dip:opylaminopropyl)J-aminopropanol.
70 ml Dipropylamin und 24 ml 3-Chlorpropanol werden in 100 ml
wasserfreiem Benzol gelöst. Die Lösung wird 15
p j
Stunden langVgekocht. Nach dem Abkühlen werden die ausgeschiedenen Kristalle abfiltriert, das Filtrat eingedampft und der Rückstand destilliert· 32 g des erhaltenen 3-Dipropylaminopropanols werden in 110 ml Chloroform gelöst und unter Rühren 1715 ml Thionylchlorid in die Lösung getropft. Das Gemisch wird bei ßaw*itemperatur. 24 Stunden lang gerührt und anschließend mit kalter 20 #-iger wäßriger Natronlauge extrahiert* Die Chloroformphase wird nach dem Trocknen eingedampft und der Rückstand destilliert. 30v g des erhaltenen 3-Dipropylaminopropylchlorides und 17 g 3-Methylaminopropanol werden in 150 ml wasserfreiem Äthanol in Gegenwart von 35 g wasserfreiem Kaliumcarbonat unter Rühren 24 Stunden lang am Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen, Filtrieren und Eindampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand durch Destillation gereinigt. Man erhält 30 g Produkt. Kp. lll-1120C/5farr; n£° = 1,4600.
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In analoger Weise werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
2-(N-Me thyl-N-(2-di äthylaminoäthyl) J -aminoäthanol Kp. 136-138°C/30 Tb>Cr ·
3-[Ji-Me thyl-N-(2-di äthylaminoäthyl)J -aminopropanol Kp. 142-1440C/30 k>rr,
2-pJ-Methyl-N-(2-dimethylaminoäthyl)J-aininoäthanol Kp. 85-88°0/30 Torr,
2-[JJ-Me thyl-N-( 3-me thyl äthylaminopropyljj-aminopropanol Kp. 118-120°C/25 Torr, n^° = 1,4585-
b) 3-[N-Methyl-li-(3-dipropylaininopropyl)J-aminopropyl-xanthen-9-carboxylat-dimethojodid.
Die quaternäre Verbindung wird auf die In Beispiel 1, Punkt c) beschriebene Weise hergestellt und hat einen Schmelzpunkt von 175-1760C.
In analoger Weise können die folgenden Verbindungen hergestellt:
werden:
2-[N-Me thyl-ϊί-( 2-diäthylaminoäthyl)3 -aminoäthyl-xanthen-9-carboxylat-dimethojodid, Pp. 199-2000C; 3-[N-Methyl-N-62-diäthylaminoäthyl)J -aminopropyl-xanthen-9-carboxylat-dimethojodid, Pp. 189-1900C; 2-[N-Methyl-N-( 2-dimethylaminoäthyl)] -aminoäthyl-xanthen-9-carboxylat-dimethojodid, Fp. 217-2180C; 3-[1N-Me thyl-N-( 3-me thyläthylaminopropyl)] -aminopropyl-xanthen-9-carboxylat-dimethojodid, Pp. 176-178ΟΌ· ι
Beispiel 3
N, N* -Dime thyl-N, N» -bi s-( 3-xanthen-9-carboxyloxypropyl) -1,3- -diaminopropan-dimetho j odidc 609883/1291
a) N, Ν» -Dimethyl-N,N' -bis-(3-hydroxypropyl) -l, 3-diamlnopropan· 9 g 3-Methylaminopropanol und 10 g 1,3-Dibrompropan werden in Il
100 ml Äthanol gelöst. Die Lösung wird in Gegenwart von 15 g wasserfreiem Kaliumcarbonat unter Rühren 24 Stunden lang am Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen und Filtrieren wird das Filtrat eingedampft und der Rückstand durch Destillation gereinigt. Man erhält 6 g Produkt. Kp. 15O-154°C/2 Torr. n£° = 1,4793.
b) N1N* -Dimethyl-N,N' -bis-(3-xanthen-9-carbonyloxypropyl) -1,3-diaminopropan-dimethoj odid*
Aus dem auf die unter Punkt a) beschriebene Weise hergestellten Diol wird die quaternäre Verbindung gemäß Beispiel 1, c) hergestellt. Die Verbindung schmilzt bei 194-1950C.
Beispiel 4
4 «.pSt-Me thy 1-IT-( 3-di äthylaminopropyl)J -aminobutyl-xanthen-9-oarboxylat-dimethoj odid,
a) 4-pf-Methyl-li-(3-diäthylaminopropyl)J-aminobutanol. •20 g des gemäß Beispiel 1, Punkt a), gewonnenen Methyl-(3- -diäthylamino)-propylamine werden zusammen mit 12 g Butyrolacton 24 Stunden lang am Rückfluß gekocht. Danach wird das Reaktionsgemisch in 200 ml wasserfreiem Äther mit 4,7 Lithiumalanoiireduziert. Nach Zersetzen mit wäßriger Natronlauge wird die ätherische Phase getrocknet, das Lösungsmittel eingedampft und der Rückstand durch Destillation gereinigwT2 g Produkt erhalten. Kp. 123-125°C/4 Torr.} n^° e 1,4614.'
b) 4-[N-Methyl-N-3-diäthylaminopropyl)J -aminobutyl-xanthen-9-
carboxylat-dimefaojodid t
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Aus der gemäß 4 a) hergestellten Verbindung wird auf die in Beispiel 1, Punkt c), beschriebene Weise die quaternäre Verbindung gewonnen· Pp. 149-1510C.
Beispiel 5
3-rK-Athyl-N-(3-diäthylaminopropyl)3-aminopropyl-xanthen-9-carboxylat-dimetho j OdId1,
a) 3-rN-Athyl-N-(3-diäthylaminopropyl)]-aminopropanoi.
103 ml Diethylamin und 78 g 3-Brompropylchlorid werden in 100 ml wasserfreiem Diäthyläther gelöst. Die Lösung wird unter Rühren 10 Stunden lang am Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird filtriert, das Piltrat eingedampft und der Rückstand destilliert. 14 g des erhaltenen 3-Diäthylaminopropylchlorids und 9 g
3-Athylaminopropanol werden in 40 ml wasserfreiem Athc^ol
unter Rühren und in Gegenwart von 15 g wasserfreiem Kaliumcarbonat 25 Stunden lang am Rückfluß gekocht. Das Gemisch wird abgekühlt, filtriert, das Piltrat eingedampft und der Rückstand durch Destillieren gereinigt. Ausbeute: 7g. Kp. 118-1200C/ 6 Tbrr. ηψ = 1,4636.
In analoger Weise können hergestellt werden:
2-[N-Methyl-N-(3-pyrrolidinopropyl)J -aminoäthanol
Kp. 145-15O0C/ 3O'Tbrr;
3-pI-Methyl-N- (3-pyrrolidinopropyl)] -aminopropanol
Kp. 156-160°C/30 Torr-3-UN-Methyl-N-(3-dimethylaminopropyl)]-aminopropanol
Κρ.θ8-90/7 Torr. n£° = 1,4612.
b) 3-[H-Äthyl-N-( 3-diäthylaminopropyl)J -aminopropyl-xanthen-9-carboxylat-dimethojodid.
Aus dem gemäß Punkt a) erhaltenen 3-[N-i!thyl-li-(3-diäthyl-
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aminopropyljl]-propanol werden / «/ic ih Beispiel 1, Punkt c) der entsprechende Ester und aus diesem das quaternäre Salz hergestellt. Pp. 154-1560C.
Analog können hergestellt werden:
2-CN-Me thyl-N-(3-pyrrolidinopropy l)J -aininoäthyl-xanthen-9-carboxylat-dimethojodid, Ep. 218-2190C.
3-ßi-Methyl-N-(3-pyrrolidinopropyl)J -aminopropyl-xanthen-9-carboxylat-dimethojodid, Fp. 180-1810C; 3-[N-Methyl-N-(3-dimethylaminopropyl)]-arainoprop.yl-xanthen-9-carboxylat-dimethojodid, Ep, 193-1950C.'
Beispiel 6
3-{jN-Methyl-N-(3-dipropylaminopropyl)J-aminopropyl-xanthen-9-carboxylat-dimethoj odid
Zu einem Gemisch aus 5»7 g 3-£N-Methyl-N-(3-dipropylaminopropyl)~J- -aminopropanol (hergestellt nach Beispiel 2, Punkt a)) und 12 g Xanthen-9-carbonsäurejnethylester werden unter Erwärmen 0,5 ml Natriummethyllösung gegeben. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde lang bei 1000C gehalten ; wobei" der sich
; ' wird j
bildende Methylalkohol durch Destillation entferntC Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in 50 ml Benzol gelöst und die Lösung mit 25 ml 5 $-iger Salzsäure extrahiert. Die wäßrige Phase wird mit Aktivkohle geklärt, filtriert, dann mit 30 ml 5-#-iger kalter Natronlauge alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Die ätheriache Lösung v/ird getrocknet und das Lösungsmittel abdeetilliert. Man erhält 11 g Produkt, aus dem auf die in Beispiel 1, Punkt c), beschriebene Weise das quaternäre Salz heraesiellh wird. Fp. 175-1760C.
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Claims (1)

  1. Patentansprüche
    1. Verfahren zur Herstellung von Xanthen-9-carbonsäureestern der allgemeinen Formel (I)
    -(CH.) - N - (CH9) - O - C Zn Zm .ι
    und R- unabhängig voneinander eine niedere Alkylgruppe, eine niedere Alkylgruppe oder eine Gruppe der allgemeinen Formel (VI)
    C-O- (CH0) -
    2. ItI
    (VI)
    mit 2 ^ m
    5 und
    η und m unabhängig voneinander ganze Zahlen zwischen 2 und 5 bedeuten, wobei
    R- und R- zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus bilden können,
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    sowie zur Herstellung von quaternären Salzen der Verbindungen der Formel I der allgemeinen Formel (II),
    R R3
    1 I
    worin R.., R2/ R,, m und η die obige Bedeutung besitzen und R- für Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe und X für einen anorganischen oder organischen Säurerest stehen,
    dadurch gekennzeichnet, daß man
    Diaminoalkohole der allgemeinen Formel (III)
    ^N - (CH2In - N - (CH2In, - OH R2
    worin R1, R3, m und η wie oben definiert sind und R2 für eine niedere Alkylgruppe oder eine Gruppe der allgemeinen Formel -(CH2) -OH steht, in der m die gleiche Bedeutung wie oben hat, mit einem reaktionsfähigen Xanthen-9-carbonsäure-Derivat zur Reaktion bringt und die erhaltenen Verbindungen gewünschtenfalls zu ihren Salzen umsetzt.
    2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man den Diaminoalkohol der allgemeinen Formel (III) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV)
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    (IV)
    worin R5 Halogen oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet, umsetzt.
    3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man den Diaminoalkohol der allgemeinen Formel (III) mit Xanthen-9-carbonsaurechlorid umsetzt.
    4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man den Diaminoalkohol der allgemeinen Formel (III) mit Xanthen-9-carbonsäuremethylester umsetzt.
    5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-4 zur Herstellung der quaternären Salze der Formel (II), dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit Verbindungen der allgemeinen Formel (V)
    R4-X (V)
    umsetzt, in der R- für Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe und X für einen anorganischen oder organischen Säurerest stehen.
    6. Verfahren nach Anspruch 5 zur Herstellung von 3- [JN-Methyl-N-(3-diäthylaminopropyirj -aminopropyl-xanthen-9-carboxylatdimethojodid, dadurch gekennzeichnet, daß man 3-[N-Methy1-N-
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    (3-diäthylaminopropyl)J-aminopropyl-xanthen-iJ-carboxylat mit Methyljodid umsetzt.
    7. Verfahren nach Anspruch 5 zur Herstellung von NfN'-Dimethyl-Ν,Ν'-bis-(3-xanthen-9-carbonyloxypropyl)-1,3-diaminopropandimethojodid, dadurch gekennzeichnet, daß man N,N'-Dimethyl-Ν,Ν'-bis-(3-xanthen-9-carbonyloxypropyl)-1,3-diaminopropan mit Methyljodid umsetzt.
    8.) Xanthen-9-carbonsäure-Derivate der allgemeinen Formel (I) ,
    ο — (I)'
    R1 und R- unabhängig voneinander eine niedere Alkylgruppe,
    R_ eine niedere Alkylgruppe oder eine Gruppe der allgemeinen Formel (VI)
    (VI)
    C-O- (CH2)m-
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    mit 2 ^ m 4= 5 und
    η und m unabhängig voneinander ganze Zahlen zwischen 2 und 5 bedeuten, wobei
    R1 und R_ zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus bilden können.
    9. Quaternäre Salze der allgemeinen Formel (II)
    ΐ3
    In - N(+) - (CH2)m - O - C -
    2 R4
    Il
    mit R1, R2, R3, η und m wie in Anspruch 1, worin R- für Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe und X für einen anorganischen oder organischen Säurerest stehen.
    10. 3-[N-MeOIyI-N- P-diäthylaminopropyU^-aminopropyl-xanthen-9-carboxylat-dimethojodid.
    11. NjN'-Dimethyl-NfN'-bis-P-xanthen-g-carbonyloxypropyl)-1,3-diaminopropan-dimethojodid.
    12. 3-fN-Methyl-N-(3-diäthylaminopropyl)] -aminopropyl-xanthen-9-carboxylat-diäthojodid.
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    is. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder (II).
    14. Arzneimittel nach Anspruch 13, gekennzeichnet durch einen
    Gehalt an 3-|_N-Methyl-N-(3-diäthylaminopropyl)[] -aminopropylxanthen-9-carboxylat-dimethojodid.
    15. Arzneimittel nach Anspruch 13, gekennzeichnet durch einen Gehalt an NrN'-Dimethyl-NrNl-bis-O-xanthen-9-carbonyloxypropyl)-1,3~diaminopropan-dimethojodid.
    16. Verfahren zur Herstellung der Arzneimittel nach einem der Ansprüche 13-15, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und/oder deren quaternäre Salze der allgemeinen Formel (II), in deren Formeln R1, R_, R_, m und η die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 besitzen, mit bei der Arzneimittelherstellung üblichen Hilfs- oder Trägerstoffen vermischt und zu Präparaten formuliert.
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