NO340949B1 - Cyklopropylaminer som modulatorer av histamin H3 reseptoren - Google Patents
Cyklopropylaminer som modulatorer av histamin H3 reseptoren Download PDFInfo
- Publication number
- NO340949B1 NO340949B1 NO20081788A NO20081788A NO340949B1 NO 340949 B1 NO340949 B1 NO 340949B1 NO 20081788 A NO20081788 A NO 20081788A NO 20081788 A NO20081788 A NO 20081788A NO 340949 B1 NO340949 B1 NO 340949B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- ylmethyl
- piperazin
- phenyl
- cyclopropyl
- methanone
- Prior art date
Links
- 102000004384 Histamine H3 receptors Human genes 0.000 title description 17
- 108090000981 Histamine H3 receptors Proteins 0.000 title description 17
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical class NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 133
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 46
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 28
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 26
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 25
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 25
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 21
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 claims description 20
- 230000006735 deficit Effects 0.000 claims description 20
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 claims description 17
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims description 16
- 208000007590 Disorders of Excessive Somnolence Diseases 0.000 claims description 13
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 13
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 claims description 12
- BGBVSGSIXIIREO-UHFFFAOYSA-N (4-cyclopropylpiperazin-1-yl)-[4-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]methanone Chemical compound C=1C=C(CN2CCOCC2)C=CC=1C(=O)N(CC1)CCN1C1CC1 BGBVSGSIXIIREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 claims description 10
- 208000001573 Cataplexy Diseases 0.000 claims description 10
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims description 9
- 230000013016 learning Effects 0.000 claims description 9
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 9
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 9
- MGOGCSPDEHKPJR-UHFFFAOYSA-N (4-cyclopropylpiperazin-1-yl)-[4-[(4-fluoropiperidin-1-yl)methyl]phenyl]methanone Chemical compound C1CC(F)CCN1CC1=CC=C(C(=O)N2CCN(CC2)C2CC2)C=C1 MGOGCSPDEHKPJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 208000012886 Vertigo Diseases 0.000 claims description 8
- 201000003631 narcolepsy Diseases 0.000 claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 8
- 231100000889 vertigo Toxicity 0.000 claims description 8
- YVRIZTKTCQIQEA-UHFFFAOYSA-N (4-cyclopropylpiperazin-1-yl)-[4-(thiomorpholin-4-ylmethyl)phenyl]methanone Chemical compound C=1C=C(CN2CCSCC2)C=CC=1C(=O)N(CC1)CCN1C1CC1 YVRIZTKTCQIQEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000019888 Circadian rhythm sleep disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000001456 Jet Lag Syndrome Diseases 0.000 claims description 7
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000015802 attention deficit-hyperactivity disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000033915 jet lag type circadian rhythm sleep disease Diseases 0.000 claims description 7
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 7
- STRPTRHQODABAI-UHFFFAOYSA-N (4-cyclopropylpiperazin-1-yl)-[4-[[2-(hydroxymethyl)morpholin-4-yl]methyl]phenyl]methanone Chemical compound C1COC(CO)CN1CC1=CC=C(C(=O)N2CCN(CC2)C2CC2)C=C1 STRPTRHQODABAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 claims description 6
- KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N Topiramic acid Chemical compound C1O[C@@]2(COS(N)(=O)=O)OC(C)(C)O[C@H]2[C@@H]2OC(C)(C)O[C@@H]21 KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N 0.000 claims description 6
- 208000035231 inattentive type attention deficit hyperactivity disease Diseases 0.000 claims description 6
- 201000003723 learning disability Diseases 0.000 claims description 6
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000020358 Learning disease Diseases 0.000 claims description 5
- 206010028735 Nasal congestion Diseases 0.000 claims description 5
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 5
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 claims description 5
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 claims description 5
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 claims description 5
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims description 5
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 claims description 5
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 5
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 claims description 5
- 230000001561 neurotransmitter reuptake Effects 0.000 claims description 5
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 5
- 201000002859 sleep apnea Diseases 0.000 claims description 5
- 229960004394 topiramate Drugs 0.000 claims description 5
- YFGHCGITMMYXAQ-UHFFFAOYSA-N 2-[(diphenylmethyl)sulfinyl]acetamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(S(=O)CC(=O)N)C1=CC=CC=C1 YFGHCGITMMYXAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 claims description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 4
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000007920 Neurogenic Inflammation Diseases 0.000 claims description 4
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 claims description 4
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 claims description 4
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims description 4
- 208000027061 mild cognitive impairment Diseases 0.000 claims description 4
- 229960001165 modafinil Drugs 0.000 claims description 4
- 201000003152 motion sickness Diseases 0.000 claims description 4
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 claims description 4
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 claims description 4
- 201000009032 substance abuse Diseases 0.000 claims description 4
- 231100000736 substance abuse Toxicity 0.000 claims description 4
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 claims description 4
- YCICMBGXQIWBNE-UHFFFAOYSA-N (4-cyclopropylpiperazin-1-yl)-[4-(thiomorpholin-4-ylmethyl)phenyl]methanone;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C=1C=C(CN2CCSCC2)C=CC=1C(=O)N(CC1)CCN1C1CC1 YCICMBGXQIWBNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KWNUWVGZRPVFKK-UHFFFAOYSA-N (4-cyclopropylpiperazin-1-yl)-[4-[(4-fluoropiperidin-1-yl)methyl]phenyl]methanone;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical group OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C1CC(F)CCN1CC1=CC=C(C(=O)N2CCN(CC2)C2CC2)C=C1 KWNUWVGZRPVFKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000031091 Amnestic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010024264 Lethargy Diseases 0.000 claims description 3
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 claims description 3
- 230000006986 amnesia Effects 0.000 claims description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 claims description 3
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 claims description 3
- PBVFXCXXVLBYKF-UHFFFAOYSA-N (4-cyclopropylpiperazin-1-yl)-[4-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]methanone;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C=1C=C(CN2CCOCC2)C=CC=1C(=O)N(CC1)CCN1C1CC1 PBVFXCXXVLBYKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OZJKNFFNNYZIAL-UHFFFAOYSA-N (4-cyclopropylpiperazin-1-yl)-[4-[[2-(hydroxymethyl)morpholin-4-yl]methyl]phenyl]methanone;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C1COC(CO)CN1CC1=CC=C(C(=O)N2CCN(CC2)C2CC2)C=C1 OZJKNFFNNYZIAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 claims description 2
- 229940122957 Histamine H2 receptor antagonist Drugs 0.000 claims description 2
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000008238 Muscle Spasticity Diseases 0.000 claims description 2
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010062519 Poor quality sleep Diseases 0.000 claims description 2
- 208000025535 REM sleep behavior disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000005793 Restless legs syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 208000007014 Retinitis pigmentosa Diseases 0.000 claims description 2
- 208000009205 Tinnitus Diseases 0.000 claims description 2
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 claims description 2
- 208000028683 bipolar I disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010008129 cerebral palsy Diseases 0.000 claims description 2
- 208000027744 congestion Diseases 0.000 claims description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 claims description 2
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 claims description 2
- 239000003068 molecular probe Substances 0.000 claims description 2
- 208000028173 post-traumatic stress disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000001144 postural effect Effects 0.000 claims description 2
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 claims description 2
- 238000002603 single-photon emission computed tomography Methods 0.000 claims description 2
- 208000018198 spasticity Diseases 0.000 claims description 2
- 231100000886 tinnitus Toxicity 0.000 claims description 2
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 claims 1
- 230000006984 memory degeneration Effects 0.000 claims 1
- 208000023060 memory loss Diseases 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 29
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 21
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 14
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 11
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 10
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- -1 cyclopropylamine compound Chemical class 0.000 description 10
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 9
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 239000012896 selective serotonin reuptake inhibitor Substances 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- 229940124834 selective serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 4
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 4
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- BZMMRNKDONDVIB-UHFFFAOYSA-N (1-ethoxycyclopropyl)oxy-trimethylsilane Chemical compound CCOC1(O[Si](C)(C)C)CC1 BZMMRNKDONDVIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 3
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000003395 histamine H3 receptor antagonist Substances 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 230000002474 noradrenergic effect Effects 0.000 description 3
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DMEKVIPBYLKAKS-UHFFFAOYSA-N (1-methoxycyclopropyl)oxy-trimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)OC1(OC)CC1 DMEKVIPBYLKAKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 2
- YTRXISGMBNTJJF-UHFFFAOYSA-N (4-cyclopropylpiperazin-1-yl)-[4-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]methanone;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C=1C=C(CN2CCOCC2)C=CC=1C(=O)N(CC1)CCN1C1CC1 YTRXISGMBNTJJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-(octadecanoyloxy)propyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 2-oxoglutaric acid Chemical compound OC(=O)CCC(=O)C(O)=O KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCXJEYYXVJIFCE-UHFFFAOYSA-N 4-acetamidobenzoic acid Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 QCXJEYYXVJIFCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000000543 Histamine Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010002059 Histamine Receptors Proteins 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940121991 Serotonin and norepinephrine reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 2
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Chemical class 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 2
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N dichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)Cl JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 2
- 239000000221 dopamine uptake inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- IBIKHMZPHNKTHM-RDTXWAMCSA-N merck compound 25 Chemical compound C1C[C@@H](C(O)=O)[C@H](O)CN1C(C1=C(F)C=CC=C11)=NN1C(=O)C1=C(Cl)C=CC=C1C1CC1 IBIKHMZPHNKTHM-RDTXWAMCSA-N 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 2
- XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,5-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1S(O)(=O)=O XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002767 noradrenalin uptake inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229940127221 norepinephrine reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- PXQPEWDEAKTCGB-UHFFFAOYSA-N orotic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(=O)NC(=O)N1 PXQPEWDEAKTCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 2
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N sebacic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCC(O)=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003775 serotonin noradrenalin reuptake inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N thiocyanic acid Chemical compound SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N (+)-Casbol Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@H](COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N 0.000 description 1
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWMLJOLKUYYJFJ-GASJEMHNSA-N (2xi)-D-gluco-heptonic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)C(O)=O KWMLJOLKUYYJFJ-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- ZRLVJNQOEORYIS-QLEHZGMVSA-N (3s,6s)-3,6-di(butan-2-yl)piperazine-2,5-dione Chemical compound CCC(C)[C@@H]1NC(=O)[C@H](C(C)CC)NC1=O ZRLVJNQOEORYIS-QLEHZGMVSA-N 0.000 description 1
- ABJWJGMTLYSISP-UHFFFAOYSA-N (4-cyclobutylpiperazin-1-yl)-[4-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]methanone Chemical compound C=1C=C(CN2CCOCC2)C=CC=1C(=O)N(CC1)CCN1C1CCC1 ABJWJGMTLYSISP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJKGNBQNMWMDAC-UHFFFAOYSA-N (4-cyclobutylpiperazin-1-yl)-[4-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]methanone;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C=1C=C(CN2CCOCC2)C=CC=1C(=O)N(CC1)CCN1C1CCC1 LJKGNBQNMWMDAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPKFSTFEMQJXHR-UHFFFAOYSA-N (4-cyclobutylpiperazin-1-yl)-[4-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]methanone;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C=1C=C(CN2CCOCC2)C=CC=1C(=O)N(CC1)CCN1C1CCC1 ZPKFSTFEMQJXHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALZIWPCXBQHGSC-UHFFFAOYSA-N (4-cyclobutylpiperazin-1-yl)-[4-(thiomorpholin-4-ylmethyl)phenyl]methanone Chemical compound C=1C=C(CN2CCSCC2)C=CC=1C(=O)N(CC1)CCN1C1CCC1 ALZIWPCXBQHGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXHPBSNTESAMIT-UHFFFAOYSA-N (4-cyclobutylpiperazin-1-yl)-[4-(thiomorpholin-4-ylmethyl)phenyl]methanone;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C=1C=C(CN2CCSCC2)C=CC=1C(=O)N(CC1)CCN1C1CCC1 PXHPBSNTESAMIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCZVLCSIDIEIFR-UHFFFAOYSA-N (4-cyclobutylpiperazin-1-yl)-[4-[(4-fluoropiperidin-1-yl)methyl]phenyl]methanone Chemical compound C1CC(F)CCN1CC1=CC=C(C(=O)N2CCN(CC2)C2CCC2)C=C1 UCZVLCSIDIEIFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLVFSIKBBFHOQP-UHFFFAOYSA-N (4-cyclobutylpiperazin-1-yl)-[4-[(4-fluoropiperidin-1-yl)methyl]phenyl]methanone;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C1CC(F)CCN1CC1=CC=C(C(=O)N2CCN(CC2)C2CCC2)C=C1 DLVFSIKBBFHOQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N (R)-fluoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 1,1'-Carbonyldiimidazole Substances C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 1-O-galloyl-3,6-(R)-HHDP-beta-D-glucose Natural products OC1C(O2)COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC1C(O)C2OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 1-[[2-[(1R)-1-aminoethyl]-4-chlorophenyl]methyl]-2-sulfanylidene-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one Chemical compound N[C@H](C)C1=C(CN2C(NC(C3=C2C=CN3)=O)=S)C=CC(=C1)Cl BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- FRPZMMHWLSIFAZ-UHFFFAOYSA-N 10-undecenoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCC=C FRPZMMHWLSIFAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKFDCBRMNNSAAW-UHFFFAOYSA-N 2-(morpholin-4-yl)ethanol Chemical compound OCCN1CCOCC1 KKFDCBRMNNSAAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFJXESLTRHJWIY-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid;[4-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]-(4-propan-2-ylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C1CN(C(C)C)CCN1C(=O)C(C=C1)=CC=C1CN1CCOCC1 LFJXESLTRHJWIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 3-bromoimidazo[1,2-a]pyridine-6-carbonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CN2C(Br)=CN=C21 UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRFYIYOXJWKONR-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-methoxyaniline Chemical compound COC1=CC(Br)=CC=C1N WRFYIYOXJWKONR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- QBLLOOKBLTTXHB-UHFFFAOYSA-N 4-fluoropiperidine Chemical compound FC1CCNCC1 QBLLOOKBLTTXHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[4-[(2r)-2-hydroxy-2-(4-methyl-1-oxo-3h-2-benzofuran-5-yl)ethyl]piperazin-1-yl]ethyl]-4-methyl-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound C1=C2C(=O)OCC2=C(C)C([C@@H](O)CN2CCN(CC2)C[C@H](O)C2=CC=C3C(=O)OCC3=C2C)=C1 OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 5-oxo-L-proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 102000007527 Autoreceptors Human genes 0.000 description 1
- 108010071131 Autoreceptors Proteins 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000005632 Capric acid (CAS 334-48-5) Substances 0.000 description 1
- 239000005635 Caprylic acid (CAS 124-07-2) Substances 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- ZKLPARSLTMPFCP-UHFFFAOYSA-N Cetirizine Chemical compound C1CN(CCOCC(=O)O)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZKLPARSLTMPFCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017164 Chronobiology disease Diseases 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- DWZATNRYSBAWNN-UHFFFAOYSA-N Cl.Cl.OC(=O)CC(O)(CC(O)=O)C(O)=O.O=C(N1CCN(CC1)C1CC1)c1ccc(CN2CCOCC2)cc1 Chemical compound Cl.Cl.OC(=O)CC(O)(CC(O)=O)C(O)=O.O=C(N1CCN(CC1)C1CC1)c1ccc(CN2CCOCC2)cc1 DWZATNRYSBAWNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N D-OH-Asp Natural products OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001263 FEMA 3042 Substances 0.000 description 1
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-UHFFFAOYSA-N Galactaric acid Natural products OC(=O)C(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101001016833 Homo sapiens Histamine H3 receptor Proteins 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N L-Aspartic acid Natural products OC(=O)[C@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 1
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- QKDDJDBFONZGBW-UHFFFAOYSA-N N-Cyclohexy-4-(imidazol-4-yl)-1-piperidinecarbothioamide Chemical compound C1CC(C=2NC=NC=2)CCN1C(=S)NC1CCCCC1 QKDDJDBFONZGBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- JAUOIFJMECXRGI-UHFFFAOYSA-N Neoclaritin Chemical compound C=1C(Cl)=CC=C2C=1CCC1=CC=CN=C1C2=C1CCNCC1 JAUOIFJMECXRGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N Paroxetine hydrochloride Natural products C1=CC(F)=CC=C1C1C(COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N Penta-digallate-beta-D-glucose Natural products OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N 0.000 description 1
- 241000920340 Pion Species 0.000 description 1
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- JTBLLBRXTOEAIZ-UHFFFAOYSA-N [4-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]-(4-propan-2-ylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound C1CN(C(C)C)CCN1C(=O)C(C=C1)=CC=C1CN1CCOCC1 JTBLLBRXTOEAIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZZGSCQUIINZEW-UHFFFAOYSA-N [4-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]-(4-propan-2-ylpiperazin-1-yl)methanone;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CN(C(C)C)CCN1C(=O)C(C=C1)=CC=C1CN1CCOCC1 MZZGSCQUIINZEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPPQFCIZPCUPLE-UHFFFAOYSA-N [4-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]-piperazin-1-ylmethanone Chemical compound C=1C=C(CN2CCOCC2)C=CC=1C(=O)N1CCNCC1 WPPQFCIZPCUPLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGTXVCXETZOKHW-UHFFFAOYSA-N [4-[(4-fluoropiperidin-1-yl)methyl]phenyl]-(4-propan-2-ylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound C1CN(C(C)C)CCN1C(=O)C(C=C1)=CC=C1CN1CCC(F)CC1 CGTXVCXETZOKHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDFVVSYZZJBQJV-UHFFFAOYSA-N [4-[(4-fluoropiperidin-1-yl)methyl]phenyl]-(4-propan-2-ylpiperazin-1-yl)methanone;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C1CN(C(C)C)CCN1C(=O)C(C=C1)=CC=C1CN1CCC(F)CC1 JDFVVSYZZJBQJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSBHHSPEOYIARD-UHFFFAOYSA-N [4-[[2-(hydroxymethyl)morpholin-4-yl]methyl]phenyl]-(4-propan-2-ylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound C1CN(C(C)C)CCN1C(=O)C(C=C1)=CC=C1CN1CC(CO)OCC1 RSBHHSPEOYIARD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBLCHNXSTVTGMX-UHFFFAOYSA-N [4-[[2-(hydroxymethyl)morpholin-4-yl]methyl]phenyl]-(4-propan-2-ylpiperazin-1-yl)methanone;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C1CN(C(C)C)CCN1C(=O)C(C=C1)=CC=C1CN1CC(CO)OCC1 JBLCHNXSTVTGMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N acide pyroglutamique Natural products OC(=O)C1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000250 adipic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000007000 age related cognitive decline Effects 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-WAXACMCWSA-N alpha-D-glucuronic acid Chemical compound O[C@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-WAXACMCWSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000836 amitriptyline Drugs 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003935 benzaldehydes Chemical class 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001559 benzoic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000003939 benzylamines Chemical class 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 230000001593 cAMP accumulation Effects 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N camphoric acid Chemical compound CC1(C)[C@H](C(O)=O)CC[C@]1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N 0.000 description 1
- KHAVLLBUVKBTBG-UHFFFAOYSA-N caproleic acid Natural products OC(=O)CCCCCCCC=C KHAVLLBUVKBTBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229960001803 cetirizine Drugs 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000000625 cyclamic acid and its Na and Ca salt Substances 0.000 description 1
- KZZKOVLJUKWSKX-UHFFFAOYSA-N cyclobutanamine Chemical class NC1CCC1 KZZKOVLJUKWSKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 229960002887 deanol Drugs 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043237 diethanolamine Drugs 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N dipropylamine Chemical compound CCCNCCC WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 1
- 239000003596 drug target Substances 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N fexofenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003592 fexofenadine Drugs 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 229960002464 fluoxetine Drugs 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 150000003948 formamides Chemical class 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000003371 gabaergic effect Effects 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-DUHBMQHGSA-N galactaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-DUHBMQHGSA-N 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-QWKBTXIPSA-N gallotannic acid Chemical compound OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-QWKBTXIPSA-N 0.000 description 1
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229960005219 gentisic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229950006191 gluconic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940074045 glyceryl distearate Drugs 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000938 histamine H1 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003485 histamine H2 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940124806 histamine H3 agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical compound C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Substances C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940099563 lactobionic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229940033355 lauric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003088 loratadine Drugs 0.000 description 1
- JCCNYMKQOSZNPW-UHFFFAOYSA-N loratadine Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCC1=C1C2=NC=CC=C2CCC2=CC(Cl)=CC=C21 JCCNYMKQOSZNPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940098895 maleic acid Drugs 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N mandelic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000008897 memory decline Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- TWXDDNPPQUTEOV-FVGYRXGTSA-N methamphetamine hydrochloride Chemical compound Cl.CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 TWXDDNPPQUTEOV-FVGYRXGTSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- VLAZLCVSFAYIIL-UHFFFAOYSA-N morpholin-2-ylmethanol Chemical compound OCC1CNCCO1 VLAZLCVSFAYIIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000002464 muscle smooth vascular Anatomy 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBRPUMJODACLEN-UHFFFAOYSA-N n-piperazin-1-ylbenzamide Chemical class C=1C=CC=CC=1C(=O)NN1CCNCC1 CBRPUMJODACLEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940074355 nitric acid Drugs 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 229960002446 octanoic acid Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 229960002969 oleic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000008008 oral excipient Substances 0.000 description 1
- 229960005010 orotic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940116315 oxalic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019629 palatability Nutrition 0.000 description 1
- 229940098695 palmitic acid Drugs 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002296 paroxetine Drugs 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 238000011302 passive avoidance test Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 238000005897 peptide coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000003518 presynaptic effect Effects 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBYHFKPVCBCYGV-UHFFFAOYSA-N quinuclidine Chemical compound C1CC2CCN1CC2 SBYHFKPVCBCYGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 229940116353 sebacic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000000862 serotonergic effect Effects 0.000 description 1
- VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N sertraline Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H](C3=CC=CC=C32)NC)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N 0.000 description 1
- 229960002073 sertraline Drugs 0.000 description 1
- 235000021391 short chain fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000004666 short chain fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000011699 spontaneously hypertensive rat Methods 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 229960004274 stearic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- WPLOVIFNBMNBPD-ATHMIXSHSA-N subtilin Chemical compound CC1SCC(NC2=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C(C)CC)C(=O)NC(=C)C(=O)NC(CCCCN)C(O)=O)CSC(C)C2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C1NC(=O)C(=C/C)/NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C2NC(=O)CNC(=O)C3CCCN3C(=O)C(NC(=O)C3NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(=C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)C(N)CC=4C5=CC=CC=C5NC=4)CSC3)C(C)SC2)C(C)C)C(C)SC1)CC1=CC=CC=C1 WPLOVIFNBMNBPD-ATHMIXSHSA-N 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical compound OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 210000003568 synaptosome Anatomy 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940033123 tannic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000015523 tannic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920002258 tannic acid Polymers 0.000 description 1
- HSIDMEQNKVGNOZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(4-formylbenzoyl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1C(=O)C1=CC=C(C=O)C=C1 HSIDMEQNKVGNOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERJZGGSAFXMCF-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[4-(morpholin-4-ylmethyl)benzoyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1C(=O)C(C=C1)=CC=C1CN1CCOCC1 FERJZGGSAFXMCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003510 tertiary aliphatic amines Chemical class 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940035305 topamax Drugs 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 229960002703 undecylenic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940005605 valeric acid Drugs 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- UGZADUVQMDAIAO-UHFFFAOYSA-L zinc hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Zn+2] UGZADUVQMDAIAO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910021511 zinc hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940007718 zinc hydroxide Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
- C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/14—Decongestants or antiallergics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/38—Halogen atoms or nitro radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
- C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Obesity (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Hematology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Addiction (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en serie cyklopropylaminer, deres syntese og deres anvendelse for behandling av forstyrrelser og tilstander hvori histamin H3reseptoren er involvert. Som en konsekvens av disse aktivitetene vil forbindelsene ifølge oppfinnelsen ha terapeutisk anvendelse for behandling av et antall CNS relaterte forstyrrelser som inkluderer, men er ikke begrenset til, narkolepsi, søvnforstyrrelser, fedme, neurodegenerative forstyrrelser, kognitive forstyrrelser og hyperaktivitetsforstyrrelser.
Histamin {2-(imidazol-4-yl)etylamin} er et biologisk aktivt molekyl. Histamin fremviser en fysiologisk effekt via multiple spesielle G-proteinkoblede reseptorer. Histamin H3reseptoren ble først beskrevet som en presynaptisk autoreseptor i sentralnervesystemet (CNS) (Arrang, J.-M. et al., Nature 1983, 302, 832-837) som kontrollerer syntese og frigivelse av histamin. Bevis har fremkommet som viser at H3reseptorer også er lokalisert presynaptisk som heteroreseptorer på serotonergiske, noradrenergiske, dopaminergiske, kolinergiske og GABAergiske (gamma-aminosmørsyreinneholdende) neuroner. Disse H3reseptorer har også nylig blitt identifisert i periferalvev slik som vaskulær glattmuskel. Som en konsekvens er det mange potentielle terapeutiske anvendelser for histamin H3agonister, antagonister og inverse agonister. (Se: "The Histamine H3Receptor-A Target for New Drugs", Leurs, R. og Timmerman, H, (Red.), Elsevier, 1998; Morisset, S. et al., Nature 2000, 408, 860-864.)
Flere indikasjoner for histamin H3antagonister og inverse agonister har tilsvarende blitt foreslått basert på dyrefarmakologiske og andre eksperimenter med kjente histamin H3antagonister (for eksempel tioperamid). Disse inkluderer demens, Alzheimers sykdom (Panula, P. et al., Soc. Neurosci. Abstr. 1995, 21, 1977), epilepsi (Yokoyama, H. et al., Eur. J. Pharmacol. 1993, 234, 129-133), narkolepsi, med eller uten assosiert katapleksi, katapleksi, forstyrrelser vedrørende søvn/våken homeostase, idiopatisk døsighet, overdriven dagtid søvnighet (EDS), kirkadian rytmeforstyrrelser, søvn/svekkelsesforstyrrelser, svekkelse, døsighet assosiert med søvnapne, søvnsvekkelse på grunn av perimenopausale hormonskift, jet lag, Parkinsonsrelatert svekkelse, multiple sklerose (MS)-relatert svekkelse, depresjonsrelatert svekkelse, kjemoterapi-indusert svekkelse, spiseforstyrrelser (Machidori, H. et al., BrainRes. 1992, 590, 180-186), bevegelsessykdom, vertigo, oppmerksomhetssvikt hyperaktivitetsforstyrrelser (ADHD), læring og hukommelse (Barnes, J.C. et al., Soc. Neurosci. Abstr. 1993, 19, 1813), og schizofreni (Schlicker, E. og Marr, I., Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 1996, 353, 290-294). (Se også: Stark, H. et al., Drugs Future 1996, 21(5), 507-520; og Leurs, R. et al., Prog. Drug Res. 1995, 45, 107-165 og referanser sitert deri). Histamin H3antagonister, alene eller i kombinasjon med en histamin Hi antagonist, er rapportert å være anvendelig for behandling av øvre luftveisallergiske responser (US Patenter Nr. 5.217.986; 5.352.707 og 5.869.479). En mer nylig gjennomgang av dette emnet ble presentert av Tozer og Kalindjian (Exp. Opin. Ther. Patents 2000, 10, 1045). For ytterligere oversikter, se: Celanire, S. Drug Discovery Today 2005, 10(23/24), 1613-1627; Hancock, A.A. Biochem. Pharmacol. 2006, 71, 1103-1113.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen fremviser potentialet ved den humane H3reseptoren slik det ble bestemt ved reseptorbinding til den humane histamin H3reseptoren (se Lovenberg, T.W. et al., Mol. Pharmacol. 1999, 55, 1101-1107). Screening ved anvendelse av den humane reseptoren er delvis viktig for identifikasjon av nye terapier for behandling av human sykdom. Passende bindingsundersøkelser, for eksempel, slik det bestemmes ved anvendelse av rottesynaptosomer (Garbarg, M. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1992, 263(1), 304-310), rottekortikalmembraner (West, R.E. et al., Mol. Pharmacol. 1990, 38, 610-613), og marsvinhjerne (Korte, A. et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 1990, 168(3), 979-986). Kun begrensede studier har blitt utført tidligere ved anvendelse av humant vev eller human reseptor, men disse indikerer signifikante forskjeller i farmakologien til gnager og primatreseptorer (West, RE. et al. Eur. J. Pharmacol. 1999, 377, 233-239; Ireland, D. et al. Eur. J. Pharmacol. 2001, 433, 141-150).
For å oppnå en ønskelig farmakologisk effekt, må en forbindelse fremvise potentiale overfor det biologiske målet, så vel som en passende farmakokinetisk profil. For det første må forbindelsen være i stand til å bli transportert til virkningssetet, om det er i CNS, som krever adekvat gjennomtrengning av blod-hjernebarrieren, eller i periferien. Absorpsjon gjennom forskjellige biologiske membraner er avhengig av de fysiske egenskapene til legemidlet (grad av ionisasjon ved fysiologisk pH, fordelingskoeffisient, molekylstørrelse blant andre faktorer). Idet den ønskede farmakologiske effekten er oppnådd, må et legemiddel elimineres fra organismen i passende grad. Der elimineringsprosessen er for langsom, kan en akkumulering av legemidlet finne sted, som potentielt forårsaker uønskede bivirkninger.
Forskjellige H3-medierte sykdommer kan kreve forbindelser med spesielle og forskjellige farmakokinetisk profiler. Spesielt tilveiebringer administrasjon av en forbindelse med en kort halveringstid større kontroll over eksponering og virkningsvarighet til legemidlet, som kan være fordelaktig ved behandling eller hindring av en spesiell sykdom eller tilstand. En forbindelse med en slik optimal profil muliggjør anvendelse av målrettede formuleringer, doseringsregimer og/eller leveringsstrategier for å oppnå disse resultater. For eksempel kan en forbindelse med en redusert farmakokinetisk profil gi en kortere farmakodynamisk effekt, som kan være fordelaktig ved behandling av visse sykdomstilstander. Til forskjell fra dette kan en forbindelse med en lang halveringstid være foretrukket for tilstander hvori konstant okkupering av legemiddelmålet, med ingen eller kun små forandringer i legemiddelkonsentrasjon, er ønskelig.
Forskjellige piperazinylbenzamider ble beskrevet i US Patentsøknad publikasjon nr. US-2004-0110746-A1 (10. juni 2004) (også publisert som WO 2004/037801 Al).
Trekk og fordeler ved oppfinnelsen vil være nærliggende for fagmannen. Basert på denne beskrivelsen, som inkluderer sammendraget, detaljert beskrivelse, bakgrunn, eksempler og krav, vil fagmannen være i stand til å gjøre modifikasjoner og tilpasninger når det gjelder forskjellige betingelser og anvendelser.
Beskrevet heri er en serie av N-cyklopropylaminforbindelser med evnen til å modulere aktiviteten til histaminreseptoren, særlig H3reseptoren.
Foreliggende oppfinnelse angår en forbindelse valgt fra gruppen som består av: (4-cyklopropyl-piperazin-l-yl)-(4-morfolin-4-ylmetyl-fenyl)-metanon, (4-cyklopropyl-piperazin-1 -yl)- [4-(4-fluor-piperidin-1 -ylmetyl)- fenyl]-metanon, (4-cyklopropyl-piperazin-l-yl)-(4-tiomorfolin-4-ylmetyl-fenyl)-metanon, og (4-cyklopropyl-piperazin-l-yl)-[4-(2-hydroksymetyl-morfolin-4-ylmetyl)-fenyl]-metanon^og enantiomerer, hydrater, solvater og farmasøytisk akseptable salter derav.
I spesielle utførelsesformer er forbindelsen (4-cyklopropyl-piperazin-l-yl)-(4-morfolin-4-ylmetyl-fenyl)-metanoncitratsaltdihydroklorid eller (4-cyklopropy 1-piperazin-1 -yl)-(4-morfolin-4-ylmetyl-fenyl)-metanoncitratsalt. I ytterligere utførelsesformer er forbindelsen (4-cyklopropyl-piperazin-l-yl)-[4-(4-fluorpiperidin-l-ylmetyl)-fenyl]-metanon citratsalt, (4-cyklopropy 1-piperazin-1-yl)-(4-tiomorfolin-4-ylmetyl-fenyl)-metanon citratsalt, eller (4-cyklopropy 1-piperazin-1 -yl)-[4-(2-hydroksymetyl-morfolin-4-ylmetyl)-feny 1] -metanoncitratsalt.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer nevnte forbindelser for anvendelse i behandling eller hindring av sykdommer og tilstander mediert av histamin H3reseptoraktivitet. Oppfinnelsen angår også farmasøytiske sammensetninger som inneholder slike forbindelser og deres anvendelse i behandling eller hindring av sykdommer mediert av histamin H3reseptoraktivitet. Foreliggende oppfinnelse omfatter også nevnte forbindelser for anvendelse i behandling eller hindring av en sykdom eller tilstand hvori histamin er involvert med en kombinasjonsbehandling med forbindelser ifølge oppfinnelsen administrert med en av følgende: histamin Hi antagonister, histamin H2antagonister, neurotransmittergjenopptakningblokkerere, selektive serotoningjenopptakningsinhibitorer (SSRIer), serotonin-norepinefringjenopptakningsinhibitorer, noradrenergiske gjenopptakningsinhibitorer, ikke-selektive serotonin-, dopamin- eller norepinefringjenopptakningsinhibitorer, modafinil og topiramat.
pKatil en gitt forbindelse påvirker graden av ionisasjon ved fysiologisk pH. Idet ikke-ioniserte former er mer lipofile, kan de penetrere membraner, som inkluderer blod-hjernebarrieren enklere. Selv om beregnede pKaverdier for en cyklopropylaminforbindelse ifølge oppfinnelsen (eksempel 1) var tilsvarende den som ble oppnådd for en isopropylanalog (sammenligningseksempel 1), er de målte pKaverdiene svært forskjellig. Selv om det har blitt foreslått at et cyklopropylamin er ca. ti ganger mindre basisk enn alifatiske aminer (Zaragoza, et al. J. Med. Chem. 2004, 47, 2833-2838), er det ikke noe direkte eksperimentelt bevis som har blitt rapportert (Love, et al. J. Am. Chem. Soc. 1968, 90(10), 2455-2462). Derfor kan erstatning av en cyklopropylgruppe med en alifatisk gi en høyere fraksjon ikke-protonert amin ved fysiologisk pH og tjener således til å forbedre permeabiliteten til membraner (Zaragoza, et al. J. Med. Chem. 2005, 48, 306-311). Disse data indikerer at cyklopropylaminer kan tendere mot en større permeabilitet og fordelingsvolum (Vd) enn alifatiske aminer med tilsvarende struktur.
Foreliggende oppfinnelse gir eksperimentelle bevis som demonstrerer en signifikant reduksjon i basisitet for eksempel 1, et cyklopropylamin, relativt til dets isopropyl og cyklobutylaminanaloger. Imidlertid viser cyklopropylaminer ifølge oppfinnelsen i virkeligheten en farmakokinetisk profil som er forskjellig fra resultatene som er predikert i litteraturen. For eksempel fremviser eksempel IB en kortere halveringstid (T1/2) og lavere fordelingsvolum (Vd) enn sammenligningseksempler IB og 2B. Tilsvarende fremviser eksempel 2B en kortere Ti/2og lavere Vdenn sammenligningseksempler 3B og 4B; eksempel 3B fremviser en kortere T1/2og lavere Vdenn sammenligningseksempel eksempel 5B, og eksempel 4B fremviser en kortere Ti/2og lavere Vdenn sammenligningseksempel 6B.
Ytterligere trekk og fordeler ved oppfinnelsen vil være nærliggende fra den detaljerte beskrivelsen og eksemplene nedenfor, og vedlagte krav.
Foreliggende oppfinnelse blir mer fullt forstått med referanse til følgende beskrivelse, ved anvendelse av følgende begreper og konkluderende eksempler.
Slik det anvendes heri, blir begrepene "som inkluderer", "som inneholder" og "som innbefatter" anvendt heri i deres åpne, ikke-begrensende betydning.
Isomere former av forbindelsene ifølge oppfinnelsen og deres farmasøytisk akseptable salter, er omfattet av foreliggende oppfinnelse og referanse heri til en av slike isomere former er ment å referere til minst en av slike isomere former. Fagmannen vil se at forbindelser ifølge oppfinnelsen kan eksistere for eksempel i en enkel isomer form mens andre forbindelser kan eksistere i form av en isomer blanding. For eksempel omfatter foreliggende oppfinnelse optiske isomerer av forbindelsene beskrevet heri, som inkluderer enantiomerer og blandinger derav. I tillegg kan visse forbindelser referert til heri kan eksistere i solvatiserte eller hydratiserte former så vel som ikke-solvatiserte former. Det er å forstå at foreliggende oppfinnelse omfatter alle slike solvatiserte og ikke-solvatiserte former av forbindelsene ifølge oppfinnelsen.
Forbindelser ifølge oppfinnelsen som har blitt modifisert til å bli detekterbare med en hvilken som helst analyttisk teknikk er innenfor omfanget av oppfinnelsen. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan merkes med radioaktive elementer slike som1251,18F, nC, 6<4>Cu,<3>H,<14>C og lignende for anvendelse i avbildning eller for radioaktiv behandling av pasienter. Et eksempel på slike forbindelser er en isotopmerket forbindelse, sliksom en<18>F isotopmerket forbindelse som kan anvendes som en probe ved deteksjon og/eller avbildningsteknikker, slike som positronemisjonstomografi (PET) og enkel-fotonemisjon databehandlet tomografi (SPECT). Foretrukket kan forbindelser ifølge oppfinnelsen merkes med<18>F eller<n>C anvendes som en positron emisjonstomografi (PET) molekylær probe for studering av histamin-medierte forstyrrelser. Alternativt kan forbindelser ifølge oppfinnelsen market med<14>C anvendes i metabolittiske studier. Et annet eksempel på slike forbindelser er en isotopmerket forbindelse, slik som en deuterium og/eller tritiummerket forbindelse, som kan anvendes i reaksjonskinetittstudier. Forbindelsene beskrevet heri kan omsettes med et passende funksjonalisert radioaktivt reagens ved anvendelse av kjent kjemi for å gi radiomerkede forbindelser.
Forbindelsene beskrevet ovenfor kan fremstilles i henhold til fremgangsmåter kjente for fagmannen og/eller som er beskrevet i skjemaene og eksemplene som følger. For å oppnå de forskjellige forbindelsene heri, kan utgangsmaterialer anvendes som bærer de endelige ønskede substituentene gjennom reaksjonsskjemaet med eller uten beskyttelse slik det er hensiktsmessig. Dette kan oppnås ved hjelp av vanlig beskyttende grupper, slik som de som er beskrevet i "Protective Groups in Organiske Chemistry", red. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; og T.W. Greene & P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organiske Syntese", 3. utg., red., John Wiley & Sons, 1999. De beskyttende gruppen kan fjernes på et passende etterfølgende trinn ved anvendelse av fremgangsmåter kjente fra litteraturen. Alternativt kan det være nødvendig å anvende, i stedet for den endelige ønskede substituenten, en passende gruppe som kan tas med gjennom reaksjonsskjemaet og erstattes slik det er hensiktsmessig med den ønskede substituenten. Slike forbindelser, forløpere eller prodrug er også innenfor omfanget av oppfinnelsen. Reaksjoner kan utføres mellom smeltepunktet og reflukstemperaturen til løsemidlet, og foretrukket mellom 0°C og reflukstemperaturen til løsemidlet.
Forbindelsene slik det er beskrevet ovenfor kan fremstilles i henhold til skjemaer A-C nedenfor. Fagmannen vil se at visse forbindelser blir mer fordelaktig fremstilt med et skjema sammenlignet med et annet. I tillegg kan syntesesekvenser beskrevet i US Pat. søknad Nr. 10/690.115 anvendes ved fremstilling av forbindelser ifølge oppfinnelsen. Fagmannen vil se at forbindelser med Formel (I) hvor R<*>R<2>N- is morfolinyl, 4-fluorpiperidinyl, tiomorfolinyl, eller 2-hydroksymetyl-morfolin-4-yl er forbindelser ifølge oppfinnelsen.
Med referanse til Skjema A kan aminer med formel (X), hvor PG is cyklopropyl eller en passende beskyttende gruppe slik som et benzyl eller tert-butylkarbamoyl (Boe), kobles med benzosyrer med formel (XI), enten gjennom aktivering av syren til syrekloridet eller syrefluoridet fulgt av reaksjon med aminet, eller direkte under peptidkoblingsbetingelser, slik som l,l'-karbonyldiimidazol (CDI) eller l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydroklorid (EDC)/l-hydroksybenzotriazol (HOBt). Foretrukket blir reaksjoner kjørt med EDC/HOBt under nærværet av 4-(dimetylamino)pyridin (DMAP), i et løsemiddel slik som CH2CI2. Benzaldehyder med formel (XE) kan deretter omsettes med passende aminer R<1>NR<2>H (hvor R<1>NR<2>H er morfolin, 4-fluorpiperidin, tiomorfolin eller morfolin-2-yl-metanol) under reduktiv amineringsbetingelser for å gi benzylaminer (XIII). Egnede reduksjonsmidler inkluderer NaCNBH3eller NaB(OAc)3H i et løsemiddel slik som metanol eller dikloretan. Foretrukne betingelser inkluderer NaB(OAc)3H i metanol. Den beskyttende gruppen "PG" kan deretter fjernes under standard avbeskyttingsbetingelser for å gi aminer med formel (XIV). Der PG er Boe, kan avbeskyttelse utføres ved anvendelse av HC1 i 1,4-dioksan eller trifluoreddiksyre (TFA) i CH2C12. Aminer (XV) omdannes til de korresponderende cyklopropylaminene med formel (I) gjennom reaksjon med [(1-metoksycyklopropyl)oksy]trimetylsilan eller [(l-etoksycyklopropyl)oksy]-trimetylsilan (R is metyl eller etyl) under betingelser tilsvarende de som er beskrevet i J. Med. Chem. 2004, 47(11), 2733-2738 og Tetrahedron Lett. 1995, 36(41), 7399-7402.
Alternativt kan forbindelser ifølge oppfinnelsen fremstilles som i Skjemaer B og C. På denne måten kan beskyttet heterocykel (X), hvor PG er som definert tidligere, omsettes med [(l-metoksycyklopropyl)oksy]-trimetylsilan eller [(l-etoksycyklopropyl)oksy]trimetylsilan som beskrevet i J. Med. Chem. 2004, 47(11), 2733-2738 og Tetrahedron Lett. 1995, 36(41), 7399-7402. Foretrukket er PG en Boe gruppe. Gruppen "PG" kan deretter fjernes under standard avbeskyttingsbetingelser for å gi cyklopropylaminer med formel (XVI). Der PG er Boe, inkluderer foretrukne betingelser en blanding av HC1 i et løsemiddel slik som 1,4-dioksan. Syrer med formel (XI) kan kobles (gjennom aktivering eller direkte som beskrevet i Skjema A) med aminer (XVI) for å danne amider (XVII). Reduktiv aminering med et passende amin som beskrevet i Skjema A gir forbindelser med formel (I).
Forbindelser ifølge oppfinnelsen kan omdannes til deres korresponderende salter ved anvendelse av fremgangsmåter kjente i litteraturen. For eksempel kan frie baseformer av forbindelser ifølge oppfinnelsen behandles med TF A, HC1, eller sitronsyre i et løsemiddel slik som metanol (MeOH) eller etanol (EtOH) for å gi de korresponderende saltformene.
Forbindelser fremstilt i henhold til skjemaene beskrevet ovenfor kan oppnås som enkeltenantiomerer eller diastereomerer, eller som racemiske blandinger eller blandinger av enantiomerer eller diastereomerer. Der slike blandinger oppnås, kan isomerer separeres ved anvendelse av vanlige fremgangsmåter slik som kromatografi eller krystallisasjon. Der racemiske (1:1) og ikke-racemiske (ikke 1:1) blandinger av enantiomerer oppnås, kan enkle enantiomerer isoleres ved anvendelse av vanlige separasjonsfremgangsmåter kjente for fagmannen. Særlig kan anvendelige separasjonsfremgangsmåter inkludere kiral kromatografi, rekrystallisasjon, oppløsning, diastereomerisk saltdannelse eller derivatisering til diastereomere adduktene fulgt av separasjon.
For terapeutisk anvendelse er salter av forbindelsene ifølge oppfinnelsen de som er farmasøytisk akseptable. Imidlertid kan salter av syrer og baser som ikke er farmasøytisk akseptable også finne anvendelse, for eksempel ved fremstilling eller rensing av en farmasøytisk akseptabel forbindelse. Alle salter, om de er farmasøytisk akseptable eller ikke, er inkludert innenfor omfanget av oppfinnelsen.
Farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene ifølge oppfinnelsen refererer til de saltformene av forbindelsene ifølge oppfinnelsen som vil være nærliggende for en farmasøytisk kjemiker, dvs. de som er ikke-toksiske og som vil fordelaktig påvirke de farmakokinetiske egenskapene til nevnte forbindelser ifølge oppfinnelsen, slik som tilstrekkelig tiltalenhet, absorpsjon, fordeling, metabolisme og ekskresjon. Andre faktorer, mer praktiske av type, som også er viktige ved valg, er kostnad av råmaterialer, hvor enkel forbindelse krystalliserer, utbytte, stabilitet, hygroskopisitet og strømbarhet av det resulterende bulklegemidlet.
Eksempler på syrer som kan anvendes ved fremstilling av de farmasøytisk akseptable saltene inkluderer følgende: eddiksyre, 2,2-dikloreddiksyre, acylerte aminosyrer, adipin syre, alginsyre, askorbinsyre, L-aspartinsyre, benzensulfonsyre, benzosyre, 4-acetamidobenzosyre, borsyre, (+)-kamforsyre, kamforsulfonsyre, (+)-(l»S)-kamfor-10-sulfonsyre, kaprinsyre, kapronsyre, kaprylsyre, kanelsyre, sitronsyre, cyklamsyre, cykloheksansulfamsyre, dodecylsvovelsyre, etan-l,2-disulfonsyre, etansulfonsyre, 2-hydroksy-etansulfonsyre, maursyre, fumarsyre, galaktarsyre, gentisinsyre, glukoheptan syre, D-glukonsyre, D-glukuronsyre, L-glutamsyre, a-okso-glutarsyre, glykolsyre, hippuronsyre, hydrobromsyre, saltsyre, hydrojodsyre, (+)-L-melkesyre, (±)-DL-melkesyre, laktobionsyre, laurinsyre, maleinsyre, (-)-L-eplesyre, malonsyre, (±)-DL-mandelsyre, metansulfonsyre, naftalen-2-sulfonsyre, naftalen-1,5-disulfonsyre, 1-hydroksy-2-naftalensyre, nikotinsyre, salpetersyre, oljesyre, orotinsyre, oksalsyre, palmitinsyre, pamoinsyre, perklorsyre, fosforsyre, L-pyroglutaminsyre, sakkarinsyre, salicylsyre, 4-amino-salicylsyre, sebacinsyre, stearinsyre, ravsyre, sulfonsyre, tanninsyre, (+)-L-vinsyre, tiocyaninsyre,/?-toluensulfonsyre, undecylensyre og valerinsyre.
Forbindelser ifølge oppfinnelsen som inneholder sure protoner kan omdannes til deres terapeutisk aktive ikke-toksiske metall eller aminaddisjonssaltformer ved behandling med passende organiske og uorganiske baser. Passende basesaltformer omfatter, for eksempel, ammoniumsaltene; alkali og jordalkalimetallsaltene (for eksempel litium, natrium, kalium, magnesium, kalsiumsalter, som kan fremstilles ved behandling for eksempel med magnesiumhydroksid, kalsiumhydroksid, kaliumhydroksid, sinkhydroksid eller natriumhydroksid); og aminsalter fremstilt med organiske baser (for eksempel primære, sekundære og tertiære alifatiske og aromatiske aminer slike som L-arginin, benetamin, benzatin, kolin, deanol, dietanolamin, dietylamin, dimetylamin, dipropylamin, diisopropylamin, 2-(dietylamino)-etanol, etanolamin, etylamin, etylendiamin, isopropylamin, N-metyl-glukamin, hydrabamin, lif-imidazol, L-lysin, morfolin, 4-(2-hydroksyetyl)-morfolin, metylamin, piperidin, piperazin, propylamin, pyrrolidin, l-(2-hydroksyetyl)-pyrrolidin, pyridin, quinuklidin, quinolin, isoquinolin, sekundære aminer, trietanolamin, trimetylamin, trietylamin, iV-metyl-D-glukamin, 2-amino-2-(hydroksymetyl)-l,3-propandiol og trometamin). Se for eksempel S.M. Berge, et al, "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sei., 1977, 66:1-19, og " Handbookof Pharmaceutical Salts, Properties, Selection, and Use" ; Stahl, P.H., Wermuth, C.G., red.; Wiley-VCH og VHCA: Zurich,2002.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er modulatorer av histamin H3reseptoren, og som sådanne er forbindelsene anvendelige ved behandling av sykdomstilstander mediert av histamin H3reseptoraktivitet. Således kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen anvendes i en fremgangsmåte for behandling av et subjekt som lider av eller diagnostiseres med en sykdom mediert av histamin H3reseptoraktivitet, som innbefatter administrering til et subjekt som trenger slik behandling en effektiv mengde av en forbindelse ifølge oppfinnelsen, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav. Særlig kan forbindelsene anvendes i fremgangsmåter for behandling eller hindring av neurologiske eller neuropsykiatriske forstyrrelser som inkluderer søvn/våken og oppvåkning/søvnløshets forstyrrelser (for eksempel insomni og jet lag), oppmerksomhetssvikt hyperaktivitets forstyrrelser (ADHD), lærings og hukommelsesforstyrrelser, kognitiv dysfunksjon, migrene, neurogen inflammasjon, demens, mild kognitiv svekkelse (pre-demens), Alzheimers sykdom, epilepsi, narkolepsi med eller uten assosiert katapleksi, katapleksi, forstyrrelser vedrørende søvn/våken homeostase, idiopatisk søvnløshet, overdreven dagtid søvnighet (EDS), hjerterytmeforstyrrelser, søvn/svekkelsesforstyrrelser, svekkelse, døsighet assosiert med søvnapne, søvnsvekkelse på grunn av perimenopausale hormonelle skift, Parkinson-relatert svekkelse, MS-relatert svekkelse, depresjonrelatert svekkelse, kjemoterapi-induserte svekkelse, spiseforstyrrelser, fedme, bevegelsessykdom, vertigo, schizofreni, substansmisbruk, bipolare forstyrrelser, maniske forstyrrelser og depresjon, så vel som andre forstyrrelser hvori histamin H3reseptoren er involvert, slik som øvre luftveis allergisk respons, astm, kløe, nasal kongesjon og allergisk rhinitt hos et subjekt som trenger det. For eksempel angår oppfinnelsen fremgangsmåter for å hindre, inhibere progresjon av, eller behandle øvre luftveis allergisk respons, astma, kløe, nasal congesjon og allergisk rhinitt. Overdreven dagtids søvnighet (EDS) kan opptre med eller uten assosiert søvnapne, skiftarbeide, fibromyalgi, MS og lignende.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan anvendes i behandling eller hindring av sykdomstilstander valgt fra gruppen som består av: kognitive forstyrrelser, søvnforstyrrelser, psykiatriske forstyrrelser og andre forstyrrelser.
Kognitive forstyrrelser inkluderer, for eksempel, demens, Alzheimers sykdom (Panula, P. et al., Soc. Neurosci. Abstr. 1995, 21, 1977), kognitiv dysfunksjon, mild kognitiv svekkelse (pre-demens), oppmerksomhetssvikt hyperaktivitetsforstyrrelser (ADHD), oppmerksomhetssvikt forstyrrelser, og lærings-og hukommelsesforstyrrelser (Barnes, J.C. et al., Soc. Neurosci. Abstr. 1993, 19, 1813). Lærings- og hukommelsesforstyrrelser inkluderer, for eksempel, læringssvekkelse, hukommelsessvekkelse, aldersrelatert kognitiv reduksjon og hukommelsestap. H3antagonister har vist seg å forbedre hukommelse i et antall hukommelsestester, som inkluderer den hevede plusslabyrinten hos mus (Miyazaki, S. et al. Life Sei. 1995, 57(23), 2137-2144), en to-forsøk plasseringsgjenkjenningsoppgave (Orsetti, M. et al. Behov. Brain Res. 2001, 124(2), 235-242), passiv unngåelsestest hos mus (Miyazaki, S. et al. Meth. Find. Exp. Clin. Pharmacol. 1995, 17(10), 653-658) og radial labyrint hos rotter (Chen, Z. Acta Pharmacol. Sin. 2000, 21(10), 905-910). I tillegg, hos spontant hypertensive rotter, i en dyremodell for læringssvekkelser i oppmerksomhetssviktforstyrrelser, ble H3antagonister vist å forbedre hukommelse (Fox, G.B. et al. Behav. BrainRes. 2002, 131(1-2), 151-161).
Søvnforstyrrelser inkluderer, for eksempel, insomni, forstyrret søvn, narkolepsi (med eller uten assosiert katapleksi), katapleksi, forstyrrelser vedrørende søvn/våken homeostase, idiopatisk døsighet, overdreven dagtidssøvnighet (EDS), hjerterytmeforstyrrelser, svekkelse, letargi, REM-oppførselsforstyrrelse og jet lag. Svekkelse og/eller søvnsvekkelse kan forårsakes av eller være assosiert med forskjellige kilder, slike som, for eksempel, søvnapne, perimenopausale hormonelle skift, Parkinsons sykdom, multiple sklerose (MS), depresjon, kjemoterapi eller skiftarbeid.
Psykiatriske forstyrrelser inkluderer, for eksempel, schizofreni (Schlicker, E. og Marr, I, Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 1996, 353, 290-294), bipolare forstyrrelser, maniske forstyrrelser, depresjon (Lamberti, C. et al. Br. J. Pharmacol. 1998, 123(7), 1331-1336; Perez-Garcia, C. et al. Psychopharmacology 1999, 142(2), 215-220) (se også: Stark, H. et al., Drugs Future 1996, 21(5), 507-520; og Leurs, R. et al., Prog. Drug Res. 1995, 45, 107-165 og referanser sitert deri.), obsessiv-kompulsiv forstyrrelse og post-traumatisk stressforstyrrelse.
Andre forstyrrelser inkluderer, for eksempel, bevegelsessykdom, vertigo (som inkluderer vertigo og benign postural vertigo), tinitus, epilepsi (Yokoyama, H. et al., Eur. J. Pharmacol. 1993, 234, 129-133), migrene, neurogen inflammasjon, spiseforstyrrelser (Machidori, H. et al., Brain Res. 1992, 590, 180-186), fedme, substansmisbrukforstyrrelser, bevegelsesforstyrrelser (for eksempel rastløst bensyndrom), og øyerelaterte forstyrrelser (for eksempel makulær degenerering og retinitt pigmentose).
Nevnte forbindelser for anvendelse i fremgangsmåter for behandling og hindring innbefatter trinnet med å administrere til et pattedyr som lider derfra av en effektiv mengde av minst en forbindelse ifølge oppfinnelsen.
Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelsen kan anvendes i en fremgangsmåte for behandling eller hindring av en histaminmediert sykdom eller tilstand med en kombinasjonsbehandling for behandling av allergisk rhinitt, nasal kongesjon og allergisk kongesjon, som innbefatter: a) administrere en effektiv mengde av minst en forbindelse ifølge oppfinnelsen, og b) administrere en effektiv mengde av en eller flere histamin Hi eller H2antagonister. Passende histamin Hi antagonister inkluderer: loratidin (CLARITIN™), desloratidin (CLARINEX™), feksofenadin (ALLEGRA™) og cetirizin (ZYRTEC™).
Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelsen kan anvendes i en fremgangsmåte for behandling eller hindring av en histaminmediert sykdom eller tilstand med en kombinasjonsbehandling for behandling av depresjon, humørforstyrrelser eller schizofreni, som innbefatter: a) administrere en effektiv mengde av minst en forbindelse ifølge oppfinnelsen, og b) administrere en effektiv mengde av en eller flere neurotransmittergj enopptagningsblokkerere. Passende neurotransmittergj enopptagningsblokkerere inkluderer: selektive serotoningjenopptagningsinhibitorer (SSRIer), serotonin-norepinefringjenopptagnings inhibitorer, noradrenergiske gjenopptagningsinhibitorer eller ikke-selektive serotonin-, dopamin- eller norepinefringjenopptagningsinhibitorer. Spesielle eksempler på neurotransmittergjenopptagningsblokkerere inkluderer fluoksetin (PROZAC™), sertralin (ZOLOFT™), paroksetin (PAXIL™) og amitryptylin.
Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelsen kan anvendes i en fremgangsmåte for behandling eller hindring av en histaminmediert sykdom eller tilstand med en kombinasjonsbehandling for behandling av narkolepsi, overdreven dagtidssøvnighet (EDS), Alzheimers sykdom, depresjon, oppmerksomhetssviktsforstyrrelser, MS-relatert svekkelse, post-anestesi groggihet, kognitiv svekkelse, schizofreni, spastisitet assosiert med cerebral palsi, aldersrelatert hukommelsesreduksjon, idiopatisk døsighet eller jet-lag, som innbefatter: a) administrere en effektiv mengde av minst en forbindelse ifølge oppfinnelsen, og
b) administrere en effektiv mengde av modafinil.
I en annen utførelsesform kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse anvendes i en fremgangsmåte
for behandling eller hindring av en histaminmediert sykdom eller tilstand med en kombinasjonsbehandling som innbefatter: a) administrere en effektiv mengde av minst en forbindelse ifølge oppfinnelsen, og b)
administrere en effektiv mengde av topiramat (Topamax). Særlig er slike fremgangsmåter anvendelige for behandling av fedme. Foretrukket anvender kombinasjonsfremgangsmåter doser av topiramat som varierer fra ca. 20 til 300 mg per dose.
Forbindelser ifølge oppfinnelsen kan administreres i farmasøytiske sammensetninger for behandling av pasienter (mennesker og andre pattedyr) med forstyrrelser mediert av H3reseptoren. Således angår foreliggende oppfinnelse farmasøytiske sammensetninger som inneholder minst en forbindelse ifølge oppfinnelsen og en farmasøytisk akseptabel bærer. En sammensetning ifølge oppfinnelsen kan ytterligere inkludere minst et annet terapeutisk middel slik som Hi antagonister, SSRIer, topiramat eller modafinil (for eksempel en kombinasjonsformulering eller kombinasjon av forskjellig formulerte aktive midler for anvendelse i en kombinasjonsbehandlingsfremgangsmåte).
Det beskrives fremgangsmåter for anvendelse eller fremstilling eller formulering av slike farmasøytiske sammensetninger. De farmasøytiske sammensetninger kan fremstilles ved anvendelse av vanlige farmasøytiske eksipienter og sammenblandingsteknikker kjente for fagmannen for fremstilling av doserings-former. Det er å forstå at forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan administreres ved oral, parenteral, rektal, topisk eller okulære ruter eller ved inhalasjon. Preparater kan også designes for å gi langsom frigivelse av den aktive ingrediensen. Preparatet kan være i form av tabletter, kapsler, sacheter, medisinflasker, pulvere, granuler, lozenger, pulvere for rekonstitusjon, flytende preparater eller suspensjoner. Foretrukket kan forbindelser administreres ved intravenøs infusjon eller topisk administrasjon, men mer foretrukket ved oral administrasjon.
For oral administrasjon kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen bli tilveiebrakt i form av tabletter eller kapsler, eller som en løsning, emulsjon eller suspensjon. Tabletter for oral anvendelse kan inkludere den aktive ingrediensen blandet med farmasøytisk akseptable eksipienter slike som inerte fortynningsmidler, desintegreringsmidler, bindemidler, smøremidler, søtningsstoffer, smaksstoffer, fargestoffer og konserveringsmidler. Egnede inerte fyllstoffer inkluderer natrium og kalsiumkarbonat, natrium og kalsium fosfat, laktose, stivelse, sukker, glukose, metylcellulose, magnesiumstearat, mannitol, sorbitol og lignende; typiske flytende orale eksipienter inkluderer etanol, glycerol, vann og lignende. Stivelse, polyvinyl-pyrrolidon, natriumstivelsesglykolat, mikrokrystallinsk cellulose og alginsyre er egnede desintegreringsmidler. Bindemidler kan inkludere stivelse og gelatin. Smøremidlet, hvis tilstede, vil generelt være magnesiumstearat, stearinsyre eller talkum. Hvis ønskelig kan tablettene belegges med et materiale slik som glycerylmonostearat eller glyceryldistearat for å forsinke absorpsjon i gastrointestinaltrakten eller kan belegges med et enterisk belegg. Kapsler for oral anvendelse inkluderer hardgelatincapsler hvori den aktive ingrediensen blandes med et fast stoff, delvis fast stoff eller flytende fortynningsmiddel, og myke gelatinkapsler hvori den aktive ingrediensen blandes med vann, en olje slik som peanøttolje eller olivenolje, flytende, en blanding av mono og di-glycerideder av kortkjedede fettsyrer, polyetylen glykol 400 eller propylenglykol.
Væsker for oral administrasjon kan være suspensjoner, løsninger, emulsjoner eller siruper eller kan presenteres som et tørt produckt for rekonstitusjon med vann eller other egnede vehikler før anvendelse. Sammensetninger for slik væske kan inneholde farmasøytisk akseptable eksipienter slike som suspenderingsmidler (for eksempel, sorbitol, metylcellulose, natriumalginat, gelatin, hydroksyetylcellulose, karboksymetylcellulose, aluminiumstearatgel og lignende); ikke-vandige vehikler, som inkluderer olje (for eksempel mandelolje eller fraksjonert bomullsfrøolje), propylenglykol, etylalkohol eller vann; konserveringsmidler (for eksempel metyl eller propyl p-hydroksybenzoat eller sorbinsyre); fuktemidler slik som lecitin; og, hvis nødvendig, smaks- og fargestoffer.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også administreres ved ikke-orale ruter. Sammensetningene kan formuleres for rektal administrasjon som en stikkpille. For parenteral anvendelse, som inkluderer intravenøse, intramuskulære, intraperitoneale eller subkutane ruter, vil forbindelsene ifølge oppfinnelsen generelt bli tilveiebrakt i sterile vandige løsninger eller suspensjoner, bufiret til en passende pH og isotonisitet eller i parenteralt akseptabel olje. Egnede vandige vehikler inkluderer Ringers løsning og isoton natriumlorid. Slike former vil presenteres i enhetsdoseform slik som ampuller eller éngangs injeksjons innretninger, i multi-doseformer slik som medisinflasker fra hvilke passende dose kan tas ut, eller i en fast form eller forhåndskonsentrat som kan anvendes for fremstilling av en injiserbar formulering. En annen administrasjonsmåte for forbindelser ifølge oppfinnelsen kan anvende en plaserformulering for å gi transdermal levering. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også administreres ved inhalasjon, via de nasale eller orale rutene ved anvendelse av en sprayformulering som består av forbindelsen ifølge oppfinnelsen og en passende bærer.
Fremgangsmåter er kjente i litteraturen for bestemmelse av effektive doser for terapeutisk (behandling) og profylaktiske (preventative) formål for de farmasøytiske sammensetningene eller
legemiddelkombinasj onene ifølge oppfinnelsen, om de blir formulert i samme sammensetning eller ikke. Det spesifikke doseringsnivået som kreves for en hvilken som helst bestemt pasien vil avhenge av et antall faktorer, som inkluderer alvorligheten av tilstanden som behandles, administrasjonsruten, metabolittisk
hastighet og vekten til pasienten. For terapeutiske formål refererer "effektiv dose" eller "effektiv mengde" til den mengden av hver aktive forbindelse eller farmasøytisk middel, alene eller i kombinasjon, som fremviser den biologiske eller medisinske responsen i et vev system, dyr eller menneske som undersøkes av en forsker, veterinær, medisinsk doktor, eller annet klinisk personale, som inkluderer lindring av symptomene på sykdommen eller forstyrrelsen som behandles. For profylaktiske formål (dvs. hindre eller inhibere utbrudd eller progresjon av en forstyrrelse), refererer begrepet "effektiv dose" eller "effektiv mengde" til den mengden av hver aktive forbindelse eller farmasøytisk middel, alene eller i kombinasjon, som inhiberer hos et subjekt start eller progresjon av en forstyrrelse som ettersøkes av en forsker, veterinær, medisinsk doktor eller annet klinisk personale, hvor forsinkingen av hvilken forstyrrelse blir mediert, i det minste delvis, ved modulering av histamin H3reseptoren. Fremgangsmåter for kombinasjonsbehandling inkluderer ko-administrasjon av en enkel formulering som inneholder alle aktive midler; essensielt samtidig administrasjon av mer enn en formulering; og administrasjon av to eller flere aktive midler formulert separat.
Det er å forstå at den daglige dosen (om den administreres som en enkel dose eller som oppdelte doser) vil være i området 0,01 til 1000 mg per dag, mer vanlig fra 1 til 500 mg per day, og mest vanlig fra 10 til 200 mg per dag. Uttrykt som dosering per enhet kroppsvekt, vil en typisk dose forventes å være mellom 0,0001 mg/kg og 15 mg/kg, særlig mellom 0,01 mg/kg og 7 mg/kg, og mest særlig mellom 0,15 mg/kg og 2,5 mg/kg.
Foretrukket varierer orale doser fra ca. 0,05 til 200 mg/kg, daglig, tatt i 1 til 4 separate doser. Noen forbindelser ifølge oppfinnelsen kan doseres oralt i området fra ca. 0,05 til ca. 50 mg/kg daglig, andre kan doseres ved 0,05 til ca. 20 mg/kg daglig, mens ytterligere andre kan doseres ved 0,1 til ca. 10 mg/kg daglig. Infusjonsdoser kan variere fra ca. 1 til 1000 u,g/kg/min av inhibitor, blandet med en farmasøytisk bærer over en periode varierende fra flere minutter til flere dager. For topisk administrasjon kan forbindelser ifølge oppfinnelsen blandes med en farmasøytisk bærer ved en konsentrasjon fra ca. 0,1% til ca. 10% av legemiddel i forhold til vehikel.
Eksempler
For å illustrere oppfinnelsen, er følgende eksempler inkludert. Disse eksemplene begrenser ikke oppfinnelsen. De er kun ment som et forslag på en fremgangsmåte for utøvelse av oppfinnelsen.
Kjemiske eksempler og data:
Massespektra ble oppnådd på en Agilent serie 1100 MSD ved anvendelse av elektrospray-ionisasjon (ESI) i enten positiv eller negativ modus slik det er indikert. Kjernemagnetisk resonans (NMR) spektra ble oppnådd på en Bruker modell DPX400 (400 MHz), DPX500 (500 MHz) eller DPX600 (600 MHz) spektrometer. Formatet for<*>H NMR data nedenfor er: kjemiske skift i ppm nedfelts tetrametylsilanreferansen (multiplisitet, koblingskonstant J i Hz, integrasjon).
Omvendt-fase høytrykks væskekromatografi (HPLC) ble utført på en Hewlett Packard HPLC, Zorbax Eclipse XDB-C8, 5 nm, 4,6 x 150 mm kolonne, med en gradient fra 1 til 99% acetonitril/vann/0,05% TFA i løpet av 8 minutter.
Kjemiske navn ble generert ved anvendelse av ChemDraw Ultra 6.0.2 (CambridgeSoft Corp., Cambridge,
MA).
\\ cro
o
Eksempel 1: (4-Cyklopropyl-piperazin-l-yl)-(4-morfolin-4-ylmetyl-fenyl)-metanon.
Trinn A. 4-( 4- Formyl- benzovlVpiperazin- l- karboksvlsvre tert- butylester.
En suspensjon av 4-karboksybenzaldehyd (3,10 g) i CH2CI2ble behandlet sekvensielt med piperazin-1-karboksylsyre tert-butylester (3,6 g), EDC (3,86 g), HOBt (2,68 g) og DMAP (~ 0,020 g). Etter 18 timer ble blandingen ekstrahert med 1 N NaOH og deretter med 1 N HC1. Det organiske sjiktet ble tørket (Na2S04) og konsentrert som ga tittelforbindelsen (5,11 g, 78%). MS (ESI): masse beregnet for C17H22N2O4, 318,16; m/z funnet, 219,3 [(M-100)+H]<+>.
<!>H NMR (CDCI3): 10,04 (s, 1H), 7,93 (d, J = 8,2, 2H), 7,54 (d, J = 8,1, 2H), 3,82-3,67 (m, 2H), 3,58-3,30 (m, 6H), 1,46 (s, 9H).
Trinn B. 4-( 4- Morfolin- 4- ylmetyl- benzoyl)- piperazin- l- karboksylsyre tert- butylester. En løsning av 4-(4-formyl-benzoyl)-piperazin-l-karboksylsyre tert-butylester (2,06 g) i metanol (100 ml) ble behandlet med morfolin (4 ml) og NaB(OAc)3H (6,98 g, i porsjoner i løpet av 1 time). Etter 3 timer blir blandingen fortynnet med mettet vandig NaHC03og ekstrahert med CH2C12. Det organiske sjiktet ble tørket (Na2S04) og konsentrert. Residuet renses ved kolonnekromatografi (Si02) som gir tittelforbindelsen (1,22 g, 48%). MS (ESI): masse beregnet for C21H31N3O4, 389,23; m/z funnet, 390,4 [M+H]<+>.
<!>H NMR (CDCI3): 7,39-7,33 (m, 4H), 3,75-3,66 (m, 6H), 3,50 (s, 2H), 3,51-3,33 (m, 6H), 2,45-2,41 (m, 4H), 1,46 (s,9H).
Trinn C. ( 4- Morfolin- 4- vlmetvl- fenyl)- piperazin- l- vl- metanon.
En løsning av 4-(4-morfolin-4-ylmetyl-benzoyl)-piperazin-l-karboksylsyre tert-butyl ester (1,163 g) i CH2C12(10 ml) ble behandlet med TF A (~4 ml). Etter 30 minutter ble ytterligere TFA (5 ml) tilsatt, og blandingen ble rørt i ytterligere 2 timer. Blandingen ble fortynnet med mettet vandig NaHC03og ekstrahert med CH2CI2. Det organiske sjiktet ble tørket (Na2SC>4) og konsentrert. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi (SiC>2) som ga tittelforbindelsen (0,255 g, 30%). MS (ESI): masse beregnet for Ci6H23N302, 289,18; m/z funnet, 290,4 [M+H]<+>.
<*>H NMR (CDCI3): 7,41-7,35 (m, 4H), 3,95-3,70 (m, 6H), 3,52 (s, 2H), 3,09-2,80 (m, 6H), 2,49-2,42 (m, 4H).
Trinn D. En løsning av (4-morfolin-4-ylmetyl-fenyl)-piperazin-l-yl-metanon (0,128 g) i metanol (7,5 ml) ble behandlet med (l-etoksy-cyklopropoksy)-trimetyl-silan (1,5 ml), eddiksyre (0,2 ml) og NaBH3CN 400 mg). Blandingen ble varmet opp til 60°C i 18 timer og ble deretter avkjølt til romtemperatur og konsentrert. Residuet ble fortynnet med 1 N NaOH og ekstrahert med CH2CI2. Det organiske sjiktet ble tørket (Na2SC>4) og konsentrert. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi (Si02) som ga tittelforbindelsen (0,0548 g, 38%). MS (ESI): masse beregnet for C19H27N3O2, 329,21; m/z funnet, 330,4 [M+H]<+>.
<*>H NMR (CDCI3): 7,36 (s, 4H), 3,79-3,68 (m, 6H), 3,50 (s, 2H), 3,44-3,32 (m, 2H), 2,74-2,61 (m, 2H), 2,60-2,50 (s, 2H), 2,45-2,40 (m, 4H), 1,66-1,62 (m, 1H), 0,49-0,44 (m, 2H), 0,44-0,39 (m, 2H).
Alternativ fremstilling av eksempel 1.
Trinn A. fert- Butyl 4- cyklopropylpiperazin- l- karboksyla!
En blanding av tert-butyl piperazin-l-karboksylat (75,0 g), tetrahydrofuran (THF) (500 ml), metanol (500 ml), [(l-etoksycyklopropyl)oksy]trimetylsilan (161 ml), NaBH3CN (38,0 g), og eddiksyre (37 ml) ble varmet til 60°C i 5 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur, behandlet med vann (30 ml) og rørt i 5 minutter. Blandingen ble deretter behandlet med 1 N NaOH (130 ml) og ble ytterligere rørt i 15 minutter. Blandingen ble konsentrert, og den gjenværende vandige løsningen ble ekstrahert med CH2CI2(500 ml). Det organiske sjiktet ble vasket med 1 N NaOH (500 ml). De kombinerte vandige sjiktene ble ekstrahert med CH2CI2(150 ml). De kombinerte organiske sjiktene ble vasket med saltvann (400 ml), tørket (Na2S04), og konsentrert som ga tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (92 g, 100%). MS (ESI): masse beregnet for C12H22N2O2, 226,17; m/z funnet, 227,2 [M+H<+>].
<*>H NMR (400 MHz, CDC13): 3,39 (t, J= 5,0 Hz, 4H), 2,55 (t, J= 4,9 Hz, 4H), 1,60 (ddd, J= 10,3, 6,5, 3,8 Hz, 1H), 1,46 (s, 9H), 0,49-0,38 (m, 4H).
Trinn B. l- Cyklopropylpiperazindihydroklorid.
En løsning av tert- butyl 4-cyklopropylpiperazin-l-karboksylat (92 g) i 1,4-dioksan (200 ml) ble behandlet med HC1 (4 M i 1,4-dioksan, 500 ml) i løpet av 10 minutter mens temperaturen holdes under 40°C. Etter fullstendig tilsetning ble blandingen varmet opp til 45°C i 9 timer og deretter avkjølt til romtemperatur. Den tykke suspensjonen ble fortynnet med heksan(400 ml) og avkjølt til 10°C. Det resulterende faste stoffet ble samlet opp ved filtrering, vasket med heksan og tørket som ga tittelforbindelse som et hvitt faststoff (78 g, 96%). MS (ESI): masse beregnet for C7H14N2, 126,12; m/z funnet, 127,0 [M+H<+>].
<*>H NMR (400 MHz, D20): 3,65 (br t, J= 4,7 Hz, 4H), 3,47 (br t, J = 5,5 Hz, 4H), 2,85 (br quintet, J = 5,8 Hz, 1H), 0,94 (br s, 2H), 0,92 (br s, 2H).
Trinn C. 4-( 4- Cyklopropvl- piperazin- l- karbonyl)- benzaldehvd.
En blanding av 4-formyl-benzosyre (54,4 g), toluen (500 ml), N,N-dimetylformamid (DMF) (3,6 ml) og tionylklorid (30,4 ml) ble varmet opp til 60°C i 2 timer og deretter avkjølt til 5°C. I en separat kolbe ble en 5°C blanding av NaOH (50,7 g), vann (550 ml) og toluen (150 ml) behandlet med 1-cyklopropylpiperazindihydroklorid (70,0 g) i porsjoner mens temperaturen ble holdt under 10°C. Etter fullstendig tilsetning ble blandingen avkjølt til 5°C og behandlet med den urene acylkloridoppløsningen fremstilt som ovenfor i en hastighet slik at temperaturen ikke overskred 10°C. Etter fullstendig tilsetning ble blandingen varmet opp til romtemperatur og rørt over natten. Tofaseblandingen ble gjort basisk til pH -10 med 1 N NaOH (300 ml). Sjiktene ble separert og det vandige sjiktet ekstrahert med toluen (100 ml x 2). De kombinerte organiske sjiktene ble vasket med saltvann (200 ml), tørket (Na2S04) og konsentrert som ga tittelforbindelse som en matt gul viskøs olje (56,0 g, 62%). HPLC: RT = 5,19 min. MS (ESI): masse beregnet for Ci5Hi8N202, 258,14; m/z funnet, 258,9 [M+H<+>].
*H NMR (400 MHz, CDC13): 10,1 (s, 1H), 7,94 (pseudo d, J= 8,2 Hz, 2H), 7,56 (pseudo d, J= 8,1 Hz, 2H), 3,77 (br s, 2H), 3,33 (br s, 2H), 2,71 (br s, 2H), 2,55 (br s, 2H), 1,66 (ddd, J= 10,2, 6,6, 3,7 Hz, 1H), 0,52-0,46 (m, 2H), 0,45-0,40 (br s, 2H).
Trinn D. ( 4- Cyklopropyl- piperazin- l- vl)-( 4- morfolin- 4- vlmetvl- fenyl)- metanon.
Til en løsning av 4-(4-cyklopropyl-piperazin-l-karbonyl)-benzaldehyd (56,0 g) i 1,2-dikloretan (550 ml) ble det tilsatt morfolin (37,8 ml) dråpevis i løpet av 5 minutter. Blandingen ble avkjølt til 10°C og behandlet med NaB(OAc)3H (64,3 g) i porsjoner i løpet av 1 time. Etter ytterligere 2 timer ble blandingen varmet opp til romtemperatur, og et vannbad ble anvendt for å holde temperaturen under 20°C. Etter 18 timer (60 ml) ble vann (60 ml) tilsatt mens temperaturen ble holdt under 20°C ved tilsetning av små mengder is. Etter 20 minutter ble blandingen gjort basisk til pH -10 med 1 N NaOH (450 ml) og blandingen ble rørt i 10 minutter. Sjiktene ble separert, og det organiske sjiktet ble vasket med 1 N NaOH (150 ml). De kombinerte vannsjiktene ble ekstrahert med CH2C12(200 ml). De kombinerte organiske sjiktene ble vasket med saltvann
(200 ml), tørket (Na2SC>4), og konsentrert for å gi tittelforbindelsen som en matt, gul viskøs olje (68,0 g, 95%). HPLC: RT = 4,39 min. MS (ESI): masse beregnet for Ci^NgOj, 329,21; m/z funnet, 330,2
[M+H<+>].
<*>H NMR (400 MHz, CDC13): 7,35 (br s, 4H), 3,73 (br s, 2H), 3,69 (t, J= 4,6 Hz, 4H), 3,50 (s, 2H), 3,37 (br s, 2H), 2,67 (br s, 2H), 2,53 (br s, 2H), 2,43 (t, J= 4,2 Hz, 4H), 1,63 (ddd, J= 10,3, 6,7, 3,7 Hz, 1H), 0,49-0,43 (m, 2H), 0,42-0,39 (br s, 2H).
<13>CNMR(101 MHz, CDC13): 170,6, 140,0, 135,1, 129,5, 127,5, 67,4, 63,4, 54,0, 38,7, 6,3.
Eksempel IA; (4-Cyklopropyl-piperazin-l-yl)-(4-morfolin-4-ylmetyl-fenyl)-metanon dihydroklorid.
En løsning av (4-cyklopropyl-piperazin-l-yl)-(4-morfolin-4-ylmetyl-fenyl)-metanon (68,0 g) i etanol (400 ml) ble varmet opp til 60°C og behandlet med konsentrert HC1 (37,8 ml) dråpevis i løpet av 40 minutter. Et presipitat begynte å bli dannet etter at -20 ml HC1 hadde blitt tilsatt. Etter fullstendig tilsetning ble den tykke suspensjonen sakte avkjølt til 20°C i løpet av 3 timer. Det faste stoffet ble samlet opp ved filtrering, vasket med etanol og tørket ved 50°C over natten i et vakuumovn som ga tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (56,2 g, 68%). HPLC: RT = 4,30 min. MS (ESI): masse beregnet for C19H27N3O2, 329,21; m/z funnet, 330,0 [M+H<+>].
<*>H NMR (400 MHz, D20): 7,64 (pseudo d, J= 8,3 Hz, 2H), 7,58 (pseudo d, J= 8,3 Hz, 2H), 4,44 (br s, 2H), 4,20-3,10 (m, 16H), 2,88 (ddd, J= 11,2, 6,6, 4,8 Hz, 1H), 1,03-0,98 (m, 4H).
<13>C NMR (101 MHz, D20): 172,1, 135,3, 132,2, 130,9, 128,0, 64,0, 60,5, 52,6, 52,4, 51,7, 44,8, 39,7, 39,5, 3,9.
Eksempel IB; (4-Cyklopropyl-piperazin-l-yl)-(4-morfolin-4-ylmetyl-fenyl)-metanon citratsalt.
En blanding av (4-cyklopropyl-piperazin-l-yl)-(4-morfolin-4-ylmetyl-fenyl)-metanon (0,476 g, 1,45 mmol) og sitronsyre (0,281 g, 1,46 mmol) ble fortynnet med metanol (-10 ml). Blandingen ble varmet opp til homogen løsning og ble deretter konsentrert. Den resulterende oljen ble triturert med etylacetat og det faste materialet som ble dannet ble tørket under vakuum som ga citratsaltet (0,760 g).
Forbindelsene i eksempler 2-4 ble fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåter analoge med de som er beskrevet i foregående eksempler, med passende substituentforandringer.
Eksempel 2; (4-Cyklopropyl-piperazin-l-yl)-[4-(4-fluor-piperidin-l-ylmetyl)-fenyl]-metanon.
MS (ESI): masse beregnet for C2oH28FN30, 345,22; m/z funnet, 346,4 [M+H<+>].
<*>H NMR (400 MHz, CDC13): 7,39-7,33 (m, 4H), 4,78-4,58 (m, 1H), 3,82-3,66 (m, 2H), 3,51 (s, 2H), 3,46-3,33 (m, 2H), 2,77-2,49 (m, 6H), 2,43-2,32 (m, 2H), 1,97-1,82 (m, 4H), 1,68-1,63 (m, 1H), 0,52-0,38 (m, 4H).
Eksempel 2B; (4-Cyklopropyl-piperazin-1 -yl)-[4-(4-fluor-piperidin-1 -ylmetyl)-fenyl]-metanoncitratsalt.
Eksempel 3; (4-Cyklopropyl-piperazin-l-yl)-(4-tiomorfolin-4-ylmetyl-fenyl)-metanon.
MS (ESI): masse beregnet for Ci9H27N3OS, 345,19; m/z funnet, 346 [M+H<+>].
<*>H NMR (400 MHz, CDC13): 7,37-7,32 (m, 4H), 3,86-3,60 (bm, 2H), 3,53 (s, 2H), 3,53-3,25 (bm, 2H), 2,75-2,61 (bm, 10H), 2,61-2,45 (bm, 2H), 1,66-1,60 (m, 1H), 0,51-0,44 (m, 2H), 0,44-0,38 (m, 6H).
Eksempel 3B; (4-Cyklopropyl-piperazin-l-yl)-(4-tiomorfolin-4-ylmetyl-fenyl)-metanon citratsalt.
Eksempel 4; (4-Cyklopropyl-piperazin-l-yl)-[4-(2-hydroksymetyl-morfolin-4-ylmetyl)-fenyl]-metanon. MS (ESI): masse beregnet for C20H29N3O3, 359,22; m/z funnet, 360 [M+H<+>].
<*>H NMR (400 MHz, CDC13): 7,39-7,34 (m, 4H), 3,93-3,87 (m, 1H), 3,85-3,25 (m, 10H), 2,75-2,45 (bm, 6H), 2,25-2,15 (m, 1H), 2,05-1,93 (m, 2H), 1,67-1,60 (m, 1H), 0,52-0,45 (m, 2H), 0,45-0,40 (m, 2H).
Eksempel 4B; (4-Cyklopropyl-piperazin-l-yl)-[4-(2-hydroksymetyl-morfolin-4-ylmetyl)-fenyl]-metanoncitratsalt.
Sammenligningseksempel 1; (4-Isopropy 1-piperazin-1 -yl)-(4-morfolin-4-ylmetyl-fenyl)-metanon. Fremstilling og analytiske data for tittelforbindelsen er angitt i US patentsøknad nr. 10/690.115 (21. oktober 2003). De korresponderende saltformene ble fremstilt slik det er beskrevet i eksempler IA og IB. Sammenligningseksempel IA; (4-Isopropyl-piperazin-l-yl)-(4-morfolin-4-ylmetyl-fenyl)-metanondihydroklorid.
Sammenligningseksempel IB; (4-Isopropyl-piperazin-l-yl)-(4-morfolin-4-ylmetyl-fenyl)-metanoncitratsalt.
Sammenligningseksempel 2; (4-Cyklobutyl-piperazin-1 -yl)-(4-morfolin-4-ylmetyl-fenyl)-metanon. Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til fremgangsmåtene beskrevet i eksempel 1. MS (ESI): masse beregnet for C20H29N3O2, 343,23; m/z funnet, 344,4 [M+H<+>].
<*>H NMR (400 MHz, CDC13): 7,39-7,32 (m, 4H), 3,87-3,65 (m, 6H), 3,66-3,36 (m, 4H), 2,80-2,69 (m, 1H), 2,50-2,18 (m, 8H), 2,08-1,99 (m, 2H), 1,93-1,81 (m, 2H), 1,79-1,61 (m, 2H). De korresponderende saltformene ble fremstilt slik det er beskrevet i eksempler IA og IB.
Sammenligningseksempel 2A; (4-Cyklobutyl-piperazin-1 -yl)-(4-morfolin-4-ylmetyl-fenyl)-metanondihydroklorid.
Sammenligningseksempel 2B; (4-Cyklobutyl-piperazin-1 -yl)-(4-morfolin-4-ylmetyl-fenyl)-metanoncitratsalt.
Forbindelsene i sammenligningseksempler 3-6 og deres korresponderende saltformer ble fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåter analoge med de som er beskrevet i foregående eksempler, med passende substituentforandringer.
Sammenligningseksempel 3; [4-(4-Fluor-piperidin-l-ylmetyl)-fenyl]-(4-isopropyl-piperazin-l-yl)-metanon. MS (ESI): masse beregnet for C20H30FN3O, 347,24; m/z funnet, 348,4 [M+H<+>].
<*>H NMR (400 MHz, CDC13): 7,36-7,33 (m, 4H), 4,75-4,59 (m, 1H), 3,84-3,71 (m, 2H), 3,50 (s, 2H), 3,49-3,38 (m, 2H), 2,71(heptet, J= 6,6 Hz, 1H), 2,64-2,31 (m, 8H), 1,94-1,82 (m, 4H), 1,04 (d, J= 6,3 Hz, 6H).
Sammenligningsksempel 3B; [4-(4-Fluor-piperidin-l-ylmetyl)-fenyl]-(4-isopropyl-piperazin-l-yl)-metanoncitratsalt.
Sammenligningseksempel 4; (4-Cyklobutyl-piperazin-l-yl)-[4-(4-fluor-piperidin-l-ylmetyl)-fenyl]-metanon.
MS (ESI): masse beregnet for C21H30FN3O, 359,24; m/z funnet, 360,4 [M+H<+>].
<*>H NMR (400 MHz, CDC13): 7,38-7,34 (m 4H), 4,77-4,60 (m, 1H), 3,88-3,72 (m, 2H), 3,52 (s, 2H), 3,51-3,37 (m, 2H), 2,80-2,71 (m, 1H), 2,63-2,54 (m, 2H), 2,46-2,20 (m, 6H), 2,09-2,01 (m, 2H), 1,97-1,64 (m, 8H).
Sammenligningseksempel 4B; (4-Cyklobutyl-piperazin-l-yl)-[4-(4-fluor-piperidin-l-ylmetyl)-fenyl]-metanoncitratsalt.
Sammenligningseksempel 5; (4-Cyklobutyl-piperazin-1 -yl)-(4-tiomorfolin-4-ylmetyl-fenyl)-metanon.
MS (ESI): masse beregnet for C2oH29N3OS, 359,20; m/z funnet, 360 [M+H<+>].
<*>H NMR (400 MHz, CDC13): 7,37-7,32 (m, 4H), 3,88-3,65 (bm, 2H), 3,52 (s, 2H), 3,52-3,35 (bm, 2H), 2,80-2,63 (bm, 9H), 2,45-2,28 (bm, 4H), 2,10-1,98 (m, 2H), 1,95-1,79 (m, 2H), 1,78-1,65 (m, 2H).
Sammenligningseksempel 5B; (4-Cyklobutyl-piperazin-1 -yl)-(4-tiomorfolin-4-ylmetyl-fenyl)-metanoncitratsalt.
Sammenligningseksempel 6; [4-(2-Hydroksymetyl-morfolin-4-ylmetyl)-fenyl]-(4-isopropyl-piperazin-l-yl)-metanon.
MS (ESI): masse beregnet for C20H31N3O3, 361,24; m/z funnet, 362 [M+H<+>].
*H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,38-7,34 (m, 4H), 3,93-3,87 (m, 1H), 3,87-3,35 (m, 10H), 2,73 (heptet, J = 6,6 Hz, 1H), 2,70-2,62 (m, 2H), 2,62-2,36 (bm, 4H), 2,24-2,15 (m, 1H), 2,05-1,92 (bm, 2H), 1,05 (d, J= 6,5 Hz, 6H).
Sammenligningseksempel 6B; [4-(2-Hydroksymetyl-morfolin-4-ylmetyl)-fenyl]-(4-isopropyl-piperazin-l-yl)-metanoncitratsalt.
Fysiske kjemiske data
De målte pKaverdiene for eksempel 1, et cyklopropylamin, var signifikant lavere enn det som ble predikert ved beregning (ved anvendelse av Pallas software pakke fra CompuDrug, Inc.), og var også signifikant lavere enn det som ble observert for sammenligningseksempel 1 (isopropylamin). Målte pKa, log P og log D verdier ble bestemt med pION, Inc. (Woburn, Mass.).
Biologiske eksempler og data
A. Transfeksjon av celler med human histaminreseptor
Celler ble dyrket til ca. 70% til 80% konfluens og fjernet fra platen med trypsin og pelletisert i en klinisk sentrifuge. Pelleten ble deretter resuspendert i 400 ul fullstendig media og overført til en elektroporasjonskuvette med en 0,4 cm åpning mellom elektrodene (Bio-Rad #165-2088). En ug superkoilet ET? reseptor cDNA ble tilsatt til cellene og blandet forsiktig. Spenningen for elektroporasjonen ble satt til 0,25 kV og kapasitansen ble satt til 960 uF. Etter elektroporasjon ble cellene fortynnet med 10 ml fullstendig media og ble tilsatt plater med fire 10 cm skåler ved følgende forhold: 1:20, 1:10, 1:5 og 1:2. Cellene fikk komme seg i 24 timer før tilsetning av 600 ug G-418. Kolonier som overlevde seleksjon ble dyrket og testet. SK-N-MC celler ble anvendt på grunn av at de gir effektiv kobling for inhibering av adenylatcyklase. Klonene som ga mest robust inhibering av adenylatcyklase som respons på histamin, ble anvendt for ytterligere studie.
B. [<3>H]-N-Metylhistaminbinding
Cellepellets fra histamin H3reseptoruttrykkende SK-N-MC celler ble homogenisert i 50 mM TrisHCl/0,5 mM EDTA. Supernatanter fra en 800 g spinning ble samlet opp og ble resentrifugert ved 30.000 g i 30 minutter. Pellets ble rehomogenisert i 50 mM Tris/5 mM EDTA (pH 7,4). Membraner ble inkubert med 0,8 nM [<3>H]-N-metylhistamin pluss/minus testforbindelser i 60 minutter ved 25°C og ble høstet ved rask filtrering over GF/C glassfiberfiltre (forhåndsbehandlet med 0,3% polyetylenimin) fulgt av fire vaskinger med buffer. Filtre ble tilsatt til 5 ml scintillasjonscocktail, og signalet ble deretter talt på en flytende scintillasjonsteller. Ikke-spesifikk binding ble definert med 10 uM histamin. pK; verdier ble beregnet basert på en KDav 0,8 nM og en ligand konsentrasjon ([L]) på 0,8 nM i henhold til formelen K;= (ICso)/(l +
([L]/(KD)). Data for forbindelser testet i denne undersøkelsen er presentert i Tabell 2 som gjennomsnitt av
oppnådde resultater. Bindingsdata for sammenligningseksempel 1 er angitt i US Patentsøknad nr. 10/690.115 (21. oktober 2003).
C. Cyklisk AMP akkumulering
Underlinjer av SK-N-MC celler ble danent som uttrykker et reporterkonstrukt og den humane H3reseptoren. pA2verdiene ble oppnådd slik det er beskrevet av Barbier, A.J. et al. (Br. J. Pharmacol. 1994, 143(5), 649-661). Data for forbindelser testet i denne undersøkelsen er angitt i Tabell 3, som et gjennomsnitt av de oppnådde resultatene.
D. Farmakokinetikker og bioanalyse
En gruppe av seks hannkjønns Sprague Dawley rotter (ca. 300 g kroppsvekt; tre dyr pr. tidspunkt) ble anvendt. De ble gruppeinnlosjert, gitt mat og vann ad libitum, og ble holdt på en 12 lys- og mørkecykel. Dyrene ble akklimatisert i minst 7 dager etter mottak fra leverandøren før undersøkelser.
For oral dosering ble testforbindelser formulert ved 1 mg/ml i 0,5% hydroksypropyl metylcellulose og levert ved en dose på 10 mg/kg. Sitronsyresaltformer (fremstilt som beskrevet for Eksempel IB) av testforbindelsene ble anvendt. Dyrene mottok en bolus dose på 10 mg/kg (10 ml/kg) for hver forbindelse via en 16 størrelse intragastrisk tvangsforing. For intravenøs dosering ble testforbindelser formulert ved 1 mg/ml i 5% dekstrose i vann og dosert ved 1 mg/kg (1 ml/kg) med en bolus intravenøs dose via en 24-størrelse Terumo® Surflo® kateter i den laterale nålevenen. Alle doseringsløsningene ble fremstilt umiddelbart før injeksjon.
Blodprøver (250 ul) ble tatt fra den laterale halevenen til hepariniserte Natelson blodoppsamlingsrør og pelletisert over i 1,5 ml mikrosentrifugeringsrør. Blodprøvene ble sentrifugert i 5 minutter ved 14.000 opm i en mikrosentrifuge. Plasma ble tatt ut og holdt i en -20 °C fryser til analyse med LC-MS/MS.
Dataanalyse ble utført ved anvendelse av WinNonlin versjon 3.3 eller 4.0.1. En ikke-avdelingsmodell (#200 for Ekstravaskulær administrasjon og #201 for i.v.) ble anvendt for å bestemme de farmakokinetiske parametrene vist i Tabeller 4 og 5 (NA = ikke mulig eller ikke bestemt).
Claims (28)
1.
Forbindelse,karakterisert vedat den er valgt fra gruppen som består av: (4-cyklopropyl-piperazin-l-yl)-(4-morfolin-4-ylmetyl-fenyl)-metanon, (4-cyklopropyl-piperazin-l-yl)-[4-(4-fluor-piperidin-l-ylmetyl)-fenyl]-metanon, (4-cyklopropyl-piperazin-l-yl)-(4-tiomorfolin-4-ylmetyl-fenyl)-metanon, og (4-cyklopropyl-piperazin-l -yl)-[4-(2-hydroksymetyl-morfolin-4-ylmetyl)-fenyl]-metanon, og enantiomerer, hydrater, solvater og farmasøytisk akseptable salter derav.
2.
Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat den er (4-cyklopropyl-piperazin-l -yl)-(4-morfolin-4-ylmetyl-fenyl)-metanon, eller en enantiomer, et hydrat, solvate eller farmasøytisk akseptabelt salt derav.
3.
Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat den er (4-cyklopropy 1-piperazin-l-yl)-[4-(4-fluor-piperidin-l-ylmetyl)-fenyl]-metanon, eller en enantiomer, et hydrat, solvat eller farmasøytisk akseptabelt salt derav.
4.
Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat den er (4-cyklopropyl-piperazin-l-yl)-(4-tiomorfolin-4-ylmetyl-fenyl)-metanon, eller en enantiomer, et hydrat, solvat eller farmasøytisk akseptabelt salt derav.
5.
Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat den er (4-cyklopropyl-piperazin-l-yl)-[4-(2-hydroksymetyl-morfolin-4-ylmetyl)-fen^^ eller en enantiomer, et hydrat, solvat eller farmasøytisk akseptabelt salt derav.
6.
Forbindelse ifølge krav 2,karakterisert vedat den er valgt fra gruppen bestående av: (4-cyklopropyl-piperazin-l-yl)-(4-morfolin-4-ylmetyl-fenyl)-metanon og (4-cyklopropy 1-piperazin-1 -yl)-(4-morfolin-4-ylmetyl-fenyl)-metanon dihydroklorid.
7.
Forbindelse ifølge krav 6,karakterisert vedat den er (4-cyklopropyl-piperazin-1 -yl)-(4-morfolin-4-ylmetyl-fenyl)-metanon.
8.
Forbindelse ifløge krav 6,karakterisert vedat den er (4-cyklopropyl-piperazin-1 -yl) -(4-morfolin-4-y lmety 1-feny l)-metanondihy droklorid.
9.
Forbindelse ifølge krav 2,karakterisert vedat den er (4-cyklopropyl-piperazin-1 -yl)-(4-morfolin-4-y lmety 1-feny l)-metanoncitratsalt.
10.
Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat den er (4-cyklopropy 1-piperazin-l-yl)-[4-(4-fluor-piperidin-l-ylmetyl)-fenyl]-metanoncitratsalt, (4-cyklopropyl-piperazin-l-yl)-(4-tiomorfolin-4-ylmetyl-fenyl)-metanoncitratsalt, eller (4-cyklopropyl-piperazin-l-yl)-[4-(2-hydroksymetyl-morfolin-4-ylmetyl)-fenyl]-metanon citratsalt.
11.
Farmasøytisk sammensetning,karakterisert vedat den innbefatter en farmasøytisk akseptabel bærer og en effektiv mengde av minst en forbindelse valgt fra gruppen som består av: (4-cyklopropyl-piperazin-1 -yl)-(4-morfolin-4-ylmetyl-fenyl)-metanon, (4-cyklopropyl-piperazin-1 -yl)-[4-(4-fluor-piperidin-1 -ylmetyl)-fenyl] -metanon, (4-cyklopropyl-piperazin-1 -yl)-(4-tiomorfolin-4-ylmety 1-fenyl)-metanon, og (4-cyklopropyl-piperazin-l-yl)-[4-(2-hydroksymetyl-morfolin-4-ylmetyl)-fenyl]-metanon, og enantiomerer, hydrater, solvater og farmasøytisk akseptable salter derav.
12.
Minst en forbindelse valgt fra gruppen bestående av: (4-cyklopropyl-piperazin-l-yl)-(4-morfolin-4-ylmety 1-fenyl)-metanon, (4-cyklopropyl-piperazin-l-yl)-[4-(4-fluor-piperidin-l-ylmetyl)-fenyl]-metanon, (4-cyklopropyl-piperazin-1 -yl)-(4-tiomorfolin-4-ylmetyl-fenyl)-metanon, og (4-cyklopropyl-piperazin-l-yl)-[4-(2-hydroksymetyl-morfolin-4-ylmetyl)-fenyl]-metanon, og enantiomerer, hydrater, solvater og farmasøytisk akseptable salter derav, for anvendelse i behandling eller hindring av en CNS forstyrrelse valgt fra gruppen som består av: neurologiske forstyrrelser som inkluderer søvn/våken og oppvekking/søvnløshetsforstyrrelser (for eksempel insomnia og jet lag), oppmerksomhetssviktshyperaktivitetesforstyrrelser (ADHD), læring- og hukommelsesforstyrrelser, kognitiv dysfunksjon, migrene, neurogen inflammasjon, demens, mild kognitiv svekkelse (pre-demens), Alzheimers sykdom, epilepsi, narkolepsi med eller uten assosiert katapleksi, katapleksi, forstyrrelser vedrørende søvn/våken homeostase, idiopatisk døsighet, overdreven dagtidssøvnighet (EDS), hjerterytmeforstyrrelser, søvn/svekkelsesforstyrrelser, svekkelse, døsighet assosiert med søvnapne, søvnsvekkelse på grunn av perimenopausale hormonelle skift, Parkinsonsrelatert svekkelse, MS-relatert svekkelse, depresjonsrelatert svekkelse, kjemoterapiindusert svekkelse, spiseforstyrrelser, fedme, bevegelsessykdom, vertigo, schizofreni, substansmisbruk, bipolare forstyrrelser, maniske forstyrrelser og depresjon hos pattedyr.
13.
Minst en forbindelse valgt fra gruppen som består av: (4-cyklopropyl-piperazin-l-yl)-(4-morfolin-4-ylmetyl-fenyl)-metanon, (4-cyklopropyl-piperazin-l-yl)-[4-(4-fluor-piperidin-l-ylmetyl)-fenyl]-metanon, (4-cyklopropyl-piperazin-1 -yl)-(4-tiomorfolin-4-ylmetyl-fenyl)-metanon, og (4-cyklopropyl-piperazin-l-yl)-[4-(2-hydroksymetyl-morfolin-4-ylmetyl)-fenyl]-metanon, og enantiomerer, hydrater, solvater og farmasøytisk akseptable salter derav for anvendelse i behandling eller hindring av øvre luftveis allergisk respons, astma, kløe, nasal kongesjon eller allergisk rhinitt hos pattedyr.
14. a) Minst en forbindelse ifølge krav 1, og b) en eller flere histamin Hi eller H2antagonister for anvendelse i behandling eller hindring av allergisk rhinitt, nasal kongesjon og allergisk kongesjon.
15. a) Minst en forbindelse ifølge krav 1, og b) en eller flere neurotransmittergj enopptagningsblokkerere for anvendelse i behandling eller hindring av depresjon, humørforstyrrelser eller schizofreni.
16. a) Minst en forbindelse ifølge krav 1, og b) modafinil, for anvendelse i behandling eller hindring av narkolepsi, overdreven dagtids søvnighet (EDS), Alzheimers sykdom, depresjon, oppmerksomhetssviktsforstyrrelser, MS-relatert svekkelse, post-anestesi groggighet, kognitiv svekkelse, schizofreni, spastisitet assosiert med cerebral palsi, aldersrelatert hukommelsesreduksjon, idiopatisk døsighet eller jet-lag.
17.
Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat den er isotopisk merket for deteksjon med PET eller SPECT.
18.
Forbindelse ifølge krav 1, som er<18>F-merket eller<11>C-merket, for anvendelse i en fremgangsmåte for å studere histaminmedierte forstyrrelser, der nevnte fremgangsmåte innbefatter trinnet med å anvende nevnte forbindelse som en positronemisjontomografi (PET) molekylær probe.
19.
Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 11,karakterisert vedat den ytterligere innbefatter topiramat.
20.
Forbindelse valgt fra gruppen som består av: (4-cyklopropyl-piperazin-1 -yl)-(4-morfolin-4-ylmetyl-feny 1)-metanon, (4-cyklopropyl-piperazin-l-yl)-[4-(4-fluor-piperidin-l-ylmetyl)-fenyl]-metanon, (4-cyklopropyl-piperazin- 1 -yl)-(4-tiomorfolin-4-ylmetyl-fenyl)-metanon, og (4-cyklopropyl-piperazin-1 -yl)-[4-(2-hydroksymetyl-morfolin-4-ylmetyl)-fenyl]-metanon, og farmasøytisk akseptable salter derav for anvendelse i behandling av et subjekt som lider av eller diagnostiseres med en sykdom valgt fra gruppen som består av: kognitive forstyrrelser, søvnforstyrrelser, psykiatriske forstyrrelser og andre forstyrrelser.
21.
Forbindelse ifølge krav 20, der sykdommen er valgt fra gruppen som består: demens, Alzheimers sykdom, kognitiv dysfunksjon, mild kognitiv svekkelse, pre-demens, oppmerksomhetssvikthyperaktivitets forstyrrelser, oppmerksomhetssviktforstyrrelser, og lærings- og hukommelsesforstyrrelser.
22.
Forbindelse ifølge krav 21, der sykdommen er valgt fra gruppen som består av: læringssvekkelse, hukommelsessvekkelse og hukommelsestap.
23.
Forbindelse ifølge krav 20, der sykdommen er valgt fra gruppen som består av: insomni, forstyrret søvn, narkolepsi med eller uten assosiert katapleksi, katapleksi, forstyrrelser med søvn/våken homeostase, idiopatisk døsighet, overdreven dagtidssøvnighet, hjerterytmeforstyrrelser, svekkelse, letargi og jet lag.
24.
Forbindelse ifølge krav 23, der sykdommen er valgt fra gruppen som består av: søvnapne, perimenopausale hormonelle skift, Parkinsons sykdom, multiple sklerose, depresjon, kjemoterapi og skiftarbeidjobbing.
25.
Forbindelse ifølge krav 20, der sykdommen er valgt fra gruppen som består av: schizofreni, bipolare forstyrrelser, maniske forstyrrelser, depresjon, obsessiv-kompulsiv forstyrrelse og post-traumatisk stressforstyrrelse.
26.
Forbindelse ifølge krav 20, der sykdommen er valgt fra gruppen som består av: bevegelsessykdom, vertigo, epilepsi, migrene, neurogen inflammasjon, spiseforstyrrelser, fedme og substansmisbrukforstyrrelser.
27.
Forbindelse ifølge krav 20, der sykdommen er valgt fra gruppen som består av: depresjon, forstyrret søvn, svekkelse, letargi, kognitiv svekkelse, hukommelsessvekkelse, hukommelsestap, læringssvekkelse, oppmerksomhetssviktforstyrrelser og spiseforstyrrelser.
28.
Forbindelse ifølge krav 20, der sykdommen er valgt fra gruppen som består av: aldersrelatert kognitiv svekkelse, REM-oppførselsforstyrrelse, benign postural vertigo, tinitus, bevegelsesforstyrrelser, rastløst bensyndrom, øyerelaterte forstyrrelser, makulær degenerering og retinitt pigmentose.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US71765905P | 2005-09-16 | 2005-09-16 | |
PCT/US2006/035877 WO2007035425A2 (en) | 2005-09-16 | 2006-09-14 | Cyclopropyl amines as modulators of the histamine h3 receptor |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20081788L NO20081788L (no) | 2008-05-29 |
NO340949B1 true NO340949B1 (no) | 2017-07-24 |
Family
ID=37889336
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20081788A NO340949B1 (no) | 2005-09-16 | 2008-04-11 | Cyklopropylaminer som modulatorer av histamin H3 reseptoren |
Country Status (33)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US7687499B2 (no) |
EP (1) | EP1948607B1 (no) |
JP (1) | JP5185120B2 (no) |
KR (1) | KR101336106B1 (no) |
CN (1) | CN101321730B (no) |
AR (1) | AR058670A1 (no) |
AT (1) | ATE463481T1 (no) |
AU (1) | AU2006292598B2 (no) |
BR (1) | BRPI0622428A2 (no) |
CA (1) | CA2622760C (no) |
CR (1) | CR9891A (no) |
CY (1) | CY1110167T1 (no) |
DE (1) | DE602006013501D1 (no) |
DK (1) | DK1948607T3 (no) |
EA (1) | EA014370B1 (no) |
EC (1) | ECSP088279A (no) |
ES (1) | ES2342323T3 (no) |
HK (1) | HK1123291A1 (no) |
HR (1) | HRP20100263T1 (no) |
IL (1) | IL190110A (no) |
ME (1) | ME01181B (no) |
MX (1) | MX2008003691A (no) |
MY (1) | MY145305A (no) |
NO (1) | NO340949B1 (no) |
NZ (1) | NZ566533A (no) |
PL (1) | PL1948607T3 (no) |
PT (1) | PT1948607E (no) |
RS (1) | RS51311B (no) |
SI (1) | SI1948607T1 (no) |
TW (1) | TWI418552B (no) |
UA (1) | UA96424C2 (no) |
WO (1) | WO2007035425A2 (no) |
ZA (1) | ZA200803337B (no) |
Families Citing this family (23)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1761496A2 (en) * | 2004-03-31 | 2007-03-14 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Non-imidazole heterocyclic compounds as histamine h3-receptor ligands |
BRPI0622428A2 (pt) | 2005-09-16 | 2021-05-11 | Janssen Pharmaceutica N.V. | ciclopropila aminas como moduladores do receptor h3 de histamina |
US7795426B2 (en) * | 2005-10-31 | 2010-09-14 | Janssen Pharmaceutica Nv | Processes for the preparation of cyclopropyl-amide derivatives |
UA93892C2 (ru) * | 2005-10-31 | 2011-03-25 | Янссен Фармацевтика H.B. | Способ получения производных циклопропиламида (варианты |
CA2653940C (en) * | 2006-05-30 | 2015-07-14 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Substituted pyridyl amide compounds as modulators of the histamine h3 receptor |
US9108948B2 (en) * | 2006-06-23 | 2015-08-18 | Abbvie Inc. | Cyclopropyl amine derivatives |
CN103382174A (zh) * | 2006-06-23 | 2013-11-06 | 雅培制药有限公司 | 作为组胺h3受体调节物的环丙胺衍生物 |
US20080045507A1 (en) * | 2006-06-29 | 2008-02-21 | Allison Brett D | Substituted benzamide modulators of the histamine h3 receptor |
TW200823204A (en) * | 2006-10-17 | 2008-06-01 | Arena Pharm Inc | Biphenyl sulfonyl and phenyl-heteroaryl sulfonyl modulators of the histamine H3-receptor useful for the treatment of disorders related thereto |
NZ577603A (en) * | 2006-12-14 | 2012-04-27 | Janssen Pharmaceutica Nv | Process for the preparation of piperazinyl and diazepanyl benzamide derivatives |
ES2442926T3 (es) | 2007-08-22 | 2014-02-14 | Astrazeneca Ab | Derivados de ciclopropilamida `978 |
UA103468C2 (ru) | 2007-11-20 | 2013-10-25 | Янссен Фармацевтика Н.В. | Соединения циклоалкилокси- и гетероциклоалкилоксипиридина как модуляторы гистаминового рецептора н3 |
TW201039825A (en) | 2009-02-20 | 2010-11-16 | Astrazeneca Ab | Cyclopropyl amide derivatives 983 |
US9186353B2 (en) * | 2009-04-27 | 2015-11-17 | Abbvie Inc. | Treatment of osteoarthritis pain |
MX336333B (es) * | 2010-02-18 | 2016-01-15 | Astrazeneca Ab | Nueva forma cristalina de un derivado de ciclopropilbenzamida. |
SG183231A1 (en) * | 2010-02-18 | 2012-09-27 | Astrazeneca Ab | Solid forms comprising a cyclopropyl amide derivative |
PL3789038T3 (pl) | 2010-05-14 | 2023-01-23 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Humanizowane i chimeryczne przeciwciała monoklonalne wobec cd47 |
WO2012037258A1 (en) | 2010-09-16 | 2012-03-22 | Abbott Laboratories | Processes for preparing 1,2-substituted cyclopropyl derivatives |
US20130339859A1 (en) | 2012-06-15 | 2013-12-19 | Muzik LLC | Interactive networked headphones |
US8652527B1 (en) | 2013-03-13 | 2014-02-18 | Upsher-Smith Laboratories, Inc | Extended-release topiramate capsules |
US9101545B2 (en) | 2013-03-15 | 2015-08-11 | Upsher-Smith Laboratories, Inc. | Extended-release topiramate capsules |
WO2016057943A1 (en) | 2014-10-10 | 2016-04-14 | Muzik LLC | Devices for sharing user interactions |
EP4251148A1 (en) | 2020-11-27 | 2023-10-04 | Richter Gedeon Nyrt. | Histamine h3 receptor antagonists/inverse agonists for the treatment of autism spectrum disorder |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2003066604A2 (en) * | 2002-02-05 | 2003-08-14 | Novo Nordisk A/S | Novel aryl- and heteroarylpiperazines |
WO2004037801A1 (en) * | 2002-10-23 | 2004-05-06 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Piperazinyl and diazapanyl benzamides and benzthioamides |
Family Cites Families (41)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3714179A (en) | 1970-09-08 | 1973-01-30 | Searle & Co | 1-alkyl-2-furfurylthioimidazoles and congeners |
US3886160A (en) | 1972-09-28 | 1975-05-27 | Searle & Co | 2-(2-Methyl-5-nitro-1-imidazolyl) ethyl-2-thiopseudoureas |
FR2543139B1 (fr) * | 1983-03-22 | 1985-08-16 | Cerm Cent Europ Rech Mauvernay | Derives de (1-alcoxy 2-amino) ethyl pyridine ou pyrazine, leur preparation et leur application en therapeutique |
EP0186817B1 (en) | 1984-12-10 | 1989-08-02 | Nissan Chemical Industries Ltd. | 3(2h)pyridazinone, process for its preparation and anti-allergic agent containing it |
JP2813747B2 (ja) | 1989-05-22 | 1998-10-22 | 富士写真フイルム株式会社 | 画像形成法 |
US5030644A (en) | 1989-07-31 | 1991-07-09 | Merck & Co., Inc. | Imidazole compounds and their use as transglutaminase inhibitors |
NZ240863A (en) | 1991-09-11 | 1995-04-27 | Mcneilab Inc | Substituted 4-aryl piperidine and 4-aryl piperazine derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof |
US5569659A (en) | 1991-09-11 | 1996-10-29 | Mcneilab, Inc. | 4-arylpiperazines and 4-arylpiperidines |
US5352707A (en) | 1992-03-26 | 1994-10-04 | Harbor Branch Oceanographic Institution, Inc. | Method for treating airway congestion |
US5217986A (en) | 1992-03-26 | 1993-06-08 | Harbor Branch Oceanographic Institution, Inc. | Anti-allergy agent |
US5681954A (en) | 1993-05-14 | 1997-10-28 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Piperazine derivatives |
RU2124511C1 (ru) | 1993-05-14 | 1999-01-10 | Фармасьютикал Ко., Лтд | Производные пиперазина |
US5464788A (en) | 1994-03-24 | 1995-11-07 | Merck & Co., Inc. | Tocolytic oxytocin receptor antagonists |
US5900422A (en) | 1994-12-22 | 1999-05-04 | Smithkline Beecham Corporation | Fibrinogen receptor antagonists |
US5889006A (en) | 1995-02-23 | 1999-03-30 | Schering Corporation | Muscarinic antagonists |
IL117149A0 (en) | 1995-02-23 | 1996-06-18 | Schering Corp | Muscarinic antagonists |
US6011029A (en) | 1996-02-26 | 2000-01-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of farnesyl protein transferase |
JPH1059954A (ja) | 1996-08-14 | 1998-03-03 | Takeda Chem Ind Ltd | 環状アミン誘導体およびそれを含んでなる医薬 |
US5869479A (en) | 1997-08-14 | 1999-02-09 | Schering Corporation | Treatment of upper airway allergic responses |
US6596706B1 (en) | 1997-11-07 | 2003-07-22 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Piperazine-cyclodextrin complexes |
GB9803536D0 (en) | 1998-02-19 | 1998-04-15 | Black James Foundation | Histamine H,receptor ligands |
EP0978512A1 (en) | 1998-07-29 | 2000-02-09 | Societe Civile Bioprojet | Non-imidazole aryloxy (or arylthio) alkylamines as histamine H3-receptor antagonists and their therapeutic applications |
WO2002012214A2 (en) | 2000-08-08 | 2002-02-14 | Ortho Mcneil Pharmaceutical Inc. | Non-imidazole aryloxyalkylamines as h3 receptor ligands |
EP1311482B1 (en) | 2000-08-08 | 2007-02-21 | Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc. | Non-imidazole aryloxypiperidines as h3 receptor ligands |
AU2001288432A1 (en) | 2000-09-01 | 2002-03-22 | Icos Corporation | Materials and methods to potentiate cancer treatment |
EP1326863A2 (en) | 2000-09-22 | 2003-07-16 | Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc. | Octahydro-indolizines and quinolizines and hexahydro-pyrrolizines |
US6642226B2 (en) | 2001-02-06 | 2003-11-04 | Hoffman-La Roche Inc. | Substituted phenyl-piperidine methanone compounds |
WO2002076925A2 (en) | 2001-03-23 | 2002-10-03 | Eli Lilly And Company | Non-imidazole aryl alkylamines compounds as histamine h3 receptor antagonists, preparation and therapeutic uses |
US7144381B2 (en) | 2001-06-20 | 2006-12-05 | The Regents Of The University Of California | Hemodialysis system and method |
AU2002344951A1 (en) | 2001-07-02 | 2003-01-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Substituted piperazine and diazepanes as histamine h3 receptor agonists |
DE60237528D1 (de) | 2001-09-14 | 2010-10-14 | High Point Pharmaceuticals Llc | Neue aminoazetidin-, aminopyrrolidin- und aminopiperidinderivative |
JP2005508907A (ja) | 2001-09-14 | 2005-04-07 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | ヒスタミンh3受容体に選択的に結合する置換されたピペリジン |
WO2003031432A1 (en) | 2001-10-12 | 2003-04-17 | Novo Nordisk A/S | Substituted piperidines and their use for the treatment of diseases related to the histamine h3 receptor |
KR20040068202A (ko) | 2001-12-10 | 2004-07-30 | 오르토-맥네일 파마슈티칼, 인코퍼레이티드 | 페닐알킨 |
WO2003055866A1 (en) | 2001-12-21 | 2003-07-10 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Quinazoline and quinoline derivative compounds as inhibitors of prolylpeptidase, inducers of apoptosis and cancer treatment agents |
EP1474419B1 (en) | 2002-02-01 | 2007-09-05 | Novo Nordisk A/S | Amides of aminoalkyl-substituted azetidines, pyrrolidines, piperidines and azepanes |
WO2005035534A1 (ja) | 2003-10-08 | 2005-04-21 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | 複素ビシクロ環および複素トリシクロ環化合物およびその医薬 |
GB0324159D0 (en) | 2003-10-15 | 2003-11-19 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
WO2006067401A1 (en) | 2004-12-24 | 2006-06-29 | Astrazeneca Ab | Heterocyclic compounds as ccr2b antagonists |
BRPI0622428A2 (pt) | 2005-09-16 | 2021-05-11 | Janssen Pharmaceutica N.V. | ciclopropila aminas como moduladores do receptor h3 de histamina |
US7514433B2 (en) | 2006-08-03 | 2009-04-07 | Hoffmann-La Roche Inc. | 1H-indole-6-yl-piperazin-1-yl-methanone derivatives |
-
2006
- 2006-09-14 BR BRPI0622428-8A patent/BRPI0622428A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2006-09-14 KR KR1020087008552A patent/KR101336106B1/ko active IP Right Grant
- 2006-09-14 WO PCT/US2006/035877 patent/WO2007035425A2/en active Application Filing
- 2006-09-14 PL PL06824964T patent/PL1948607T3/pl unknown
- 2006-09-14 UA UAA200803418A patent/UA96424C2/ru unknown
- 2006-09-14 DK DK06824964.8T patent/DK1948607T3/da active
- 2006-09-14 ES ES06824964T patent/ES2342323T3/es active Active
- 2006-09-14 EP EP06824964A patent/EP1948607B1/en active Active
- 2006-09-14 MX MX2008003691A patent/MX2008003691A/es active IP Right Grant
- 2006-09-14 SI SI200630675T patent/SI1948607T1/sl unknown
- 2006-09-14 US US11/531,849 patent/US7687499B2/en active Active
- 2006-09-14 AT AT06824964T patent/ATE463481T1/de active
- 2006-09-14 RS RSP-2010/0263A patent/RS51311B/sr unknown
- 2006-09-14 ME MEP-2010-94A patent/ME01181B/me unknown
- 2006-09-14 EA EA200800835A patent/EA014370B1/ru unknown
- 2006-09-14 CN CN2006800422596A patent/CN101321730B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2006-09-14 PT PT06824964T patent/PT1948607E/pt unknown
- 2006-09-14 CA CA2622760A patent/CA2622760C/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-09-14 JP JP2008531328A patent/JP5185120B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2006-09-14 AU AU2006292598A patent/AU2006292598B2/en not_active Ceased
- 2006-09-14 DE DE602006013501T patent/DE602006013501D1/de active Active
- 2006-09-14 NZ NZ566533A patent/NZ566533A/en not_active IP Right Cessation
- 2006-09-15 TW TW095134340A patent/TWI418552B/zh not_active IP Right Cessation
- 2006-09-18 AR ARP060104077A patent/AR058670A1/es unknown
-
2008
- 2008-03-11 IL IL190110A patent/IL190110A/en active IP Right Grant
- 2008-03-14 MY MYPI20080699A patent/MY145305A/en unknown
- 2008-03-14 EC EC2008008279A patent/ECSP088279A/es unknown
- 2008-04-11 NO NO20081788A patent/NO340949B1/no not_active IP Right Cessation
- 2008-04-15 ZA ZA200803337A patent/ZA200803337B/xx unknown
- 2008-04-16 CR CR9891A patent/CR9891A/es not_active Application Discontinuation
-
2009
- 2009-01-30 HK HK09100887.7A patent/HK1123291A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2010
- 2010-01-28 US US12/695,821 patent/US7910582B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2010-05-12 HR HR20100263T patent/HRP20100263T1/hr unknown
- 2010-06-28 CY CY20101100593T patent/CY1110167T1/el unknown
-
2011
- 2011-02-16 US US13/028,351 patent/US8026242B2/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2003066604A2 (en) * | 2002-02-05 | 2003-08-14 | Novo Nordisk A/S | Novel aryl- and heteroarylpiperazines |
WO2004037801A1 (en) * | 2002-10-23 | 2004-05-06 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Piperazinyl and diazapanyl benzamides and benzthioamides |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO340949B1 (no) | Cyklopropylaminer som modulatorer av histamin H3 reseptoren | |
JP4754494B2 (ja) | N−[フェニル(アルキルピペリジン−2−イル)メチル]ベンズアミド誘導体、この調製方法およびこの治療法における使用 | |
JP4488891B2 (ja) | N−[フェニル(ピペリジン−2−イル)メチル]ベンズアミド誘導体、その製造法、およびその治療用途 | |
KR101462891B1 (ko) | 피페라지닐 및 디아제파닐 벤즈아미드 유도체의 제조 방법 | |
KR20040103973A (ko) | N-[페닐(피페리딘-2-일)메틸]벤즈아미드의 유도체, 그의제조 방법 및 치료법에서의 그의 용도 | |
JPH0723364B2 (ja) | 新規な1−ピペラジンカルボキサミド誘導体 | |
KR20150068960A (ko) | 치환된 카바메이트 화합물 및 일시적 수용체 전위(trp) 채널 길항제로서의 이의 용도 | |
US7728129B2 (en) | Processes for the preparation of piperazinyl and diazapanyl benzamide derivatives | |
JP2007533713A (ja) | N−[4−4(4−モルホリニル)フェニル]−[(4−ピペリジニル)メチル]カルボキシアミド誘導体、およびグリシントランスポーター阻害薬としてのその使用 | |
EP0805153A1 (en) | Novel muscarinic receptor agonists | |
JP2008088057A (ja) | N−置換−n−(4−ピペリジニル)アミド誘導体 | |
AU2013231117B2 (en) | Process for the preparation of piperazinyl and diazepanyl benzamide derivatives |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |