KR101336106B1 - 히스타민 ｈ3 수용체의 조절제로서 사이클로프로필 아민 - Google Patents

히스타민 ｈ3 수용체의 조절제로서 사이클로프로필 아민 Download PDF

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체릴 에이. 그리스
마이클 에이. 레타빅
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얀센 파마슈티카 엔.브이.
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Abstract

특정 사이클로프로필 아민은 히스타민 H3 수용체 매개의 질환 치료에 유용한 히스타민 H3 조절제이다.

Description

히스타민 Ｈ3 수용체의 조절제로서 사이클로프로필 아민{Cyclopropyl Amines as Modulators of the Histamine H3 Receptor}
본 발명은 일련의 사이클로프로필 아민, 그의 합성 및 히스타민 H3 수용체가 관여하는 장애 및 증상을 치료하기 위하여 그들을 이용하는 방법에 관한 것이다. 이들의 활성의 결과로서, 본 발명의 화합물은 비제한적으로 발작수면, 수면 장애, 비만, 신경변성 장애, 인지 장애 및 과다활동 장애를 포함하는 다양한 CNS 관련 장애의 치료에 치료적 유용성을 가질 것이다.
히스타민 [2-(이미다졸-4-일)에틸아민]은 생물학적으로-활성인 분자이다. 히스타민은 여러개의 상이한 G-단백질 커플링된 수용체를 통해 생리적 작용을 나타낸다. 히스타민 H3 수용체가 히스타민의 합성 및 방출을 조절하는 중추신경계(CNS)에서 시냅스전 자가수용체로서 최초로 기술되었다(Arrang, J.-M. et al., Nature 1983, 302: 832-837). H3 수용체가 세로토닌성, 노르아드레날린성, 도파민성, 콜린성 및 GABA성(감마-아미노부티르산 포함) 뉴론에 대한 헤테로수용체로서 시냅스전에 위치한다고 입증되었다. 이들 H3 수용체는 또한 혈관 평활근과 같은 주변조직에 서 확인되었다. 결론적으로, 히스타민 H3 작용제, 길항제 및 역 작용제에 대하여 효능있게 치료적으로 응용할 여지가 많이 있다(참조: "The Histamine H3 Receptor-A Target for New Drugs", Leurs, R., and Timmerman, H., (Eds.), Elsevier, 1998; Morisset, S. et al., Nature 2000, 408: 860-864.).
공지된 히스타민 H3 길항제(예: 티오퍼아미드)를 사용한 동물 약물학적 및 다른 실험에 기초하여 히스타민 H3 길항제 및 역 작용제에 대한 수개의 지시가 유사하게 제안되어 왔다. 이들은 치매, 알츠하이머 질환(Panula, P. et al., Soc. Neurosci. Abstr. 1995, 21:1977), 간질(Yokoyama, H. et al., Eur. J. Pharmacol. 1993, 234:129-133), 탈력발작을 수반하거나 수반하지 않는 발작수면, 탈력발작, 수면/각성 항상성 장애, 특발성 기면증, 주간수면과다증 (EDS), 생체리듬장애, 수면/피로 장애, 피로, 수면 무호흡과 관련된 졸음, 폐경전후 호르몬 변화에 기인한 수면 장애, 비행 시차 증후군, 파킨슨-관련 피로, 다발경화증 (MS)-관련 피로, 우울증-관련 피로, 화학요법-유도된 피로, 섭식 장애 (Machidori, H. et al., Brain Res. 1992, 590, 180-186), 멀미, 어지럼증, 주의력결핍 과다활동장애 (ADHD), 학습 및 기억(Barnes, J. C. et al., Soc. Neurosci. Abstr. 1993, 19, 1813) 및 정신분열병 (Schlicker, E. and Marr, I., Naunyn- Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 1996, 353, 290-294)을 포함한다. (참조: Stark, H. et al., Drugs Future 1996, 21(5), 507-520; and Leurs, R. et al., Prog. Drug Res. 1995, 45, 107-165 및 거기에 인용된 참조 문헌) 히스타민 H3 길항제는 단독으로 또는 히스타민 H1 길항제와 의 배합물로 상기도 알레르기 반응 치료에 유용한 것으로 보고되어 있다(미국 특허 제 5,217,986호; 5,352,707호 및 5,869,479호). 이러한 주제의 더욱 최근의 리뷰는 ozer and Kalindjian (Exp. Opin. Ther. Patents 2000, 10, 1045)에 의해 나타나있다. 추가의 리뷰를 위하여 참조: Celanire, S. Drug Discovery Today 2005, 10(23/24), 1613-1627; Hancock, A.A. Biochem. Pharmacol. 2006, 71 , 1103- 1113.
본 발명의 화합물은 인간 히스타민 H3 수용체에 대한 수용체 결합으로 측정된 바와 같이 인간 H3 수용체에서의 효능을 나타낸다(참조: Lovenberg, T.W. et al., Mol. Pharmacol. 1999, 55: 1101-1107). 인간 수용체를 사용하는 스크리닝은 인간 질환 치료를 위한 신규한 치료법을 확인하는데 특히 중요하다. 통상의 결합 분석, 예를 들면 랫트 시냅토솜(Garbarg, M. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1992, 263(1):304-310), 랫트 피지막(West, R.E. et al., Mol. Pharmacol 1990, 38:610-613) 및 기니피그 뇌(Korte, A. et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 1990, 168(3):979-986)를 사용하여 측정한다. 이전에는 단지 제한된 연구가 인간 조직 또는 인간 수용체를 사용하여 수행되어 왔지만, 설치류 및 영장류 수용체의 약물학에 현저한 차이가 있다(West, R.E. et al., Eur. J. Pharmacol. 1999, 377:233-239).
목적하는 약리학적 효과를 성취하기 위하여, 화합물은 생물학적 표적에 대하여 효능을 나타낼 뿐 아니라, 적합한 약동학적 프로필을 나타내야한다. 먼저, 화합 물은 혈관뇌장벽의 적합한 침투를 필요로 하는 CNS에서나 또는 말초에서나 활동 부위로 이동할 수 있어야 한다. 다양한 생물학적 막을 통한 흡수력은 약물의 물리적 특성(생리 pH에서 이온화 정도, 분배 계수, 분자 크기, 다른 요소들)에 의존한다. 한번 목적하는 약리적 효과가 생산되면, 약물은 적합한 속도로 유기체로부터 제거되어야 한다. 제거 과정이 너무 느리면, 약물이 축적될 수 있고, 잠재적으로 바람직하지 않은 부작용을 유발할 것이다.
다양한 H3-매개 질환은 독특하고 상이한 약동학적 프로필을 지닌 화합물을 필요로 할 수 있다. 특히, 짧은 반감기의 화합물을 투여하면, 특정 질환 또는 증상을 치료하거나 예방하는 데 유익할 수 있는 약물의 활동의 기간 및 노출을 더 잘 조절할 수 있게 된다. 그러한 최적화 프로필을 지닌 화합물은 이들 결과를 성취하기 위한 조제된 제형, 투여 요법 및/또는 전달 전략의 이용을 허용한다. 예를 들어, 약화된 약동학적 프로필을 지닌 화합물은 더 짧은 약동학적 효과를 생산할 수 있으며, 이는 특정 질환 상태를 치료하는 데 바람직할 수 있다. 반대로, 긴 반감기를 지닌 화합물은 약물 농도에 변화가 없거나 매우 작은 변화가 있는 약물에 의해 표적이 계속 점유되는 것이 바람직한 증상에 바람직할 수 있다.
다양한 피페라지닐 벤즈아미드는 본원에 참조로 인용된 미국 특허 출원 제 US-2004-0110746-A1호 (2004년 6월 10일)에 개시되었다.
본 발명의 특성 및 장점은 본 분야의 숙련자에게 명백하다. 요약, 상세한 설명, 배경 기술, 실시예 및 청구항을 포함하는 본 개시물에 기초하여, 본 분야의 숙 련자는 다양한 조건과 응용에 변형 및 적응시킬 수 있을 것이다. 본원에 개시된 문헌은 전체가 참조로 인용된다.
히스타민 수용체, 특히 H3 수용체의 활성을 조절하는 능력을 지닌 일련의 N-사이클로프로필 아민 화합물이 본원에서 개시된다.
본 발명의 요약
본 발명은 (4-사이클로프로필-피페라진-1-일)-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-메탄온, (4-사이클로프로필-피페라진-1-일)-[4-(4-플루오로-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-메탄온, (4-사이클로프로필-피페라진-1-일)-(4-티오모르폴린-4-일메틸-페닐)-메탄온 및 (4-사이클로프로필-피페라진-1-일)-[4-(2-하이드록시메틸-모르폴린-4-일메틸)-페닐]-메탄온 및 이의 거울상 이성체, 수화물, 용매화물 및 약제학적으로 허용되는 염으로 구성된 군에서 선택된 화합물을 특징으로 한다.
특정 구체예에서, 화합물은 (4-사이클로프로필-피페라진-1-일)-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-메탄온 시트레이트 염 디하이드로클로라이드 또는 (4-사이클로프로필-피페라진-1-일)-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-메탄온 시트레이트 염이다. 다른 구체예에서, 화합물은 (4-사이클로프로필-피페라진-1-일)-[4-(4-플루오로-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-메탄온 시트레이트 염, (4-사이클로프로필-피페라진-1-일)-(4-티오모르폴린-4-일메틸-페닐)-메탄온 시트레이트 염 또는 (4-사이클로프로필-피페라진-1-일)-[4-(2-하이드록시메틸-모르폴린-4-일메틸)-페닐]-메탄온 시트레이트 염이 다.
본 발명은 히스타민 H3 수용체 활성에 의해 매개되는 질환 및 증상을 치료하거나 예방하는 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 상기 화합물을 함유하는 약제학적 조성물과 히스타민 H3 수용체 활성에 의해 매개되는 질환을 치료하거나 예방하는 데에서 상기 조성물을 이용하는 방법에 특징이 있다. 본 발명은 또한 다음 중 임의의 것과 함께 투여되는 본 발명의 화합물의 배합 요법으로 히스타민이 관여하는 질환 또는 증상을 치료하거나 예방하는 방법을 고려한다: 히스타민 H1 길항제, 히스타민 H2 길항제, 신경전달물질 재-흡수 차단제, 선택적 세로토닌 재-흡수 억제제(SSRIs), 세로토닌-노르에피네프린 재흡수 억제제, 노르아드레날린성 재흡수 억제제, 비선택적 세로토닌-, 도파민- 또는 노르에피네프린- 재-흡수 억제제, 모다피닐(modafinil) 및 토피라메이트.
주어진 화합물의 pKa는 생리 pH에서 이온화도에 영향을 미친다. 비이온성 형태가 더 친유성임에 따라, 이들은 혈관뇌장벽을 포함하는 막을 더 용이하게 침투할 수 있다. 본 발명의 사이클로프로필 아민 화합물(실시예 1)에 대하여 계측된 pKa 값이 이소프로필 유사체(비교 실시예 1)에서 수득된 것과 유사하나, 측정된 pKa는 매우 다르다. 사이크로프로필 아민이 지방족 아민보다 약 10배 덜 염기성을 띤다고 제안됨에도 불구하고(Zaragoza, et al. J. Med. Chem. 2004, 47, 2833-2838), 직접적인 실험 증거가 기록되지 않았다 (Love, et al. J. Am. Chem. Soc. 1968, 90(10), 2455-2462). 이에 따라, 지방족인 것을 사이클로프로필기로 치환하면 생리 pH에서 양자가 가해지지 않은 아민의 더 큰 분획을 생산할 수 있으며, 이에 따라, 이는 막의 투과도를 개선시키기 위한 것으로 여겨진다 (Zaragoza, et al. J. Med. Chem. 2005, 48, 306-311). 이러한 데이터는 사이클로프로필 아민이 유사 구조의 지방족 아민보다 더 큰 투과도 및 분포 부피(Vd)를 갖는 경향이 있을 수 있음을 나타낸다.
본 발명은 이소프로필 및 사이클로부틸 아민 유사체와 비교하여 실시예 1, 사이클로프로필 아민의 염기성에서 상당한 감소를 나타내는 실험적 증거를 제공한다. 그러나, 본 발명의 사이클로프로필 아민은 실제로 문헌에 나타낸 결과와 대조적인 약동학적 프로필을 나타낸다. 예를 들어, 실시예 1B는 비교 실시예 1B 및 2B와 비교하여 더 짧은 반감기(T1 /2)와 더 낮은 분포 부피(Vd)를 나타낸다. 유사하게, 실시예 2B는 비교 실시예 3B 및 4B와 비교하여 더 짧은 T1 /2와 더 낮은 Vd를 나타낸다; 실시예 3B는 비교 실시예 5B보다 더 짧은 T1 /2와 더 낮은 Vd를 나타내며, 실시예 4B는 비교 실시예 6B보다 더 짧은 T1 /2와 더 낮은 Vd를 나타낸다.
본 발명의 추가의 특성과 장점은 하기 상세한 설명과 실시예 그리고 첨부된 청구항으로부터 명백해질 것이다.
본 발명은 다음 용어의 설명 및 마무리하는 실시예를 포함하는 다음 설명을 참조로 하여 더욱 완전하게 이해될 수 있다. 간결하게 하기 위하여, 본 상세한 설명에 게시된 문헌이 본원에 참조로 인용된다.
본원에 이용된 용어 "포함하는", "함유하는" 및 "포함시키는"은 본원에서 개방된, 비-제한적인 의미로 본원에서 이용된다.
본 발명의 화합물의 이성체 및 그의 약제학적으로 허용되는 염은 본 발명에 포함되며, 본원에서 이러한 이성체 중 하나에 대한 참조는 적어도 하나의 이성체를 말하는 것을 의미한다. 본 분야의 숙련자는 본 발명에 따른 화합물이 예를 들어, 단일 이성체로 존재할 수 있으며, 다른 화합물은 이성체 혼합물의 형태로 존재할 수 있음을 인지할 것이다. 예를 들어, 본 발명은 거울상 이성체 및 이의 혼합물을 포함하는 본원에 개시된 화합물의 광학 이성체를 포함한다. 또한, 본원에 언급된 특정 화합물은 용매화 또는 수화 형태, 뿐 아니라 비수화 형태로 존재할 수 있다. 본 발명이 본 발명의 화합물의 모든 용매화 및 비용매화 형태를 포함하는 것으로 이해된다.
몇몇 분석 기술에 의해 검출가능하게 변형된 본 발명에 따른 화합물도 본 발명의 범위 내에 있다. 본 발명의 화합물은 환자의 방사성 치료를 위해 또는 이미지화의 용도를 위하여 방사성 요소, 이를 테면, 1251, 18F, 11C, 64Cu, 3H, 14C 등으로 표지될 수 있다. 이러한 화합물의 예는 동위원소로 표지된 화합물, 이를 테면, 검출 및/또는 이미지화 기술, 이를 테면, 양전자 방사 단층 촬영(PET) 및 단광자 방사선 단층 촬영(SPECT)에서 프로브로 이용될 수 있는 18F 동위원소 표지된 화합물이다. 바람직하게, 18F 또는 11C로 표지된 본 발명의 화합물은 히스타민-매개 장애를 연구하기 위한 양전자 방사 단층 촬영(PET) 분자 프로브로 이용될 수 있다. 선택적으로, 14C로 표지된 본 발명의 화합물은 물질 대사 연구에서 이용될 수 있다. 이러한 화합물의 또다른 예는 반응 역학 연구에서 이용될 수 있는 동위원소 표지된 화합물, 이를 테면, 중수소 및/또는 삼중수소 표지된 화합물이다. 본원에 개시된 화합물은 방사성 표지된 화합물을 제공하기 위하여 통상의 화학을 이용하여 적절한 기능화 방사성 시약과 반응될 수 있다.
상기 개시된 화합물은 본 분야의 기술내의 과정에 따르고/거나, 하기 반응 도식 및 실시예에 개시된 것에 따라, 제조될 수 있다. 본원에서 다양한 화합물을 수득하기 위하여, 적절한 보호와 함께 또는 이것 없이, 반응 도식을 통하여 궁극적으로 목적하는 치환체를 운반하는 시작 물질을 채용할 수 있다. 이는 통상의 보호기의 수단, 이를 테면, "Protective Groups in Organic Chemistry", ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; and T.W. Greene & P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 3rd ed., John Wiley & Sons, 1999에 개시된 것에 의해 성취될 수 있다. 보호기는 본 분야에 알려진 방법을 이용하여 편리한 다음의 단계에서 제거될 수 있다. 선택적으로, 궁극적으로 목적하는 치환체 대신에, 반응 도식을 통하여 운반될 수 있으며, 목적하는 치환체와 적절하게 치환되는 적합한 기를 이용하는 것이 필요할 수 있다. 이러한 화합물, 전구체 또는 전구약물도 본 발명의 범위 내에 있다. 반응은 용매의 녹는 점과 환류 온도 사이에서, 바람직하게는 0℃와 용매의 환류 온도 사이에서 수행될 수 있다.
상기 개시된 화합물은 하기 도식 A-C에 따라 제조될 수 있다. 본 분야의 숙련자는 다른 것과 비교하여 한 도식에 의해 생산된 특정 화합물이 더욱 유익한 것을 인지할 것이다. 또한, 미국 특허 제 10/690,115호에 개시된 합성 순서가 본원에 참조로 인용되며, 본 발명의 화합물의 제조에 적용될 수 있다. 본 분야의 숙련자는 R1R2N-이 모르폴리닐, 4-플루오로피페리디닐, 티오모르폴리닐 또는 2-하이드록시메틸-모르폴린-4-일인 화학식 (I)의 화합물의 본 발명의 화합물인 것을 인지할 것이다.
Figure 112008025575499-pct00001
도식 A를 참조하여, PG가 사이클로프로필이거나 적합한 보호기, 이를 테면, 벤질 또는 tert-부틸카바모일(Boc)인 화학식 (X)의 아민은 산이 산염화물 또는 산플루오르화물로 활성화된 다음, 아민과 반응하거나 또는 펩티드 커플링 조건, 이를 테면, 1,1'-카보닐디이미다졸(CDI) 또는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 (EDC)/1-하이드록시벤조트리아졸 (HOBt) 하에서 직접적으로 화학식 (XI)의 벤조산과 커플링될 수 있다. 바람직하게, 반응은 용매, 이를 테면, CH2Cl2 중에서 4-(디메틸아미노)피리딘(DMAP)의 존재 하에서 EDC/HOBt와 수행된다. 그 다음, 화학식 (XII)의 벤즈알데히드는 환원성 아민화 조건 하에서 적합한 아민 R1NR2H (여기서, R1NR2H는 모르폴린, 4-플루오로피페리딘, 티오모르폴린 또는 모르폴린-2-일-메탄올을 나타냄)과 반응되어, 벤질 아민 (XIII)을 제공할 수 있다. 적합한 환원제는 메탄올 또는 디클로로에탄과 같은 용매 중 NaCNBH3 또는 NaB(OAc)3H를 포함한다. 바람직한 조건은 메탄올 중 NaB(OAc)3H를 포함한다. 그 다음, 보호기 "PG"는 표준 탈보호 조건 하에서 제거되어, 화학식 (XIV)의 아민을 제공할 수 있다. PG가 Boc인 경우, 탈보호는 1,4-디옥산 중 HCl 또는 CH2Cl2 중 트리플루오로아세트산 (TFA)를 이용하여 영향을 받을 수 있다. 아민(XV)은 J. Med. Chem. 2004, 47(11), 2733-2738 및 Tetrahedron Lett. 1995, 36(41), 7399-7402에 개시된 것과 유사한 조건 하에서, [(1-메톡시사이클로프로필)옥시]트리메틸실란 또는 [(1-에톡시사이클로프로필)옥시]-트리메틸실란(R은 메틸 또는 에틸임)과의 반응을 통하여 화학식 (I)의 상응하는 사이클로프로필 아민으로 전환된다.
Figure 112008025575499-pct00002
선택적으로, 본 발명의 화합물은 도식 B 및 C에서와 같이 제조될 수 있다. 이 마지막에, PG가 상기 정의된 바와 같은 보호된 헤테로사이클 (X)은 J. Med. Chem. 2004, 47(11), 2733-2738 및 Tetrahedron Lett. 1995, 36(41), 7399-7402에 개시된 바와 같이 [(1-메톡시사이클로프로필)옥시]-트리메틸실란 또는 [(1-에톡시사이클로프로필)옥시]트리메틸실란과 반응될 수 있다. 바람직하게, PG는 Boc기이다. 그 다음 "PG"기는 표준 탈보호 조건 하에 제거되어, 화학식 (XVI)의 사이클로프로필 아민을 제공할 수 있다. PG가 Boc인 경우, 바람직한 조건은 1,4-디옥산과 같은 용매 중 HCl의 혼합물을 포함한다.
Figure 112008025575499-pct00003
화학식 (XI)의 산은 (활성화를 통하여 또는 도식 A에 개시된 바와 같이 직접적으로) 아민(XVI)와 커플링되어, 아미드(XVII)를 형성할 수 있다. 도식 A에 개시된 바와 같은 적합한 아민으로 환원성 아민화시켜, 화학식 (I)의 화합물이 수득된다.
본 발명의 화합물은 본 분야에 숙련자에 알려진 방법을 이용하여 그의 상응하는 염으로 전환될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물의 유리 염기 형태는 메탄올(MeOH) 또는 에탄올 (EtOH)과 같은 용매 중 TFA, HCl 또는 시트르산으로 처리하여, 상응하는 염 형태를 제공할 수 있다.
상기 개시된 도식에 따라 제조된 화합물은 단일 거울상 이성체 또는 다이어스테레오머 또는 라세미 혼합물 또는 거울상 이성체 또는 다이어스테레오머의 혼합물로 수득될 수 있다. 이러한 혼합물이 수득되는 경우, 이성체는 통상의 방법, 이를 테면, 크로마토그래피 또는 결정화를 이용하여 분리될 수 있다. 거울상 이성체의 라세미(1:1) 및 비-라세미(1:1) 혼합물이 수득되는 경우, 단일 거울상 이성체는 본 분야의 숙련자에게 알려진 통상의 분리 방법을 이용하여 분리될 수 있다. 특히 유용한 분리 방법은 키랄 크로마토그래피, 재결정화, 분할, 다이어스테레오머 염 형성 또는 다이어스테레오머 어덕트(adduct)로의 유도체화 다음 분리를 포함할 수 있다.
본 발명의 범위 내에 본 발명의 화합물의 전구약물이 포함된다. 일반적으로 이러한 전구약물은 생체 내에서 목적하는 화합물로 즉시 전환될 수 있는 화합물의 기능적 유도체일 수 있다. 이에 따라, 본 발명의 치료 방법에서, 용어 "투여"는 본 발명의 화합물 또는 환자에게 투여 후 생체 내에서 본 발명의 화합물로 전환되는 화합물로, 기술된 다양한 장애를 치료하는 것을 포함할 것이다. 적합한 전구약물 유도체를 선별하고 제조하는 통상의 과정은 예를 들어, "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985에 개시되어 있다. 염에 추가하여, 본 발명은 기술된 화합물의 에스테르, 아미드 및 다른 보호 또는 유도체를 제공한다.
치료 용도로, 본 발명의 화합물의 염은 약제학적으로 허용되는 것이다. 그러나, 약제학적으로 허용되지 않는 산 및 염기의 염도 예를 들어, 약제학적으로 허용되는 화합물을 제조하거나 정제하는 데에서 용도를 찾을 수 있다. 약제학적으로 허용가능하던지 아니던지, 모든 염은 본 발명의 범위 내에 포함된다.
본 발명에 따른 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 예를 들어, 비-독성이며, 본 발명의 화합물의 약동학적 특성, 이를 테면, 충분한 감칠맛(palatability), 흡수성, 분포, 기작 및 분비에 긍정적인 영향을 미치는, 약리 화학자에게 명백한 본 발명의 화합물의 염 형태를 말한다. 사실상 더욱 실질적으로 선별에 있어 중요한 다른 요소는 원료 가격, 결정화의 용이함, 수율, 안정성, 흡습성 및 생성된 벌크 약물의 유동성(flowability)이다.
약제학적으로 허용되는 염의 제조에 이용될 수 있는 산의 예는 다음을 포함한다: 아세트산, 2,2-디클로로아세트산, 아크릴화 아미노산, 아디프산, 알긴산, 아스코르브산, L-아스파르트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 4-아세트아미도벤조산, 붕산, (+)-캠포르산, 캠포르설폰산, (+)-(1S)-캠포르-10-설폰산, 카프르산, 카프로산, 카프릴산, 신남산, 시트르산, 사이클라믹산, 사이클로헥산설팜산, 도데실설푸릭산, 에탄-1,2-디설폰산, 에탄설폰산, 2-하이드록시-에탄설폰산, 포름산, 푸마르산, 갈락타르산, 겐티스산, 글루코헵톤산, D-글루콘산, D-글루쿠론산, L-글루탐산, α-옥소-글루타르산, 글리콜산, 히푸르산, 하이드로브롬산, 염산, 요오드화수소산, (+)-L-락트산, (±)-DL-락트산, 락토바이온산, 라우르산, 말레산, (-)-L-말산, 말론산, (±)-DL-만델산, 메탄설폰산, 나프탈렌-2-설폰산, 나프탈렌-1,5-디설폰산, 1-하이드록시-2-나프토익산, 니코틴산, 질산, 올레산, 오로트산, 옥살산, 팔미트산, 파모산, 과염소산, 인산, L-피로글루탐산, 당산, 살리실산, 4-아미노-살리실산, 세바식산, 스테아르산, 숙신산, 황산, 타닌산, (+)-L-타르타르산, 티오시안산, p-톨루엔설폰산, 운데실렌산 및 발레르산.
산성 양성자를 함유하는 본 발명의 화합물은 적절한 유기 및 무기 염기로 처리하여, 그의 치료적으로 활성인 비-독성 금속 또는 아민 부가 염 형태로 전환될 수 있다. 적절한 염기 염 형태는 예를 들어, 암모늄 염; 알칼리 및 알칼리 토금속 염(예를 들어, 수산화 마그네슘, 수산화 칼슘, 수산화 칼륨, 수산화 아연 또는 수산화 나트륨으로 처리하여 제조될 수 있는, 예를 들어, 리튬, 소듐, 포타슘, 마그네슘, 칼슘 염); 및 유기 염기로 제조되는 아민 염(예를 들어, 일차, 이차 및 삼차 지방족 및 방향족 아민, 이를 테면, L-아르기닌, 베네타민, 벤자틴, 콜린, 디아놀, 디에타놀아민, 디에틸아민, 디메틸아민, 디프로필아민, 디이소프로필아민, 2-(디에틸아미노)-에탄올, 에탄올아민, 에틸아민, 에틸렌디아민, 이소프로필아민, N-메틸-글루카민, 하이드라바민(hydrabamine), 1H-이미다졸, L-라이신, 모르폴린, 4-(2-하이드록시에틸)-모르폴린, 메틸아민, 피페리딘, 피페라진, 프로필아민, 피롤리딘, 1-(2-하이드록시에틸)-피롤리딘, 피리딘, 퀴누클리딘(quinuclidine), 퀴놀린, 이소퀴놀린, 이차 아민, 트리에탄올아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, N-메틸-D-글루카민, 2-아미노-2-(하이드록시메틸)-1,3-프로판디올 및 트로메타민)을 포함한다. 예를 들어, 본원에 참조로 인용된 S. M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. ScL, 1977, 66:1-19, and Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection, and ltee; Stahl, P.H., Wermuth, C.G., Eds.; Wiley-VCH and VHCA: Zurich, 2002를 참고한다.
본 발명의 화합물은 히스타민 H3 수용체의 조절제이며, 그것으로서, 화합물은 히스타민 H3 수용체 활성에 의해 매개되는 질환 상태의 치료에 유용하다. 이에 따라, 본 발명의 화합물은 이러한 치료를 필요로 하는 대상에 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량을 투여하는 것을 포함하여, 히스타민 H3 수용체 활성에 의해 매개되는 질환으로부터 고통받거나, 이로 진단된 대상을 치료하는 방법에서 이용될 수 있다. 특히, 화합물은 수면/각성 및 환기/경계 장애(예를 들어, 불면증 및 비행 시차), 주의력결핍 과다활동장애 (ADHD), 학습 및 기억 장애, 인지 기능장애, 편두통, 신경성 염증, 치매, 경증 인지 손상(전-치매), 알츠하이머 질환, 간질, 관련 탈력 발작을 동반하거나 동반하지 않는 기면 발작, 탈력 발작, 수면/각성 항상성 장애, 특발성 기면증, 주간수면과다증(EDS), 생체리듬장애, 수면/피로 장애, 피로, 수면 무호흡과 관련된 졸음, 폐경전후 호르몬 변화에 기인한 수면 장애, 파킨슨-관련 피로, MS-관련 피로, 우울증-관련 피로, 화학요법-유도된 피로, 섭식 장애, 비만, 멀미, 어지럼증, 정신분열병, 약물 남용, 쌍극성 장애, 조병 장애 및 우울증, 뿐 아니라 히스타민 H3 수용체가 관여하는 다른 장애, 이를 테면, 상기도 알레르기 반응, 천식, 가려움(itch), 비 충혈 및 알레르기성 비염을 포함하는 신경 또는 신경 정신 장애를 치료하거나 예방하는 방법에 이용될 수 있다. 예를 들어, 본 발명은 상기도 알레르기 반응, 천식, 가려움, 비 충혈 및 알레르기성 비염을 예방하거나, 이의 진행을 억제하거나, 치료하는 방법을 특징으로 한다. 주간수면과다증 (EDS)은 수면 무호흡, 근무 변동, 섬유근육통, MS 등과 연관되어 또는 연관되지 않게 발생할 수 있다.
본 발명의 화합물은 인지 장애, 수면 장애, 정신 장애 및 다른 장애로 이루어진 군에서 선택된 질환 상태를 치료하거나 예방하는 방법에서 이용될 수 있다.
인지 장애는 예를 들어, 치매, 알츠하이머 질환 (Panula, P. et al., Soc. Neurosci. Abstr. 1995, 21 , 1977), 인지 기능장애, 경증 인지 손상(전-치매), 주의력결핍 과다활동장애 (ADHD), 주의력-결핍 장애와 학습 및 기억 장애 (Barnes, J.C. et al., Soc. Neurosci. Abstr. 1993, 19, 1813)를 포함한다. 학습 및 기억 장애는 예를 들어, 학습 손상, 기억 손상, 나이-관련 인지 저하 및 기억 손실을 포함한다. H3 길항제는 마우스에서 상승된 플러스 미로(elevated plus maze)(Miyazaki, S. et al. Life ScL 1995, 57(23), 2137- 2144), 이중-시도 위치 인지 업무(two-trial place recognition task) (Orsetti, M. et al. Behav. Brain Res. 2001 , 124(2), 235-242), 마우스에서 수동 회피 실험(passive avoidance test) (Miyazaki, S. et al. Meth. Find. Exp. Clin. Pharmacol. 1995, 17(10), 653-658) 및 마우스에서 방사상 미로 (Chen, Z. Acta Pharmacol. Sin. 2000, 21 (10), 905-910)를 포함한 다양한 기억 테스트에서 기억을 개선시키는 것으로 보인다. 또한, 주의력-결핍 장애에서 학습 손상의 동물 모델인 자발적 고혈압인 랫트에서, H3 길항제는 기억을 개선시키는 것으로 보인다 (Fox, G. B. et al. Behav. Brain Res. 2002, 131 (1-2), 151 -161).
수면 장애는 예를 들어, 불면증, 수면 방해, 기면 발작(관련 탈력 발작을 동반하거나 동반하지 않는), 탈력 발작, 수면/각성 항상성 장애, 특발성 기면증, 주간수면과다증 (EDS), 생체리듬장애, 피로, 졸음증, REM-행동 장애 및 비행 시차를 포함한다. 피로 및/또는 수면 장애는 다양한 원인, 이를 테면, 수면 무호흡, 폐경전후 호르몬 변화, 파킨슨 질환, 다발경화증 (MS), 우울증, 화학치료 또는 교대 근무제에 의해 또는 이와 관련되어 유발될 수 있다.
정신 장애는 예를 들어, 정신분열병 (Schlicker, E. and Marr, I., Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 1996, 353, 290-294), 쌍극성 장애, 조증, 우울증 (Lamberti, C. et al. Br. J. Pharmacol. 1998, 123(7), 1331-1336; Perez-Garcia, C. et al. Psychopharmacology 1999, 142(2), 215-220) (참조: Stark, H. et al., Drugs Future 1996, 21 (5), 507-520; and Leurs, R. et al., Prog. Drug Res. 1995, 45, 107-165 및 거기에 인용된 참조문헌), 강박장애 및 충격 후 스트레스 장애를 포함한다.
다른 장애는 예를 들어, 멀미, 어지럼증 (어지럼증 및 양성 자세 어지럼증 포함), 이명증(tinitus), 간질 (Yokoyama, H. et al., Eur. J. Pharmacol. 1993, 234, 129-133), 편두통, 신경성 염증, 섭식 장애 (Machidori, H. et al., Brain Res. 1992, 590, 180-186), 비만, 약물 남용 장애, 운동 장애 (예를 들어, 하지불안증후군) 및 눈-관련 장애 (예를 들어, 황반 변성 및 망막 색소 변성)를 포함한다.
상기 치료 및 예방 방법은 그로부터 고통받는 포유동물에 본 발명의 적어도 하나의 화합물의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 a) 본 발명의 적어도 한 화합물의 유효량을 투여하고, b) 하나 이상의 히스타민 H1 또는 H2 길항제의 유효량을 투여하는 것을 포함하여, 알레르기성 비염, 비 충혈 및 알레르기성 충혈의 치료를 위한 배합 요법으로 히스타민-매개 질환 또는 증상을 치료하거나 예방하는 방법을 고려한다. 적합한 히스타민 H1 길항제는 로라티딘(loratidine, CLARITIN™), 데스로라티딘(desloratidine, CLARINEX™), 펙소페나딘(fexofenadine, ALLEGRA™) 및 세티리진(cetirizine, ZYRTEC™)을 포함한다.
본 발명은 또한 a) 본 발명의 적어도 한 화합물의 유효량을 투여하고, b) 하나 이상의 신경전달물질 재-흡수 차단제의 유효량을 투여하는 것을 포함하여, 우울증, 기분 장애 또는 정신분열병의 치료를 위한 배합 요법으로 히스타민-매개의 질환 또는 증상을 치료하거나 예방하는 방법을 고려한다. 적합한 신경전달물질 재-흡수 차단제는 선택적 세로토닌 재-흡수 억제제(SSRI), 세로토닌-노르에피네프린 재흡수 억제제, 노르아드레날린성 재흡수 억제제, 비선택적세로토닌-, 도파민- 또는 노르에피네프린- 재-흡수 억제제를 포함한다. 신경전달물질 재-흡수 차단제의 특정예는 플루옥세틴(fluoxetine, PROZAC™), 세르트랄린(sertraline, ZOLOFT™), 파록세틴(paroxetine, PAXIL™) 및 아미트립틸린(amitryptyline)을 포함한다.
본 발명은 또한 a) 본 발명의 적어도 한 화합물의 유효량을 투여하고, b) 모다피닐의 유효량을 투여하는 것을 포함하여, 수면 발작, 주간수면과다증 (EDS), 알츠하이머 질환, 우울증, 주의력 결핍 장애, MS-관련 피로, 마취후 비틀거림, 인지 손상, 정신분열병, 뇌성마비와 관련된 경직, 나이-관련 기억 감퇴, 특발성 기면증 또는 비행 시차의 치료를 위한 배합 요법으로 히스타민-매개의 질환 또는 증상을 치료하거나 예방하는 방법을 고려한다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 a) 본 발명의 적어도 한 화합물의 유효량을 투여하고, b) 토피라메이트(Topamax)의 유효량을 투여하는 것을 포함하여, 배합 요법으로 히스타민-매개의 질환 또는 증상을 치료하거나 예방하는 방법을 고려한다. 특히, 이러한 방법은 비만의 치료에 유용하다. 바람직하게, 배합 방법은 투여량 당 약 20 내지 300 mg의 범위의 토피라메이트 투여량을 사용한다.
본 발명의 화합물은 H3 수용체에 의해 매개되는 장애를 지닌 환자(인간 및 다른 포유 동물)를 치료하기 위한 약제학적 조성물로 투여될 수 있다. 이에 따라, 본 발명은 본 발명의 적어도 하나의 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하는 약제학적 조성물을 특징으로 한다. 본 발명의 조성물은 적어도 하나의 다른 치료제, 이를 테면, H1 길항제, SSRI, 토피라메이트 또는 모다피닐(배합 요법 방법에서 이용하기 위하여 다르게 제형화된 활성화 제제의 배합 또는 배합 제형)을 더 포함할 수 있다.
본 발명은 또한 이러한 약제학적 조성물을 이용하거나 제조하거나 제형화하는 방법을 특징으로 한다. 약제학적 조성물은 본 분야의 숙련자에게 알려진 통상의 약제학적 부형제 및 제형을 제조하는 합성 기술을 이용하여 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물이 경구, 비경구, 직장, 국소 또는 안구 경로 또는 흡입에 의해 투여될 수 있으리라 예상된다. 제제는 활성 성분의 서방성을 제공하도록 설계될 수도 있다. 제제는 정제, 캡슐, 새쉐 (sachets), 바이얼(vial), 분말, 과립, 로젠지, 재구성용 분말 (powders for reconstitution), 액체 제제 또는 좌약의 형태일 수 있다. 바람직하게, 화합물은 정맥내 주입, 국소 투여, 더욱 바람직하게, 경구 투여용으로 투여될 수 있다.
경구 투여를 위하여, 본 발명의 화합물은 정제 또는 캡슐의 형태 또는 용액, 에멀젼 또는 현탁액으로서 제공될 수 있다. 경구용 정제는 약제학적으로 허용가능한 부형제, 예를 들어, 불활성 희석제, 붕괴제, 결합제, 윤활제, 감미제, 향미료, 착색제 및 보존제와 혼합된 활성 성분을 포함할 수 있다. 적절한 불활성 충전제는 소듐 및 칼슘 카보네이트, 소듐 및 칼슘 포스페이트, 락토스, 녹말, 당, 글루코스, 메틸 셀룰로오스, 마그네슘 스테아레이트, 만니톨, 소르비톨, 등을 포함한다; 전형적인 액체 경구 부형제는 에탄올, 글리세롤, 물 등을 포함한다. 녹말, 폴리비닐피롤리돈, 소듐 녹말 글리콜레이트, 미세결정 셀룰로오스 및 알긴산은 적절한 붕괴제이다. 결합제는 녹말 및 젤라틴을 포함할 수 있다. 윤활제는 만약 존재한다면, 일반적으로 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 활석일 수 있다. 필요하다면, 정제는 물질, 예를 들어, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트로 코팅되어, 위장관에서의 흡수를 지연시킬 수 있거나 또는 장용 피복으로 코팅될 수 있다. 경구 투여용 캡슐은 활성 성분을 고체, 반고체 또는 액체 희석제와 혼합한 경질 젤라틴 캡슐 및 활성 성분을 물, 오일, 예를 들어, 땅콩유 또는 올리브유, 액체 파라핀, 단쇄 지방산의 모노 및 디-글리세리드의 혼합물, 폴리에틸렌 글리콜 400 또는 프로필렌 글리콜과 혼합하여 제조될 수 있는 연질 젤라틴 캡슐을 포함한다.
경구 투여용 액체는 현탁액, 용액, 에멀젼 또는 시럽의 형태일 수 있거나 또는 사용전에 물 또는 다른 적합한 운반체로 재구성하는 건조물로 존재할 수 있다. 이러한 액체 조성물은 임의로 다음을 함유할 수 있다: 약제학적으로 허용가능한 부형제, 예를 들어 현탁화제 (예를 들어, 소르비톨, 메틸 셀룰로오스, 소듐 알지네이트, 젤라틴, 하이드록시에틸셀룰로오스, 카복시메틸셀룰로오스, 알루미늄 스테아레이트 겔 등); 비-수성 운반체, 예를 들어, 오일 (예를 들어, 아몬드유 또는 분획 야자유), 프로필렌 글리콜, 에틸 알콜 또는 물; 보존제 (예를 들어, 메틸 또는 프로필 p-하이드록시벤조에이트 또는 소르브산); 습윤제, 예를 들어 레시틴; 및 필요하다면, 감미제 또는 착색제.
본 발명의 화합물은 또한, 비 경구적 경로로 투여될 수 있다. 조성물은 직장 투여를 위한 좌약으로 제제화될 수 있다. 정맥내, 근육내, 복막내 또는 피하 경로를 포함하는 비경구 용도를 위해, 일반적으로 본 발명의 화합물은 적절한 pH 및 등장력으로 완충된 살균 수용액 또는 현탁액으로 또는 비경구적으로 허용되는 오일로 제공될 수 있다. 적절한 수성 운반체는 링거액 용액 및 생리식염수를 포함한다. 이러한 형태는 단위-투여량 형태, 예를 들어, 앰플 또는 사용후 버리는 주사 기구로, 복수-투여량 형태, 예를 들어, 이로부터 적절한 투여량이 나올 수 있는 바이알로 존재할 수 있거나, 주사 제제의 제조에 사용될 수 있는 고체 형태 또는 미리 농축된 형태로 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물 투여의 또다른 경로는 경피 전달에 영향을 주도록 패치 제형을 이용하는 것이다. 본 발명의 화합물은 또한 본 발명의 화합물 및 적합한 담체로 구성된 스프레이 제형을 이용하여 비강 또는 경구의 경로를 통하여 흡입에 의하여 투여될 수도 있다.
동일한 조성물로 제형화되든지, 그렇지 않든지 간에, 치료 및 예방 목적을 위하여, 본 발명의 약제학적 조성물 또는 약물 배합을 위한 유효량을 결정하는 방법이 본 분야에 알려져 있다. 임의의 특정 환자에게 필요한 특정 투여량 레벨은 치료될 증상의 심각성, 투여 경로, 대사율 및 환자의 체중을 포함하는 수많은 인자에 의존할 것이다. 치료의 목적을 위하여, "유효 투여량" 또는 "유효량"은 연구자, 수의자, 의사 또는 다른 임상의에 의해 결정되며, 단독으로 또는 배합하여, 조직계, 동물 또는 인간에서 치료될 질환 또는 장애의 증상이 경감되는 것을 포함하는 생물학적 또는 의학적 반응을 도출하는 각 활성 화합물 또는 약제의 양을 말한다. 예방적 목적을 위하여(예를 들어, 장애의 발병 또는 진행의 예방 또는 억제), 용어 "유효 투여량" 또는 "유효량"은 연구자, 수의자, 의사 또는 다른 임상의에 의해 결정되며, 단독으로 또는 배합하여, 대상에서 장애의 발병 또는 진행이 억제되는 각 활성 화합물 또는 약제의 양을 말하며, 여기서 장애의 지연은 히스타민 H3 수용체의 조절에 의하여 적어도 부분적으로 매개된다. 배합 요법의 방법은 모든 활성 제제를 함유하는 단일 제형을 공동 투여; 필수적으로 하나 초과의 제형의 동시 투여; 및 따로 제제화된 복수의 활성 제제의 투여를 포함한다.
매일의 투여량(단일 투여로 투여되거나 분리되어 투여되거나)은 매일 0.01 내지 1000 mg, 더욱 통상적으로 매일 1 내지 500 mg, 가장 통상적으로 매일 10 내지 200 mg의 범위일 것이라 예상된다. 단위 체중 당 투여량으로 나타내어, 전형적인 투여량은 0.0001 mg/kg 내지 15 mg/kg, 특히 0.01 mg/kg 내지 7 mg/kg 및 가장 특히 0.15 mg/kg 내지 2.5 mg/kg 일 것으로 기대된다.
바람직하게, 경구 투여는 1 내지 4번의 분리된 투여로, 매일 약 0.05 내지 200 mg/kg 범위이다. 본 발명의 일부 화합물은 매일 약 0.05 내지 약 50 mg/kg의 범위로 경구 투여될 수 있으며, 다른 것은 매일 0.05 내지 약 20 mg/kg로 투여될 수 있으나, 또 다른 것들은 매일 0.1 내지 약 10 mg/kg 으로 투여될 수 있다. 주사 투여량에서 약제학적 담체와 혼합된 억제제는 수분에서 수일의 범위에 걸쳐 약 1 내지 1000 μg/kg/분의 범위일 수 있다. 국소 투여를 위하여 본 발명의 화합물은 운반체에 대하여 약 0.1% 내지 약 10%의 약물의 농도로 약제학적 담체와 혼합될 수 있다.
본 발명을 설명하기 위하여, 다음 실시예가 포함된다. 본 실시예는 본 발명을 한정하지 않는다. 이들은 본 발명을 실행하는 방법을 제안할 뿐이다. 본 분야의 숙련자는 그들에게 명백한 본 발명을 실행하는 다른 방법을 찾을 수 있다. 그러나 그러한 방법은 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 간주된다.
화학적 실시예 및 데이터:
지시된 양성 또는 음성 모드에서 전자분사 이온화(ESI)를 이용하여 Agilent series 1100 MSD 상에서 질량 스펙트럼을 수득하였다. Bruker model DPX400 (400 MHz), DPX500 (500 MHz) 또는 DPX600 (600 MHz) 분광계 상에서 핵자기공명 (NMR) 스펙트럼을 수득하였다. 하기 1H NMR 데이터의 형식은 다음과 같다: ppm 단위의 테트라메틸실란 레퍼런스의 다운 필드로의 화학적 이동 (다중도(multiplicity), Hz 단위의 커플링 상수 J, 적분).
역상 HPLC는 Hewlett Packard HPLC, Zorbax Eclipse XDB-C8, 5 μm, 4.6 x 150 mm column 상에서 8분에 걸쳐 1 내지 99% 아세토니트릴/물/0.05% TFA의 구배로 수행하였다.
화학명은 ChemDraw Ultra 6.0.2 (CambridgeSoft Corp., Cambridge, MA)를 이 용하여 생성하였다.
Figure 112008025575499-pct00004
실시예 1: (4-사이클로프로필-피페라진-1-일)-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-메탄온.
Figure 112008025575499-pct00005
단계 A. 4-(4- 포르밀 - 벤조일 )-피페라진-1- 카복실산 tert -부틸 에스테르.
CH2Cl2 중 4-카복시벤즈알데히드 (3.10 g)의 현탁액을 순차적으로 피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (3.6 g), EDC (3.86 g), HOBt (2.68 g) 및 DMAP (~0.020 g)로 처리하였다. 18 시간 후, 혼합물을 1 N NaOH로 추출한 다음, 1 N HCl로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켜, 표제 화합물 (5.11 g, 78%)을 수득하였다.
Figure 112008025575499-pct00006
Figure 112008025575499-pct00007
단계 B. 4-(4-모르폴린-4- 일메틸 - 벤조일 )-피페라진-1- 카복실산 tert - 부틸 에스테르.
메탄올 (100 mL) 중 4-(4-포르밀-벤조일)-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (2.06 g)의 용액을 모르폴린 (4 mL) 및 NaB(OAc)3H (1시간에 걸쳐 조금씩 6.98 g)로 처리하였다. 3시간 후, 혼합물을 NaHCO3 포화 수용액으로 희석하고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 (Na2SO4) 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다(1.22 g, 48%).
Figure 112008025575499-pct00008
Figure 112008025575499-pct00009
단계 C. (4-모르폴린-4- 일메틸 - 페닐 )-피페라진-1-일- 메탄온 .
CH2Cl2(10 mL) 중 4-(4-모르폴린-4-일메틸-벤조일)-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (1.163 g)의 용액을 TFA (~4 mL)로 처리하였다. 30 분 후에, 추가의 TFA (5 mL)를 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 더 교반하였다. 혼합물을 NaHCO3 포화 수용액으로 희석하고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 (Na2SO4) 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다(0.255 g, 30%).
Figure 112008025575499-pct00010
단계 D. 메탄올 (7.5 mL) 중 (4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-피페라진-1-일-메탄온 (0.128 g) 용액을 (1-에톡시-사이클로프로폭시)-트리메틸-실란 (1.5 mL), 아세트산(0.2 mL) 및 NaBH3CN (-400 mg)로 처리하였다. 혼합물을 60℃에서 18 시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고 농축시켰다. 잔류물을 1N NaOH로 희석하고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 (Na2SO4) 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다(0.0548 g, 38%).
Figure 112008025575499-pct00011
실시예 1의 선택적인 제조.
Figure 112008025575499-pct00012
단계 A. tert -부틸 4- 사이클로프로필피페라진 -1- 카복실레이트 .
tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트 (75.0 g), 테트라하이드로푸란 (THF) (500 mL), 메탄올 (500 mL), [(1-에톡시사이클로프로필)옥시]트리메틸실란 (161 mL), NaBH3CN (38.0 g) 및 아세트산(37 mL)의 혼합물을 60℃에서 5 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(30 mL)로 처리하고, 5분 동안 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 1 N NaOH (130 mL)로 처리하고, 15분 더 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 남아있는 수용액을 CH2Cl2(500 mL)로 추출하였다. 유기층을 1 N NaOH (500 mL)로 세척하였다. 결합된 수층을 CH2Cl2(150 mL)로 추출하였다. 결합된 유기층을 염수 (400 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4) 농축시켜, 백색 고체로 표제 화합물을 얻었다(92 g, 100%).
Figure 112008025575499-pct00013
단계 B. 1- 사이클로프로필피페라진 디하이드로클로라이드 . 40℃ 미만의 온도로 유지하면서 1,4-디옥산 (200 mL) 중 tert-부틸 4-사이클로프로필피페라진-1-카복실레이트 (92g)의 용액을 10분에 걸쳐 HCl (1,4-디옥산, 500 mL 중 4 M)로 처리하였다. 첨가가 완료된 후에, 혼합물을 45℃에서 9 시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 짙은 현탁액을 헥산(400 mL)로 희석시키고, 10℃로 냉각시켰다. 만들어진 고체를 여과하여 수집하고, 헥산으로 세척하고, 건조시켜 백색 고체(78 g, 96%)로서 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112008025575499-pct00014
Figure 112008025575499-pct00015
단계 C. 4-(4- 사이클로프로필 -피페라진-1- 카보닐 )- 벤즈알데히드 . 4-포르밀-벤조산 (54.4 g), 톨루엔 (500 mL), N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (3.6 mL) 및 티오닐 클로라이드 (30.4 mL)의 혼합물을 60℃에서 2 시간 동안 가열한 다음, 5℃로 냉각시켰다. 분리 플라스크에서, 온도를 10℃ 미만으로 유지하면서, NaOH (50.7 g), 물 (550 mL) 및 톨루엔 (150 mL)의 5℃ 혼합물에 조금씩 1-사이클로프로필-피페라 진 디하이드로클로라이드 (70.0 g)로 처리하였다. 첨가가 완료된 후, 혼합물을 5℃로 냉각시키고, 온도가 10℃를 넘지 않는 속도로 상기와 같이 제조된 조 아실 클로라이드 용액으로 처리하였다. 첨가가 완료된 후, 혼합물을 실온으로 가온시키고 밤새 교반하였다. 이상의(biphasic) 혼합물을 1N NaOH (300 mL)을 이용해 pH ~10으로 염기화시켰다. 층을 분리하고, 수층을 톨루엔(100 mL x 2)으로 추출하였다. 결합된 유기층을 염수(200 mL)로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 농축시켜, 옅은 노란색 점성 오일로 표제 화합물을 얻었다(56.0 g, 62%).
Figure 112008025575499-pct00016
단계 D. (4- 사이클로프로필 -피페라진-1-일)-(4-모르폴린-4- 일메틸 - 페닐 )- 메탄온 .
1,2-디클로로에탄 (550 mL) 중 4-(4-사이클로프로필-피페라진-1-카보닐)-벤즈알데히드 (56.0 g)의 용액에 모르폴린 (37.8 mL)을 5분에 걸쳐 점적 첨가하였다. 혼합물을 10℃로 냉각시키고, 1 시간에 걸쳐 조금씩 NaB(OAc)3H (64.3 g)로 처리하였다. 추가로 2시간 후, 혼합물을 실온으로 가온시키고, 20℃ 미만의 온도를 유지하기 위해 수조를 이용하였다. 18 시간 후, 물 (60 mL)를 첨가하면서, 소량의 얼음을 첨가하여 20℃ 미만의 온도를 유지시켰다. 20분 후, 1 N NaOH (450 mL)로 혼합 물을 pH ~10으로 염기성화시키고, 혼합물을 10 분 동안 교반하였다. 층을 분리하고, 유기층을 1 N NaOH (150 mL)로 세척하였다. 결합된 수층을 CH2Cl2 (200 mL)로 추출하였다. 결합된 유기층을 염수(200 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켜, 옅은 노란색 점성 오일(68.0 g, 95%)로 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112008025575499-pct00017
실시예 1A; (4-사이클로프로필-피페라진-1-일)-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)- 메탄온 디하이드로클로라이드.
에탄올 (400 mL) 중 (4-사이클로프로필-피페라진-1-일)-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-메탄온 (68.0 g)의 용액을 60℃로 가열하고, 진한 염산 HCl (37.8 mL)을 40 분에 걸쳐 점적 첨가하여 처리하였다. ~20 mL의 HCl을 첨가한 뒤 침전물이 형성되기 시작하였다. 첨가가 완료된 다음, 짙은 현탁액을 천천히 3 시간에 걸쳐 20℃로 냉각시켰다. 여과하여 고체를 수집하고, 에탄올로 세척하고, 50℃, 진공 오븐에 서 밤새 건조시켜, 백색 고체로 표제 화합물을 수득하였다(56.2 g, 68%).
Figure 112008025575499-pct00018
실시예 1B; (4-사이클로프로필-피페라진-1-일)-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)- 메탄온 시트레이트 염.
(4-사이클로프로필-피페라진-1-일)-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-메탄온(0.476 g, 1.45 mmol) 및 시트르산 (0.281 g, 1.46 mmol)의 혼합물을 메탄올 (~10 mL) 로 희석시켰다. 균질하게 될 때까지 혼합물을 가열한 다음, 농축시켰다. 만들어진 오일을 에틸 아세테이트로 균질화시키고, 형성된 고체 물질을 진공 하에 건조시켜,시트레이트 염을 얻었다 (0.760 g).
실시예 2-4의 화합물을 적절한 치환체 변화로 상기 실시예들에서 기술한 것과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
Figure 112008025575499-pct00019
실시예 2; (4-사이클로프로필-피페라진-1-일)-[4-(4-플루오로-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-메탄온.
Figure 112008025575499-pct00020
실시예 2B; (4-사이클로프로필-피페라진-1-일)-[4-(4-플루오로-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-메탄온 시트레이트 염.
Figure 112008025575499-pct00021
실시예 3; (4-사이클로프로필-피페라진-1-일)-(4-티오모르폴린-4-일메틸-페닐)-메탄온.
Figure 112008025575499-pct00022
실시예 3B; (4-사이클로프로필-피페라진-1-일)-(4-티오모르폴린-4-일메틸- 페닐)-메탄온 시트레이트 염.
Figure 112008025575499-pct00023
실시예 4; (4-사이클로프로필-피페라진-1-일)-[4-(2-하이드록시메틸-모르폴린-4-일메틸)-페닐]-메탄온.
Figure 112008025575499-pct00024
실시예 4B; (4-사이클로프로필-피페라진-1-일)-[4-(2-하이드록시메틸-모르폴린-4-일메틸)-페닐]-메탄온 시트레이트 염.
Figure 112008025575499-pct00025
비교 실시예 1; (4-이소프로필-피페라진-1-일)-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-메탄온.
표제 화합물의 제조 및 분석 데이터를 미국 특허 출원 제 10/690,115호 (2003년 10월 21일)에 나타내였다. 상응하는 염 형태를 실시예 1A 및 1B에서 개시된 바와 같이 제조하였다.
비교 실시예 1A; (4-이소프로필-피페라진-1-일)-(4-모르폴린-4-일메틸-페 닐)-메탄온 디하이드로클로라이드.
비교 실시예 1 B; (4-이소프로필-피페라진-1-일)-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-메탄온 시트레이트 염.
Figure 112008025575499-pct00026
비교 실시예 2; (4-사이클로부틸-피페라진-1-일)-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-메탄온.
표제 화합물을 실시예 1에 개시된 방법에 따라 제조하였다.
Figure 112008025575499-pct00027
상응하는 염 형태를 실시예 1A 및 1B에서 개시된 바와 같이 제조하였다.
비교 실시예 2A; (4-사이클로부틸-피페라진-1-일)-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-메탄온 디하이드로클로라이드.
비교 실시예 2B; (4-사이클로부틸-피페라진-1-일)-(4-모르폴린-4-일메틸-페 닐)-메탄온 시트레이트 염.
비교 실시예 3-6에서의 화합물 및 그의 상응하는 염 형태를 적절한 치환체 변화와 함께 상기한 실시예에서 개시된 것과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
Figure 112008025575499-pct00028
비교 실시예 3; [4-(4-플루오로-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온.
Figure 112008025575499-pct00029
비교 실시예 3B; [4-(4-플루오로-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온 시트레이트 염.
Figure 112008025575499-pct00030
비교 실시예 4; (4-사이클로부틸-피페라진-1-일)-[4-(4-플루오로-피페리딘-1 -일메틸)-페닐]-메탄온.
Figure 112008025575499-pct00031
비교 실시예 4B; (4-사이클로부틸-피페라진-1-일)-[4-(4-플루오로-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-메탄온 시트레이트 염.
Figure 112008025575499-pct00032
비교 실시예 5; (4-사이클로부틸-피페라진-1-일)-(4-티오모르폴린-4-일메틸-페닐)-메탄온.
비교 실시예 5B; (4-사이클로부틸-피페라진-1-일)-(4-티오모르폴린-4-일메틸-페닐)-메탄온 시트레이트 염.
Figure 112008025575499-pct00034
비교 실시예 6; [4-(2-하이드록시메틸-모르폴린-4-일메틸)-페닐]-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온.
Figure 112008025575499-pct00035
비교 실시예 6B; [4-(2-하이드록시메틸-모르폴린-4-일메틸)-페닐]-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온 시트레이트 염.
물리 화학적 데이터
실시예 1, 사이클로프로필 아민에서 측정된 pKa 값은 계측(CompuDrug, Inc.로부터의 Pallas software package 이용)을 통해 예측한 것보다 상당히 더 낮았으며, 비교 실시예 1(이소프로필 아민)에서 측정된 것보다도 상당히 더 낮았다. 측정된 pKa, log P 및 log D 값을 pION, Inc. (Woburn, Mass.)에 의해 결정하였다.
Figure 112008025575499-pct00036
생물학적 실시예 및 데이터
A. 인간 히스타민 수용체를 지닌 세포의 형질 감염
세포를 약 70% 내지 80% 컨플루언스(confluence)까지 성장시키고, 트립신 처리하여 플레이트로부터 제거하고, 임상 원심분리기에서 펠렛(pellet)화하였다. 그 다음, 펠렛을 400 ㎕의 완전 배지에 재-현탁시키고, 전극 사이에 0.4 cm 갭을 지닌 전기천공 큐벳(electroporation cuvette)(Bio-Rad #165-2088)으로 옮겼다. 1㎍의 초나선(supercoiled) H3 수용체 cDNA를 세포에 첨가하고, 천천히 혼합하였다. 전기 천공을 위한 전압을 0.25 kV로 셋팅하고, 전기 용량을 960 μF로 셋팅하였다. 전기천공 후, 세포를 10 mL의 완전 배지로 희석시키고, 다음 비율로 4개의 10 cm 접시에 플레이팅하였다: 1:20, 1:10, 1:5 및 1:2. 600 ㎍ G-418를 첨가하기 전에 24 시간 동안 세포가 회복되도록 하였다. 생존 선택된 콜로니를 배양시키고, 테스트하였다. 아데닐레이트 사이클라제의 억제를 위한 충분한 커플링을 제공하기 때문에 SK-N-MC 세포를 이용하였다. 히스타민에 대한 반응으로 아데닐레이트 사이클라제의 가장 강한 억제를 제공하는 클론을 다음 연구에 이용하였다.
B. [3H]-N-메틸히스타민 결합
히스타민 H3 수용체-발현 SK-N-MC 세포로부터의 세포 펠렛을 50 mM 트리스HCl/0.5 mM EDTA 중에 균질화시켰다. 800g 회전에서 상층액을 수집하고, 30,000 g에서 30 분 동안 다시 원심분리시켰다. 펠렛을 50 mM 트리스HCl/5 mM EDTA(pH 7.4) 중에 재-균질화시켰다. 25℃에서 60분 동안 0.8 nM [3H]-N-메틸히스타민 플러스/마이너스 시험 화합물과 함께 막을 인큐베이션시키고, GF/C 유리 섬유 필터(0.3% 폴리에틸렌이민으로 전처리)으로 빠르게 여과시킨 다음, 완충액으로 4회 세척하여 수집하였다. 필터에 5 mL의 신틸레이션 칵테일(scintillation cocktail)을 첨가하고, 그 다음, 액체 신틸레이션 카운터로 신호를 계산하였다. 비-특이적 결합은 10μM 히스타민으로 정의하였다. 식 (IC50)/(1 + ([L]/(KD))에 따라 0.8 nM의 KD 및 0.8 nM의 리간드 농도 ([L])를 기초로 pKi 값을 계산하였다. 본 분석에서 시험된 화합물의 데이터를 수득된 결과의 평균으로 표 2에 나타내었다. 비교 실시예 1의 결합 데이터는 미국 특허 출원 제10/690,115호(2003년 10월 21일)에 나타내었다.
Figure 112008025575499-pct00037
C. 사이클릭 AMP 누적
리포터 작제물 및 인간 H3 수용체를 발현하도록 SK-N-MC 세포의 서브라인을 생성하였다. Barbier, AJ. et al. (Br. J. Pharmacol. 1994, 143(5), 649-661)에 개시된 바와 같이 pA2 값을 수득하였다. 본 분석에서 시험할 화합물의 데이터를 수득된 결과의 평균으로 표 3에 나타내었다.
Figure 112008025575499-pct00038
D. 약동학 및 생물 분석
6 마리의 수컷 Sprague Dawley 랫트(약 300 g 체중; 시간 당 세 동물)의 한 그룹을 이용하였다. 이들을 그룹으로-거치시키고, 음식물과 물을 자유롭게 급식하고, 12 시간 명암 주기를 유지하였다. 실험 전 판매자로부터 받은 다음 적어도 7일 동안 동물을 순응시켰다.
경구 투여를 위하여, 시험 화합물을 0.5% 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오즈 중 1 mg/mL으로 제형화하고, 10 mg/kg의 용량으로 투여하였다. 시험 화합물의 시트르산 염 형태(실시예 1B에서 기재된 바와 같이 제조)를 이용하였다. 16 게이지 위내 섭식을 통하여 각 화합물에 대하여 동물에 10 mg/kg (10 mL/kg)의 볼루스(bolus) 투여를 하였다. 정맥내 투여를 위하여, 시험 화합물을 수 중 5% 덱스트로스 중 1 mg/mL로 제형화하고, 말단 꼬리 상처에서 24-게이지 Terumo? Surflo? 카데터를 통하여 1 mg/kg (1 mL/kg)의 투여량으로 볼루스 정맥내 투여하였다. 모든 투여 용액을 주입 직전 제조하였다.
혈액 샘플(250 ㎕)을 말단 꼬리 상처로에서 헤파린 첨가 Natelson 혈액 수집 튜브로 취하고, 1.5 mL 마이크로 원심분리 튜브로 옮겼다. 혈액 샘플을 마이크로-원심분리기에서 14,000 rpm으로 5 분 동안 원심분리하였다. 혈장을 보유하고, LC-MS/MS로 분석할 때까지 -20℃ 냉동고에 저장하였다.
WinNonlin 버전 3.3 또는 4.0.1을 이용하여 데이터 분석을 수행하였다. 구분되지 않은 모델(혈관 외 투여를 위해 #200 및 정맥내를 위해 #201)을 이용하여 표 4 및 5에 나타낸 약동학적 파라미터를 결정하였다(NA = 적용되지 않거나 결정되지 않음).
Figure 112008025575499-pct00039
Figure 112008025575499-pct00040

Claims (29)

  1. (4-사이클로프로필-피페라진-1-일)-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-메탄온, (4-사이클로프로필-피페라진-1-일)-[4-(4-플루오로-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-메탄온, (4-사이클로프로필-피페라진-1-일)-(4-티오모르폴린-4-일메틸-페닐)-메탄온 및 (4-사이클로프로필-피페라진-1-일)-[4-(2-하이드록시메틸-모르폴린-4-일메틸)-페닐]-메탄온 및 이들의 거울상 이성체, 수화물, 용매화물 및 약제학적으로 허용되는 염으로 구성된 군에서 선택되는 화합물.
  2. (4-사이클로프로필-피페라진-1-일)-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-메탄온 또는 이의 거울상 이성체, 수화물, 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염인 화합물.
  3. (4-사이클로프로필-피페라진-1-일)-[4-(4-플루오로-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-메탄온 또는 이의 거울상 이성체, 수화물, 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염인 화합물.
  4. (4-사이클로프로필-피페라진-1-일)-(4-티오모르폴린-4-일메틸-페닐)-메탄온 또는 이의 거울상 이성체, 수화물, 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염인 화합물.
  5. (4-사이클로프로필-피페라진-1-일)-[4-(2-하이드록시메틸-모르폴린-4-일메틸)-페닐]-메탄온 또는 이의 거울상 이성체, 수화물, 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염인 화합물.
  6. (4-사이클로프로필-피페라진-1-일)-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-메탄온 및 (4-사이클로프로필-피페라진-1-일)-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-메탄온 디하이드로클로라이드로 구성된 군에서 선택되는 화합물.
  7. (4-사이클로프로필-피페라진-1-일)-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-메탄온인 화합물.
  8. (4-사이클로프로필-피페라진-1-일)-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-메탄온 디하이드로클로라이드인 화합물.
  9. (4-사이클로프로필-피페라진-1-일)-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-메탄온 시트레이트 염인 화합물.
  10. (4-사이클로프로필-피페라진-1-일)-[4-(4-플루오로-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-메탄온 시트레이트 염, (4-사이클로프로필-피페라진-1-일)-(4-티오모르폴린-4-일메틸-페닐)-메탄온 시트레이트 염 또는 (4-사이클로프로필-피페라진-1-일)-[4- (2-하이드록시메틸-모르폴린-4-일메틸)-페닐]-메탄온 시트레이트 염인 화합물.
  11. 약제학적으로 허용되는 담체; 및 (4-사이클로프로필-피페라진-1-일)-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-메탄온, (4-사이클로프로필-피페라진-1-일)-[4-(4-플루오로-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-메탄온, (4-사이클로프로필-피페라진-1-일)-(4-티오모르폴린-4-일메틸-페닐)-메탄온 및 (4-사이클로프로필-피페라진-1-일)-[4-(2-하이드록시메틸-모르폴린-4-일메틸)-페닐]-메탄온 및 이들의 거울상 이성체, 수화물, 용매화물 및 약제학적으로 허용되는 염으로 구성된 군에서 선택되는 적어도 하나의 화합물의 유효량을 포함하는, 신경 장애, 수면 장애, 각성 장애, 환기 장애, 경계 장애, 불면증, 비행 시차, 주의력결핍 과다활동장애 (ADHD), 학습 및 기억 장애, 인지 장애, 편두통, 신경성 염증, 치매, 경증 인지 손상(전-치매), 알츠하이머 질환, 간질, 관련 탈력 발작을 동반하거나 동반하지 않는 기면 발작, 탈력 발작, 수면 및 각성 항상성 장애, 특발성 기면증, 주간수면과다증 (EDS), 생체리듬장애, 수면 장애, 피로 장애, 피로, 수면 무호흡과 관련된 졸음, 폐경전후 호르몬 변화에 기인한 수면 장애, 파킨슨-관련 피로, MS-관련 피로, 우울증-관련 피로, 화학요법-유도된 피로, 섭식 장애, 비만, 멀미, 어지럼증, 정신분열병, 약물 남용, 쌍극성 장애, 조병 장애 및 우울증으로 구성된 군에서 선택되는 CNS 장애를 치료 또는 예방하기 위한 약제학적 조성물.
  12. (4-사이클로프로필-피페라진-1-일)-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐-메탄온, (4-사이클로프로필-피페라진-1-일)-[4-(4-플루오로-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-메탄온, (4-사이클로프로필-피페라진-1-일)-(4-티오모르폴린-4-일메틸-페닐)-메탄온 및 (4-사이클로프로필-피페라진-1-일)-[4-(2-하이드록시메틸-모르폴린-4-일메틸)-페닐]-메탄온 및 이들의 거울상 이성체, 수화물, 용매화물 및 약제학적으로 허용되는 염으로 구성된 군에서 선택되는 적어도 하나의 화합물의 유효량을 포함하는, 포유 동물에서 신경 장애, 수면 장애, 각성 장애, 환기 장애, 경계 장애, 불면증, 비행 시차, 주의력결핍 과다활동장애 (ADHD), 학습 및 기억 장애, 인지 장애, 편두통, 신경성 염증, 치매, 경증 인지 손상(전-치매), 알츠하이머 질환, 간질, 관련 탈력 발작을 동반하거나 동반하지 않는 기면 발작, 탈력 발작, 수면 및 각성 항상성 장애, 특발성 기면증, 주간수면과다증 (EDS), 생체리듬장애, 수면 장애, 피로 장애, 피로, 수면 무호흡과 관련된 졸음, 폐경전후 호르몬 변화에 기인한 수면 장애, 파킨슨-관련 피로, MS-관련 피로, 우울증-관련 피로, 화학요법-유도된 피로, 섭식 장애, 비만, 멀미, 어지럼증, 정신분열병, 약물 남용, 쌍극성 장애, 조병 장애 및 우울증으로 구성된 군에서 선택되는 CNS 장애를 치료 또는 예방하기 위한 약제.
  13. (4-사이클로프로필-피페라진-1-일)-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-메탄온, (4-사이클로프로필-피페라진-1-일)-[4-(4-플루오로-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-메탄온, (4-사이클로프로필-피페라진-1-일)-(4-티오모르폴린-4-일메틸-페닐)-메탄온 및 (4-사이클로프로필-피페라진-1-일)-[4-(2-하이드록시메틸-모르폴린-4-일메틸)-페닐]-메탄온 및 이들의 거울상 이성체, 수화물, 용매화물 및 약제학적으로 허용되는 염으로 구성된 군에서 선택된 적어도 하나의 화합물의 유효량을 포함하는, 포유 동물에서 알레르기 반응, 천식, 가려움, 비충혈 또는 알레르기성 비염을 치료 또는 예방하기 위한 약제.
  14. a) (4-사이클로프로필-피페라진-1-일)-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-메탄온, (4-사이클로프로필-피페라진-1-일)-[4-(4-플루오로-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-메탄온, (4-사이클로프로필-피페라진-1-일)-(4-티오모르폴린-4-일메틸-페닐)-메탄온 및 (4-사이클로프로필-피페라진-1-일)-[4-(2-하이드록시메틸-모르폴린-4-일메틸)-페닐]-메탄온 및 이들의 거울상 이성체, 수화물, 용매화물 및 약제학적으로 허용되는 염으로 구성된 군에서 선택된 적어도 하나의 화합물의 유효량, 및
    b) 하나 이상의 히스타민 H1 또는 H2 길항제의 유효량을 포함하는,
    알레르기성 비염, 비 충혈 및 알레르기성 충혈을 치료 또는 예방하기 위한 약제.
  15. a) (4-사이클로프로필-피페라진-1-일)-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-메탄온, (4-사이클로프로필-피페라진-1-일)-[4-(4-플루오로-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-메탄온, (4-사이클로프로필-피페라진-1-일)-(4-티오모르폴린-4-일메틸-페닐)-메탄온 및 (4-사이클로프로필-피페라진-1-일)-[4-(2-하이드록시메틸-모르폴린-4-일메틸)-페닐]-메탄온 및 이들의 거울상 이성체, 수화물, 용매화물 및 약제학적으로 허용되는 염으로 구성된 군에서 선택된 적어도 하나의 화합물의 유효량, 및
    b) 하나 이상의 신경전달물질 재-흡수 차단제를 포함하는,
    우울증, 기분 장애 또는 정신분열병을 치료 또는 예방하기 위한 약제.
  16. a) (4-사이클로프로필-피페라진-1-일)-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-메탄온, (4-사이클로프로필-피페라진-1-일)-[4-(4-플루오로-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-메탄온, (4-사이클로프로필-피페라진-1-일)-(4-티오모르폴린-4-일메틸-페닐-메탄온 및 (4-사이클로프로필-피페라진-1-일)-[4-(2-하이드록시메틸-모르폴린-4-일메틸)-페닐]-메탄온 및 이의 거울상 이성체, 수화물, 용매화물 및 약제학적으로 허용되는 염으로 구성된 군에서 선택된 적어도 하나의 화합물의 유효량, 및
    b) 모다피닐(modafinil)의 유효량을 포함하는,
    수면 발작, 주간수면과다증 (EDS), 알츠하이머 질환, 우울증, 주의력 결핍 장애, MS-관련 피로, 마취후 비틀거림, 인지 손상, 정신분열병, 뇌성마비와 관련된 경직, 나이-관련 기억 감퇴, 특발성 기면증 또는 비행 시차를 치료 또는 예방하기 위한 약제.
  17. PET 또는 SPECT로 검출가능하도록 동위 원소로-표지된 (4-사이클로프로필- 피페라진-1-일)-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-메탄온, (4-사이클로프로필-피페라진-1-일)-[4-(4-플루오로-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-메탄온, (4-사이클로프로필-피페라진-1-일)-(4-티오모르폴린-4-일메틸-페닐)-메탄온 및 (4-사이클로프로필-피페라진-1-일)-[4-(2-하이드록시메틸-모르폴린-4-일메틸)-페닐]-메탄온으로 구성된 군에서 선택되는 화합물.
  18. 양전자 방사 단층 촬영(PET) 분자 프로브로서, (4-사이클로프로필-피페라진-1-일)-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-메탄온, (4-사이클로프로필-피페라진-1-일)-[4-(4-플루오로-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-메탄온, (4-사이클로프로필-피페라진-1-일)-(4-티오모르폴린-4-일메틸-페닐)-메탄온 및 (4-사이클로프로필-피페라진-1-일)-[4-(2-하이드록시메틸-모르폴린-4-일메틸)-페닐]-메탄온으로 구성된 군에서 선택된 18F-표지되거나 11C-표지된 화합물을 포함하는, 신경 장애, 수면 장애, 각성 장애, 환기 장애, 경계 장애, 불면증, 비행 시차, 주의력결핍 과다활동장애 (ADHD), 학습 및 기억 장애, 인지 장애, 편두통, 신경성 염증, 치매, 경증 인지 손상(전-치매), 알츠하이머 질환, 간질, 관련 탈력 발작을 동반하거나 동반하지 않는 기면 발작, 탈력 발작, 수면 및 각성 항상성 장애, 특발성 기면증, 주간수면과다증 (EDS), 생체리듬장애, 수면 장애, 피로 장애, 피로, 수면 무호흡과 관련된 졸음, 폐경전후 호르몬 변화에 기인한 수면 장애, 파킨슨-관련 피로, MS-관련 피로, 우울증-관련 피로, 화학요법-유도된 피로, 섭식 장애, 비만, 멀미, 어지럼증, 정신분열병, 약물 남용, 쌍극성 장애, 조병 장애 및 우울증으로 구성된 군에서 선택되는 CNS 장애를 조사하기 위한 조성물.
  19. 제 11항에 있어서, 토피라메이트를 더 포함하는 약제학적 조성물.
  20. (4-사이클로프로필-피페라진-1-일)-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-메탄온, (4-사이클로프로필-피페라진-1-일)-[4-(4-플루오로-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-메탄온, (4-사이클로프로필-피페라진-1-일)-(4-티오모르폴린-4-일메틸-페닐)-메탄온 및 (4-사이클로프로필-피페라진-1-일)-[4-(2-하이드록시메틸-모르폴린-4-일메틸)-페닐]-메탄온 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염으로 구성된 군에서 선택된 화합물의 유효량을 포함하는, 신경 장애, 수면 장애, 각성 장애, 환기 장애, 경계 장애, 불면증, 비행 시차, 주의력결핍 과다활동장애 (ADHD), 학습 및 기억 장애, 인지 장애, 편두통, 신경성 염증, 치매, 경증 인지 손상(전-치매), 알츠하이머 질환, 간질, 관련 탈력 발작을 동반하거나 동반하지 않는 기면 발작, 탈력 발작, 수면 및 각성 항상성 장애, 특발성 기면증, 주간수면과다증 (EDS), 생체리듬장애, 수면 장애, 피로 장애, 피로, 수면 무호흡과 관련된 졸음, 폐경전후 호르몬 변화에 기인한 수면 장애, 파킨슨-관련 피로, MS-관련 피로, 우울증-관련 피로, 화학요법-유도된 피로, 섭식 장애, 비만, 멀미, 어지럼증, 정신분열병, 약물 남용, 쌍극성 장애, 조병 장애 및 우울증으로 구성된 군에서 선택되는 CNS 장애로부터 고통받거나 이로 진단된 대상을 치료하기 위한 약제.
  21. 제 20항에 있어서, 질환이 인지 장애, 수면 장애, 정신 장애, 멀미, 어지럼증, 양성 자세 어지럼증, 이명증, 간질, 편두통, 신경성 염증, 섭식 장애, 비만, 약물 남용 장애, 운동 장애, 하지불안증후군, 황반 변성 및 망막 색소 변성으로 구성된 군에서 선택되는 약제.
  22. 제 20항에 있어서, 질환이 치매, 알츠하이머 질환, 인지 기능장애, 경증 인지 손상, 전-치매, 주의력결핍 과다활동장애, 주의력-결핍 장애와 학습 및 기억 장애로 구성된 군에서 선택되는 약제.
  23. 제 20항에 있어서, 질환이 학습 손상, 기억 손상 및 기억 손실로 구성된 군에서 선택되는 약제.
  24. 제 20항에 있어서, 질환이 불면증, 수면 방해, 관련 탈력 발작을 동반하거나 동반하지 않는 기면 발작, 탈력 발작, 수면 및 각성 항상성 장애, 특발성 기면증, 주간수면과다증, 생체리듬장애, 피로, 졸음증 및 비행 시차로 구성된 군에서 선택되는 약제.
  25. 제 20항에 있어서, 질환이 수면 무호흡, 폐경전후 호르몬 변화, 파킨슨 질환, 다발경화증, 우울증, 화학치료 및 교대 근무제로 구성된 군에서 선택되는 약제.
  26. 제 20항에 있어서, 질환이 정신분열병, 쌍극성 장애, 조증, 우울증, 강박장애 및 충격 후 스트레스 장애로 이루어진 군에서 선택되는 약제.
  27. 제 20항에 있어서, 질환이 멀미, 어지럼증, 간질 , 편두통, 신경성 염증, 섭식 장애, 비만 및 약물 남용 장애로 구성된 군에서 선택되는 약제.
  28. 제 20항에 있어서, 질환이 우울증, 수면 방해, 피로, 졸음증, 인지 손상, 기억 손상, 기억 손실, 학습 손상, 주의력결핍장애 및 섭식 장애로 이루어진 군에서 선택되는 약제.
  29. 제 20항에 있어서, 질환이 나이-관련 인지 저하, REM-행동 장애, 양성 자세 어지럼증, 이명증, 운동 장애, 하지불안증후군, 황반 변성 및 망막 색소 변성으로 구성된 군에서 선택되는 약제.
KR1020087008552A 2005-09-16 2006-09-14 히스타민 ｈ3 수용체의 조절제로서 사이클로프로필 아민 KR101336106B1 (ko)

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