DK141873B - Analogifremgangsmåde til fremstilling af xanthen-9-carboxylsyreestere eller deres syreadditionssalte eller kvaternære salte. - Google Patents
Analogifremgangsmåde til fremstilling af xanthen-9-carboxylsyreestere eller deres syreadditionssalte eller kvaternære salte. Download PDFInfo
- Publication number
- DK141873B DK141873B DK284376AA DK284376A DK141873B DK 141873 B DK141873 B DK 141873B DK 284376A A DK284376A A DK 284376AA DK 284376 A DK284376 A DK 284376A DK 141873 B DK141873 B DK 141873B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- general formula
- xanthene
- methyl
- acid
- compounds
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
- C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/14—Antitussive agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
- C07D311/80—Dibenzopyrans; Hydrogenated dibenzopyrans
- C07D311/82—Xanthenes
- C07D311/84—Xanthenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 9
Description
(w? I EB* \^S> (11) FREMLÆ66 ELS ESSKRIFT 141873 DANMARK («) Intel.- C 07 D 311/84 • (21) Ansøgning nr. 284j/76 (22) Indleveret den 24. jun. 1976 (23) Løbedag 24. jun. 1976 (44) Ansøgningen fremlagt og 1 ηΛΠ
fremlæggelsesskriftet offentliggjort den I · J'J-L · yO<J
DIRΕΚΤΟRATET FOR
PATENT-OG VAREMÆRKEVÆSENET (30) Prioritet begæret fra den
27. jun. 1975, RI 569, HU
(71) RICHTER GEDEON VEGYESZETI GYAR R.T., Budapest X., Gyoemroei ut 21, HU.
(72> Opfinder: Egon Karpati, Budapest XII., Krisztina lert. 55, HU: Laszlo Szporny, Budapest XI., SzabolCBka Mihaly u. 7, HU: Mihaly Bartok, “Szeged, Lenin krt. 52, HU: Jozsef Czombos, Szeged, Petoefi Sandor su= garut 4θ/ΐ, HU: Karoly Felfoeldi, Szeged, Uttoeroe ter 10, HU: Marta Laszlavik, Szeged, KecsTeemeti u. 29/a, HU: Ferenc Notheisz, Szeged,
Ugyessai krt. 6, HU.
(74) Fuldmægtig under sagens behandling:
Ingeniørfirmaet Budde, Schou & Co.
(54) Analogifremgangsmåde til fremstilling af xanthen-9-carboxylsyreestere eller deres syreadditionssalte eller kvaternære ealte.
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte xanthen-9-carboxyl-syreestere eller deres syreadditionssalte eller kvaternære salte, hvilke forbindelser udviser en værdifuld farmakologisk, i første række cholinolytisk og bronchialkrampeløsnende virkning .
Ved den her omhandlede fremgangsmåde fremstilles der forbindelser med den almene formel (I) < *3 in N-(CH ) -n-(CH,) -0-C-/ λ0 U; ✓ 2 n z m π \ y
r2/ 8 M
2 141873 13 hvori R og R uafhængigt af hinanden betyder en alkylgruppe 2 med 1-3 carbonatomer, R betyder en alkylgruppe med 1-3 car-bonatomer eller en gruppe med den almene formel (VI) Q o “~° ~(CH2’m” (VI) 1 2 1 hvilken m er et helt tal fra 2 til 4, eller hvori R og R sammen med det tilstødende nitrogenatom danner en pyrrolidino-gruppe, m har. den ovenfor angivne betydning, og n betegner tallet 2 eller 3, eller deres syreadditionssalte eller kvaternære salte med den almene formel (II) . R1 R3 <^~"λ ^N(+)-(CH ) -N(+)-(CH ) -o-c-/-h R2/f 2 n I [ u2}m 0 9 (II) X<-> *4X(-) 12 3 4
hvori R , R , R , m og n har den ovenfor angivne betydning, R
betyder hydrogen eller en alkylgruppe med 1-3 carbonatomer, og X ^ ^ betyder en uorganisk eller organisk anion.
12 3 4
Hvis R , R , R og R betyder alkyl, kommer f .eks. methyl-, ethyl-, propyl- og isopropylgrupper på tale, men i første række methyl- eller ethylgrupper, m og n betyder uafhængigt af hinanden henholdsvis et helt tal fra 2 til 4 og tallet 2 eller 3. På denne måde er de to nitrogenatomer eller det ene nitrogenatom og oxygenatomet fra carboxylgruppen forbundet med hinanden med en ethylen-, ligekædet propylen- eller buty lengruppe, fortrinsvis med en propylengruppe.
Hvis R betyder en gruppe med den almene formel (VI), kan denne især være en 3-(xanthen-9-carbonyloxy)-1-propylgruppe.
Foretrukne er de forbindelser med den almene formel (I), 1 2 hvori R betyder en methyl- eller ethylgruppe, R betyder en 3 3 U1873 methyl- eller ethylgruppe, R betyder en methylgruppe, og n og m betyder 2 eller 3. Særligt foretrukket er forbindelsen, hvori 12 3 R og R betyder en ethylgruppe, R betyder en methylgruppe, og n og m betyder 3.
4
Hvis R i saltene med den almene formel (II) betyder hydrogen, drejer det sig om syreadditionssalte, og betyder 4 R alkyl, f.eks. methyl eller ethyl, drejer det sig om kva-ternære salte af forbindelserne med den almene formel (I).
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstilling af forbindelserne med den almene formel (I) eller deres salte med den almene formel (II) er ejendommelig ved, at man omsætter diaminoalkoholer med den almene formel (III) R1 f - (CH-) - N - (CH0) - OH (III) 2»/ ^ n 2 m R / 1 3 hvori betydningen af R , R , m og n er den samme som ovenfor an-2 1 givet, og R betyder en alkylgruppe med 1-3 carbonatomer eller en gruppe med den almene formel -(CH„) -OH, hvori m har den ovenfor angivne betydning, eller hvori Rx og R sammen med nabonitrogen-atomet danner en pyrrolidinogruppe, med et reaktionsdygtigt xan-then-9-carboxylsyre-derivat, hvorefter de franstillede forbindelser om ønsket på i og for sig kendt måde omdannes med en forbindelse med den almene formel R -X, hvori R har den ovenfor angivne betydning, og X svarer til den ovenfor definerede anion X^ \ til deres syreadditionssalte med en uorganisk eller organisk syre eller til deres tilsvarende kvatemære salte med formlen (II) .
Reaktionen gennemføres hensigtsmæssigt på den måde, at man forestrer en forbindelse med den almene formel (IV)
O
W o (iv) / \ " 5
O \-C-R
>=< V__// hvori R^ betyder et halogenatom, fortrinsvis et chloratom, eller en lavere alkoxygruppe, fortrinsvis en methoxy- eller ethoxygruppe, med alkoholen med den almene formel (III).
4 141873
Reaktionen kan gennemføres i nærværelse af indifferente organiske opløsningsmidler, f.eks. i nærværelse af vandfrie aliphatiske halogencarbonhydrider såsom chloroform eller carbon- tetrachlorid, desuden benzen, toluen, xylen, især i nærværelse 5 af benzen. Hvis R betyder en alkoxygruppe, kan man også arbejde under vandfrie betingelser uden opløsningsmiddel. I dette tilfælde er det hensigtsmæssigt at anvende katalytiske mængder alkali- metalalkoholater, f.eks. natrium- eller kaliummethylat eller -ethylat. Reaktionstemperaturen kan varieres inden for vide grænser. Den kan f.eks. ligge mellem 40 og 150°C. Man arbejder o fortrinsvis ved temperaturer på ca. 100 C under tilbagesvaling.
Den eventuelt fremkomne alkylalkohol kan fjernes ved destillation. Reaktionstiden er forskellig alt efter reaktionsbetingelserne og kan f.eks. ligge mellem 0,5 og 6 timer.
Forbindelsen med den almene formel (IV) tilsættes hensigtsmæssigt, baseret på forbindelsen med den almene formel (III), i et ringe overskud på ca. 1,05-1,2 mol. Fremstilles der forbindelser med den almene formel (I), hvori R betyder en gruppe med den almene formel (VI), eller anvendes der udgangsstoffer med den almene formel (IV), hvori R betyder alkoxy, anvendes forbindelsen med den almene formel (IV) i mindst dimolært overskud.
Reaktionen kan f.eks. gennemføres på den måde, at man drypper opløsningen af diaminoalkoholen i et vandfrit, indifferent opløsningsmiddel under ydre afkøling til den ligeledes med et vandfrit opløsningsmiddel tilberedte opløsning af syrehalogenidet og koger reaktionsblandingen under tilbagesvaling. Den afkølede reaktionsblanding gøres alkalisk med vandig alkalimetalhydroxidopløsning, f.eks. med natriumhydroxidopløsning, derpå tørres den organiske fase, og endelig fradestilleres opløsningsmidlet.
Ifølge en anden udførelsesform for den her omhandlede fremgangsmåde blandes den opvarmede blanding af udgangsforbindelserne med opløsningen af et alkalimetalalkoholat, reaktionsblandingen opvarmes til ca. 100°C, og den dannede alkohol fjernes ved destillation. Efter afkøling opløses reaktionsblandingen i et organisk opløsningsmiddel og blandes med en fortyndet mineralsyre. Den vandige opløsning gøres klar med aktivt kul, gøres alkalisk og ekstraheres med ether. Den etheriske opløsning tørres, og opløsningsmidlet fradestilleres.
5 141873
Den opnåede forbindelse med den almene formel (I) kan isoleres og renses på i og for sig kendt måde. Eventuelt kan forbindelsen imidlertid også omsættes uden isolering til et kvarternært salt eller et syreadditionssalt med den almene formel (II) ·
Til fremstilling af syreadditionssalte kan man anvende uorganiske eller organiske syrer, f.eks. hydrogenhalogenidsyrer, såsan hydrogenchlarid, hydrogenbromid eller hydrogeniodld, desuden svovlsyre, phosphotsyre, eddikesyre, prapionsyre, smørsyre, maleinsyre, fu^-marsyre, citronsyre, æblesyre eller vinsyre.
De omhandlede salte fremstilles med forbindelser med den almene formel (V) R4 - X (V) 4 hvori betydningen af R og X er den samme som ovenfor angivet.
Til fremstilling af de kvaternære salte kommer især alkyl- ftalogenider på tale, idet den eneste betingelse er imidlertid, at an- ionen er fysiologisk acceptabel og farmakologisk uskadelig.
Dannelsen af de kvaternære salte gennemføres på i og for sig kendt måde, f.eks. ved, at man opløser basen i et organisk opløsningsmiddel og tilsætter kvaterneringsmidlet, f.eks. et alkylchlorid, derpå opvarmer man reaktionsblandingen noget og lader henstå under afkøling. De dannede krystaller frafiltreres, vaskes, tørres og omkrystalliseres om nødvendigt.
Udgangsforbindelserne med den almene formel (III) kan fremstilles ved hjælp af følgende metoder: a) Til fremstilling af forbindelser med den almene formel 1 3 (III) , hvori R , R og m har den samme betydning som ovenfor an- . 2' 1 2' givet, R betyder C^^-alkyl, eller R og R sammen med nabo- nitrogenatomet danner en pyrrolidinogruppe, og n betyder 3, omsættes sekundære aminer med den almene formel (VII) R1 2^yNH (VII) R / 6 UT873 1 2" 1 2" hvori R og R betyder C^^-alkyl, eller R og R sammen med nabonitrogenatomet danner en pyrrolidinogruppe, med acrylsyre- estere med den almene formel (VIII) 0 ch2 = CH - C - OR (VIII) hvori R betyder C^_2-alkyl, og den opnåede aminopropionsyre-ester med den almene formel (IX) R1^ i N - CH„ - CH„ - C - OR (IX) R2> 1 2" hvori betydningen af R, R og R er den samme som ovenfor angivet, bringes til reaktion med en amin med den almene formel (X) R3 - NH2 (X) 3 hvori betydningen af R er den samme som ovenfor angivet, hvorefter det opnåede aminopropionsyreamid med den almene formel (XI) 0 R1. II 3 - CH - CH9 - C - NH - R (XI) R2/ 1 2" 3 hvori betydningen af R , R og R er den samme som ovenfor angivet, reduceres, og endelig omsættes den opnåede diamin med den almene formel (XII) ” N - (CH,), - NH - R3 (XII) r2>· 3 12" 3 hvori betydningen af R , R og R er den samme som ovenfor angivet, med en halogenalkohol med den almene formel (XIII)
Hal-(CH-) -OH (XIII) i m hvori betydningen af m er den samme som ovenfor angivet, og Hal betyder et halogenatom, eller 7 141873 b) sekundære aminer med den almene formel (VII) omsættes med halogenalkoholer med den almene formel (XIX)
Hal - (CH-) - OH (XIX)' 2 n hvori Hal betyder et halogenatom, n betyder det hele tal 2 eller 3, og den opnåede aminoalkohol med den almene formel (XIV) < - (CH_) - OH (XIV) r27 „ 2 n 1 2" hvori betydningen af R , R og n er den samme som ovenfor angivet, omsættes ved reaktion med thionylchlorid til et amino-alkylchlorid med den almene formel (XV) r1\ N - (CH2)n-Cl (XV) 1 2" hvori betydningen af R , R og n er den samme som ovenfor angivet, og denne omsættes med en aminoalkohol med den almene formel (XVI) R3 - NH - (CH.J - OH (XVI) 2 m 3 hvori betydningen af R og m er den samme som ovenfor angivet, til en forbindelse med den almene formel (III), eller c) til fremstilling af forbindelser med den almene formel (III) 2' hvori R betyder en gruppe med den almene formel -(CH2) -OH, omsættes a^J-dihalogenalkylforbindelser med den almene formel (XVII)
Hal - (CH2)n - Hal (XVII) hvori Hal betyder halogen, og n har den ovenfor angivne betydning, med en aminoalkohol med den almene formel (XVI), eller d) til fremstilling af forbindelser med den almene formel (III) 1 3 hvori betydningen af R , R og n er den samme som ovenfor angivet, 2' 12' R betyder C-alkyl, eller R og R sammen med nabonitrogenatomet danner en pyrrolidinogruppe, og m betyder 4, omsættes en diamin med den almene formel (XII) med butyrolacton, og det opnåede produkt reduceres, eller e) til fremstilling af forbindelser med den almene formel (III) , 8 141873 • . 13 2 * i hvilken R , R , m og n har den ovenfor angivne betydning, R* be- tyder C-^g-alkyl, eller R og R sammen med nabonitrogenatomet danner en pyrrolidinogruppe, sekundære aminer med den almene formel (VII) omsættes med IV- halogenalkylchlorider med den almene formel (XVIII)
Cl - (CH2)n - Hal (XVIII) hvori betydningen af n er den samme som ovenfor angivet, og Hal betyder halogen, fortrinsvis brom eller iod, og det opnåede aminoalkylchlorid med den almene formel (XV) omsættes på den under b) beskrevne måde til en forbindelse med den almene formel (III).
Ved fremgangsmådevariant a) sættes den sekundære amin med den almene formel (VII) til acrylsyreesteren med den almene formel (VIII). Additionsreaktionen gennemføres uden opløsningsmiddel, ved stuetemperatur og under omrøring. Den opnåede B-dialkylaminopropionsyreester med den almene formel (IX) amideres med en primær amin med den almene formel (X). Amideringsreaktionen gennemføres hensigtsmæssigt ved forhøjet temperatur, f.eks. ved 100-120°C, i et opløsningsmiddel, f.eks. et aromatisk carbonhydrid eller en alkohol, hensigtsmæssigt i ethylalkohol under 5-8 ato tryk. Det opnåede 3-dialkvl-aminopropionsyreamid med den almene formel (XI) reduceres, hvorved man opnår en diamin med den almene formel (XII). Reduktionen gennemføres i et vandfrit indifferent opløsningsmiddel, fortrinsvis i aliphatiske eller qycloaliphatiske ethere, f.eks. di-ethylether, dioxan eller tetrahydrofuran, og som reduktionsmiddel anvendes komplekse metalhydrider, hensigtsmæssigt lithium-aluminiumhydrid. Reaktionsproduktet isoleres på i og for sig kendt måde fra blandingen. Den opnåede diamin med den almene formel (XII) renses om nødvendigt.
Diaminen omsættes med en halogenalkohol med den almene formel (XIII). Denne reaktion gennemføres i et opløsningsmiddel.
Som opløsningsmiddel kan anvendes alkoholer eller aromater, og reaktionen gennemføres fortrinsvis i ethylalkohol.
Til binding af den ved reaktionen dannede syre anvendes de gængse syreacceptorer såsom alkalimetalhydroxider eller alkali-metalcarbonater eller aminen med den almene formel (XII) i overskud. Produktet renses hensigtsmæssigt ved destillation.
9 141873
Omsætningen af den sekundære amin med formlen VII med halogenalkoholen med formlen XIX ved fremgangsmåden ifølge variant b) gennemføres under opvarmning i et opløsningsmiddel.
Som opløsningsmidler kommer alkoholer, aromater og lavere ketoner på tale, og der anvendes hensigtsmæssigt ethylalkohol, benzen eller acetone. Ifølge en foretrukken udførelsesform for reaktionsvariant b) bringes den sekundære amin med den almene formel (VII) til reaktion med halogenalkoholen med den almene formel (XIX) i nærværelse af en syreacceptor, fortrinsvis al-kalimetalhydroxid eller alkalimetalcarbonat, eller i nærværelse af et aminoverskud, og reaktionen gøres fuldstændig ved omrøring og kogning under tilbagesvaling. Den opnåede, hensigts·^ mæssigt ved destillation rensede aminoalkohol med den almene formel (XIV) omsættes med thionylchlorid. Omsætningen gennemføres ved stuetemperatur i et opløsningsmiddel, fortrinsvis i chlorerede aliphatiske forbindelser såsom chloroform eller carbontetrachlorld, og det opnåede aminoalkylchlorid med den almene formel (XV) isoleres på i og for sig kendt måde fra reaktionsblandingen. Aminoalkylchloridet omsættes derpå i et opløsningsmiddel, fortrinsvis i ethylalkohol, og i nærværelse af en syreacceptor, fortrinsvis vandfrit kaliumcarbonat, under omrøring og kogning under tilbagesvaling med aminoalkoholen med den almene formel (XVI).
Ifølge fremgangsmådevariant c) omsættes a,u>-dihalogen-alkylforbindelsen med den almene formel (XVII) med aminoalkoholen med den almene formel (XVI) i et opløsningsmiddel og i nærværelse af en syreacceptor. Som opløsningsmidler kan man anvende en alkohol, hensigtsmæssigt ethylalkohol, som syreacceptorer kan man anvende alkalimetalhydroxider eller alka-iimetalcarbonater, fortrinsvis vandfrit kaliumcarbonat. Reaktionsblandingen koges under omrøring i 10-15 timer under tilbagesvaling.
Arbejder man ifølge fremgangsmådevariant d), doserer man butyrolactonen i et ringe overskud og koger reaktionsblandingen i adskillige timer under tilbagesvaling. Efter afkøling reduceres blandingen. Reduktionen gennemføres med et komplekst metalhydrid, fortrinsvis med lithiumaluminiumhydrid, i et vandfrit, indifferent opløsningsmiddel, hensigtsmæssigt i aliphatiske eller cycloaliphatiske ethere såsom diethylether eller tetrahydrofuran.
141873 ίο
Ved fremgangsmådevariant e)'s første trin arbejder man i et opløsningsmiddel. Som opløsningsmiddel anvendes vandfrie aromatiske forbindelser eller aliphatiske ethere, fortrinsvis benzen eller ethyl-ether. Omsætningen af den sekundære amin med den almene formel (VII) ned u)-halogenalkylchloridet med den almene formel (XVIII) gennemføres hensigtsmæssigt ved stuetemperatur i diethylether under omrøring, og som syreacceptor anvendes et overskud af aminen. Det på denne måde opnåede og hensigtsmæssigt ved destillation rensede aminoalkylchlorid med den almene formel (XV) omsættes yderligere på den under b) beskrevne måde med den sekundære amin med den almene formel (XVI).
Også udgangssstofferne, hvis fremstilling ikke beskrives i den forsliggende beskrivelse, kan fremstilles efter kendte metoder eller analogt med de beskrevne metoder.
Forbindelserne med den almene formel (I) udviser interessante pharmakologiske, især cholinolytiske og bronchial-krampeløsnende virkninger uden at have de bivirkninger, som de kendte cholinolytiske og bronchialkrampeløsnende forbindelser har. Det for den cholinolytiske virkning kendte atropin har f.eks. bivirkninger på centralnervesystemet, og det som middel til opløsning af bronchialkramper kendte isoprenalin øver indflydelse i den virksomme dosis på hjertets funktion. Disse bivirkninger optræder ikke ved de her omhandlede forbindelser.
Fra litteraturen er nogle diaminalkoholer med lignende struktur kendte, roen de er imidlertid pharmakologisk uvirksomme (C.A. 50, 10143 gj C.A. 72, 54641 q) eller har virkninger, f.eks. hjertekranskarudvidende (C.A. 61, 11995b) eller ganglieblokerende Virkninger (C.A. 53, 7208a), hvorfra der øjensynligt ikke kan udledes en cholinolytisk eller bronchialkrampeløsnende virkning.
Til bestemmelse af aeetylcholin-antagonisme (forsøgsrække I) gennemføres følgende forsøg: (1) Måling af pupildiameteren hos mus (Pulewka: Arch. exp.
Path. Pharm. 168, 307/19327), (2) Undersøgelse af den udpræparerede tyndtarm hos marsvin.
Den bronchialkrampeopløsende virkning (forsøgsrække II) undersøges på følgende måde: 11 141873 (3) på det isolerede luftrør hos marsvin (Farmer: J.Pharm.
Pharmac. 22, 46 [1970]) , (4) ved måling af modstanden i luftvejene hos marsvin (Kon-zett: Arch. exp. Path. Pharm. 195, 71 [1940]), (5) måling af hæmningen af de ved inhalering af acetylcholin fremkaldte bronchialkramper hos marsvin (Lavy: Arz. Forsch.
23, 854 [1973]).
Som referencestoffer anvendes det alment kendte og anvendte cholinolytiske og bronchialkrampeopløsende atropin og det i første række bronchialkrampeopløsende virkende theo-fillin. Man bestemmer den 50%'s virksomme dosis (ED5Q) og aktiviteten af de enkelte undersøgte forbindelser, udtrykt i procent af aktiviteten af atropinet. Resultaterne sammenfattes i tabel I, hvori følgende forkortelser anvendes: A 3-[N-methyl-N-(3-dimethylaminopropyl)]-aminopropyl-xanthen-9--carboxylat-dimethoiodid, B 3-[N-methyl-N-(3-methylethylaminopropyl]-aminopropyl-xanthen-9--carboxylat-dimethoiodid, C 3-[N-methyl-N-(3-pyrrolidinpropyl)]-aminopropyl-xanthen-9--carboxylat-dimethoiodid, D 3-[N-methyl-N-(2-diethylaminoethyl)-aminopropyl-xanthen-9--carboxylat-dimethoiodid, E 3-[N-methyl-N-(2-diethylaminoethyl)]-aminoethyl-xanthen-9--carboxylat-dimethoiodid, F 4- [N-methyl-N-(3-diethylaminopropyl)]-aminobutyl-xanthen-9--carboxylat-dimethoiodid, G 3-[N-ethyl-N-(3-diethylaminopropyl)]-aminopropyl-xanthen-9--carboxylat-dimethoiodid, H 3-[N-methyl-N-(3-dipropylaminopropyl)]-aminopropyl-xanthen-9--carboxylat-dimethoiodid, I 3-[N-methyl-N-(3-diethylaminopropyl)]-aminopropyl-xanthen-9--carboxylat- diethioodid, K 3-[N-methyl-N-(3-diethylaminopropyl)]-aminopropyl-xanthen-9--carboxy-lat-dimethoiodid, L N,N'-dimethyl-N,N'-bis-(3-xanthen-9-carbonyloxypropyl)-1,3--diaminopropan-dimethoiodid.
141873 12
Tabel I
Forbindelse I
(1) (2) (3) (4) (5) A 42 3,1 11 35 42 B 95 7,2 17 75 61 C 89 5,6 15 34 57 D 2,9 0,31 0,12 0,21 6,2 E 3,7 0,29 0,21 0,17 7,1 F 27 1,8 0,97 22 15 G 45 2,9 9,6 17 44 H 15 1,5 5,7 19 11 I 101 6,2 12,3 65 63 K 311 25 60 270 214 L 305 107 50 157 131
Atropin 100 100 100 100 100
Theofillin - 3,10 ^ 10 7,10 1,2.10
Som det fremgår af værdierne, opnås den cholinolytiske virkning af atropin, målt på pupillen, af nogle af de her omhandlede forbindelser og overgås i nogle tilfælde. Særligt interessante er forbindelserne K og L. Forbindelsernes bronchialkrampeoplø-sende virkning overgår i alle tilfælde theofillins virkning betydeligt.
Ved eksperimenterne påvises de fra litteraturen og i praksis kendte skadelige bivirkninger af. referencestofferne, således virkningen på centralnervesystemet og hjertefunktionen, ikke hos nogen af de her omhandlede forbindelser. Heller ikke de først og fremmest ved subcutan indgift af det mest aktive kendte middel til bronchialudvidelse, 3,4-dioxyphenylpropyl-aminoethanol (isoprenalin) som bivirkning optrædende tachy-cardiske ulemper og coronarkarutilstrækkeligheder optræder ved de her omhandlede forbindelser.
13 141873
De her omhandlede forbindelser kan derfor anvendes inden for det medicinske område, hvorved de dels absolut overgår de kendte bronchialkrampeopløsende midler, dels er i hvert fald værdifulde ved mangel på enhver form for bivirkninger.
Den daglige dosis for større pattedyr andrager 0,5-5 mg og kan eventuelt også indgives i flere deldoser eller i retarderet form. Størrelsen af dosen retter sig i første række efter arten af behandlingen, patientens tilstand og sygdommens sværhedsgrad.
De her omhandlede forbindelser kan anvendes peroralt, parenteralt, rektalt eller ved inhalering. De kan formuleres til de gængse lægemiddelpræparater såsom tabletter, dragées, kapsler, injektionsopløsninger eller -suspensioner, sirupper, suppositorier eller aerosoler. Til dette formål blandes de her omhandlede forbindelser med de gængse indifferente, ikke--toksiske, flydende eller faste bærestoffer og/eller hjælpe-stoffer. Som bærestoffer kommer f.eks. vand, gelatine, mælke-' sukker, stivelse, talkum, magnesiumstearat, vaseline, gummi arabicum, planteagtige olier og polyacrylenglyqoler på tale. Præparaterne kan enventuelt indeholde de gængse hjælpestoffer, såsom konserveringsmidler, stabilisatorer, fugte- og emulgeringsmidler, puffer og smagsstoffer.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen illustreres nærmere ved hjælp af de følgende eksempler.
Eksempel 1 3-[N-methyl-N-(3-diethylaminopropyl)]-aminopropyl-xanthen-9--carboxylat-dimethoiodid.
a) Methyl-(3-diethylaminopropyl)-amin
En blanding af 120 g frisk destilleret acrylsyremethyl-ester og 105 g diethylamin omrøres ved stuetemperatur i 30 timer.
De opnåede 150 g af produktet omrystes efter destillation (kogepunkt 95-97°C/30 mm, n^® = 1,4268) sammen m^d 100 ml af en 33%'s ethanolisk methylaminopløsning i en autoklav ved 100°C i 15 timer. Der fås 71 g β-diethylaminopjropionsyre--methylamid (kogepunkt 160-165°C/30 mm, n^ = 1,4600). Det op- 14 1AtS73 nåede produkt reduceres i 300 ml vandfri diethylether med 14 g lithiumaluminiumhydrid under omrøring og kogning. Blandingen blandes derpå med vandig natriumhydroxidopløsning, og produktet fraktionsdestilleres efter afdestillering af etheren. Der fås 30 g produkt. Kogepunkt 85-92°C/30 mm, n^ = 1,4383.
b) 3-[N-methy1-N-(3-diethylaminopropy1)]-aminopropanol 21,5 g methyl-(3-diethylaminopropyl)-amin og 15 g 1- chlorpropan-3-ol opløses i 120 ml vandfri ethylalkohol.
Efter tilsætning af 20 g vandfrit kaliumcarbonat koges opløsningen under omrøring i 30 timer ved tilbagesvaling. Efter afkøling filtreres reaktionsblandingen, filtratet inddampes, og remanensen destilleres. Der fås 23 g produkt. Kogepunkt 145-146°C/14 mm, n^° = 1,4608.
Analogt hermed fremstilles de følgende forbindelser: 5- [N-methy1-N-(3-diethylaminopropyl)]-aminopentanol Kogepunkt 125-127°C/2 mm, n^ = 1,4645 2- [N-methy1-N-(3-diethylaminopropyl)]-aminoethanol Kogepunkt 124-126°C/8 mm.
c) 3-[N-methy1-N-(3-diethylaminopropyl)]-aminopropyl-xanthen--9-carboxylat-dimethoiodid.
5,2 g 3-[N-methyl-N-(3-diethylaminopropyl)]-aminopropanol opløses i 20 ml vandfrit benzen. Denne opløsning dryppes under afkøling til en opløsning af 6,5 g xanthen-9-carboxylsyrechlorid i.20 ml benzen, og blandingen koges derpå i 2 timer under tilbagesvaling. Den afkølede reaktionsblanding ekstraheres med 20 %'s vandig natriumhydroxidopløsning, derpå tørres benzenfasen, og opløsningsmidlet fradestilleres. Udbytte 11 g.
3 g base opløses i 20 ml af en i forholdet 2:1 fremstillet blanding af acetone og ethylalkohol. Til opløsningen sættes 2,2 g methyliodid. Man lader reaktionsblandingen koge svagt i 20 minutter og lader den derpå henstå under afkøling. De udskilte krystaller filtreres fra og omkrystalliseres fra vandig ethanol.
Der fås 3,5 g af et kvarternært salt, som smelter ved 151-152°C.
15 141873
Hydrochloridet kan fremstilles på følgende måde: 2 g base opløses i 15 ml vandfri ethanol. Under ydre afkøling ledes tør saltsyregas ind i opløsningen. De dannede krystaller filtreres fra og omkrystalliseres fra vandig ethanol. Dihydrochlo-ridet smelter ved 173-174°C.
Analogt hermed fremstilles de følgende forbindelser: 3- [N-methyl-N-(3-diethylaminopropyl)]-aminopropyl-xanthen-9--carboxylat-diethoiodid, smp. 142-143°C.
5-[N-methyl-N-(3-diethylaminopropyl)]-aminopentyl-xanthen-9--carboxylat-dimethoiodid, smp. 147-148°C, 2- [N-methyl-N-(3-diethylaminopropyl)]-aminoethyl-xanthen-9--carboxylat-dimethoiodid, smp. 189-190°C.
Eksempel 2 3- [N-methyl-N-(3-dipropylaminopropyl)]-aminopropyl-xanthen-9--carboxylat-dimethoiodid.
a) 3-[N-methyl-N-(3-dipropylaminopropyl)]-aminopropanol.
70 ml dipropylamin og 24 ml 3-chlorpropanol opløses i 100 ml vandfri benzen. Opløsningen koges under tilbagesvaling i 15 timer. Efter afkølingen filtreres de udskilte krystaller fra, filtratet inddampes, og remanensen destilleres. 32 g af den opnåede 3-dipropylaminopropanol opløses i 110 ml chloroform, og under omrøring dryppes 17,5 ml thionylchlorid til opløsningen. Blandingen omrøres ved stuetemperatur i 24 timer og ekstraheres derpå med kold 20 %'s vandig natriumhydroxidopløsning. Chloroformfasen inddampes efter tørring, oq remanensen destilleres.
30 g af det opnåede 3-dipropylaminopropylchlorid og 17 g 3-methylaminopropanol koges under omrøring i 24 timer ved tilbagesvaling i 150 ml vandfri ethanol i nærværelse af 35 g vandfri kaliumcarbonat. Efter afkøling, filtrering og inddamp-ning af opløsningsmidlet renses remanensen ved destillering.
Man opnår 30 g produkt. Kogepunkt lll-112°C/5 mm, n^ = 1,4600.
På analog måde fremstilles de følgende forbindelser: 2- [N-methyl-N-(2-diethylaminoethyl)]-aminoethanol kogepunkt 136-138°C/30 mm, 3- [N-methyl-N-(2-diethylaminoethyl)]-aminopropanol kogepunkt 142-144°C/30 mm Hg 16 T4TS73 2-[N-methyl-N-(2-dimethylaminoethyl)]aminothanol kogepunkt 85-88°C/30 inm Hg 2-[N-methyl-N-(3-methylethylaminopropyl)-aminopropanol kogepunkt 118-120°C/25 mm Hg, n^° = 1,4585.
b) 3- [N-methyl-N- (3-dipropylaminopropy 1) ] -aminopropyl-xanthen-9--carboxylat-dimetboiodid.
Den kvarternære forbindelse fremstilles på den i eksempel 1, punkt c) beskrevne måde og har et smeltepunkt på 175-176°C.
På analog måde fremstilles de følgende forbindelser: 2- [N-methyl-N-(2-diethylaminoethyl)]-aminoethyl-xanthen-9--carboxylat-dimethoiodid, smp. 199-200°C, 3- [N-methyl-N-(2-diethylaminoethyl)]-aminopropyl-xanthen-9--carboxylat-dimethoiodid, smp. 189-190°C, 2- [N-methyl-N-(2-dimethylaminoethyl)]-aminoethyl-xanthen-9--carboxylat-dimethoiodid, smp. 217-218°C, og 3- [N-methyl-N- (3-methylethylaminopropyl) ]'-aminopropyl-xanthen--9-carboxylat-dimethoiodid, smp. 176-178°C.
Eksempel 3 N,N'-dimethyl-N,N'-bis-(3-xanthen-9-carboxyloxypropyl)-1,3--diaminopropan-dimethoiodid.
a) N,N,-dimethyl-N,N,-bis-(3-hydroxypropyl)-l,3-diaminopropan.
9 g 3-methylaminopropanol og 10 g 1,3-dibrompropan opløses i 100 ml ethanol. Opløsningen koges i nærværelse af 15 g vandfri kaliumcarbonat under omrøring i 24 timer under tilbagesvaling. Efter afkøling og filtrering inddampes filtratet, og remanensen renses ved destillation. Der fås 6 g produkt.
Kogepunkt 150-154°C/2 mm Hg, n^° = 1,4793.
b) N,N1-dimethy1-N,N'-bis-(3-xanthen-9-carbonyloxypropyl)--1,3-diaminopropan-dimethoiodid.
Ud fra den på under punkt a) beskrevne måde fremstillede diol fremstilles den kvarternære forbindelse på den i eksempel 1, c) beskrevne måde. Forbindelsen smelter ved 194-195°C.
17 141873
Eksempel 4 4-[N-methyl-N-(3-diethylaminopropyl)]-aminobutyl-xanthen-9--carboxylat-dimethoiodid.
a) 4-[N-methyl-N-(3-diethylaminopropyl)]-amlnobutanol.
20 g af den ifølge eksempel 1, punkt a), udvundne methyl--(3-diethylamino)-propylamin koges sammen med 12 g butyrolacton i 24 timer under tilbagesvaling. Derpå reduceres reaktionsblandingen i 200 ml vandfri ether med 4,7 lithiumaluminiumhydrid.
Efter blanding med vandig natriumhydroxidopløsning tørres den etheri-ske fase, opløsningsmidlet afdampes, og remanensen renses ved destillation. 12 g produkt opnås. Kogepunkt 123-125°C/mm Hg, n^ = 1,4614.
b) 4-[N-methyl-N-3-diethylaminopropyl)]-aminobutyl-xanthen-9--carboxylat-dimethoiodid.
Ud fra den ifølge 4 a) fremstillede forbindelse udvindes på den i eksempel 1, punkt c) beskrevne måde den kvarternære forbindelse. Smp. 149-151°C.
Eksempel 5 3-[N-ethyl-N-(3-diethylaminopropyl)]-aminopropyl-xanthen-9--carboxylat-dfmethoiodid.
a) 3-[N-ethyl-N-(3-diethylaminopropyl)-aminopropanol.
103 ml diethylamin og 78 g 3-brompropylchlorid opløses i 100 ml vandfri diethylether. Opløsningen koges under omrøring i 10 timer under tilbagesvaling. Efter afkøling filtreres, filtratet inddampes, og remanensen destilleres. 14 g af det opnåede 3-diethylaminopropylchlorid og 9 g 3-ethylaminopropanol koges i 25 timer under tilbagesvaling i 40 ml vandfri ethyl-alkohol under omrøring og i nærværelse af 15 g vandfri kalium-carbonat. Blandingen afkøles, filtreres, filtratet inddampes, og remanensen renses ved destillation. Udbytte: 7 g. Kogepunkt 118-120°C/6 mm Hg, n^° = 1,4636.
På analog måde fremstilles: 141873 18 2- [N-methyl-N-(3-pyrrolidinopropyl)]-aminoethanol kogepunkt 145-150°C/30 mm Hg, 3- [N-methyl-N-(3-pyrrolidinopropyl)]-aminopropanol Kogepunkt 156-160°C/30 mm Hg, og 3-[N-methyl-N-(3-dimethylaminopropyl)]-aminopropanol 20 kogepunkt 88-90/7 mm Hg, nD = 1,4612.
b) 3-[N-ethyl-N-(3-diethylaminopropyl)]-aminopropyl-xanthen-9--carboxylat-dimethoiodid.
Ud fra den ifølge punkt a) opnåede 3-[N-ethyl-N-(3--diethylaminopropyl)]-propanol fremstilles som i eksempel 1, punkt c) den tilsvarende ester og ud fra denne de.t kvarternære salt. Smp. 154-156°C.
Analogt hermed fremstilles: 2- [N-methyl-N- (3-pyrrolidionopropyl)']-aminoethyl-xanthen-9--carboxylat-dlmethoiodid, smp. 218-219°C, 3- [N-methyl-N-(3-pyrrolidinopropyl)]-aminopropyl-xanthen-9--carboxylat-dimethoiodid, smp. 180-181^C, og 3-[N-methyl-N-(3-dimethylaminopropyl)]-aminopropyl-xanthen-9--carboxylat-dimethoiodid, smp. 193-195°C.
Eksempel 6 3-[N-methyl-N-(3-dipropylaminopropyl)]-aminopropyl-xanthen-9--carboxylat-dimethoiodid
Til en blanding af 5,7 g 3-[N-methyl-N-(3-dipropylaminopropyl) ]-aminopropanol (fremstillet ifølge eksempel 2 punkt a)) og 12 g xanthen-9-carboxylsyremethylester sættes under opvarmning 0,5 ml natriummethylatopløsningv Reaktionsblandingen holdes i én time ved 100°C, og imedens fjernes den dannede methyl-alkohol ved destillation. Efter afkøling opløses reaktionsblandingen i 50 ml benzen, og opløsningen ekstraheres med 25 ml 5 %'s saltsyre. Den vandige fase gøres klar med aktivt kul, filtreres, gøres derpå alkalisk med 30 ml 5 %'s kold natriumhydroxid-opløsning og ekstraheres med ether. Den etheriske opløsning tørres, og opløsningsmidlet fradestilleres. Der fås 11 g produkt, hvorfra på den i eksempel 1, punkt c\ beskrevne måde det kvarternære salt fremstilles. Smp. 175-176&C.
Claims (1)
- U1873 19 Patentkrav. Analogifremgangsmåde til fremstilling af xanthen-9-carboxyl-syreestere med den almene formel (I) 1 f3 /ΓΛ r I Vz:/ ^N-(CHJ -N-(CH„) -0-C-/ O (I) 2/ 2 n 2 m H \_/ 0 1 3 hvori R og R uafhængigt af hinanden betyder en alkylgruppe med 2 1-3 carbonatomer, R betyder en alkylgruppe med 1-3 carbonatomer eller en gruppe med den almene formel (VI) Θ. 0 \-C-0-(CH2)m- (VI) M \ϋ_// 1 2 i hvilken m er et helt tal fra 2 til 4, eller hvori R og R sammen med det tilstødende nitrogenatom danner en pyrrolidinogruppe, m har den ovenfor angivne betydning, og n betegner tallet 2 eller 3, eller dens syreadditionssaite eller kvaternære salte med den almene formel (il) . Rl f O -N(+)-(CH0) -0-C-/ 0 (II) I sh r4x(-) r4X(") vL_V
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU75RI00000569A HU172520B (hu) | 1975-06-27 | 1975-06-27 | Sposob poluchenija novykh proizvodnykh ksantenovoj kisloty |
| HURI000569 | 1975-06-27 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK284376A DK284376A (da) | 1976-12-28 |
| DK141873B true DK141873B (da) | 1980-07-07 |
| DK141873C DK141873C (da) | 1980-11-24 |
Family
ID=11000978
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK284376AA DK141873B (da) | 1975-06-27 | 1976-06-24 | Analogifremgangsmåde til fremstilling af xanthen-9-carboxylsyreestere eller deres syreadditionssalte eller kvaternære salte. |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4048322A (da) |
| JP (1) | JPS525771A (da) |
| AT (1) | AT347943B (da) |
| AU (1) | AU498897B2 (da) |
| BE (1) | BE843435A (da) |
| BG (1) | BG26388A3 (da) |
| CA (1) | CA1083588A (da) |
| CH (1) | CH624401A5 (da) |
| CS (1) | CS189009B2 (da) |
| DD (1) | DD126900A5 (da) |
| DE (1) | DE2628464C2 (da) |
| DK (1) | DK141873B (da) |
| FR (1) | FR2315265A1 (da) |
| GB (1) | GB1492234A (da) |
| HU (1) | HU172520B (da) |
| IL (1) | IL49099A (da) |
| NL (1) | NL7606984A (da) |
| PL (1) | PL105892B1 (da) |
| SE (1) | SE426394B (da) |
| SU (1) | SU651690A3 (da) |
| YU (1) | YU51176A (da) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5443113U (da) * | 1977-08-30 | 1979-03-24 | ||
| US4430455A (en) * | 1981-03-09 | 1984-02-07 | Abbott Laboratories | N'-(2-Hydroxyalkyl)-N, N, N'-trimethyl-propylene diamines as catalysts for polyurethane foams |
| DE3135065A1 (de) * | 1981-09-04 | 1983-03-24 | Ruhrchemie Ag, 4200 Oberhausen | N,n,n'-trimethyl-n'-2-hydroxyethyl-propylendiamin, verfahren zu seiner herstellung, polyurethane, die 0,01 bis 5 gew.-% n,n,n'-trimethyl-n'-2-hydroxyethyl-propylendiamin enthalten und seine verwendung als katalysator |
| JP2756000B2 (ja) * | 1989-08-25 | 1998-05-25 | 花王株式会社 | 第３級アミノアルコール及びその製造方法 |
| FR2848837B1 (fr) | 2002-12-23 | 2005-07-08 | Oreal | Composition tinctoriale contenant un colorant direct polycationique particulier, procede de teinture, utilisation et dispositifs a plusieurs compartiments. |
| CN114478459A (zh) * | 2022-02-19 | 2022-05-13 | 郑州萃智医药科技有限公司 | 2-（二乙氨基）乙基9-苄基-9h-黄嘌呤-9-羧酸酯的合成方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2334310A (en) * | 1942-08-07 | 1943-11-16 | Searle & Co | Antispasmodic agents |
| US2512307A (en) * | 1948-07-24 | 1950-06-20 | Sterling Drug Inc | Esters of di-substituted acetic acids and sulfur containing tertiary amino alkanols |
| DE948333C (de) * | 1949-03-09 | 1956-08-30 | G D Searle & Co Eine Ges Nach | Verfahren zur Herstellung neuer, anticholinergisch wirksamer quartaerer Ammoniumsalze |
| US2659725A (en) * | 1950-06-21 | 1953-11-17 | Searle & Co | Quaternary ammonium salts of heterocyclylalkanol esters of xanthene-9-carboxylic acid |
| US2659732A (en) * | 1952-05-10 | 1953-11-17 | Searle & Co | Quaternary ammonium salts of dialkyl aminoalkyl xanthene-9-carboxylates and the production thereof |
| DE1044102B (de) * | 1953-07-08 | 1958-11-20 | Christian Brunnengraeber Chem | Verfahren zur Herstellung von Estern der Xanthen-9-carbonsaeure |
| US3133937A (en) * | 1961-11-17 | 1964-05-19 | American Home Prod | Basic alkoxyalkyl xanthene-9-carboxy-late and its acid addition salts |
-
1975
- 1975-06-27 HU HU75RI00000569A patent/HU172520B/hu unknown
-
1976
- 1976-02-24 IL IL49099A patent/IL49099A/xx unknown
- 1976-02-25 GB GB7367/76A patent/GB1492234A/en not_active Expired
- 1976-02-25 AU AU11413/76A patent/AU498897B2/en not_active Expired
- 1976-03-01 YU YU00511/76A patent/YU51176A/xx unknown
- 1976-03-10 BG BG7632572A patent/BG26388A3/xx unknown
- 1976-03-24 DD DD192014A patent/DD126900A5/xx unknown
- 1976-04-02 US US05/673,135 patent/US4048322A/en not_active Expired - Lifetime
- 1976-04-14 AT AT274776A patent/AT347943B/de not_active IP Right Cessation
- 1976-04-30 CH CH548676A patent/CH624401A5/de not_active IP Right Cessation
- 1976-06-10 FR FR7617562A patent/FR2315265A1/fr active Granted
- 1976-06-16 SU SU762372551A patent/SU651690A3/ru active
- 1976-06-22 SE SE7607148A patent/SE426394B/xx unknown
- 1976-06-23 CS CS4147/76A patent/CS189009B2/cs unknown
- 1976-06-24 DK DK284376AA patent/DK141873B/da not_active IP Right Cessation
- 1976-06-25 DE DE2628464A patent/DE2628464C2/de not_active Expired
- 1976-06-25 CA CA255,726A patent/CA1083588A/en not_active Expired
- 1976-06-25 BE BE168337A patent/BE843435A/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-06-25 NL NL7606984A patent/NL7606984A/xx not_active Application Discontinuation
- 1976-06-25 PL PL1976190715A patent/PL105892B1/pl unknown
- 1976-06-25 JP JP51074553A patent/JPS525771A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US4048322A (en) | 1977-09-13 |
| DK284376A (da) | 1976-12-28 |
| DK141873C (da) | 1980-11-24 |
| DD126900A5 (da) | 1977-08-17 |
| SU651690A3 (ru) | 1979-03-05 |
| FR2315265A1 (fr) | 1977-01-21 |
| PL105892B1 (pl) | 1979-11-30 |
| SE426394B (sv) | 1983-01-17 |
| IL49099A0 (en) | 1976-04-30 |
| CH624401A5 (da) | 1981-07-31 |
| YU51176A (en) | 1982-06-30 |
| DE2628464A1 (de) | 1977-01-20 |
| AT347943B (de) | 1979-01-25 |
| ATA274776A (de) | 1978-06-15 |
| GB1492234A (en) | 1977-11-16 |
| FR2315265B1 (da) | 1979-10-12 |
| JPS525771A (en) | 1977-01-17 |
| CS189009B2 (en) | 1979-03-30 |
| AU1141376A (en) | 1977-09-01 |
| SE7607148L (sv) | 1976-12-28 |
| BG26388A3 (da) | 1979-03-15 |
| NL7606984A (nl) | 1976-12-29 |
| CA1083588A (en) | 1980-08-12 |
| BE843435A (fr) | 1976-12-27 |
| DE2628464C2 (de) | 1982-09-30 |
| HU172520B (hu) | 1978-09-28 |
| IL49099A (en) | 1980-09-16 |
| AU498897B2 (en) | 1979-03-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0245997B1 (en) | N-substituted p-aminoethylsulphon anilides as antiarrhythmic agents, and intermediates therefor | |
| KR101336106B1 (ko) | 히스타민 ｈ3 수용체의 조절제로서 사이클로프로필 아민 | |
| CA2819317C (en) | Compounds useful for treating aids | |
| CN1090612C (zh) | 氧代和羟基取代的烃的胺衍生物 | |
| DK158346B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-amino-5-alkylsulfonyl-o-anisamid-derivater samt 2-methoxy-4-amino-5-alkylsulfonylbenzoesyrer til anvendelse som mellemprodukter ved fremgangsmaaden | |
| EP0891354B1 (en) | N-aminoalkyldibenzofurancarboxamides as dopamine receptor subtype specific ligands | |
| US7491825B2 (en) | Basic non-peptide bradykinin antagonists and pharmaceutical compositions therefrom | |
| JP4980917B2 (ja) | 非ペプチドブラジキニンアンタゴニストおよびそれによる医薬組成物 | |
| DK168382B1 (da) | Bis-(alkylsulfonylamino)-substituerede alkyl(heterocyclylmethyl)phenethylamin-forbindelser, farmaceutiske præparater indeholdende disse, forbindelserne til anvendelse som lægemidler, anvendelse af forbindelserne til fremstilling af lægemidler til forhindring eller reduktion af hjertearytmier og alkyl(heterocyclylmethyl)phenethylamin-forbindelser til anvendelse som mellemprodukter | |
| DK158980B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2,5-bis-(2,2,2-trifluorethoxy)-n-(2-piperidylmethyl)benzamid eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf | |
| CZ284687B6 (cs) | Substituovaný benzamidový derivát, způsob jeho výroby a farmaceutický prostředek na jeho bázi | |
| US5389630A (en) | Diamine compound and brain protecting agent containing the same | |
| KR20030059084A (ko) | 카르복사미드 화합물 및 이것의 사람 11ｃｂｙ 수용체의길항제로서의 용도 | |
| FI80019C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara n-(piperidinyl-alkyl)karboxamider. | |
| JPH0550496B2 (da) | ||
| DK141873B (da) | Analogifremgangsmåde til fremstilling af xanthen-9-carboxylsyreestere eller deres syreadditionssalte eller kvaternære salte. | |
| NO121875B (da) | ||
| DK158658B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 9-aminoalkylfluorener eller farmaceutisk acceptable salte deraf | |
| WO1995030649A1 (en) | Novel hydroximic acid derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same | |
| WO1994003425A2 (en) | Carbostyril derivatives for the treatment of arrhythmia | |
| NO124430B (da) | ||
| EP0394484A1 (en) | Benzothiadiazepine derivatives | |
| WO2008062252A1 (en) | N-oxides of cytotoxic anthraquinones as hypoxia-targeting prodrugs in cancer treatment | |
| NO820355L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av cykliske aminofenyletherforbindelser. | |
| JP4078494B2 (ja) | Ｃ型肝炎治療薬 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |