ES2342323T3 - Ciclopropilaminas como moduladores del receptor h3 de histamina. - Google Patents

Ciclopropilaminas como moduladores del receptor h3 de histamina. Download PDF

Info

Publication number
ES2342323T3
ES2342323T3 ES06824964T ES06824964T ES2342323T3 ES 2342323 T3 ES2342323 T3 ES 2342323T3 ES 06824964 T ES06824964 T ES 06824964T ES 06824964 T ES06824964 T ES 06824964T ES 2342323 T3 ES2342323 T3 ES 2342323T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
ylmethyl
phenyl
methanone
cyclopropyl
piperazin
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES06824964T
Other languages
English (en)
Inventor
Brett D. Allison
Nicholas I. Carruthers
Cheryl A. Grice
Michael A. Letavic
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Janssen Pharmaceutica NV
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica NV
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica NV filed Critical Janssen Pharmaceutica NV
Application granted granted Critical
Publication of ES2342323T3 publication Critical patent/ES2342323T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/38Halogen atoms or nitro radicals
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00Drugs for disorders of the respiratory system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02Nasal agents, e.g. decongestants
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06Antiasthmatics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06Antimigraine agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08Antiepileptics; Anticonvulsants
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16Anti-Parkinson drugs
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20Hypnotics; Sedatives
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24Antidepressants
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02Ophthalmic agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02Ophthalmic agents
    • A61P27/14Decongestants or antiallergics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16Otologicals
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04Anorexiants; Antiobesity agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08Antiallergic agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/04Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/281,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/301,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

Un compuesto seleccionado de entre el grupo consistente en: (4-ciclopropil-piperazin-1-il)-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona, (4-ciclopropil-piperazin-1-il)-[4-(4-fluoro-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-metanona, (4-ciclopropil-pierazin-1-il)-(4-tiomorfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona y (4-ciclopropil-piperazin-1-il)-[4-(2-hidroximetil-morfolin-4-ilmetil)-fenil]-metanona, y enantiómeros, hidratos, solvatos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Description

Ciclopropilaminas como moduladores del receptor H_{3} de histamina.
Campo de la invención
La presente invención está relacionada con una serie de ciclopropil aminas, con su síntesis y con su utilización para el tratamiento de desórdenes y dolencias en donde se encuentra involucrado el receptor histamínico H_{3}. Como consecuencia de estas actividades, los compuestos de la presente invención presentarán utilidad terapéutica para el tratamiento de una variedad de desórdenes relacionados con el SNC incluyendo, aunque sin estar limitados a los mismos, la narcolepsia, los desórdenes del sueño, la obesidad, los desórdenes neurodegenerativos, los desórdenes cognitivos y los desórdenes de la hiperactividad.
Antecedentes de la invención
La histamina {2-(imidazol-4-il)etilamina} es una molécula biológicamente activa. La histamina ejerce un efecto fisiológico a través de múltiples receptores acoplados a proteína G distintos. El receptor de la histamina H_{3} fue descrito por primera vez como un autoreceptor presináptico en el sistema nervioso central (SNC) (Arrang, J.M. et al., Nature 1983, 302, 832-837) que controla la síntesis y liberación de la histamina. Ha surgido evidencia que muestra que los receptores H_{3} están localizados también presinápticamente como heteroreceptores en neuronas serotonérgicas, noradrenérgicas, dopaminérgicas, colinérgicas y GABAérgicas (conteniendo ácido gamma-aminobutírico). Estos receptores H_{3} han sido también recientemente identificados en tejidos periféricos, tales como el músculo liso vascular. Por consiguiente, existen muchas aplicaciones terapéuticas potenciales para los agonistas, antagonistas y agonistas inversos de H_{3}. (Véase: "The Histamine H3 Receptor-A Target for New Drugs", Leurs, R. and Timmerman, H., (Eds.), Elsevier, 1998; Morisset, S. et al., Nature 2000, 408, 860-864).
De forma similar, han sido propuestas varias aplicaciones para los antagonistas y agonistas inversos de la histamina H_{3}, basándose en la farmacología animal y en otros experimentos con conocidos antagonistas de la histamina H_{3} (e.g., tioperamida). Éstas incluyen la demencia, la enfermedad de Alzheimer (Panula, P. et al., Soc. Neurosci. Abstr. 1995, 21, 1977), la epilepsia (Yokoyama, H. et al., Eur. J. Pharmacol. 1993, 234, 129-133), la narcolepsia -con o sin cataplexia asociada-, la cataplexia, los desórdenes de homeostasis de sueño/vigilia, la somnolencia idiopática, la somnolencia excesiva durante el día (EDS), los desórdenes del ritmo circadiano, los desórdenes de sueño/fatiga, la fatiga, la somnolencia asociada a la apnea del sueño, el desequilibrio de sueño debido a cambios hormonales perimenopáusicos, el jet lag, la fatiga asociada a la enfermedad de Parkinson, la fatiga asociada a la esclerosis múltiple (EM), la fatiga asociada a la depresión, la fatiga inducida por la quimioterapia, los desórdenes alimentarios (Machidori, H. et al., Brain Res. 1992, 590, 180-186), el mareo, el vértigo, los desórdenes por déficit de atención con hiperactividad (ADHD), el aprendizaje y la memoria (Barnes, J.C., et al., Soc. Neurosci. Abstr. 1993, 19, 1813) y la esquizofrenia (Schlicker, E. y Marr, I., Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 1996, 353, 290-294). (Véase también: Stark, H. et al., Drugs Future 1996, 21 (5), 507-520; y Leurs, R. et al., Prog. Drug Res. 1995, 45, 107-165 y referencias citadas en el mismo). Ha sido reportado que los antagonistas de la histamina H_{3} -solos o en combinación con un antagonista de la histamina H_{1}- son útiles para el tratamiento de respuestas alérgicas de las vías aéreas superiores (Patentes U.S. números 5.217.986, 5.352.707 y 5.869.479). Fue presentado un análisis más reciente de este tema por Tozer y Kalindjian (Exp. Opin. Ther. Patentes 2000, 10, 1045). Para reseñas adicionales véase: Celanire, S. Drug Discovery Today 2005, 10(23/24), 1613-1627; Hancock, A.A. Biochem. Pharmacol. 2006, 71, 1103-1113.
Los compuestos de la presente invención muestran su potencialidad ante el receptor humano H_{3}, conforme es determinado por la unión a receptor con el receptor humano para la histamina H_{3} (véase Lovenberg, T.W. et al., Mol. Pharmacol. 1999, 55, 1101-1107). Es especialmente importante a la hora de identificar nuevas terapias para el tratamiento de enfermedades en humanos el escrutinio utilizando el receptor humano. Los ensayos de unión convencionales, por ejemplo, son determinados utilizando sinaptosomas de rata (Garbarg, M. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1992, 263(1), 304-310), membranas corticales de rata (West, R.E. et al., Mol. Pharmacol. 1990, 38, 610-613) y cerebro de conejillo de indias (Korte, A. et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 1990, 168(3), 979-986). Únicamente un número limitado de estudios han sido realizados previamente utilizando tejido humano o el receptor humano, pero éstos indican diferencias significativas en la farmacología de los receptores de roedor y primate (West, R.E. et al., Eur. J. Pharmacol. 1999, 377, 233-239; Ireland, D. et al., Eur. J. Pharmacol. 2001, 433, 141-150).
Con el fin de conseguir un efecto farmacológico deseado, un compuesto debe mostrar su potencial contra la diana biológica, así como un perfil farmacocinético adecuado. Primeramente, el compuesto debe ser capaz de desplazarse a su lugar de acción, si es en el SNC, precisándose una permeación adecuada de la barrera sangre-cerebro, o en la periferia. La absorción a través de distintas membranas biológicas depende de las propiedades físicas del fármaco (grado de ionización a pH fisiológico, coeficiente de partición, tamaño molecular, entre otros factores). Una vez que es producido el efecto farmacológico deseado, un fármaco debe ser eliminado del organismo a una velocidad adecuada. Donde se da un proceso de eliminación demasiado lento, puede tener lugar una acumulación del fármaco, pudiendo causar efectos secundarios no deseables.
Distintas enfermedades mediadas por H_{3} pueden precisar compuestos con claros y distintos perfiles farmacocinéticos. En particular, la administración de un compuesto con una vida media corta proporciona un mayor control en cuanto a la exposición y duración de la acción del fármaco, lo cual puede ser ventajoso a la hora de tratar o prevenir una enfermedad o dolencia determinada. Un compuesto con un perfil optimizado de este tipo permite la utilización de formulaciones, regímenes de dosificación y/o estrategias de administración a la medida, con el fin de conseguir estos resultados. Por ejemplo, un compuesto con un perfil farmacocinético atenuado puede producir un efecto farmacodinámico más corto, el cual puede ser preferible en el tratamiento de ciertos estados de enfermedad. Por el contrario, un compuesto con una vida media larga puede ser preferido para dolencias en las que es deseable una ocupación constante de la diana por el fármaco, sin cambios o únicamente con cambios muy pequeños en la concentración del fármaco.
Han sido descritas diferentes piperazinil benzamidas en la Solicitud de Patente U.S. Publicación nº US-2004-0110746-A1 (10 de junio de 2004).
Las características y ventajas de la invención resultan claras para alguien con un nivel ordinario de conocimientos en este campo. Basándose en esta descripción, incluyendo el sumario, la descripción detallada, los antecedentes, los ejemplos y las reivindicaciones, una persona con un nivel ordinario de conocimientos en este campo será capaz de realizar las modificaciones y adaptaciones necesarias para las distintas dolencias y utilizaciones.
Son descritos aquí una serie de compuestos de N-ciclopropil amina que presentan la habilidad de modular la actividad del receptor histamínico, específicamente del receptor de H_{3}.
Resumen de la invención
La invención ofrece un compuesto seleccionado de entre el grupo consistente en: (4-ciclopropil-piperazin-1-il)-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona, (4-ciclopropil-piperazin-1-il)-[4-(4-fluoro-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-metanona, (4-ciclopropil-piperazin-1-il)-(4-tiomorfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona y (4-ciclopropil-piperazin-1-il)-[4-(2-hidroximetil-morfolin-4-ilmetil)-fenil]-metanona, y enantiómeros, hidratos, solvatos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En determinadas realizaciones, el compuesto es una sal citrato dihidrocloruro de (4-ciclopropil-piperazin-1-il)-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona ó una sal citrato de (4-ciclopropil-piperazin-1-il)-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona. En otras realizaciones, el compuesto es sal citrato de (4-ciclopropil-piperazin-1-il)-[4-(4-fluoro-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-metanona, una sal citrato de (4-ciclopropil-piperazin-1-il)-(4-tiomorfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona o una sal citrato de (4-ciclopropil-piperazin-1-il)-[4-(2-hidroximetil-morfolin-4-ilmetil)-fenil]-metanona.
La presente invención proporciona dichos compuestos para su utilización en el tratamiento y prevención de enfermedades y dolencias mediadas por la actividad del receptor histamínico H_{3}. La invención ofrece también composiciones farmacéuticas conteniendo dichos compuestos y su utilización en el tratamiento o prevención de enfermedades mediadas por la actividad del receptor histamínico H_{3}. La presente invención contempla también la utilización de dichos compuestos en el tratamiento o prevención de una enfermedad o dolencia en la que la histamina se vea involucrada, con una terapia de combinación de compuestos de la presente invención, administrada con cualquiera de las siguientes substancias: antagonistas de histamina H_{1}, antagonistas de histamina H_{2}, bloqueadors de recaptación de neurotransmisores, inhibidores selectivos de recaptación de serotonina (SSRIs), inhibidores de recaptación de serotonina-norepinefrina, inhibidores de recaptación noradrenérgicos, inhibidores no selectivos de recaptación de serotonina-dopamina o norepinefrina, modafinilo y topiramato.
El pK_{a} de un compuesto dado afecta el grado de ionización a un pH fisiológico. Como las formas no ionizadas so más lipofílicas, éstas pueden penetrar más fácilmente las membranas, incluyendo la barrera sangre-cerebro. Aunque los valores pK_{a} calculados para el compuesto de la presente invención de ciclopropil amina (Ejemplo 1) fueron similares a los obtenidos para un análogo de isopropilo (Ejemplo Comparativo 1), los pK_{a}s medidos difirieron en gran medida. Aunque ha sido sugerido que una ciclopropil amina es aproximadamente diez veces menos básica que las aminas alifáticas (Zaragoza, et al., J. Med. Chem. 2004, 47, 2833-2838), no ha sido reportada evidencia experimental directa (Love, et al., J. Am. Chem. Soc. 1968, 90(10), 2455-2462). Por lo tanto, reemplazar un grupo ciclopropilo por uno alifático puede producir una fracción mayor de amina no protonada a un pH fisiológico y, de esta forma, servir para mejorar la permeabilidad de las membranas (Zaragoza, et al., J. Med. Chem. 2005, 48, 306-311). Estos datos indican que las ciclopropil aminas pueden tender hacia una mayor permeabilidad y volumen de distribución (V_{d}) que las aminas alifáticas de estructura similar.
La presente invención proporciona evidencia experimental demostrando una disminución significativa en la basicidad para el Ejemplo 1 -una ciclopropil amina- en relación con sus análogos isopropil amina y ciclobutil amina. Sin embargo, las ciclopropil aminas de la presente invención incluso mostraron un perfil farmacocinético que contrastaba con los resultados pronosticados en la literatura existente. Por ejemplo, el Ejemplo 1B mostró una vida media más corta (T_{1/2}) y un volumen de distribución (V_{d}) inferior que los Ejemplos Comparativos 1B y 2B. De forma similar, el Ejemplo 2B mostró una T_{1/2} más corta y un V_{d} inferior que los Ejemplos Comparativos 3B y 4B; el Ejemplo 3B mostró una T_{1/2} más corta y un V_{d} inferior que el Ejemplo Comparativo 5B, y el Ejemplo 4B mostró una T_{1/2} más corta y un V_{d} inferior que el Ejemplo Comparativo 6B.
Serán evidentes las características y ventajas adicionales de la invención tomando en cuenta la detallada descripción y los ejemplos que siguen a continuación, así como las reivindicaciones anexadas.
Descripción detallada de la invención
La invención puede ser más ampliamente comprendida tomando en cuenta la siguiente descripción, incluyendo el siguiente glosario de términos y los ejemplos finales. En aras de la brevedad, las divulgaciones de las publicaciones citadas en esta especificación son incorporadas como referencia a este documento.
Conforme son utilizados en este documento, los términos "incluyendo", "conteniendo" y "comprendiendo" son utilizados aquí en un sentido abierto, no limitador.
Las formas isoméricas de los compuestos de la presente invención -y de sus sales farmacéuticamente aceptables- se engloban dentro de la presente invención, y el hacer referencia en este documento a una de tales formas isoméricas tiene como intención el referirse, al menos, a una de tales formas isoméricas. Una persona con conocimientos ordinarios en este campo reconocerá que los compuestos conforme a esta invención pueden existir, por ejemplo, en una única forma isomérica, mientras que otros compuestos pueden existir en forma de una mezcla isomérica. Por ejemplo, la presente invención engloba los isómeros ópticos de los compuestos descritos en este documento, incluyendo enantiómeros y mezclas de los mismos. Además, ciertos compuestos a los que se hace aquí referencia pueden existir en formas solvatadas o hidratadas, así como en formas no solvatadas. Se entiende que esta invención engloba todas estas formas solvatadas y no solvatadas de los compuestos de esta invención.
Los compuestos conforme a la presente invención que han sido modificados para ser detectables por medio de alguna técnica analítica se encuentran también dentro del ámbito de esta invención. Los compuestos de la presente invención pueden ser marcados con elementos radioactivos tales como I^{125}, F^{18}, C^{11}, Cu^{64}, H^{3}, C^{14} y similares para su utilización en técnicas imagenológicas o para el tratamiento radioactivo de los pacientes. Un ejemplo de tales compuestos es un compuesto marcado isotópicamente -como un compuesto marcado isotópicamente con F^{18}- que puede ser utilizado como una sonda en técnicas de detección y/o imagenológicas, tales como la tomografía por emisión de positrones (PET) y la tomografía computerizada por emisión de fotón único (SPECT). Preferiblemente, los compuestos de la presente invención marcados con F^{18} o C^{11} pueden ser utilizados como una sonda molecular para la tomografía por emisión de positrones (PET), para el estudio de los desórdenes mediados por la histamina. De forma alternativa, los compuestos de la presente invención marcados con C^{14} pueden ser utilizados en estudios metabólicos. Otro ejemplo de tales compuestos es un compuesto marcado isotópicamente -como un compuesto marcado con deuterio y/o tritio- que puede ser utilizado en estudios cinéticos de reacción. Los compuestos descritos en este documento pueden ser hechos reaccionar con un reactivo radioactivo funcionalizado adecuado, utilizando química convencional para proporcionar compuestos radiomarcados.
Los compuestos, conforme son descritos más arriba, pueden ser preparados por medio de procesos conocidos en el ámbito de este campo y/o de procesos que son descritos en los esquemas y ejemplos que siguen. Con el fin de obtener los distintos compuestos descritos en este documento, pueden ser utilizados materiales de inicio que portan los sustituyentes finales deseados a través del esquema de reacción con o sin protección, según sea requerido. Esto puede ser conseguido por medio de grupos protectores convencionales, tales como los descritos en "Protective Groups in Organic Chemistry", ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; y T.W. Greene & P.G.M. Wuts; "Protective Groups in Organic Synthesis", 3ª ed., John Wiley & Sons, 1999. Los grupos protectores pueden ser eliminados en una fase posterior conveniente usando métodos conocidos en este campo. De forma alternativa, puede ser necesario el utilizar, en lugar de los sustituyentes deseados finales, un grupo adecuado que puede ser llevado a través del esquema de reacción y ser reemplazado cuando sea necesario por el sustituyente deseado. Tales compuestos o precursores se encuentran también dentro del ámbito de la invención. Las reacciones pueden ser llevadas a cabo a una temperatura comprendida entre el punto de fusión y la temperatura de reflujo del solvente y, preferiblemente, entre 0ºC y la temperatura de reflujo del solvente.
Los compuestos, según son descritos más arriba, pueden ser preparados conforme a los Esquemas A-C indicados más adelante. Los expertos en este campo identificarán que ciertos compuestos son producidos de forma más ventajosa por medio de uno de los esquemas, si se compara con el resto de los mismos. Además, las secuencias sintéticas descritas en la Solicitud de Patente U.S. Nº 10/690.115 son incorporadas a este documento a modo de referencia y pueden ser aplicadas a la preparación de los compuestos de la presente invención. Un experto en este campo identificará que los compuestos de Fórmula (I), donde R^{1}R^{2}N- es morfolinil, 4-fluoropiperidinil, tiomorfolinil o 2-hidroximetil-morfolin-4-il, son compuestos de la presente invención.
\newpage
Esquema A
1
\vskip1.000000\baselineskip
En relación con el Esquema A, las aminas de fórmula (X) -donde PG es ciclopropilo o un grupo protector adecuado, como un bencilo o tert-butilcarbamoilo (Boc)- pueden ser acopladas a ácidos benzóicos de fórmula (XI), bien a través de activación del ácido por el cloruro de ácido o el fluoruro de ácido, seguido de reacción con la amina, o directamente bajo condiciones de acoplamiento peptídico, tales como 1,1'-carbonildiimidazola (CDI) o 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida hidrocloruro (EDC)/1-hidroxibenzotriazola (HOBt). Preferiblemente, las reacciones son llevadas a cabo con EDC/HOBt en presencia de 4-(dimetilamino)piridina (DMAP), en un solvente como el CH_{2}Cl_{2}. Los benzaldehídos de fórmula (XII) pueden ser hechos reaccionar a continuación con aminas adecuadas R^{1}NR^{2}H (donde R^{1}NR^{2}H es morfolina, 4-fluoropiperidina, tiomorfolina o morfolin-2-il-metanol) bajo condiciones de aminación reductivas, con el fin de proporcionar bencil aminas (XIII). Los agentes reductores adecuados incluyen el NaCNBH_{3} o el NaB(OAc)_{3}H
en un solvente como el metanol o el dicloroetano. Las condiciones preferidas incluyen el NaB(OAc)_{3}H en metanol. El grupo protector "PG" puede ser entonces retirado bajo condiciones estándar de desprotección para proporcionar aminas de fórmula (XIV). Donde PG es Boc, la desprotección puede ser realizada utilizando HCL en 1,4-dioxano o ácido trifluoroacético (TFA) en CH_{2}Cl_{2}. Las aminas (XV) son convertidas en las correspondientes ciclopropil aminas de la Fórmula (I) a través de reacción con [(1-metoxiciclopropil)oxi]-trimetilsilano o [(1-etoxiciclopropil)oxi]-trimetilsilano (R es metilo o etilo) bajo condiciones similares a las descritas en J. Med. Chem., 2004, 47(11), 2833-2838 y Tetrahedron Lett. 1995, 36(41), 7399-7402.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema B
2
\vskip1.000000\baselineskip
De forma alternativa, los compuestos de la presente invención pueden ser preparados como es indicado en los Esquemas B y C. Con este fin, el heterociclo (X) protegido -donde PG es conforme es definido previamente- puede ser hecho reaccionar con [(1-metoxiciclopropil)oxi]-trimetilsilano o con [(1-etoxiciclopropil)oxi]trimetilsilano, según es descrito en J. Med. Chem., 2004, 47(11), 2833-2838 y en Tetrahedron Lett. 1995, 36(41), 7399-7402. Preferiblemente, PG es un grupo Boc. El grupo "PG" puede ser retirado entonces bajo condiciones estándar de desprotección con el fin de proporcionar las ciclopropil aminas de fórmula (XVI). Donde PG es Boc, las condiciones preferidas incluyen una mezcla de HCl en un solvente como el 1,4-dioxano.
Esquema C
3
Los ácidos de la fórmula (XI) pueden ser acoplados (a través de activación o directamente según se describe en el Esquema A) con aminas (XVI) para formar amidas (XVII). La aminación reductiva con una amina adecuada, según es descrito en el Esquema A, da lugar a compuestos de la Fórmula (I).
Los compuestos de la presente invención pueden ser convertidos en sus correspondientes sales utilizando métodos conocidos para los expertos en este campo. Por ejemplo, las formas de base libre de compuestos de la presente invención pueden ser tratadas con TFA, HCl o ácido cítrico en un solvente como el metanol (MeOH) o el etanol (EtOH), con el fin de proporcionar las correspondientes formas de sal.
Los compuestos preparados conforme a los esquemas descritos con anterioridad pueden ser obtenidos como enantiómeros o diastereómeros individuales, o como mezclas racémicas o mezclas de enantiómeros o diastereómeros. Donde son obtenidas tales mezclas, los isómeros pueden ser separados utilizando métodos convencionales, tales como la cromatografía o la cristalización. Donde son obtenidas mezclas racémicas (1:1) y no racémicas (no 1:1) de enantiómeros, los enantiómeros individuales pueden ser aislados empleando métodos convencionales de separación conocidos por los expertos en este campo. Métodos de separación particularmente útiles pueden incluir la cromatografía quiral, la recristalización, la resolución, la formación de sal diastereomérica o la derivación en aductos diastereoméricos seguido de separación.
Para uso terapéutico, las sales de los compuestos de la presente invención son aquéllas que son farmacéuticamente aceptables. Sin embargo, las sales de ácidos y bases que no son farmacéuticamente aceptables pueden encontrar un uso también, por ejemplo, en la preparación o purificación de un compuesto farmacéuticamente aceptable. Todas las sales, tanto si son farmacéuticamente aceptables como si no lo son, se encuentran incluidas dentro del ámbito de la presente invención.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos conforme a la presente invención se refieren a aquellas formas de sal de los compuestos de la presente invención que serían evidentes para el químico farmacéutico, i.e., aquéllas que no son tóxicas y que afectarían favorablemente a las propiedades farmacocinéticas de dichos compuestos de la presente invención, tales como sabor agradable, absorción, distribución, metabolismo y excreción suficientes. Otros factores, de naturaleza más práctica, que son importante también a la hora de su selección, son el coste de las materias primas, la facilidad de cristalización, el rendimiento, la estabilidad, la higroscopicidad y la fluidez del fármaco a granel resultante.
Ejemplos de ácidos que pueden ser utilizados en la preparación de sales farmacéuticamente aceptables incluyen los siguientes: ácido acético, ácido 2,2-dicloroacético, aminoácidos acilados, ácido adípico, ácido algínico, ácido ascórbico, ácido L-aspártico, ácido bencenosulfónico, ácido benzóico, ácido 4-acetamidobenzóico, ácido bórico, ácido (+)-camfórico, ácido camforsulfónico, ácido (+)-(1S)-camfor-10-sulfónico, ácido cáprico, ácido capróico, ácido caprílico, ácido cinnámico, ácido cítrico, ácido ciclámico, ácido ciclohexanosulfámico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etano-1,2-disulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 2-hidroxi-etanosulfónico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido glucoheptónico, ácido D-glucónico, ácido D-glucurónico, ácido L-glutámico, ácido \alpha-oxo-glutárico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido hidrobrómico, ácido hidroclórico, ácido hidroiódico, ácido (+)-L-láctico, ácido (\pm)-DL-láctico, ácido lactobiónico, ácido laúrico, ácido maléico, ácido (-)-L-málico, ácido malónico, ácido (\pm)-DL-mandélico, ácido metanosulfónico, ácido naftaleno-2-sulfónico, ácido naftaleno-1,5-disulfónico, ácido 1-hidroxi-2-naftóico, ácido nicotínico, ácido nítrico, ácido oléico, ácido orótico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamóico, ácido perclórico, ácido fosfórico, ácido L-piroglutámico, ácido sacárico, ácido salicílico, ácido 4-amino-salicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tánico, ácido (+)-L-tartárico, ácido tiociánico, ácido p-toluenosulfónico, ácido undecilénico y ácido valérico.
Los compuestos de la presente invención conteniendo protones acídicos pueden ser convertidos en sus formas de sal metálica o de amina de adición no tóxicas terapéuticamente activas, por medio del tratamiento con bases orgánicas e inorgánicas apropiadas. Las formas de sal base apropiadas comprenden, por ejemplo, las sales de amonio; las sales alcalinas y de tierra alcalina-metálica (e.g., sales de litio, sodio, potasio, magnesio, calcio, las cuales pueden ser preparadas por medio de tratamiento con, por ejemplo, hidróxido de magnesio, hidróxido de calcio, hidróxido de potasio, hidróxido de zinc o hidróxido de sodio); y las sales de amina preparadas con bases orgánicas (e.g., aminas alifáticas y aromáticas primarias, secundarias y terciarias, tales como la L-arginina, la benetamina, la benzatina, la colina, el deanol, la dietanolamina, la dietilamina, la dimetilamina, la dipropilamina, la diisopropilamina, el 2-(dietilamino)-etanol, la etanolamina, la etilamina, la etilenodiamina, la isopropilamina, la N-metil-glucamina, la hidrabamina, el 1H-imidazol, la L-lisina, la morfolina, la 4-(2-hidroxietil)-morfolina, la metilamina, la piperidina, la piperazina, la propilamina, la pirrolidina, la 1-(2-hidroxietil)-pirrolidina, la piridina, la quinuclidina, la quinolina, la isoquinolina, las aminas secundarias, la trietanolamina, la trimetilamina, la trietilamina, la N-metil-D-glucamina, el 2-amino-2-(hidroximetil)-1,3-propanodiol y la trometamina). Véase, e.g., S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 1977, 66:1-19, y Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection, and Use; Stahl, P.H., Wermuth, C.G., Eds.; Wiley-VCH y VHCA: Zurich, 2002, los cuales son incorporados a este documento como referencia.
Los compuestos de la presente invención son moduladores del receptor histamínico H_{3} y, como tales, los compuestos son útiles en el tratamiento de estados de enfermedad mediados por la actividad del receptor histamínico H_{3}. De esta forma, los compuestos de la presente invención pueden ser utilizados en un método de tratamiento de un sujeto que sufra, o al que se le haya diagnosticado, una enfermedad mediada por la actividad del receptor histamínico H_{3}, comprendiendo la administración al sujeto que necesita un tratamiento de este tipo de una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención, o de una sal del mismo farmacéuticamente aceptable. En particular, los compuestos pueden ser utilizados en métodos para el tratamiento o prevención de desórdenes neurológicos o neuropsiquiátricos, incluyendo los desórdenes de sueño/vigilia y de excitación/vigilia (e.g., insomnio y jet lag), los desórdenes por déficit de atención con hiperactividad (ADHD), los desórdenes del aprendizaje y de la memoria, la disfunción cognitiva, la migraña, la inflamación neurogénica, la demencia, el deterioro cognitivo leve (predemencia), la enfermedad de Alzheimer, la epilepsia, la narcolepsia con o sin cataplexia asociada, la cataplexia, los desórdenes de homeostasis de sueño/vigilia, la somnolencia idiopática, la somnolencia excesiva durante el día (EDS), los desórdenes del ritmo circadiano, los desórdenes de sueño/fatiga, la fatiga, la somnolencia asociada a la apnea del sueño, el desequilibrio de sueño debido a cambios hormonales perimenopáusicos, la fatiga asociada a la enfermedad de Parkinson, la fatiga asociada a la EM, la fatiga asociada a la depresión, la fatiga inducida por la quimioterapia, los desórdenes alimentarios, la obesidad, el mareo, el vértigo, la esquizofrenia, el abuso de substancias, los desórdenes bipolares, los desórdenes maniacos y la depresión, así como otros desórdenes en los que está involucrado el receptor histamínico H_{3}, tales como la respuesta alérgica de las vías aéreas superiores, el asma, la picazón, la congestión nasal y la rinitis alérgica en un sujeto que necesite estos compuestos. Por ejemplo, la invención ofrece métodos para prevenir, inhibir la progresión o tratar la respuesta alérgica de las vías aéreas superiores, el asma, la picazón, la congestión nasal y la rinitis alérgica. La somnolencia excesiva durante el día (EDS) puede tener lugar con o sin apnea del sueño, síndrome del trabajo por turnos, fibromialgia, EM y similares asociados.
Los compuestos de la presente invención pueden ser utilizados en métodos para el tratamiento o prevención de estados de enfermedad seleccionados de entre el grupo consistente en: los desórdenes cognitivos, los desórdenes del sueño, los desórdenes psiquiátricos y otros desórdenes.
Los desórdenes cognitivos incluyen, por ejemplo, la demencia, la enfermedad de Alzheimer (Panula, P. et al., Soc. Neurosci. Abstr. 1995, 21, 1977), la disfunción cognitiva, el deterioro cognitivo leve (predemencia), los desórdenes por déficit de atención con hiperactividad (ADHD), los desórdenes por déficit de atención, y los desórdenes del aprendizaje y de la memoria (Barnes, J.C. et al., Soc. Neurosci. Abstr. 1993, 19, 1813). Los desórdenes del aprendizaje y de la memoria incluyen, por ejemplo, el deterioro del aprendizaje, el deterioro de la memoria, el deterioro cognitivo relacionado con la edad y las pérdidas de memoria. Los antagonistas H_{3} han demostrado que mejoran la memoria en una variedad de pruebas de memoria, incluyendo el test del laberinto elevado en cruz en ratones (Miyazaki, S. et al., Life Sci. 1995, 57(23), 2137-2144), el de la tarea de reconocimiento de lugar en dos intentos (Orsetti, M. et al., Behav. Brain Res. 2001, 124(2), 235-242), el test de evitación pasiva en ratones (Miyazaki, S. et al., Meth. Find. Exp. Clin. Pharmacol. 1995, 17(10), 653-658) y el del laberinto radial con ratas (Chen, Z. Acta Pharmacol. Sin. 2000, 21(10), 905-910). También, en las ratas espontáneamente hipertensas -un modelo animal para el estudio del deterioro de aprendizaje en los desórdenes por déficit de atención- se demostró que los antagonistas H_{3} mejoraban la memoria (Fox, G.B. et al., Behav. Brain Res. 2002, 131(1-2). 151-161).
Los desórdenes del sueño incluyen, por ejemplo, el insomnio, el trastorno del sueño, la narcolepsia (con o sin cataplexia asociada), la cataplexia, los desórdenes de homeostasis de sueño/vigilia, la somnolencia idiopática, la somnolencia excesiva durante el día (EDS), los desórdenes del ritmo circadiano, la fatiga, la letargia, el desorden de trastorno de comportamiento REM y el jet lag. La fatiga y/o el deterioro del sueño pueden ser causados por, o estar asociados con distintas fuentes, tales como, por ejemplo, la apnea del sueño, los cambios hormonales perimenopáusicos, la enfermedad de Parkinson, la esclerosis múltiple (EM), la depresión, la quimioterapia o cambios en los horarios de turnos de trabajo.
Los desórdenes psiquiátricos incluyen, por ejemplo, la esquizofrenia (Schlicker, E. y Marr, I., Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 1996, 353, 290-294), los desórdenes bipolares, los desórdenes maniacos, la depresión (Lamberti, C. et al., Br. J. Pharmacol. 1998, 123(7), 1331-1336); Pérez-García, C. et al., Psychopharmacology 1999, 142(2), 215-220) (véase también: Stark, H. et al., Drugs Future 1996, 21(5), 507-520; y Leurs, R. et al., Prog. Drug Res. 1995, 45, 107-165 y referencias citadas en el mismo), el desorden obsesivo-compulsivo y el desorden de estrés postraumático.
Otros desórdenes incluyen, por ejemplo, el mareo, el vértigo (incluyendo el vértigo y el vértigo postural benigno), el tinnitus, la epilepsia (Yokoyama, H. et al., Eur. J. Pharmacol. 1993, 234, 129-133), la migraña, la inflamación neurogénica, los desórdenes alimentarios (Machidori, H. et al., Brain Res. 1992, 590, 180-186), la obesidad, los desórdenes de abusos de sustancias, los desórdenes de movimiento (e.g., el síndrome de pierna inquieta) y los desórdenes relacionados con los ojos (e.g., la degeneración macular y la pigmentosis retinosa).
Dichos métodos de tratamiento y prevención comprenden la fase de administración de una cantidad efectiva de, al menos, un compuesto de la presente invención a un mamífero que sufre de estos desórdenes.
Los compuestos de la presente invención pueden ser utilizados en un método de tratamiento o prevención de una enfermedad o dolencia mediada por la histamina, con una terapia combinada para el tratamiento de la rinitis alérgica, de la congestión nasal y de la congestión alérgica comprendiendo: a) la administración de una cantidad efectiva de, al menos, un compuesto de la presente invención, y b) la administración de una cantidad efectiva de uno o más antagonistas de la histamina H_{1} o H_{2}. Antagonistas adecuados de la histamina H_{1} incluyen: loratidina (CLARITIN^{TM}), desloratidina (CLARINEX^{TM}), fexofenadina (ALLEGRA^{TM}) y cetirizina (ZYRTEC^{TM}).
Los compuestos de la presente invención pueden ser utilizados en un método de tratamiento o prevención de una enfermedad o dolencia mediada por la histamina, mediante una terapia combinatoria para el tratamiento de la depresión, de los desórdenes del humor o de la esquizofrenia; comprendiendo: a) la administración de una cantidad efectiva de, al menos, uno de los compuestos de esta invención, y b) la administración de una cantidad efectiva de uno o mas bloqueadores de recaptación de neurotransmisores. Los bloqueadores de recaptación de neurotransmisores adecuados incluyen: los inhibidores selectivos de recaptación de serotonina (SSRIs), los inhibidores de recaptación de serotonina-norepinefrina, los inhibidores de recaptación noradrenérgicos o los inhibidores no selectivos de recaptación de serotonina, dopamina o norepinefrina. Ejemplos particulares de bloqueadores de recaptación de neurotransmisor incluyen la fluoxetina (PROZAC^{TM}), la sertralina (ZOLOFT^{TM}), la paroxetina (PAXIL^{TM}) y la amitriptilina.
Los compuestos de la presente invención pueden ser utilizados en un método de tratamiento o prevención de una enfermedad o dolencia mediada por la histamina mediante una terapia combinatoria para el tratamiento de la narcolepsia, de la somnolencia excesiva durante el día (EDS), de la enfermedad de Alzheimer, de la depresión, de los desórdenes por déficit de atención, de la fatiga asociada a la EM, del atontamiento post-anestésico, del deterioro cognitivo, de la esquizofrenia, de la epasticidad asociada a la parálisis cerebral, del deterioro en la memoria asociado a la edad, de la somnolencia idiopática o del jet lag, comprendiendo: a) la administración de una cantidad efectiva de, al menos, uno de los compuestos de la presente invención, y b) la administración de una cantidad efectiva de modafi-
nilo.
En otra realización, los compuestos de la presente invención pueden ser utilizados en un método para el tratamiento o prevención de una enfermedad o dolencia mediada por la histamina, mediante una terapia combinatoria comprendiendo: a) la administración de una cantidad efectiva de, al menos, uno de los compuestos de la presente invención, y b) la administración de una cantidad efectiva de topiramato (Topamax). En particular, tales métodos son útiles para el tratamiento de la obesidad. Preferiblemente, el método combinatorio emplea dosis de topiramato en el rango de alrededor de 20 a 300 mg por dosis.
Los compuestos de la presente invención pueden ser administrados en composiciones farmacéuticas para tratar pacientes (humanos y otros mamíferos) con desórdenes mediados por el receptor H_{3}. De esta forma, la invención ofrece composiciones farmacéuticas conteniendo, al menos, uno de los compuestos de la presente invención y un portador farmacéuticamente aceptable. Una composición de la invención podría incluir además, al menos, otro agente terapéutico, como un antagonista H_{1}, SSRIs, topiramato o modafinilo (por ejemplo, una formulación combinada o una combinación de agentes activos formulados de forma distinta, para su utilización en un método de terapia combinatoria).
La presente invención ofrece también métodos de utilización, de preparación o de formulación de tales composiciones farmacéuticas. Las composiciones farmacéuticas pueden ser preparadas utilizando excipientes farmacéuticos y técnicas de preparación de compuestos convencionales, conocidos para los expertos en el campo de la preparación de formas de dosificación. Está previsto que los compuestos de la invención puedan ser administrados a través de rutas orales, parenterales, rectales, tópicas u oculares, o por medio de inhalación. Las preparaciones pueden ser diseñadas también para proporcionar una liberación lenta del ingrediente activo. La preparación puede encontrarse en forma de comprimidos, cápsulas, sobres, viales, polvos, gránulos, pastillas, polvos para reconstruir, preparaciones líquidas o supositorios. Preferiblemente, los compuestos pueden ser administrados por infusión intravenosa o por administración tópica, pero es más preferible que sea por administración oral.
Para administración oral, los compuestos de la invención pueden ser proporcionados en forma de comprimidos o cápsulas, o como una solución, emulsión o suspensión. Los comprimidos para uso oral pueden incluir el ingrediente activo mezclado con excipientes farmacéuticamente aceptables, tales como diluyentes inertes, agentes desintegrantes, agentes aglutinantes, agentes lubricantes, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes y preservantes. Los rellenadores inertes adecuados incluyen el carbonato sódico y el carbonato cálcico, el fosfato sódico y el fosfato cálcico, la lactosa, el almidón, el azúcar, la glucosa, la metil celulosa, el estearato de magnesio, el manitol, el sorbitol y similares; los excipientes orales líquidos típicos incluyen el etanol, el glicerol, el agua y similares. El almidón, la polivinil pirrolidona, el glicolato sódico de almidón, la celulosa microcristalina y el ácido algínico son agentes desintegrantes adecuados. Los agentes aglutinantes pueden incluir el almidón y la gelatina. El agente lubricante, si se encuentra presente, será por lo general el estearato de magnesio, el ácido esteárico o el talco. Si así se desea, los comprimidos pueden ser recubiertos con un material como el gliceril monoestearato o el gliceril diestearato, con el fin de retrasar la absorción en el tracto gastrointestinal, o pueden ser recubiertos con un recubrimiento entérico. Las cápsulas para uso oral incluyen las cápsulas de gelatina dura, en las cuales el ingrediente activo es mezclado con un diluyente sólido, semi-sólido o líquido, y las cápsulas de gelatina blanda, en donde el ingrediente activo es mezclado con agua, un aceite -como el aceite de cacahuete o el aceite de oliva-, parafina líquida, una mezcla de monoglicéridos y diglicéridos de ácidos grasos de cadena corta, polietileno glicol 400 o propileno glicol.
Los líquidos para la administración oral pueden ser suspensiones, soluciones, emulsiones o jarabes, o pueden ser presentados como un producto desecado para reconstituir con agua o con otros vehículos adecuados antes de su uso. Las composiciones de tales líquidos pueden contener excipientes farmacéuticamente aceptables tales como los agentes de suspensión (por ejemplo, el sorbitol, la metil celulosa, el alginato sódico, la gelatina, la hidroxietilcelulosa, la carboximetilcelulosa, el gel de estearato de aluminio, y similares); vehículos no acuosos, los cuales incluyen aceites (por ejemplo, el aceite de almendras o el aceite fraccionado de coco); el propileno glicol, el alcohol etílico o el agua; preservantes (por ejemplo, metil o propil p-hidroxibenzoato o ácido sórbico); agentes humectantes, tales como la lecitina; y, si fuera necesario, agentes aromatizantes o colorantes.
Los compuestos de esta invención pueden ser administrados también por medio de rutas no orales. Las composiciones pueden ser formuladas para administración rectal, como un supositorio. Para uso parenteral, incluyendo las rutas intravenosa, intramuscular, intraperitoneal o subcutánea, los compuestos de la invención serán proporcionados, por lo general, en soluciones o suspensiones acuosas estériles, tamponadas con un pH e isotocinidad adecuados, o en un aceite parenteralmente aceptable. Los vehículos acuosos adecuados incluyen la solución de Ringer y el cloruro sódico isotónico. Tales formas serán presentadas en forma de dosis unitaria, como ampollas o dispositivos desechables de inyección; en formas multidosis, tales como viales de los que puede ser retirada la dosis adecuada; o en una forma sólida o pre-concentrada que puede ser utilizada para preparar una formulación inyectable. Otro modo de administración de los compuestos de la invención puede utilizar una formulación en parche para la administración transdérmica. Los compuestos de esta invención pueden ser administrados también por medio de inhalación, a través de las rutas nasal u oral, utilizando una formulación en pulverización consistente en el compuesto de la invención y un portador adecuado.
Son conocidos métodos en este campo para determinar las dosis efectivas para fines terapéuticos (tratamiento) y profilácticos (preventivos) para las composiciones farmacéuticas o las combinaciones de fármacos de la presente invención, tanto si están formuladas en la misma composición como si no lo están. El nivel específico de dosificación requerido para cualquier paciente determinado dependerá de un número de factores, incluyendo la gravedad de la dolencia que está siendo tratada, la ruta de administración, la velocidad metabólica y el peso del paciente. A efectos terapéuticos, los términos "dosis efectiva" o "cantidad efectiva" se refieren a la cantidad de cada compuesto activo o agente farmacéutico -sólo o en combinación- que desencadena la respuesta biológica o médica en un sistema tisular, animal o humano, que está siendo buscada por el investigador, veterinario, médico u otro clínico, la cual incluye el alivio de los síntomas de la enfermedad o desorden en tratamiento. A efectos profilácticos (i.e., prevención o inhibición del comienzo o progreso de un desorden), el término "dosis efectiva" o "cantidad efectiva" se refiere a la cantidad de cada compuesto activo o agente farmacéutico -sólo o en combinación- que inhibe en un sujeto el comienzo o progresión de un desorden, conforme es buscado por un investigador, veterinario, médico u otro clínico, siendo mediado el retraso en la aparición de dicho desorden, al menos parcialmente, por la modulación del receptor histamínico H_{3}. Los métodos de terapia combinatoria incluyen la co-administración de una única formulación conteniendo todos los agentes activos; la administración esencialmente contemporánea de más de una formulación; y la administración de dos o más agentes activos formulados por separado.
Se prevé que la dosis diaria (tanto si es administrada como una única dosis como si lo es en dosis divididas) se encontrará en el rango de 0,01 a 1.000 mg por día, más usualmente de 1 a 500 mg por día y, lo más usual es que se encuentre entre 10 y 200 mg por día. Expresada como dosis por unidad de peso corporal, una dosis típica se espera que se encuentre entre 0,0001 mg/kg y 15 mg/kg, especialmente entre 0,01 mg/kg y 7 mg/kg y, más especialmente, entre 0,15 mg/kg y 2,5 mg/kg.
Preferiblemente, las dosis orales varían desde alrededor de 0,05 hasta 200 mg/kg diarios, tomadas de 1 a 4 dosis separadas. Algunos compuestos de la invención pueden ser dosificados oralmente en el rango de alrededor de 0,05 a alrededor de 50 mg/kg diarios, otros pueden ser dosificados de 0,05 a alrededor de 20 mg/kg diarios, mientras que otros pueden ser dosificados de 0,1 a alrededor de 10 mg/kg diarios. Las dosis de infusión pueden variar desde alrededor de 1 hasta 1.000 \mug/kg/min de inhibidor, mezcladas con un portador farmacéutico a lo largo de un período que va desde algunos minutos hasta varios días. Para administración tópica, los compuestos de la presente invención pueden ser mezclados con un portador farmacéutico en una concentración que va desde alrededor de un 0,1% hasta alrededor de un 10% del fármaco en el vehículo.
Ejemplos
Con el fin de ilustrar la invención, son incluidos los siguientes ejemplos. Estos ejemplos no limitan la invención. Su intención es sugerir un método de práctica de la invención. Aquéllos expertos en este campo pueden encontrar otros métodos, obvios para ellos, para poner en práctica la invención. Sin embargo, dichos métodos se consideran comprendidos dentro del ámbito de esta invención.
Ejemplos Químicos y Datos
Fueron obtenidos espectros de masa en un MSD Agilent serie 1100, utilizando ionización por electrospray (ESI) tanto en modo positivo como negativo, según se indicó. Fueron obtenidos espectros de resonancia magnética nuclear (RMN) en un espectrómetro Bruker modelo DPX400 (400 MHz), DPX500 (500 MHz) o DPX600 (600 MHz). El formato de los datos de RMN 1H que siguen es: desplazamiento químico en ppm a campo bajo, con la referencia de tetrametilsilano (multiplicidad, constante de acoplamiento J en Hz, integración).
Fue llevada a cabo cromatografía líquida de alta presión (HPLC) de fase reversa en un HPLC Hewlett Packard, Zorbax Eclipse XDB-C8, columna de 5 \mum, 4,6x150 mm, con un gradiente de un 1 a un 99% de acetonitrilo/agua/TFA 0,05% a lo largo de 8 minutos.
Los nombres químicos fueron generados utilizando ChemDraw Ultra 6.0.2 (CambridgeSoft Corp., Cambridge, MA).
4
Ejemplo 1 (4-Ciclopropil-piperazin-1-il)-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona
5
Fase A
4-(4-Formil-benzoil)-piperazina-1-ácido carboxílico tert-butil éster
Una suspensión de 4-carboxibenzaldehído (3,10 g) en CH_{2}Cl_{2} fue tratada secuencialmente con piperazina-1-ácido carboxílico tert-butil éster (3,6 g), EDC (3,86 g), HOBt (2,68 g) y DMAP (-0,020 g). Después de 18 horas, la mezcla fue extraída con 1N de NaOH y, a continuación, con 1N de HCl. La capa orgánica fue secada (Na_{2}SO_{4}) y concentrada para proporcionar el compuesto del título (5,11 g, 78%). MS (ESI): masa calculada para C_{17}H_{22}N_{2}O_{4}, 318,16; m/z encontrado, 219,3 [(M-100)+H]^{+}. RMN 1H (CDCl_{3}): 10,04 (s, 1H), 7,93 (d, J=8,2, 2H), 7,54 (d, J=8,1, 2H), 3,82-3,67 (m, 2H), 3,58-3,30 (m, 6H), 1,46 (s, 9H).
6
\newpage
Fase B
4-(4-Morfolin-4-ilmetil-benzoil)-piperazina-1-ácido carboxílico tert-butil éster
Una solución de 4-(4-formil-benzoil)-piperazina-1-ácido carboxílico tert-butil éster (2,06 g) en metanol (100 mL) fue tratada con morfolina (4 mL) y NaB (OAc)_{3}H (6,98 g, en partes a lo largo de 1 hora). Después de 3 horas, la mezcla fue diluida con NaHCO_{3} saturada acuosa y extraída con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica fue secada (Na_{2}SO_{4}) y concentrada. El residuo fue purificado por cromatografía en columna (SiO_{2}) para proporcionar el compuesto del título (1,22 g, 48%). MS (ESI): masa calculada para C_{21}H_{31}N_{3}O_{4}, 389,23; m/z encontrado, 390,4 [M+H]^{+}. RMN 1H (CDCl_{3}): 7,39-7,33 (m, 4H), 3,75-3,66 (m, 6H), 3,50 (s, 2H), 3,51-3,33 (m, 6H), 2,45-2,41 (m, 4H), 1,46 (s, 9H).
7
Fase C
(4-Morfolin-4-ilmetil-fenil)-piperazin-1-il-metanona
Una solución de 4-(4-morfolin-4-ilmetil-benzoil)-piperazina-1-ácido carboxílico tert-butil éster (1,163 g) en
CH_{2}Cl_{2} (10 mL) fue tratada con TFA (-4 mL). Después de 30 minutos, fue añadido TFA adicional (5 mL) y la mezcla fue agitada durante 2 horas más. La mezcla fue diluida con NaHCO_{3} saturada acuosa y extraída con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica fue secada (Na_{2}SO_{4}) y concentrada. El residuo fue purificado por cromatografía en columna (SiO_{2}) para proporcionar el compuesto del título (0,255 g, 30%). MS (ESI): masa calculada para C_{16}H_{23}N_{3}O_{2}, 289,18; m/z encontrado, 290,4 [M+H]^{+}. RMN 1H (CDCl_{3}): 7,41-7,35 (m, 4H), 3,95-3,70 (m, 6H), 3,52 (s, 2H), 3,09-2,80 (m, 6H), 2,49-2,42 (m, 4H).
Fase D
Una solución de (4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-piperazin-1-il-metanona (0,128 g) en metanol (7,5 mL) fue tratada con (1-etoxi-ciclopropoxi)-trimetilsilano (1,5 mL), ácido acético (0,2 mL) y NaBH_{3}CN (-400 mg). La mezcla fue calentada a 60ºC durante 18 horas y, a continuación, fue enfriada hasta alcanzar temperatura ambiente y fue concentrada. El residuo fue diluido con 1N de NaOH y extraído con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica fue secada (Na_{2}SO_{4}) y concentrada. El residuo fue purificado por cromatografía en columna (SiO_{2}) para proporcionar el compuesto del título (0,0548 g, 38%). MS (ESI): masa calculada para C_{19}H_{27}N_{3}O_{2}, 329,21; m/z encontrado, 330,4 [M+H]^{+}. RMN 1H (CDCl_{3}): 7,36 (s, 4H), 3,79-3,68 (m, 6H), 3,50 (s, 2H), 3,44-3,32 (m, 2H), 2,74-2,61 (m, 2H), 2,60-2,50 (s, 2H), 2,45-2,40 (m, 4H), 1,66-1,62 (m, 1H), 0,49-0,44 (m, 2H), 0,44-0,39 (m, 2H).
Preparación Alternativa del Ejemplo 1
8
Fase A
tert-Butil 4-ciclopropilpiperazina-1-carboxilato
Una mezcla de tert-butil piperazina-1-carboxilato (75,0 g), tetrahidrofurano (THF) (500 mL), metanol (500 mL), [(1-etoxiciclopropil)oxi]trimetilsilano (161 mL), NaBH_{3}CN (38,0 g) y ácido acético (37 mL) fue calentada a 60ºC durante 5 horas. La mezcla fue enfriada hasta alcanzar temperatura ambiente, tratada con agua (30 mL) y agitada durante 5 minutos. A continuación, la mezcla fue tratada con 1N de NaOH (130 mL) y fue agitada durante 15 minutos más. La mezcla fue concentrada, y la solución acuosa restante fue extraída con CH_{2}Cl_{2} (500 mL). La capa orgánica fue lavada con 1N de NaOH (500 mL). Las capas acuosas combinadas fueron extraídas con CH_{2}Cl_{2} (150 mL). Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera (400 mL), secadas (Na_{2}SO_{4}) y concentradas para proporcionar el compuesto del título como un blanco sólido (92 g, 100%). MS (ESI): masa calculada para C_{12}H_{22}N_{2}O_{2}, 226,17; m/z encontrado, 227,2 [M+H^{+}]. RMN 1H (400 MHz, CDCl_{3}): 3,39 (t, J=5,0 Hz, 4H), 2,55 (t, J=4,9 Hz, 4H), 1,60 (ddd, J=10,3, 6,5, 3,8 Hz, 1H), 1,46 (s, 9H), 0,49-0,38 (m, 4H).
9
Fase B
1-Ciclopropilpiperazina dihidrocloruro
Una solución de tert-butil-4-ciclopropilpiperazina-1-carboxilato (92 g) en 1,4-dioxano (200 mL) fue tratada con HCl (4 M en 1,4-dioxano, 500 mL) a lo largo de 10 minutos, al tiempo que la temperatura se mantenía por debajo de los 40ºC. Después de que la adición fuera completada, la mezcla fue calentada a 45ºC durante 9 horas y, a continuación, fue enfriada hasta alcanzar temperatura ambiente. La densa suspensión fue diluida con hexanos (400 mL) y fue enfriada hasta los 10ºC. El sólido resultante fue recogido por filtrado, lavado con hexanos y secado para proporcionar el compuesto del título como un blanco sólido (78 g, 96%). MS (ESI): masa calculada para C_{7}H_{14}N_{2}, 126,12; m/z encontrado, 127,0 [M+H^{+}]. RMN 1H (400 MHz, D_{2}O): 3,65 (br t, J=4,7 Hz, 4H), 3,47 (br t, J=5,5 Hz, 4H), 2,85 (quinteto br, J=5,8 Hz, 1H), 0,94 (br s, 2H), 0,92 (br s, 2H).
10
Fase C
4-(4-Ciclopropil-piperazina-1-carbonil)-benzaldehído
Una mezcla de 4-formil-ácido benzóico (54,4 g), tolueno (500 mL), N,N-dimetilformamida (DMF) (3,6 mL) y cloruro de tionilo (30,4 mL) fue calentada a 60ºC durante 2 horas y, a continuación, enfriada hasta los 5ºC. En un matraz por separado, una mezcla a 5ºC de NaOH (50,7 g), agua (550 mL) y tolueno (150 mL) fue tratada con 1-ciclopropilpiperazina dihidrocloruro (70,0 g) en partes, al tiempo que la temperatura fue mantenida por debajo de los 10ºC. Después de que hubo acabado la adición, la mezcla fue enfriada hasta los 5ºC y tratada con la solución cruda de cloruro de acilo preparada como en indicado con anterioridad, a una velocidad tal que la temperatura no excedió los 10ºC. Después de que hubo acabado la adición, se permitió que la mezcla se calentara hasta alcanzar la temperatura ambiente y fue agitada durante toda la noche. La mezcla bifásica fue basificada a un pH ~10 con 1N de NaOH (300 mL). Las capas fueron separadas y la capa acuosa fue extraída con tolueno (100 mL x 2). Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera (200 mL), secadas (Na_{2}SO_{4}) y concentradas para proporcionar el compuesto del título como un aceite viscoso de color amarillo pálido (56,0 g, 62%). HPLC: R_{T}=5,19 minutos. MS (ESI): masa calculada para C_{15}H_{18}N_{2}O_{2}, 258,14; m/z encontrado, 258,9 [M+H^{+}]. RMN 1H (400 MHz, CDCl_{3}): 10,1 (s, 1H), 9,74 (pseudo d, J=8,2 Hz, 2H), 7,56 (pseudo d, J=8,1 Hz, 2H), 3,77 (br s, 2H), 3,33 (br s, 2H), 2,71 (br s, 2H), 2,55 (br s, 2H), 1,66 (ddd, J=10,2, 6,6, 3,7 Hz, 1H), 0,52-0,46 (m, 2H), 0,45-0,40 (br s, 2H).
Fase D
(4-Ciclopropil-piperazin-1-il)-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona
A una solución de 4-(4-ciclopropil-piperazina-1-carbonil)-benzaldehído (56,0 g) en 1,2-dicloroetano (550 mL) fue añadida morfolina (37,8 mL) en forma de gotas a lo largo de 5 minutos. La mezcla fue enfriada hasta los 10ºC y fue tratada con NaB(OAc)_{3}H (64,3 g) en partes a lo largo de 1 hora. Después de 2 horas más, la mezcla fue calentada hasta alcanzar temperatura ambiente y fue utilizado un baño de agua para mantener la temperatura por debajo de los 20ºC. Después de 18 horas, fue añadida agua (60 mL) al tiempo que la temperatura fue mantenida por debajo de los 20ºC por medio de la adición de pequeñas cantidades de hielo. Después de 20 minutos, la mezcla fue basificada a un pH~10 con 1N de NaOH (450 mL) y la mezcla fue agitada durante 10 minutos. Las capas fueron separadas y la capa orgánica fue lavada con 1N de NaOH (150 mL). Las capas acuosas combinadas fueron extraídas con CH_{2}Cl_{2} (200 mL). Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera (200 mL), secadas (Na_{2}SO_{4}) y concentradas para proporcionar el compuesto del título como un aceite viscoso de color amarillo pálido (68,0 g, 95%). HPLC: R_{T}=4,39 minutos. MS (ESI): masa calculada para C_{19}H_{27}N_{3}O_{2}, 329,21; m/z encontrado, 330,2 [M+H^{+}]. RMN 1H (400 MHz, CDCl_{3}): 7,35 (br s, 4H), 3,73 (br s, 2H), 3,69 (t, J=4,6 Hz, 4H), 3,50 (s, 2H), 3,37 (br s, 2H), 2,67 (br s, 2H), 2,53 (br s, 2H), 2,43 (t, J=4,2 Hz, 4H), 1,63 (ddd, J=10,3, 6,7, 3,7 Hz, 1H), 0,49-0,43 (m, 2H), 0,42-0,39 (br s, 2H). RMN C^{13} (101 MHz, CDCl_{3}): 170,6, 140,0, 135,1, 129,5, 127,5, 67,4, 63,4, 54,0, 38,7, 6,3.
11
Ejemplo 1A
(4-Ciclopropil-piperazin-1-il)-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona dihidrocloruro
Una solución de (4-ciclopropil-piperazin-1-il)-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona (68,0 g) en etanol (400 mL) fue calentada hasta los 60ºC y tratada con HCl concentrado (37,8 mL) en forma de gotas a lo largo de 40 minutos. Comenzó a formarse un precipitado después de que hubieran sido añadidos -20 mL de HCl. Después de completar la adición, la densa suspensión fue enfriada lentamente hasta los 20ºC a lo largo de 3 horas. El sólido fue recolectado por medio de filtrado, fue lavado con etanol y secado a 50ºC durante la noche en un horno de vacío, con el fin de proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (56,2 g, 68%). HPLC: R_{T}=4,30 minutos. MS (ESI): masa calculada para C_{19}H_{27}N_{3}O_{2}, 329,21; m/z encontrado, 330,0 [M+H^{+}]. RMN 1H (400 MHz, D_{2}O): 7,64 (pseudo d, J=8,3 Hz, 2H), 7,58 (pseudo d, J=8,3 Hz, 2H), 4,44 (br s, 2H), 4,20-3,10 (m, 16H), 2,88 (ddd, J=11,2, 6,6, 4,8 Hz, 1H), 1,03-0,98 (m, 4H). RMN C^{13} (101 MHz, D_{2}O): 172,1, 135,3, 132,2, 130,9, 128,0, 64,0, 60,5, 52,6, 52,4, 51,7, 44,8, 39,7, 39,5, 3,9.
Ejemplo 1B
(4-Ciclopropil-piperazin-1-il)-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona sal citrato
Una mezcla de (4-ciclopropil-pieprazin-1-il)-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona (0,476 g, 1,45 mmol) y ácido cítrico (0,281 g, 1,46 mmol) fue diluida con metanol (-10 mL). La mezcla fue calentada hasta que se homogeneizó y, a continuación, fue concentrada. El aceite resultante fue triturado con acetato de etilo y el material sólido que se formó fue secado bajo condiciones de vacío para proporcionar la sal citrato (0,760 g).
Los compuestos en los Ejemplos 2 a 4 fueron preparados utilizando métodos análogos a los descritos en los ejemplos precedentes, con los cambios sustitutivos apropiados.
12
Ejemplo 2 (4-Ciclopropil-piperazin-1-il)-[4-(4-fluoro-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-metanona
MS (ESI): masa calculada para C_{20}H_{28}FN_{3}O, 345,22; m/z encontrado, 346,4 [M+H^{+}]. RMN 1H (400 MHz, CDCl_{3}): 7,39-7,33 (m, 4H), 4,78-4,58 (m, 1H), 3,82-3,66 (m, 2H), 3,51 (s, 2H), 3,46-3,33 (m, 2H), 2,77-2,49 (m, 6H), 2,43-2,32 (m, 2H), 1,97-1,82 (m, 4H), 1,68-1,63 (m, 1H), 0,52-0,38 (m, 4H).
Ejemplos 2B
(4-Ciclopropil-piperazin-1-il)-[4-(4-fluoro-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-metanona sal citrato
13
Ejemplo 3 (4-Ciclopropil-piperazin-1-il)-(4-tiomorfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona
MS (ESI): masa calculada para C_{19}H_{27}N_{3}OS, 345,19; m/z encontrado, 346 [M+H^{+}]. RMN 1H (400 MHz, CDCl_{3}): 7,37-7,32 (m, 4H), 3,86-3,60 (bm, 2H), 3,53 (s, 2H), 3,53-3,25 (bm, 2H), 2,75-2,61 (bm, 10H), 2,61-2,45 (bm, 2H), 1,66-1,60 (m, 1H), 0,51-0,44 (m, 2H), 0,44-0,38 (m, 6H).
Ejemplo 3B (4-Ciclopropil-piperazin-1-il)-(4-tiomorfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona sal citrato.
14
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4 (4-Ciclopropil-piperazin-1-il)[4-(2-hidroximetil-morfolin-4-ilmetil)-fenil]-metanona
MS (ESI): masa calculada para C_{20}H_{29}N_{3}O_{3}, 359,22; m/z encontrado, 360 [M+H^{+}]. RMN 1H (400 MHz, CDCl_{3}): 7,39-7,34 (m, 4H), 3,93-3,87 (m, 1H), 3,85-3,25 (m, 10H), 2,75-2,45 (bm, 6H), 2,25-2,15 (m, 1H), 2,05-1,93 (m, 2H), 1,67-1,60 (m, 1H), 0,52-0,45 (m, 2H), 0,45-0,40 (m, 2H).
Ejemplo 4B (4-Ciclopropil-piperazin-1-il)-[4-(2-hidroximetil-morfolin-4-ilmetil)-fenil]-metanona sal citrato
15
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Comparativo 1
(4-Isopropil-piperazin-1-il)-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona
Fueron presentados la preparación y los datos analíticos para el compuesto del título en la Solicitud de Patente U.S. nº 10/690.115 (21 de octubre de 2003). Las formas de sal correspondientes fueron preparadas conforme es descrito en los Ejemplos 1A y 1B.
Ejemplo Comparativo 1A; (4-Isopropil-piperazin-1-il)-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona dihidrocloruro.
Ejemplo Comparativo 1B; (4-Isopropil-piperazin-1-il)-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona sal citrato.
16
\newpage
Ejemplo Comparativo 2
(4-Ciclobutil-piperazin-1-il)-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona
El compuesto del título fue preparado conforme a los métodos descritos en el Ejemplo 1. MS (ESI): masa calculada para C_{20}H_{29}N_{3}O_{2}, 343,23; m/z encontrado, 344,4 [M+H^{+}]. RMN 1H (400 MHz, CDCl_{3}): 7,39-7,32 (m, 4H), 3,87-3,65 (m, 6H), 3,66-3,36 (m, 4H), 2,80-2,69 (m, 1H), 2,50-2,18 (m, 8H), 2,08-1,99 (m, 2H), 1,93-1,81 (m, 2H), 1,79-1,61 (m, 2H). Las formas de sal correspondientes fueron preparadas conforme es descrito en los Ejemplos 1A y 1B.
Ejemplo Comparativo 2A; (4-Ciclobutil-piperazin-1-il)-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona dihidrocloruro.
Ejemplo Comparativo 2B; (4-Ciclobutil-piperazin-1-il)-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona sal citrato.
Los compuestos en los Ejemplos Comparativos 3 a 6 y sus correspondientes formas de sal fueron preparados utilizando métodos análogos a los descritos en los ejemplos precedentes, con los cambios sustituyentes apropiados.
17
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Comparativo 3
[4-(4-Fluoro-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona
MS (ESI): masa calculada para C_{20}H_{30}FN_{3}O, 347,24; m/z encontrado, 348,4 [M+H^{+}]. RMN 1H (400 MHz, CDCl_{3}): 7,36-7,33 (m, 4H), 4,75-4,59 (m, 1H), 3,84-3,71 (m, 2H), 3,50 (s, 2H), 3,49-3,38 (m, 2H), 2,71 (hepteto, J=6,6 Hz, 1H) 2,64-2,31 (m, 8H), 1,94-1,82 (m, 4H), 1,04 (d, J=6,3 Hz, 6H).
Ejemplo Comparativo 3B
[4-(4-Fluoro-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona sal citrato
18
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Comparativo 4
(4-Ciclobutil-piperazin-1-il)-[4-(4-fluoro-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-metanona
MS (ESI): masa calculada para C_{21}H_{30}FN_{3}O, 359,24; m/z encontrado, 360,4 [M+H^{+}]. RMN 1H (400 MHz, CDCl_{3}): 7,38-7,34 (m, 4H), 4,77-4,60 (m, 1H), 3,88-3,72 (m, 2H), 3,52 (s, 2H), 3,51-3,37 (m, 2H), 2,80-2,71 (m, 1H), 2,63-2,54 (m, 2H), 2,46-2,20 (m, 6H), 2,09-2,01 (m, 2H), 1,97-1,64 (m, 8H).
Ejemplo Comparativo 4B
(4-Ciclobutil-piperazin-1-il)-[4-(4-fluoro-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-metanona sal citrato
19
Ejemplo Comparativo 5
(4-Ciclobutil-piperazin-1-il)-(4-tiomorfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona
MS (ESI): masa calculada para C_{20}H_{29}N_{3}OS, 359,20; m/z encontrado, 360 [M+H^{+}]. RMN 1H (400 MHz, CDCl_{3}): 7,37-7,32 (m, 4H), 3,88-3,65 (bm, 2H), 3,52 (s, 2H), 3,52-3,35 (bm, 2H), 2,80-2,63 (bm, 9H), 2,45-2,28 (bm, 4H), 2,10-1,98 (m, 2H), 1,95-1,79 (m, 2H), 1,78-1,65 (m, 2H).
Ejemplo Comparativo 5B
(4-Ciclobutil-piperazin-1-il)-(4-tiomorfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona sal citrato
20
Ejemplo Comparativo 6
[4-(2-Hidroximetil-morfolin-4-ilmetil)-fenil]-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona
MS (ESI): masa calculada para C_{20}H_{31}N_{3}O_{3}, 361,24; m/z encontrado, 362 [M+H^{+}]. RMN 1H (400 MHz, CDCl_{3}): 7,38-7,34 (m, 4H), 3,93-3,87 (m, 1H), 3,87-3,35 (m, 10H), 2,73 (hepteto, J=6,6 Hz, 1H), 2,70-2,62 (m, 2H), 2,62-2,36 (bm, 4H), 2,24-2,15 (m, 1H), 2,05-1,92 (bm, 2H), 1,05 (d, J=6,5 Hz, 6H).
Ejemplo Comparativo 6B
[4-(2-Hidroximetil-morfolin-4-ilmetil)-fenil]-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona sal citrato Datos Físicos Químicos
Los valores pK_{a} medidos para el Ejemplo 1, una ciclopropil amina, fueron significativamente menores que los predichos a través de cálculo (utilizando el paquete de software Pallas de CompuDrug, Inc.) y fueron también significativamente inferiores que los observados en el Ejemplo Comparativo 1 (isopropil amina). Los valores pK_{a}, log P y log D fueron determinados por plON, Inc. (Wobum, Mass.).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 1 Datos Físicos Químicos
21
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos Biológicos y Datos A. Transfección de Células con Receptor Histamínico Humano
Las células fueron cultivadas hasta una confluencia de alrededor del 70% al 80% y retiradas de la placa con tripsina, y fueron peletizadas en una máquina centrifugadora clínica. A continuación, el pellet fue resuspendido en 400 \muL de medio completo y transferido a una cubeta de electroporación con una separación entre los electrodos de 0,4 cm (Bio-Rad nº 165-2088). Fue añadido a las células un \mug de ADNc superenrollado del receptor H_{3} y mezclado suavemente. El voltaje para la electroporación fue dispuesto a 0,25 kV y la capacitancia fue dispuesta a 960 \muF. Después de la electroporación, las células fueron diluidas con 10 mL de medio completo y fueron colocadas en placa en cuatro discos de 10 cm con las siguientes proporciones: 1:20, 1:10, 1:5 y 1:2. Se permitió que las células se recuperaran durante 24 horas antes de añadir 600 \mug de G-418. Las colonias que sobrevivieron a la selección fueron cultivadas y sometidas a prueba. Fueron utilizadas células SK-N-MC, ya que proporcionan un acoplamiento eficiente para la inhibición de la adenilato ciclasa. Los clones que dieron una inhibición más fuerte de la adenilato ciclasa en respuesta a la histamina fueron utilizados para un estudio adicional.
B. Unión a [^{3}H]-N-Metilhistamina
Los pellets celulares de las células SK-N-MC expresoras del receptor histamínico H_{3} fueron homogeneizados en 50 mM TrisHCl/0,5 mM EDTA. Los sobrenadantes de un centrifugado a 800 g fueron recolectados y re-centrifugados a 30.000 g durante 30 minutos. Los pellets fueron re-homogeneizados en 50 mM Tris/5 mM EDTA (pH 7.4). Las membranas fueron incubadas con 0,8 nM de [^{3}H]-N-metilhistamina más/menos los compuestos de la prueba durante 60 minutos a 25ºC y fueron recolectadas por medio de filtrado rápido sobre filtros de fibra de vidrio GF/C (pre-tratados con polietilenimina 0,3%), seguido de cuatro lavados con tampón. Los filtros fueron añadidos a 5 mL de cóctel de escintilación y, a continuación, la señal fue contada en un contador de escintilación líquida. No fue definida unión específica con 10 \muM de histamina. Los valores pK_{i} fueron calculados basándose en un K_{D} de 0,8 nM y una concentración de ligando ([L]) de 0,8 nM, conforme a la fórmula K_{i}= (IC_{50})/(1+([L])/(KD)). Los datos para los compuestos sometidos a prueba en este ensayo son presentados en la Tabla 2 como un promedio de resultados obtenidos. Los datos de unión para el Ejemplo Comparativo 1 fueron presentados en la Solicitud de Patente U.S. nº 10/690.115 (21 de octubre de 2003).
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 2 Actividad de Unión en el Receptor H_{3} Humano
22
C. Acumulación AMP Cíclica
Fueron creadas sublíneas de células SK-N-MC que expresaban un constructo reportero y el receptor H_{3} humano. Los valores pA_{2} fueron obtenidos conforme es descrito por Barbier, A.J. et al. (Br. J. Pharmacol. 1994, 143(5), 649-661). Los datos para los compuestos sometidos a prueba en este ensayo son presentados en la Tabla 3, como un promedio de los resultados obtenidos.
TABLA 3 Actividad Funcional
23
\vskip1.000000\baselineskip
D. Farmacocinéticas y bioanálisis
Fue utilizado un grupo de seis machos de ratas Sprague Dawley (peso corporal aproximado de 300 g; tres animales por punto de tiempo). Fueron alojados por grupo, se les proporcionó alimento y agua ad libutum y fueron mantenidos en un ciclo de 12 horas de luz y oscuridad. Los animales fueron aclimatados durante al menos 7 días después de su recepción, con anterioridad a las investigaciones.
Para la dosificación oral, los compuestos de la prueba fueron formulados a 1 mg/mL en hidroxipropil metil celulosa 0,5%, y suministrados en una dosis de 10 mg/kg. Fueron utilizadas formas de sal de ácido cítrico (preparadas conforme es descrito para el Ejemplo 1B) de los compuestos de la prueba. Los animales recibieron una dosis en bolo de 10 mg/kg (10 mL/kg) para cada compuesto por medio de una sonda intragástrica de calibre 16. Para la dosificación intravenosa, los compuestos de la prueba fueron formulados a 1 mg/mL en dextrosa 5% en agua, y fueron dosificados a 1 mg/kg (1 mL/kg) con una dosis de bolo intravenoso por medio de un catéter de calibre 24 Terumo® Surflo® en la vena lateral de la cola. Todas las soluciones de dosificación fueron preparadas inmediatamente antes de la inyección.
Fueron tomadas muestras sanguíneas (250 \muL) de la vena lateral de la cola en tubos heparinizados para recolección de sangre Natelson, y fueron transferidas a tubos de microcentrifugado de 1,5 mL. Las muestras sanguíneas fueron centrifugadas durante 5 minutos a 14.000 rpm en una microcentrifugadora. Se retuvo el plasma y fue mantenido en un congelador a -20ºC hasta su análisis por medio de LC-MS/MS. Fueron realizados análisis de los datos utilizando la versión 3.3 o la 4.0.1 de WinNonlin. Fue utilizado un modelo no compartimental (nº 200 para administración extravascular y nº 201 para i.v.) con el fin de determinar los parámetros farmacocinéticos mostrados en las Tablas 4 y 5 (NA= no aplicable o no determinado).
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 4 Perfiles Farmacocinéticos en la Rata
25
TABLA 5 Perfiles Farmacocinéticos en la Rata
26

Claims (28)

1. Un compuesto seleccionado de entre el grupo consistente en: (4-ciclopropil-piperazin-1-il)-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona, (4-ciclopropil-piperazin-1-il)-[4-(4-fluoro-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-metanona, (4-ciclopropil-pierazin-1-il)-(4-tiomorfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona y (4-ciclopropil-piperazin-1-il)-[4-(2-hidroximetil-morfolin-4-ilmetil)-fenil]-metanona, y enantiómeros, hidratos, solvatos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
2. Un compuesto conforme a la reivindicación 1, que es (4-ciclopropil-piperazin-1-il)-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona, o un enantiómero, hidrato, solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. Un compuesto conforme a la reivindicación 1, que es (4-ciclopropil-piperazin-1-il)-[4-(4-fluoro-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-metanona, o un enantiómero, hidrato, solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
4. Un compuesto conforme a la reivindicación 1, que es (4-ciclopropil-piperazin-1-il)-(4-tiomorfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona, o un enantiómero, hidrato, solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
5. Un compuesto conforme a la reivindicación 1, que es (4-ciclopropil-piperazin-1-il)-[4-(2-hidroximetil-morfolin-4-ilmetil)-fenil]-metanona, o un enantiómero, hidrato, solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
6. Un compuesto conforme a la reivindicación 2, seleccionado de entre el grupo consistente en: (4-ciclopropil-piperazin-1-il)-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona y (4-ciclopropil-piperazin-1-il)-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona dihidrocloruro.
7. Un compuesto conforme a la reivindicación 6, que es (4-ciclopropil-piperazin-1-il)-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona.
8. Un compuesto conforme a la reivindicación 6, que es (4-ciclopropil-piperazin-1-il)-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona dihidrocloruro.
9. Un compuesto conforme a la reivindicación 2, que es (4-ciclopropil-piperazin-1-il)-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona sal citrato.
10. Un compuesto conforme a la reivindicación 1, que es (4-ciclopropil-piperazin-1-il)-[4-(4-fluoro-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-metanona sal citrato, (4-ciclopropil-piperazin-1-il)-(4-tiomorfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona sal citrato, o (4-ciclopropil-piperazin-1-il)-[4-(2-hidroximetil-morfolin-4-ilmetil)-fenil]-metanona sal citrato.
11. Una composición farmacéutica comprendiendo un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad efectiva de, al menos, un compuesto seleccionado de entre el grupo consistente en: (4-ciclopropil-piperazin-1-il)-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona, (4-cliclopropil-piperazin-1-il)-[4-(4-fluoro-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-metanona, (4-ciclopropil-piperazin-1-il)-(4-tiomorfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona y (4-ciclopropil-piperazin-1-il)-[4-(2-hidroximetil-morfolin-4-ilmetil)-fenil]-metanona, y enantiómeros, hidratos, solvatos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
12. Al menos un compuesto seleccionado de entre el grupo consistente en: (4-ciclopropil-piperazin-1-il)-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona, (4-ciclopropil-piperazin-1-il)-[4-(4-fluoro-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-metanona, (4-ciclopropil-piperazin-1-il)-(4-tiomorfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona y (4-ciclopropil-piperazin-1-il)-[4-(2-hidroximetil-morfolin-4-ilmetil)-fenil]-metanona, y enantiómeros, hidratos, solvatos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, para su uso en el tratamiento o prevención de un desorden del SNC, seleccionado de entre el grupo consistente en: los desórdenes neurológicos, incluyendo los desórdenes de sueño/vigilia y de excitación/vigilia (e.g., insomnio y jet lag), los desórdenes por déficit de atención con hiperactividad (ADHD), los desórdenes del aprendizaje y de la memoria, la disfunción cognitiva, la migraña, la inflamación neurogénica, la demencia, el deterioro cognitivo leve (predemencia), la enfermedad de Alzheimer, la epilepsia, la narcolepsia con o sin cataplexia asociada, la cataplexia, los desórdenes de homeostasis de sueño/vigilia, la somnolencia idiopática, la somnolencia excesiva durante el día (EDS), los desórdenes del ritmo circadiano, los desórdenes de sueño/fatiga, la fatiga, la somnolencia asociada a la apnea del sueño, el desequilibrio de sueño debido a cambios hormonales perimenopáusicos, la fatiga asociada a la enfermedad de Parkinson, la fatiga asociada a la EM, la fatiga asociada a la depresión, la fatiga inducida por la quimioterapia, los desórdenes alimentarios, la obesidad, el mareo, el vértigo, la esquizofrenia, el abuso de substancias, los desórdenes bipolares, los desórdenes maniacos y la depresión en mamíferos.
13. Al menos un compuesto seleccionado de entre el grupo consisten en: (4-ciclopropil-piperazin-1-il)-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona, (4-ciclopropil-piperazin-1-il)-[4-(4-fluoro-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-metanona, (4-ciclopropil-piperazin-1-il)-(4-tiomorfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona y (4-ciclopropil-piperazin-1-il)-[4-(2-hidroximetil-morfolin-4-ilmetil)-fenil]-metanona, y enantiómeros, hidratos, solvatos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, para su uso en el tratamiento o prevención de la respuesta alérgica de las vías aéreas superiores, el asma, la picazón, la congestión nasal o la rinitis alérgica en mamíferos.
\newpage
14. a) Al menos un compuesto conforme a la reivindicación 1, y b) uno o más antagonistas de la histamina H_{1} o H_{2}, para su uso en el tratamiento o prevención de la rinitis alérgica, de la congestión nasal y de la congestión alérgica.
15. a) Al menos un compuesto conforme a la reivindicación 1, y b) uno o más bloqueadores de recaptación de neurotransmisor, para su uso en el tratamiento o prevención de la depresión, de los desórdenes del humor o de la esquizofrenia.
16. a) Al menos un compuesto conforme a la reivindicación 1, y b) modafinilo, para su uso en el tratamiento o prevención de la narcolepsia, de la somnolencia excesiva durante el día (EDS), de la enfermedad de Alzheimer, de la depresión, de los desórdenes por déficit de atención, de la fatiga asociada a EM, del atontamiento post-anestésico, del deterioro cognitivo, de la esquizofrenia, de la epasticidad asociada a la parálisis cerebral, del deterioro en la memoria asociado a la edad, de la somnolencia idiopática o del jet lag,
17. Un compuesto conforme a la reivindicación 1, marcado isotópicamene para ser detectable por medio de PET o de SPECT.
18. Un compuesto conforme a la reivindicación 1, el cual se encuentra marcado con F^{18} o C^{11}, para su uso en un método de estudio de los desórdenes mediados por la histamina, comprendiendo dicho método la fase de utilización de dicho compuesto como una sonda molecular para tomografía por emisión de positrones (PET).
19. Una composición farmacéutica conforme a la reivindicación 11, comprendiendo adicionalmente topiramato.
20. Un compuesto seleccionado de entre el grupo consistente en: (4-ciclopropil-piperazin-1-il)-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona, (4-ciclopropil-piperazin-1-il)-[4-(4-fluoro-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-metanona, (4-ciclopropil-piperazin-1-il)-(4-tiomorfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona y (4-ciclopropil-piperazin-1-il)-[4-(2-hidroximetil-morfolin-4-ilmetil)-fenil]-metanona, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, para su uso en el tratamiento de un sujeto que sufre -o se le ha diagnosticado- una enfermedad seleccionada de entre el grupo consistente en: desórdenes cognitivos, desórdenes del sueño, desórdenes psiquiátricos y otros desórdenes.
21. El compuesto conforme a la reivindicación 20, en donde la enfermedad es seleccionada de entre el grupo consistente en: la demencia, la enfermedad de Alzheimer, la disfunción cognitiva, el deterioro cognitivo leve, la predemencia, los desórdenes de hiperactividad por déficit de atención, los desórdenes por déficit de atención y los desórdenes de aprendizaje y memoria.
22. El compuesto conforme a la reivindicación 21, en donde la enfermedad es seleccionada de entre el grupo consistente en: el deterioro de aprendizaje, el deterioro de memoria y la pérdida de memoria.
23. El compuesto conforme a la reivindicación 20, en donde la enfermedad es seleccionada de entre el grupo consistente en: el insomnio, los trastornos del sueño, la narcolepsia -con o sin cataplexia asociada-, la cataplexia, los desórdenes de homeostasis de sueño/vigilia, la somnolencia idiopática, la somnolencia excesiva durante el día, los desórdenes del ritmo circadiano, la fatiga, la letargia y el jet lag.
24. El compuesto conforme a la reivindicación 23, en donde la enfermedad es seleccionada de entre el grupo consistente en: la apnea, los cambios hormonales perimenopáusicos, la enfermedad de Parkinson, la esclerosis múltiple, la depresión, la quimioterapia y los cambios en el trabajo por turnos.
25. El compuesto conforme a la reivindicación 20, en donde la enfermedad es seleccionado de entre el grupo consistente en: la esquizofrenia, los desórdenes bipolares, los desórdenes maniacos, la depresión, el desorden obsesivo-compulsivo y el desorden de estrés postraumático.
26. El compuesto conforme a la reivindicación 20, en donde la enfermedad es seleccionada de entre el grupo consistente en: el mareo, el vértigo, la epilepsia, la migraña, la inflamación neurogénica, los desórdenes alimentarios, la obesidad y los desórdenes de abuso de substancias.
27. El compuesto conforme a la reivindicación 20, en donde la enfermedad es seleccionada de entre el grupo consistente en: la depresión, los trastornos de sueño, la fatiga, la letargia, el deterioro cognitivo, el deterioro de memoria, la pérdida de memoria, el deterioro en el aprendizaje, los desórdenes de déficit de atención y los desórdenes alimentarios.
28. El compuesto conforme a la reivindicación 20, en donde la enfermedad es seleccionada de entre el grupo consistente en: el deterioro cognitivo asociado a la edad, el desorden de trastorno de comportamiento REM, el vértigo postural benigno, el tinnitus, los desórdenes de movimiento, el síndrome de pierna inquieta, los desórdenes relacionados con los ojos, la degeneración macular y la pigmentosis retinosa.
ES06824964T 2005-09-16 2006-09-14 Ciclopropilaminas como moduladores del receptor h3 de histamina. Active ES2342323T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US71765905P 2005-09-16 2005-09-16
US717659P 2005-09-16

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2342323T3 true ES2342323T3 (es) 2010-07-05

Family

ID=37889336

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES06824964T Active ES2342323T3 (es) 2005-09-16 2006-09-14 Ciclopropilaminas como moduladores del receptor h3 de histamina.

Country Status (33)

Country Link
US (3) US7687499B2 (es)
EP (1) EP1948607B1 (es)
JP (1) JP5185120B2 (es)
KR (1) KR101336106B1 (es)
CN (1) CN101321730B (es)
AR (1) AR058670A1 (es)
AT (1) ATE463481T1 (es)
AU (1) AU2006292598B2 (es)
BR (1) BRPI0622428A2 (es)
CA (1) CA2622760C (es)
CR (1) CR9891A (es)
CY (1) CY1110167T1 (es)
DE (1) DE602006013501D1 (es)
DK (1) DK1948607T3 (es)
EA (1) EA014370B1 (es)
EC (1) ECSP088279A (es)
ES (1) ES2342323T3 (es)
HK (1) HK1123291A1 (es)
HR (1) HRP20100263T1 (es)
IL (1) IL190110A (es)
ME (1) ME01181B (es)
MX (1) MX2008003691A (es)
MY (1) MY145305A (es)
NO (1) NO340949B1 (es)
NZ (1) NZ566533A (es)
PL (1) PL1948607T3 (es)
PT (1) PT1948607E (es)
RS (1) RS51311B (es)
SI (1) SI1948607T1 (es)
TW (1) TWI418552B (es)
UA (1) UA96424C2 (es)
WO (1) WO2007035425A2 (es)
ZA (1) ZA200803337B (es)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7423147B2 (en) * 2004-03-31 2008-09-09 Janssen Pharmaceutical, N.V. Pyridine compounds as histamine H3 modulators
EA014370B1 (ru) * 2005-09-16 2010-10-29 Янссен Фармацевтика Н.В. Циклопропиламины в качестве модуляторов рецептора гистамина н
US7795426B2 (en) * 2005-10-31 2010-09-14 Janssen Pharmaceutica Nv Processes for the preparation of cyclopropyl-amide derivatives
BRPI0618076A2 (pt) * 2005-10-31 2011-08-16 Janssen Pharmaceutica Nv processos para a preparação de derivados de ciclopropil-amida
CA2653940C (en) * 2006-05-30 2015-07-14 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted pyridyl amide compounds as modulators of the histamine h3 receptor
US9108948B2 (en) * 2006-06-23 2015-08-18 Abbvie Inc. Cyclopropyl amine derivatives
CN103382174A (zh) * 2006-06-23 2013-11-06 雅培制药有限公司 作为组胺h3受体调节物的环丙胺衍生物
AU2007265238A1 (en) * 2006-06-29 2008-01-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted benzamide modulators of the histamine H3 receptor
TW200823204A (en) * 2006-10-17 2008-06-01 Arena Pharm Inc Biphenyl sulfonyl and phenyl-heteroaryl sulfonyl modulators of the histamine H3-receptor useful for the treatment of disorders related thereto
CA2880932A1 (en) * 2006-12-14 2008-06-26 Janssen Pharmaceutica N.V. Process for the preparation of piperazinyl and diazepanyl benzamide derivatives
PT2195293E (pt) 2007-08-22 2014-01-21 Astrazeneca Ab Derivados da ciclopropilamida
CA2706328C (en) 2007-11-20 2016-04-19 Janssen Pharmaceutica N.V. Cycloalkyloxy- and heterocycloalkyloxypyridine compounds as modulators of the histamine h3 receptor
TW201039825A (en) * 2009-02-20 2010-11-16 Astrazeneca Ab Cyclopropyl amide derivatives 983
US9186353B2 (en) * 2009-04-27 2015-11-17 Abbvie Inc. Treatment of osteoarthritis pain
AU2011218490B9 (en) * 2010-02-18 2014-12-18 Astrazeneca Ab Solid forms comprising a cyclopropyl amide derivative
RU2012136148A (ru) 2010-02-18 2014-03-27 Астразенека Аб Новая кристаллическая форма производного циклопропилбензамида
PT2569013T (pt) 2010-05-14 2017-02-08 Univ Leland Stanford Junior Anticorpos monoclonais humanizados e quiméricos para cd47
WO2012037258A1 (en) 2010-09-16 2012-03-22 Abbott Laboratories Processes for preparing 1,2-substituted cyclopropyl derivatives
US20130339859A1 (en) 2012-06-15 2013-12-19 Muzik LLC Interactive networked headphones
US8652527B1 (en) 2013-03-13 2014-02-18 Upsher-Smith Laboratories, Inc Extended-release topiramate capsules
US9101545B2 (en) 2013-03-15 2015-08-11 Upsher-Smith Laboratories, Inc. Extended-release topiramate capsules
CN107210950A (zh) 2014-10-10 2017-09-26 沐择歌有限责任公司 用于共享用户交互的设备
EP4251148A1 (en) 2020-11-27 2023-10-04 Richter Gedeon Nyrt. Histamine h3 receptor antagonists/inverse agonists for the treatment of autism spectrum disorder

Family Cites Families (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3714179A (en) 1970-09-08 1973-01-30 Searle & Co 1-alkyl-2-furfurylthioimidazoles and congeners
US3886160A (en) 1972-09-28 1975-05-27 Searle & Co 2-(2-Methyl-5-nitro-1-imidazolyl) ethyl-2-thiopseudoureas
FR2543139B1 (fr) * 1983-03-22 1985-08-16 Cerm Cent Europ Rech Mauvernay Derives de (1-alcoxy 2-amino) ethyl pyridine ou pyrazine, leur preparation et leur application en therapeutique
CA1265798A (en) 1984-12-10 1990-02-13 Motoo Mutsukado 3(2h)pyridazinone, process for its preparation and anti-allergic agent containing it
JP2813747B2 (ja) 1989-05-22 1998-10-22 富士写真フイルム株式会社 画像形成法
US5030644A (en) 1989-07-31 1991-07-09 Merck & Co., Inc. Imidazole compounds and their use as transglutaminase inhibitors
US5569659A (en) 1991-09-11 1996-10-29 Mcneilab, Inc. 4-arylpiperazines and 4-arylpiperidines
IE914218A1 (en) 1991-09-11 1993-03-24 Mcneilab Inc Novel 4-arylpiperazines and 4-arylpiperidines
US5352707A (en) 1992-03-26 1994-10-04 Harbor Branch Oceanographic Institution, Inc. Method for treating airway congestion
US5217986A (en) 1992-03-26 1993-06-08 Harbor Branch Oceanographic Institution, Inc. Anti-allergy agent
RU2124511C1 (ru) 1993-05-14 1999-01-10 Фармасьютикал Ко., Лтд Производные пиперазина
US5681954A (en) 1993-05-14 1997-10-28 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Piperazine derivatives
US5464788A (en) 1994-03-24 1995-11-07 Merck & Co., Inc. Tocolytic oxytocin receptor antagonists
JPH10511356A (ja) 1994-12-22 1998-11-04 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション フィブリノゲン受容体拮抗物質
US5889006A (en) 1995-02-23 1999-03-30 Schering Corporation Muscarinic antagonists
IL117149A0 (en) 1995-02-23 1996-06-18 Schering Corp Muscarinic antagonists
US6011029A (en) 1996-02-26 2000-01-04 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of farnesyl protein transferase
JPH1059954A (ja) 1996-08-14 1998-03-03 Takeda Chem Ind Ltd 環状アミン誘導体およびそれを含んでなる医薬
US5869479A (en) 1997-08-14 1999-02-09 Schering Corporation Treatment of upper airway allergic responses
US6596706B1 (en) 1997-11-07 2003-07-22 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Piperazine-cyclodextrin complexes
GB9803536D0 (en) 1998-02-19 1998-04-15 Black James Foundation Histamine H,receptor ligands
EP0978512A1 (en) 1998-07-29 2000-02-09 Societe Civile Bioprojet Non-imidazole aryloxy (or arylthio) alkylamines as histamine H3-receptor antagonists and their therapeutic applications
AU8112101A (en) 2000-08-08 2002-02-18 Ortho Mcneil Pharm Inc Non-imidazole aryloxypiperidines
CN1468227A (zh) 2000-08-08 2004-01-14 ����-������ҩƷ��˾ 非咪唑芳氧基烷基胺
WO2002020500A2 (en) 2000-09-01 2002-03-14 Icos Corporation Materials and methods to potentiate cancer treatment
AU2001292936A1 (en) 2000-09-22 2002-04-02 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Octahydro-indolizines and quinolizines and hexahydro-pyrrolizines
US6642226B2 (en) 2001-02-06 2003-11-04 Hoffman-La Roche Inc. Substituted phenyl-piperidine methanone compounds
WO2002076925A2 (en) 2001-03-23 2002-10-03 Eli Lilly And Company Non-imidazole aryl alkylamines compounds as histamine h3 receptor antagonists, preparation and therapeutic uses
WO2003000314A2 (en) 2001-06-20 2003-01-03 The Regents Of The University Of California Hemodialysis system and method
JP2005502623A (ja) 2001-07-02 2005-01-27 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ 置換ピペラジンおよびジアゼパン
EP1434765B1 (en) 2001-09-14 2009-12-02 High Point Pharmaceuticals, LLC Substituted piperidines with selective binding to histamine h3-receptor
JP4619655B2 (ja) 2001-09-14 2011-01-26 ハイ・ポイント・ファーマスーティカルズ、エルエルシー 新規アミノアゼチジン、−ピロリジンおよび−ピペリジン誘導体
EP2243776A1 (en) 2001-10-12 2010-10-27 High Point Pharmaceuticals, LLC Substituted piperidines and their use for the treatment of diseases related to the histamine H3 receptor
BR0214886A (pt) 2001-12-10 2004-12-07 Ortho Mcneil Pharm Inc Fenilalquinos
AU2002361846A1 (en) 2001-12-21 2003-07-15 Bayer Pharmaceuticals Corporation Quinazoline and quinoline derivative compounds as inhibitors of prolylpeptidase, inducers of apoptosis and cancer treatment agents
CN1625554A (zh) 2002-02-01 2005-06-08 诺沃挪第克公司 氨基烷基-取代的氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶与氮杂环庚烷的酰胺
CN1628109A (zh) * 2002-02-05 2005-06-15 诺沃挪第克公司 新颖的芳基-与杂芳基-哌嗪
SI1558595T1 (sl) * 2002-10-23 2010-03-31 Janssen Pharmaceutica Nv Piperazinilni in diazapanilni benzamidi in benztioamidi
WO2005035534A1 (ja) 2003-10-08 2005-04-21 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 複素ビシクロ環および複素トリシクロ環化合物およびその医薬
GB0324159D0 (en) 2003-10-15 2003-11-19 Glaxo Group Ltd Novel compounds
CA2589748C (en) 2004-12-24 2013-08-13 Astrazeneca Ab Heterocyclic compounds as ccr2b antagonists
EA014370B1 (ru) 2005-09-16 2010-10-29 Янссен Фармацевтика Н.В. Циклопропиламины в качестве модуляторов рецептора гистамина н
US7514433B2 (en) 2006-08-03 2009-04-07 Hoffmann-La Roche Inc. 1H-indole-6-yl-piperazin-1-yl-methanone derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
AU2006292598B2 (en) 2012-06-21
EA014370B1 (ru) 2010-10-29
WO2007035425A3 (en) 2008-07-24
AR058670A1 (es) 2008-02-20
US20110136797A1 (en) 2011-06-09
DE602006013501D1 (de) 2010-05-20
KR20080056198A (ko) 2008-06-20
TW200804337A (en) 2008-01-16
UA96424C2 (ru) 2011-11-10
SI1948607T1 (sl) 2010-07-30
NO20081788L (no) 2008-05-29
ZA200803337B (en) 2009-10-28
HRP20100263T1 (hr) 2010-06-30
CA2622760C (en) 2012-12-04
US20100130485A1 (en) 2010-05-27
EP1948607A2 (en) 2008-07-30
CN101321730B (zh) 2012-11-14
IL190110A (en) 2014-01-30
CN101321730A (zh) 2008-12-10
ATE463481T1 (de) 2010-04-15
MY145305A (en) 2012-01-13
CR9891A (es) 2009-01-16
CY1110167T1 (el) 2015-01-14
IL190110A0 (en) 2008-12-29
JP5185120B2 (ja) 2013-04-17
WO2007035425A2 (en) 2007-03-29
NZ566533A (en) 2010-11-26
KR101336106B1 (ko) 2013-12-05
US7687499B2 (en) 2010-03-30
NO340949B1 (no) 2017-07-24
RS51311B (sr) 2010-12-31
PT1948607E (pt) 2010-06-02
CA2622760A1 (en) 2007-03-29
MX2008003691A (es) 2009-02-27
EA200800835A1 (ru) 2008-12-30
US20070066821A1 (en) 2007-03-22
ECSP088279A (es) 2008-04-28
BRPI0622428A2 (pt) 2021-05-11
TWI418552B (zh) 2013-12-11
ME01181B (me) 2013-03-20
PL1948607T3 (pl) 2010-09-30
US8026242B2 (en) 2011-09-27
DK1948607T3 (da) 2010-07-26
HK1123291A1 (en) 2009-06-12
US7910582B2 (en) 2011-03-22
JP2009508864A (ja) 2009-03-05
AU2006292598A1 (en) 2007-03-29
EP1948607B1 (en) 2010-04-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2342323T3 (es) Ciclopropilaminas como moduladores del receptor h3 de histamina.
PT1682503E (pt) Derivados de n-( fenil ( alquilipiperidin-2il )mentil )benzamida, sua preparação e sua aplicação em terapêutica.
US8680273B2 (en) Process for the preparation of piperazinyl and diazepanyl benzamide derivatives
PT1524266E (pt) Composição farmacêutica.
KR20040103973A (ko) N-[페닐(피페리딘-2-일)메틸]벤즈아미드의 유도체, 그의제조 방법 및 치료법에서의 그의 용도
JPH0723364B2 (ja) 新規な1−ピペラジンカルボキサミド誘導体
Montero et al. Guanidinium and aminoimidazolinium derivatives of N-(4-piperidyl) propanamides as potential ligands for μ opioid and I2-imidazoline receptors: synthesis and pharmacological screening
AU2010346633B2 (en) Arylpiperazine opioid receptor antagonists
KR20080067365A (ko) 피페라지닐 및 디아자파닐 벤즈아미드 유도체의 신규한제조 방법
AU2007334111B2 (en) Process for the preparation of piperazinyl and diazepanyl benzamide derivatives
NO166410B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 1-piperazinkarboksamidderivater.