TWI418552B - 作為組織胺ｈ３受體調節劑之環丙基胺類 - Google Patents

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Description

作為組織胺H 3 受體調節劑之環丙基胺類 相關的申請案
本申請案主張於2005年9月16日申請，在35 USC.§ 119(e)項下之臨時專利申請案序號60/717,659之權益，以其整體被併入於此案中。
本發明關於一系列的環丙基胺類、其合成方法、及使用其用於治療與組織胺H3 受體有關的疾患及病況之方法，由於這些活性的結果，本發明的化合物將具有治療上的利用性，用於治療各種的與CNS相關的疾患，包括，但不限於，猝睡症(narcolepsy)，睡眠障礙(sleep disorders)，肥胖，神經退化症，認知性疾病，及過動症。
組織胺{2－(咪唑－4－基)乙基胺}係一種生物地－活性分子，組織胺透過多數明顯的G－蛋白質偶合的受體類發揮一種生理效果，組織胺H3 受體最先係被描述作為一種在中樞神經系統(CNS)中之突觸前的自體受體(presynaptic autoreceptor)(Arrang,J.－M.et al.,Nature 1983,302,832－837)，控制組織胺的合成及釋放，已有證據顯現，H3 受體類也座落在突觸前地作為血清素能的、正腎上腺素能的、多巴胺能的、膽鹼能的、及GABA能的(含gamma－胺基丁酸)神經元之雜受體類(heteroreceptors)，最近，也在周圍的組織(例如血管平滑肌)中鑑別出這些H3 受體類，於是，就組織胺H3 興奮劑、拮抗劑、及抑制劑，有許多潛在的治療應用(見："The Histamine H3 Receptor－A Target for New Drugs",Leurs,R.and Timmerman,H.,(Eds.),Elsevier,1998；Morisset,S.et al.,Nature 2000,408,860－864.)。
就組織胺H3 拮抗劑類及抑制劑類的許多跡象，已類似地基於動物藥理學及其他使用已知的H3 拮抗劑類(例如，thioperamide)的實驗被提出，這些包括，癡呆，阿耳滋海默氏症(Panula,P.et al.,Soc.Neurosci.Abstr.1995,21,1977)，癲癇(Yokoyama,H.et al.,Eur.J.Pharmacol.1993,234,129－133)，猝睡症，附帶或不帶猝倒症之猝睡症，猝倒症’睡/醒生理恆定(homeostasis)性疾患，原發性嗜眠(idiopathic somnolence)，過度嗜睡(excessive daytime sleepiness,EDS)，睡眠節律障礙(circadian rhythm disorders)，睡眠/疲勞症，疲勞，帶有睡眠呼吸暫停之假寐，因更年期荷爾蒙失調造成之睡眠障礙，時差，巴金森氏相關的疲勞(Parkinson's－related fatigue)，多發性硬化症(MS)－相關的疲勞，憂鬱症－相關的疲勞，化學療法－引起的疲勞，飲食失調(Machidori,H.et al.,Brain Res.1992,590,180－186)，動暈症，眩暈，注意力不足過動症(ADHD)，學習及記憶障礙(Barnes,J.C.et al.,Soc.Neurosci.Abstr.1993,19,1813)，及精神分裂症(Schlicker,E.and Marr,I.,Naunyn－Schmiedeberg's Arch.Pharmacol.1996,353,290－294).(也參考：Stark,H.et al.,Drugs Future 1996,21(5),507－520；以及Leurs,R.et al.,Prog.Drug Res.1995,45,107－165,及其中引述的文件)，組織胺H3 拮抗劑類，獨自或併用組織胺H1 拮抗劑，被報導為有用於供治療上呼吸道的過敏反應(U.S.專利序號5,217,986、5,352,707及5,869,479)，Tozer及Kalindjian就此專題作了更近期的回顧報告(Exp.Opin.Ther.Patents 2000,10,1045)，另外的回顧可參見：Celanire,S.Drug Discovery Today 2005,10(23/24),1613－1627；Hancock,A.A.Biochem.Pharmacol.2006,71,1103－1113。
本發明的化合物顯現潛力於人類H3 受體，係當藉由受體結合至人類組織胺H3 受體所測定者(見：Lovenberg,T.W.et al.,Mol.Pharmacol.1999,55,1101－1107)，鑑定新的療法供治療人類疾患時，篩選使用人類受體特別地重要，傳統的結合分析之測定，係利用，例如，大鼠神經突觸體(synaptosomes)(Garbarg,M.et al.,J.Pharmacol.Exp.Ther.1992,263(1),304－310)、大鼠皮層的膜(West,R.E.et al.,Mol.Pharmacol.1990,38,610－613)，以及天竺鼠大腦(Korte,A.et al.,Biochem.Biophys.Res.Commun.1990,168(3),979－986)，先前僅有有限的研究係使用人類組織或人類受體，但這些在嚙齒類與靈長類受體的藥理學中顯現明顯的差異(West,R.E.et al.Eur.J.Pharmacol.1999,377,233－239；Ireland,D.et al.Eur.J.Pharmacol.2001,433,141－150)。
為達到所要的藥理學的效果，化合物必須顯現潛力對抗生物的標靶，以及適當的藥物動力學概況，首先，化合物需能旅行達到其作用的位置，不管是否在CNS，或在周圍循環中、均需要充分的滲透過血液－腦的障壁；通過各種生物膜的吸收係依賴於藥物的物理性質(在生理的pH下之離子化的程度、分配係數、分子的大小、其他因素)，一旦產生所要的藥理學效果後，藥物需以適當的速率自有機體被排出，當排出的過程過慢時，會出現藥物蓄積的現象，可能造成不必要的副作用。
各種H3 －介導的疾患可能需要具明顯不同的藥動學概況之化合物，特別是，投與具短的半－生期的化合物，提供曝露於藥物及藥物作用期間之更大的控制，有利於治療或預防特殊的疾患或病況，具這樣的最適化概況之化合物允許使用定做的配方(tailored formulations)、服藥法(dosing regimens)、及/或運輸策略(delivery strategies)以完成這些結果，例如，具弱化的藥物動力學概況的化合物可產生較短的藥物動力學的效果，其較適於用於治療某種疾病狀態，相對的，具長期的半生期之化合物，其較適於令藥物固定駐留於標靶，不需要或僅需要微量改變藥物之濃度。
有各種的六氫吡基苯甲醯胺被披露於U.S.專利申請公報No.US－2004－0110746－A1(2004年6月10日)，其被併入於此作為參考。
本發明的特色及優點顯然為本技藝中的行家所知，基於這些披露，包括摘要部分、詳細說明部分、背景、實例、及申請專利範圍，本技藝中的行家能夠輕易地修飾及變造各種的條件及用途，所描述於此的公開刊物以其整體被併入於此作為參考。
在此所揭露的係具有能力去調節組織胺受體(特別是H3 受體)之一系列的N－環丙基胺化合物類。
 發明之扼要說明
本發明係針對挑選自包括下述的化合物：(4－環丙基－六氫吡－1－基)－(4－嗎啉－4－基甲基－苯基)－甲酮，(4－環丙基－六氫吡－1－基)－[4－(4－氟－六氫吡啶－1－基甲基)－苯基]－甲酮，(4－環丙基－六氫吡－1－基)－(4－硫嗎啉－4－基甲基－苯基)－甲酮，以及(4－環丙基－六氫吡－1－基)－[4－(2－羥基甲基－嗎啉－4－基甲基)－苯基]－甲酮，以及其鏡像物、水合物、溶劑化物、及藥學上可接受的鹽類。
一明確的具體實施例，化合物係(4－環丙基－六氫吡－1－基)－(4－嗎啉－4－基甲基－苯基)－甲酮檸檬酸鹽之二鹽酸鹽或(4－環丙基－六氫吡－1－基)－(4－嗎啉－4－基甲基－苯基)－甲酮檸檬酸鹽；另一具體實施例，此化合物係(4－環丙基－六氫吡－1－基)－[4－(4－氟－六氫吡啶－1－基甲基)－苯基]－甲酮檸檬酸鹽，(4－環丙基－六氫吡－1－基)－(4－硫嗎啉－4－基甲基－苯基)－甲酮檸檬酸鹽，或(4－環丙基－六氫吡－1－基)－[4－(2－羥基甲基－嗎啉－4－基甲基－苯基)甲酮之檸檬酸鹽。
本發明提供治療或預防受組織胺H3 受體活性介導的疾患及病況之方法，本發明也針對含有這類化合物之藥學上的組成物及使用這類組合物用於治療或預防受組織胺H3 受體活性介導的疾患及病況之方法；本發明也包含一種治療或預防與組織胺有關的疾患及病況之組合療法，其係併用本發明的化合物及任一下述之化合物：組織胺H1 拮抗劑類，組織胺H2 拮抗劑類，神經遞質再吸收阻斷劑類，選擇性的血清素再吸收抑制劑類(SSRIs)，血清素－正腎上腺素再吸收抑制劑類，正腎上腺素能的再吸收抑制劑類，非－選擇性的血清素－、多巴胺－(dopamine－)或正腎上腺素－(norepinephrine－)再吸收抑制劑類，一種非安非他命之中樞神經系統興奮劑的莫達芬尼(modafinil)，及妥泰(topiramate)。
所給化合物之pKa 影響在生理的pH下之離子化的程度，由於未離子化的型式為更具親脂性，它們可更容易地穿透膜，包括血液－腦遮蔽物；雖然就本發明的環丙基胺化合物(實例1)，計算得的pKa 值為類似於得自比較的異丙基類似物(比較的實例1)者，實際測量得的pKa 值為大大地不同，雖然已知環丙基胺為約10倍弱鹼性於脂肪族胺類(Zaragoza,et al.J.Med.Chem.2004,47,2833－2838)，並無實際的實驗證明被報告(Love,et al.J.Am.Chem.Soc.1968,90(10),2455－2462)，於是，將脂肪族基置換成環丙基可能在生理的pH下產生較高的非－質子化的胺的劃分且，因此用於改進對於膜的穿透性(Zaragoza,et al.J.Med.Chem.2005,48,306－311)，這些數據顯示，環丙基胺類可能較具類似結構的脂肪族胺類傾向於更大的滲透性及分佈體積(Vd )。
本發明提供實驗的證據，證明實例1，一種環丙基胺，相對於其異丙基及環丁基胺同系物具有明顯降低之鹼性，無論如何，本發明的環丙基胺真正地顯現一種明顯地對照於文獻中預期的結果之藥物動力學的概況，例如，實例1B相較於比較的實例1B及2B，顯現較短的半生期(T1 / 2 )及較低的分佈容量(Vd )，類似地，實例2B相較於比較的實例3B及4B，顯現較短的T1 / 2 及較低的Vd ；實例3B相較於比較的實例5B，顯現較短的T1 / 2 及較低的Vd ，且實例4B相較於比較的實例6B及2B，顯現較短的T1 / 2 及較低的Vd 。
本發明的其他特徵及優點，將由下面的更詳細說明及實例，及所附的申請專利範圍而更清楚。
本發明的詳細說明
本發明可由參考下述的說明，包括術語的說明及實例，而更明白，簡潔起見，引述於專利說明書中之公開刊物之披露，被併入於此作為參考。
在說明文中，所謂的"包括"、"含有"及"包含"係指開放的、非－限定的含義。
本發明的化合物之異構物型式，及其藥學上可接受的鹽類，均被涵蓋於本發明的範圍內，且提到這類異構物型式之一時，係指至少一種這類的異構物型式，從事本技藝的行家可辨認根據本發明的化合物可能存在的異構物，例如，在單一的異構物型式中，而其他的化合物可能呈異構物混合物型式存在，例如，本發明包含所述於此的化合物之異構物，包括鏡像物及其混合物，此外，某些在此提及的化合物可能呈溶劑化物或水合物之型式以及非溶劑化物的型式存在，可理解的，本發明涵蓋所有這類化合物之溶劑化的及非溶劑化的型式物。
被修飾成為可被一些技術偵測到的根據本發明的化合物也被涵蓋於本發明內，本發明的化合物可被標記上放射性元素，例如，1 2 5 I，1 8 F，1 1 C，6 4 Cu，3 H，1 4 C，等等，用於患者之攝影或供放射性治療，這類化合物之實例為：被同位素標記之化合物，例如，一種被1 8 F同位素地標記之化合物，其可作為一種探針，用於偵測及/或攝影技術上，例如，用於正子斷層掃描(PET)方面及單光子電腦斷層攝影(SPECT)，較佳地，以1 8 F或1 1 C標記之本發明的化合物可被使用於正子射出斷層攝影(PET)分子探針用於研究組織胺－介導的疾病類，或者，以1 4 C標記之本發明的化合物可被使用於代謝性疾病之研究；這類化合物之另外的實例為一種同位素地標記的化合物，例如以氘及/或氚標記的化合物，可被用於反應動態的研究；所述於此的化合物可利用傳統的化學方法被與適當的官能化的放射性試劑反應而製得被放射性標記之化合物。
上述的化合物可根據本技藝的行家所知的及/或描述於下述的反應圖表及實例中的方法製備，為製得這兒之各種化合物，可應用已攜帶最後所要的取代基之起始材料進行圖表中具有保護或未具保護之反應，此可藉由傳統的保護基進行保護，例如，描述於"Protective Groups in Organic Chemistry",ed.J.F.W.McOmie,Plenum Press,1973；以及T.W.Greene & P.G.M.Wuts,"Protective Groups in Organic Synthesis",3r d ed.,John Wiley & Sons,1999中者，保護基可在接著的合宜階段，利用本技藝中所知的方法被移除，或者，其可能有必要置換成最後所要的取代基，使用適當的基，透過反應圖表中所示的方法，替換成所要的取代基；這類化合物、前驅物、或前劑，也屬於本發明的範圍中；反應可在介於溶劑的熔點與迴流溫度間進行，且宜為在介於0℃及溶劑的迴流溫度間進行。
上述的化合物可根據下述反應圖表A－C的方法製備，熟悉該項技藝人士將可辨認，何種化合物更佳地適合採用何種方式取得，此外，揭露於U.S.Pat.Appl.No.10/690,115中之合成程序被併入於此作為參考且可被應用於製備本發明的化合物，行家可辨認，其中的R1 R2 N－為嗎啉基、4－氟六氫吡啶基、硫嗎啉基、或2－羥基甲基－嗎啉－4－基之式(I)的化合物，係本發明的化合物。
參照反應圖表A，式(X)之胺類，其中PG為環丙基或一種適當的保護基，例如，苯甲基或第三－丁基胺基甲醯基(Boc)，可被與式(XI)之苯甲酸偶合，或是經由將酸活化成酸氯化物或酸氟化物，接著與胺反應達成，或直接地在胜肽偶合條件下反應，例如，1,1'－羰基二咪唑(CDI)或1－(3－二甲基胺基丙基)－3－乙基碳二醯胺鹽酸鹽(EDC)/1－羥基苯並三唑(HOBt)，較佳地，反應係與EDC/HOBt，在4－(二甲基胺基)吡啶(DMAP)存在下，於溶劑(例如，CH2 Cl2 )內進行，式(XII)的苯甲醛可再與適當的胺類R1 NR2 H(其中R1 NR2 H為嗎啉、4－氟六氫吡啶、硫嗎啉、或嗎啉－2－基－甲醇)，在還原性胺化反應條件下反應，製得苯甲基胺類(XIII)，適當的還原劑包括，在溶劑(例如，甲醇或二氯乙烷)內之NaCNBH3 或NaB(OAc)3 H，較佳的條件包括在甲醇內之NaB(OAc)3 H，再於標準的脫保護的條件下將保護基"PG"移除，製得式(XIV)之胺類，其中的PG為Boc時，脫保護反應可使用在1,4－二噁烷中之HCl或在CH2 Cl2 中之三氟乙酸(TFA)進行，胺類(XV)可經由與[(1－甲氧基環丙基)氧]三甲基矽烷或[(1－乙氧基環丙基)氧]－三甲基矽烷(R為甲基或乙基)反應，被轉變成相關的式I)之環丙基胺類，係使用類似於披露於J.Med.Chem.2004,47(11),2733－2738及Tetrahedron Lett.1995,36(41),7399－7402中之條件進行。
或者，本發明的化合物可根據反應圖表B或C中的方法製備，為此，經保護的雜環(X)，其中PG如之前的定義，可與[(1－甲氧基環丙基)氧]－三甲基矽烷或[(1－乙氧基環丙基)氧]三甲基矽烷，根據披露於J.Med.Chem.2004,47(11),2733－2738及Tetrahedron Lett.1995,36(41),7399－7402中之方法反應，較佳乎，PG為一種Boc基，此"PG"基可再於標準的脫保護條件下被移除，製得式(XVI)之環丙基胺類，其中PG為Boc，較佳的條件包括在溶劑(例如，1,4－二噁烷)中之HCl混合物。
式(XI)的酸類可被偶合(經由活化反應或直接地根據圖表A中描述的方式)於胺類(XVI)，形成醯胺類(XVII)，如反應圖表A中所述，與適當的胺進行之還原性胺化反應，可製得式(I)的化合物。
本發明的化合物可使用本技藝中的行家所知的方法被轉變成其相關的鹽類，例如，本發明的游離鹼型式之化合物，可在溶劑(例如甲醇或乙醇)內，以TFA、HCl、或檸檬酸處理，製得相關的鹽型式。
根據上述的反應圖表製備得的化合物可以呈單種的鏡像物或非鏡像物，或為外消旋性混合物或鏡像物或非鏡像物之混合物，其中製得這類混合物，可利用傳統的方法，例如，層析法或結晶法，分離異構物；若是製得外消旋的(1：1)及非－外消旋的(非1：1)的鏡像物之混合物時，單獨的鏡像物可使用行家所知之傳統的分離方法分離，特別有用的分離方法可包括對掌層析法、再結晶法、解析法、非鏡像物的鹽形成法、或衍化成非鏡像物的加合物後再予以分離的方法。
本發明的範圍包括本發明化合物之前劑類，通常，這類前劑係本發明的化合物之官能基衍生物，其為在生體內易於被轉變成所要的化合物者，於是，在本發明的治療方法中，"投與"一詞將包含，以本發明的化合物或以經投與給患者後，在其身體內可轉變成本發明化合物之化合物，用於治療各種的疾患；傳統用於選擇及製備適當的前劑衍生物的方法被披露於，例如，"Design of Prodrugs",ed.H.Bundgaard,Elsevier,1985，除了鹽類，本發明也提供所述化合物之酯類、醯胺類、及其他經保護的或衍化的型式。
供治療劑使用時，本發明的化合物為那些藥學上可接受者，然而，非藥學上可接受的酸或鹼類之鹽類也有其用途，例如，用於製備或純化藥學上可接受的化合物；所有的鹽類，不管是藥學上可接受的或非藥學上可接受的，均被涵蓋於本發明的範圍內。
根據本發明的化合物之藥學上可接受的鹽類，屬於藥學上可接受的鹽類，顯然為藥學家所知，係指那些無毒的且將有利地影響所述的本發明的化合物之藥物動力學性質者，例如，充分的適口性、吸收性、分佈性、代謝及排泄，其他的因素，更實際地，也為挑選的重要選擇，包括，原料的成本、是否容易結晶、收量、穩定性、吸濕性及產生的大量藥物之可流動性。
可被使用於製備藥學上可接受的鹽類之酸類的實例如下：乙酸，2,2－二氯乙酸，醯化的胺基酸類，己二酸，藻酸，抗壞血酸，L－門冬胺酸，苯磺酸，苯甲酸，4－乙醯胺基苯甲酸，硼酸，(＋)－樟腦酸，樟腦磺酸，(＋)－(1S )－樟腦－10－磺酸，癸酸，己酸，辛酸，肉桂酸，檸檬酸，環磺酸，環己烷磺胺酸，月桂基硫酸，乙烷－1,2－二磺酸，乙磺酸，2－羥基－乙磺酸，甲酸，反丁烯二酸，半乳糖酸，龍膽酸，葡萄庚糖酸，D－葡萄糖酸，D－葡萄糖醛酸，L－穀胺酸，α－氧代－戊二酸，羥基乙酸，馬尿酸，氫溴酸，氫氯酸，氫碘酸，(＋)－L－乳酸，(±)－DL－乳酸，乳糖酸，月桂酸，順丁烯二酸，(－)－L－蘋果酸，丙二酸，(±)－DL－扁桃酸，甲磺酸，萘－2－磺酸，萘－1,5－二磺酸，1－羥基－2－萘酸，菸鹼酸，硝酸，油酸，乳清酸，草酸，棕櫚酸，巴沫酸(pamoic acid)，過氯酸，磷酸，L－焦穀胺酸(pyroglutamic acid)，糖精酸，水楊酸，4－胺基－水楊酸，癸二酸，硬脂酸，琥珀酸，硫酸，丹寧酸，(＋)－L－酒石酸，硫氰酸，對－甲苯磺酸，十一碳烯酸，及新戊酸。
含酸性質子之本發明的化合物可藉由以適當的有機及無機鹼類之處理而被轉變成其具治療活性之無毒的金屬或胺加成鹽，適當的鹼鹽型式包含，例如，銨鹽；鹼金屬與鹼土金屬鹽類(例如，鋰、鈉、鉀、鎂、鈣之鹽類，其可經由處理以，例如，氫氧化鎂、氫氧化鈣、氫氧化鉀、氫氧化鋅、或氫氧化鈉而得)；及與有機鹼類形成之胺鹽類(例如，一級、二級以及三級脂肪族及芳族胺類，例如，L－精胺酸，苯明青黴素(benethamine)，本札辛(benzathine)，膽鹼，2－甲基胺基乙醇，二乙醇胺，二乙基胺，二甲基胺，二丙基胺，二異丙基胺，2－(二乙基胺基)－乙醇，乙醇胺，乙基胺，乙二胺，異丙基胺，N－甲基－葡萄糖胺，海巴明(hydrabamine)，1H －咪唑，L－離胺酸，嗎啉，4－(2－羥基乙基)－嗎啉，甲基胺，六氫吡啶，六氫吡，丙基胺，吡咯啶，1－(2－羥基乙基)－吡咯啶，吡啶，喹克啶(quinuclidine)，喹啉，異喹啉，二級胺類，三乙醇胺，三甲基胺，三乙基胺，N －甲基－D－葡萄糖胺，2－胺基－2－(羥基甲基)－1,3－丙二醇，及胺基丁三醇(tromethamine))，可參考，例如，S.M.Berge,etal. ,"Pharmaceutical Salts",J.Pharm.Sci.,1977,66：1－19，以及Handbook of Pharmaceutical Salts，Properties,Selection,and Use ；Stahl,P.H.,Wermuth,C.G.,Eds.；Wiley－VCH and VHCA：Zurich,2002,其被併入於此作為參考。
本發明的化合物為組織胺H3 受體之調節劑，因此為有用於供治療受組織胺H3 受體活性介導之疾患狀態的化合物；於是，本發明的化合物可被使用於治療受組織胺H3 受體活性介導的疾患所苦或被診斷具這類疾患之對象的方法中，包括對有需要的對象施用有效量的本發明之化合物，或其藥學上可接受的鹽；明確地，此化合物類可被使用於供治療或預防神經的或神經精神的疾患之方法中，包括睡/醒及喚醒/驚醒之疾病(例如，失眠及時差)，注意力不足過動症(ADHD)，學習及記憶之疾患，認知力不足，偏頭痛，神經性炎症反應，癡呆，中度認知不足(前－失智症)，阿耳滋海默氏症，癲癇，帶有或不帶有猝倒症之瘁睡症，猝倒症，睡/醒生理恆定的疾患，原發性嗜眠，過度白晝嗜睡症(EDS)’睡眠節律障礙，睡眠/疲勞症，疲勞，帶睡眠窒息症之打盹’停經後荷爾蒙失調造成之睡眠不足，巴金森氏症－相關的疲勞，MS－相關的疲勞，憂鬱症－相關的疲勞，化學療法－引起的疲勞，飲食失調，肥胖，動暈症，眩暈，精神分裂症，物質濫用，兩極失調症，躁鬱症，以及憂鬱症，以及其他與組織胺H3 受體相關之疾患，例如，在有需要的對象中之上呼吸道過敏反應、哮喘、搔癢、鼻塞及過敏性鼻炎；例如，本發明的特徵方法用於預防、抑制惡化、或治療上呼吸道過敏反應、哮喘、搔癢、鼻塞及過敏性鼻炎；過度的白晝嗜睡症(EDS)可能相隨於睡眠窒息症，輪班作業(shift work)，纖維肌痛(fibromyalgia)，多發性硬化症(MS)，等等。
本發明的化合物可被使用於供治療或預防挑選自包括下述的疾患狀態之方法中：認知的疾患、睡眠疾患、精神方面的疾患、及其他的疾患。
認知的疾患包括，例如，癡呆，阿耳滋海默氏症(Panula,P.et al.,Soc.Neurosci.Abstr.1995,21,1977)，認知不足，中度認知缺憾(前－失智症)，注意力不足過動症(ADHD)，注意力缺乏症，及學習與記憶方面之疾患(Bames,J.C.et al.,Soc.Neurosci.Abstr.1993,19,1813)，學習及記憶的疾患包括，例如，學習障礙，記性不佳，與年齡有關的認知力下降，及記憶損失，H3 拮抗劑類已在多種記憶試驗中經證明可用於改善記性，試驗包括，小鼠之高腳十字形迷宮(elevated plus maze)試驗(Miyazaki,S.et al.Life Sci. 1995,57(23),2137－2144)，兩次－試驗位置(two－trial place)辨認檢測(Orsetti,M.et al.Behav.Brain Res. 2001,124(2),235－242)，小鼠之被動迴避試驗(the passive avoidance test)(Miyazaki,S.et al.Meth.Find.Exp.Clin.Pharmacol. 1995,17(10),653－658)以及大鼠之放射狀迷宮(radial maze)試驗(Chen,Z.Acta Pharmacol.Sin. 2000,21(10),905－910)，此外，在自發性高血壓大鼠中，一種供供研究注意力不足之學習障礙的動物模式下，H3 拮抗劑經證明可用於改善記憶(Fox,G.B.et al.Behav.Brain Res. 2002,131(1－2),151－161)。
睡眠疾患包括，例如，失眠，紊亂的睡眠，猝睡症(帶有或不帶有猝倒症)，猝倒症，睡/醒生理恆定的疾患，原發性嗜眠，嗜眠症(EDS)，睡眠節律障礙，疲勞，昏睡，REM－行為障礙，及時差；疲勞及/或睡眠障礙可起因於或相隨於各種的原因，例如，睡眠窒息症，更年期荷爾蒙失調，巴金森氏症，多發性硬化症(MS)，憂鬱症，化學療法，或輪班作業。
精神性的疾患包括，例如，精神分裂症(Schlicker,E.and Marr,I.,Naunyn－Schmiedeberg's Arch.Pharmacol.1996,353,290－294)，兩極失調症，躁症，憂鬱症(Lamberti,C.et al.Br.J.Pharmacol. 1998,123(7),1331－1336；Perez－Garcia,C.et al.Psychopharmacology 1999,142(2),215－220)(也可參考：Stark,H.et al.,Drugs Future 1996,21(5)，507－520；以及Leurs,R.et al.,Prog.Drug Res.1995,45,107－165及其中引述的參考資料)，妄想強迫症(obsessive－compulsive disorder)，及創傷後壓力症。
其他的疾患類包括，例如，動暈症(動暈症)，頭暈(眩暈)(包括頭暈及良性姿勢性頭暈)，耳鳴，癲癇(Yokoyama,H.et al.,Eur.J.Pharmacol.1993,234,129－133)，偏頭痛，神經性炎症，飲食失調(Machidori,H.et al.,Brain Res.1992,590,180－186)，肥胖，物質濫用，運動性疾病(movement disorders)(例如，腳部躁動症)，以及眼－相關的疾病類(例如，黃斑部退化及視網膜色素炎)。
所述的治療及預防的方法包括對遭受疾患的對象施用有效量之至少一種本發明的化合物。
本發明也包括使用複合療法用於治療或預防組織胺－介導的疾患或病況之方法，用於治療過敏性鼻炎、鼻塞、及過敏性充血，係包括：a)施用有效量的至少一種本發明的化合物，以及，b)施用有效量的一或多種組織胺H1 或H2 拮抗劑；適當的組織胺H1 拮抗劑包括：氯雷他定(loratidine)(CLARlTlNT M )，去羧氯雷他定(desloratidine)(CLARINEXT M )，非索那定(fexofenadine)(ALLEGRAT M )以及西替利嗪(cetirizine)(ZYRTECT M )。
本發明也包括使用複合療法用於治療或預防組織胺－介導的疾患或病況之方法，用於治療憂鬱症、情感性疾患或精神分裂症，係包括：a)施用有效量的至少一種本發明的化合物，以及，b)施用有效量的一或多種神經遞質再吸收阻斷劑類；適當的神經遞質再吸收阻斷劑類包括：選擇性血清素再吸收抑制劑類(SSRIs)、血清素－正腎上腺素再吸收抑制劑類、正腎上腺素能的再吸收抑制劑類、或非－選擇性的血清素－、多巴胺－或正腎上腺素再吸收抑制劑類；神經遞質再吸收阻斷劑類之明確的實例包括氟西汀(fluoxetine)(PROZACT M )，舍曲林(sertraline)(ZOLOFTT M )，帕羅西汀(paroxetine)(PAXILT M )，以及阿米替林(amitryptyline)。
本發明也包括使用複合療法用於治療或預防組織胺－介導的疾患或病況之方法，用於治療猝睡症，過度嗜睡(EDS)，阿耳滋海默氏症，憂鬱症，注意力缺乏症，多發性硬化症(MS)－相關的疲勞，麻醉後之無力，認知不足，精神分裂症，腦性麻痺之痙攣，與年齡有關的記憶力下降，原發性嗜眠，或時差的藥學的組成物，包含：a)施用有效量的至少一種本發明的化合物，以及，b)施用有效量的莫達芬尼(modafinil)。
另一具體實施例中，本發明包括使用複合療法用於治療或預防組織胺－介導的疾患或病況之方法，係包含：a)施用有效量的至少一種本發明的化合物，以及，b)施用有效量的妥泰(topiramate)(Topamax)，明確的，這樣的方法有用於供肥胖的治療，較佳地，此複合療法使用妥泰(topiramate)的劑量為每劑使用約20至300毫克的範圍。
本發明的化合物可在藥學的組成物內被施用，用於治療帶有H3 受體介導的疾患之人類及其他的哺乳動物患者)，於是，本發明的藥學組成物之特徵為含有至少一種本發明的化合物及藥學上可接受的載劑；本發明的組成物尚包括至少一種其他的治療劑，例如，H1 拮抗劑，SSRIs，妥泰(topiramate)，或莫達芬尼(modafinil)(例如，一種複合的配製劑或由不同的經配製的活性劑之組合物併用於組合療法中)。
本發明也針對使用或製備或配製這類藥學的組成物之方法，此藥學的組成物可使用本技藝中的行家熟知之製備劑量型式之傳統的藥學賦形劑及化合技術製備，本發明的化合物可被配製成供口服、非經消化道、經直腸、局部的、或眼部的，或藉由吸入法之路徑投與，配製劑也可被設計成提供慢速釋放活性成分之方式，配製劑可以呈錠劑、膠囊劑、藥包、小玻璃瓶、粉劑、粒劑、糖錠、供再重組之粉劑、液體製劑、或栓劑之型式，較佳地，化合物係藉由靜脈內的灌注或局部的投與，但更佳的為經由口服投與。
作為口服投與時，本發明的化合物可呈錠劑或膠囊劑，或呈溶液劑、乳液劑，或懸浮劑之型式被提供，供口服使用的錠劑可包含將活性成分混合以藥學上可接受的賦形劑，例如，惰性稀釋劑、崩散劑、粘結劑、潤滑劑、甜味劑、風味劑、著色劑及防腐劑；適當的惰性填料包括碳酸鈉及碳酸鈣，磷酸鈉及磷酸鈣，乳糖，澱粉，糖，葡萄糖，甲基纖維素，硬脂酸鎂，甘露糖醇，山梨糖醇，等等；典型的液體口服賦形劑類包括，乙醇，甘醇，水等等；適當的崩散劑類為澱粉，聚乙烯－吡咯酮，澱粉羥基乙酸鈉，微晶纖維素，及藻酸；粘結劑類可包括澱粉及動物膠；如果潤滑劑存在的話，通常係使用硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石；有必要時，錠劑可被塗覆上像是甘油基單硬脂酸酯或甘油基二硬脂酸酯之材料以延緩胃腸道之吸收，或可被包覆上腸溶膜；供口服使用之膠囊包括硬明膠囊，其中之活性成分被混合上固體、半固體、或液體的稀釋劑，或是軟膠囊，其中之活性成分被混合上水、油(例如，花生油或橄欖油)、液態石臘、短鏈脂肪酸類之單－及二－甘油酯之混合物、聚乙二醇400、或丙二醇。
供口服投與之液體類可以是懸浮劑、溶液、乳液或濃漿液或為供使用前再以水或其他適當的載劑重組成液體製劑之乾燥產物；這類液態的組成物可含有藥學上可接受的賦形劑，例如，懸浮劑(例如，山梨糖醇，甲基纖維素，藻酸鈉，明膠，羥基乙基纖維素，羧甲基纖維素，硬脂酸鋁凝膠等等)；非－水性載劑類，其包括油類(例如，杏仁油或分劃的椰子油)，丙二醇，乙醇或水；防腐劑類(例如，甲基或丙基之對－羥基苯甲酸酯或山梨酸)；可濕劑類，例如，卵磷脂；以及，有必要的話，風味劑或著色劑類。
本發明的化合物也可藉由非－口服的途徑被投與，此組成物可被配製成供直腸施用之栓劑；供非經消化道方式施用者，包括，靜脈內、肌肉內、腹膜內或皮下的路徑，本發明的化合物通常被置於無菌的水溶液或懸浮液內，緩衝於適當的pH及等滲性或於非消化道地可接受的油質內，適當的水性載劑包括林氏液(Ringer's solution)及等滲的氯化鈉溶液，這類型式將呈現為單位劑量型式，例如安瓿劑或用完可棄置之注射設計，呈多重－劑量型式，例如可抽取適當量之小玻璃瓶型式，或呈固體型式或可被供製備可注射的配製劑之預－濃縮物，本發明化合物之另外的投與模式可使用一種貼片配製劑以供經皮膚的遞送，本發明的化合物也可經由吸入方式投與，使用含有本發明的化合物及適當的載劑之噴灑的配製劑，經由鼻部或口部的路徑投與。
對於本發明之藥學的組成物或藥物組合物，不管是否被配製於相同的組成物中，其用於治療(處理)及預防(抑止)目的之決定有效劑量之方法係本技藝中已知者，對於任一特殊的患者所需要之明確的劑量值將視許多的因素而定，包括受治療的病況之嚴重度、投藥途徑、代謝速率、患者的體重；以治療為目的時，"有效的藥量"或"有效量"係指各種活性化合物或配藥學的藥物之量，單獨或併用下，可在被研究者、獸醫師、醫生、或其他的臨床師尋求的，於組織系統、動物、或人類等對象，引出生物的或醫學的反應者，這包括受治療的疾患症狀或疾患之減緩；當使用化合物係以預防為目的時(即，預防或抑制疾患之發作或惡化)，所謂的"有效的藥量"或"有效量"係指各種活性化合物或藥劑之量，單獨或併用下，可用於抑制被研究者、獸醫師、醫生、或其他的臨床師研究的疾患在對象身上發作或惡化之量，此種疾患之延緩(至少一部分是)係藉由組織胺H3 受體之調節作用達成者；組合療法的方法包括，共同－投與含有全部活性劑之單一的配製劑、基本上同時投與多於一種的配製劑、以及投與二或多種分開地被配製之活性劑。
被預期的每日藥量(不管是做為一次劑量或被區分成多個劑量)將為在0.01至1000毫克/天的範圍間，更常為介於1至500毫克/天，且最常為介於10至200毫克/天；對於每單位體重的使用劑量，典型的劑量被預設為介於0.0001毫克/公斤與15毫克/公斤間，尤其是介於0.01毫克/公斤與7毫克/公斤間，且最好為介於0.15毫克/公斤與2.5毫克/公斤間。
較佳地，口服的劑量範圍為自約0.05至200毫克/公斤/天，分成1至4次分開的劑量提供，本發明的某些化合物可口服給予在約0.05至約50毫克/公斤/天範圍間之劑量，其他的可能給予在0.05至約20毫克/公斤/天間，而也有一些藥物給予的量為在0.1至約10毫克/公斤/天；灌注用的劑量可為在自約1至1000微克/公斤/分鐘的抑制劑，混合於藥學的載劑內，投與數分鐘至數天；供局部施用之本發明的化合物可被混以藥學的載劑，使用的濃度相對於載劑為約0.1%至約10%的藥物。
 實例
為說明本發明而舉出下述之實例，這些實例不代表本發明僅限於此，它們僅為一種被建議的實際操作法，本技藝的行家顯然知道可採用其他的方法得到相同的產物，然而，這類其他方法也在本發明的範圍之內。
化學的實例及數據：
質譜之取得係使用電灑離子化(ESI)，如所示的正或負模式下，於Agilent series 1100 MSD上進行取得；核磁共振(NMR)光譜係於Bruker model DPX400(400 MHz)、DPX500(500 MHz)、或DPX600(600 MHz)光譜儀上測定得者；如下之1 H NMR數據為：參考四甲基矽烷的高磁場(down field)方向之位移(ppm)(多樣性、偶合常數J(Hz)，積分)。
反相的高壓液相層析法(HPLC)係於下述儀器上進行：Hewlett Packard HPLC,Zorbax Eclipse XDB－C8,5微米,4.6 x 150毫米管柱，梯度為1至99%乙腈/水/0.05% TFA,歷經8分鐘。
化學名稱係使用ChernDraw Ultra 6.0.2(CambridgeSoft Corp.,Cambridge,MA)產生。
實例1：(4－環丙基－六氫吡－1－基)－(4－嗎啉－4－基甲基－苯基)－甲酮
步驟A. 4－(4－甲醯基－苯甲醯基)－六氫吡 －1－羧酸之第三－丁基酯 將4－羧基苯甲醛(3.10克)懸浮於CH2 Cl2 後，相繼地以六氫吡－1－羧酸之第三－丁基酯(3.6克)、EDC(3.86克)、HOBt(2.68克)、及DMAP(~0.020克)處理，18小時後，混合物經1N NaOH並再經1N HCl萃取，將有機層乾燥(Na2 SO4 )及濃縮，製得標題化合物(5.11克，78%)；MS(ESI)：C1 7 H2 2 N2 O4 計算得的質量為318.16；m/z實際測得的質量為219.3[(M－100＋H)＋ ；1 H NMR(CDCl3 )：10.04(s,1H),7.93(d,J＝8.2,2H),7.54(d,J＝8.1,2H),3.82－3.67(m,2H),3.58－3.30(m,6H),1.46(s,9H).
步驟B. 4－(4－嗎啉－4－基甲基－苯甲醯基)－六氫吡 －1－羧酸之第三－丁基酯 將4－(4－甲醯基－苯甲醯基)－六氫吡－1－羧酸之第三－丁基酯(2.06克)溶解於甲醇(l00毫升)後，加入嗎啉(4毫升)及NaB(OAc)3 H(6.98克，分批地經1小時)，3小時後，混合物經飽和的NaHCO3 水溶液稀釋後，以CH2 Cl2 萃取，將有機層乾燥(Na2 SO4 )並濃縮，殘留物藉由管柱層析法純化(SiO2 )，製得標題化合物(1.22克，48%)；MS(ESI)：C2 1 H3 1 N3 O4 計算得的質量為389.23；m/z實際測得的質量為390.4[M＋H＋ ]；1 H NMR(CDCl3 )：7.39－7.33(m,4H),3.75－3.66(m,6H),3.50(s,2H),3.51－3.33(m,6H),2.45－2.41(m,4H),1.46(s,9H).
步驟C.(4－嗎啉－4－基甲基－苯基)－六氫吡 －1－基－甲酮 將4－(4－嗎啉－4－基甲基－苯甲醯基)－六氫吡－1－羧酸之第三－丁基酯(1.163克)溶解於CH2 Cl2 (10毫升)後，加入TFA(~4毫升)，30分鐘後，再加入TFA(5毫升)，攪拌2小時，混合物經飽和的NaHCO3 水溶液稀釋，以CH2 Cl2 萃取，將有機層乾燥(Na2 SO4 )並濃縮，殘留物藉由管柱層析法純化(SiO2 )，製得標題化合物(0.255克，30%)；MS(ESI)：C1 6 H2 3 N3 O2 計算得的質量為289.18；m/z實際測得的質量為290.4[M＋H]＋ ；1 H NMR(CDCl3 )：7.41－7.35(m,4H),3.95－3.70(m,6H),3.52(s,2H),3.09－2.80(m,6H),2.49－2.42(m,4H).
步驟D .將(4－嗎啉－4－基甲基－苯基)－六氫吡－1－基－甲酮(0.128克)溶解於甲醇(7.5毫升)後，加入(1－乙氧基－環丙氧基)－三甲基－矽烷(1.5毫升)、乙酸(0.2毫升)、及NaBH3 CN(~400毫克)，在60℃下將混合物加熱18小時，再冷卻至室溫並予以濃縮，殘留物以1N NaOH稀釋後，以CH2 Cl2 萃取，將有機層乾燥(Na2 SO4 )並濃縮，殘留物藉由管柱層析法純化(SiO2 )，製得標題化合物(0.0548克，38%)；MS(ESI)：C1 9 H2 7 N3 O2 計算得的質量為329.21；m/z實際測得的質量為330.4[M＋H]＋ ；1 NMR(CDCl3 )：7.36(s,4H),3.79－3.68(m,6H),3.50(s,2H),3.44－3.32(m,2H),2.74－2.61(m,2H),2.60－2.50(s,2H),2.45－2.40(m,4H),1.66－1.62(m,1H),0.49－0.44(m,2H),0.44－0.39(m,2H).
實例1的另種製備法
步驟A. 第三 －丁基4－環丙基六氫吡 －1－羧酸酯 將六氫吡－1－羧酸之第三－丁基酯(75.0克)、四氫呋喃(THF)(500毫升)、甲醇(500毫升)、[(1－乙氧基環丙基)氧]三甲基矽烷(161毫升)、NaBH3 CN(38.0克)、及乙酸(37毫升)混合後，在60℃下加熬5小時，混合物冷卻至室溫後，加水(30毫升)並攪拌5分鐘，再加入1N NaOH(130毫升)，並再攪拌15分鐘，濃縮，殘留的水溶液以CH2 Cl2 (500毫升)萃取，有機層經1N NaOH(500毫升)洗滌，合併的水溶液層以CH2 Cl2 (150毫升)萃取，合併的有機層以鹽水(400毫升)洗滌後，乾燥(Na2 SO4 )並濃縮，製得呈白色固體之標題化合物(92克，100%)；MS(ESI)：C1 2 H2 2 N2 O2 計算得的質量為226.17；m/z實際測得的質量為227.2[M＋H＋ ]；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：3.39(t,J＝5.0 Hz,4H),2.55(t,J＝4.9 Hz,4H),1.60(ddd,J＝10.3,6.5,3.8 Hz,1H),1.46(s,9H),0.49－0.38(m,4H).
步驟B. 1－環丙基六氫吡 二鹽酸鹽 將4－環丙基六氫吡－1－羧酸之第三 －丁基酯(92克)溶解於1,4－二噁烷(200毫升)後，加入HCl(4M,在1,4－二噁烷內，500毫升)，令溫度維持在低於40℃下經10分鐘，添加完後，在45℃下加熱9小時，再冷卻至室溫，加入已烷(400毫升)稀釋濃稠的懸浮液，冷卻至10℃，濾下形成的固體，經已烷洗滌，乾燥，製得呈白色固體之標題化合物(78克，96%)；MS(ESI)：C7 H1 4 N2 計算得的質量為126.12；m/z實際測得的質量為127.0[M＋H＋ ]；1 H NMR(400 MHz,D2 O)：3.65(br t,J＝4.7 Hz,4H),3.47(br t,J＝5.5 Hz,4H),2.85(br quintet,J＝5.8 Hz,1H),0.94(br s,2H),0.92(br s,2H).
步驟C. 4－(4－環丙基－六氫吡 －1－羰基)－苯甲醛 將4－甲醯基－苯甲酸(54.4克)、甲苯(500毫升)、N,N－二甲基甲醯胺(DMF)(3.6毫升)、及硫醯氯(30.4毫升)混合後，在60℃下加熱2小時，再冷卻至5℃，在另一燒瓶內，5℃之NaOH(50.7克)、水(550毫升)、與甲苯(150毫升)之混合物，紐蠢溫度低於10℃下，分批加入1－環丙基－六氫吡二鹽酸鹽(70.0克)，加完後，將混合物冷卻至5℃，加入上述製備得的粗製的醯基氯溶液，加入的速率為不使溫度超過10℃，添加完成後，令混合物回溫至室溫並予以攪拌過夜，以1N的NaOH(300毫升)將此雙相的混合物鹼化至pH~10，分層後，水溶液層以甲苯萃取(100毫升x 2)，合併有機層，以鹽水洗滌(200毫升)，乾燥(Na2 SO4 )並濃縮，製得呈淡黃色粘稠油質狀之標題化合物(56.0克，62%)；HPLC：RT＝5.19分鐘；MS(ESI)：C1 5 H1 8 N2 O2 計算得的質量為258.14；m/z實際測得的質量為258.9[M＋H＋ ]；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：10.1(s,1H),7.94(pseudod,J＝8.2 Hz,2H),7.56(pseudod,J＝8.1 Hz,2H),3.77(brs,2H),3.33(br s,2H),2.71(br s,2H),2.55(br s,2H),1.66(ddd,J＝10.2,6.6,3.7 Hz,1H),0.52－0.46(m,2H),0.45－0.40(br s,2H).
步驟D.(4－環丙基－六氫吡 －1－基)－(4－嗎啉－4－基甲基－苯基)－甲酮 將4－(4－環丙基－六氫吡－1－羰基)－苯甲醛(56.0克)溶解於1,2－二氯乙烷(550毫升)後，歷經5分鐘滴入嗎啉(37.8毫升)，將混合物冷卻至10℃後，經1小時分批加入NaB(OAc)3 H(64.3克)，再經2小時後，混合物被回溫至室溫，利用水浴使反應的溫度維持於20℃以下，18小時後，加水(60毫升)，經添加少量的冰使溫度維持於20℃以下，20分鐘後，添加1N NaOH(450毫升)將混合物鹼化至pH~10，將混合物攪拌10分鐘，分層後，有機層以1N的NaOH(150毫升)洗滌，合併的水溶液層以CH2 Cl2 (200毫升)萃取，合併的有機層以鹽水(200毫升)洗滌後，乾燥(Na2 SO4 )，濃縮，製得呈淡黃色粘稠油質物之標題化合物(68.0克，95%)；HPLC：RT ＝4.39分鐘；MS(ESI)：C1 7 H2 2 N2 O4 計算得的質量為329.21；m/z實際測得的質量為330.2[M＋H＋ ]；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：7.35(br s,4H),3.73(br s,2H),3.69(t,J＝4.6 Hz,4H),3.50(s,2H),3.37(br s,2H),2.67(br s,2H),2.53(br s,2H),2.43(t,J＝4.2 Hz,4H),1.63(ddd,J＝10.3,6.7,3.7 Hz,1 H),0.49－0.43(m,2H),0.42－0.39(br s,2H)；1 3 C NMR(101 MHz,CDCl3 )：170.6,140.0,135.1,129.5,127.5,67.4,63.4,54.0,38.7,6.3.
實例1A：(4－環丙基－六氫吡－1－基)－(4－嗎啉－4－基甲基－苯基)－甲酮之二鹽酸鹽將(4－環丙基－六氫吡－1－基)－(4－嗎啉－4－基甲基－苯基)－甲酮(68.0克)溶解於乙醇(400毫升)後，加熱至60℃，並經40分鐘的期間，滴入濃鹽酸(37.8毫升)，在加入約20毫升的HCl後，開始產生沈澱，加完後，歷經3小時，使粘稠的懸浮液慢慢冷卻至20℃，濾下沈澱，以乙醇洗滌，在50℃的烘箱內乾燥過夜，製得呈白色固體之標題化合物(56.2克，68%)；HPLC：RT ＝4.30分鐘；MS(ESI)：C1 9 H2 7 N3 O2 計算得的質量為329.21；m/z實際測得的質量為330.0[M＋H＋ ]；1 H NMR(400 MHz,D2 O)：7.64(pseudo d,J＝8.3 Hz,2H),7.58(pseudo d,J＝8.3 Hz,2H),4.44(br s,2H),4.20－3.10(m,16H),2.88(ddd,J＝11.2,6.6,4.8 Hz,1H),1.03－0.98(m,4H)；1 3 C NMR(101MHz,D2 O)：172.1,135.3,132.2,130.9,128.0,64.0,60.5,52.6,52.4,51.7,44.8,39.7,39.5,3.9.
實例1B：(4－環丙基－六氫吡－1－基)－(4－嗎啉－4－基甲基－苯基)－甲酮之檸檬酸鹽將(4－環丙基－六氫吡－1－基)－(4－嗎啉－4－基甲基－苯基)－甲酮(0.476克，1.45毫莫耳)與檸檬酸(0.281克，1.46毫莫耳)的混合物以甲醇(約10毫升)稀釋，將混合物加熱直至成均質溶液，再予以濃縮，所得的油質物分散於乙酸乙酯內，將形成的固體於真空下乾燥，製得檸檬酸鹽(0.760克)。
實例2－4中的化合物係使用類似於前述的實例中描述的方法，改變適當的取代基而製備。
實例2：(4－環丙基－六氫吡－1－基)－[4－(4－氟－六氫吡啶－1－基甲基)－苯基]－甲酮MS(ESI)：C2 0 H2 8 FN3 O計算得的質量為345.22；m/z實際測得的質量為346.4[M＋H＋ ]；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：7.39－7.33(m,4H),4.78－4.58(m,1H),3.82－3.66(m,2H),3.51(s,2H),3.46－3.33(m,2H),2.77－2.49(m,6H),2.43－2.32(m,2H),1.97－1.82(m,4H),1.68－1.63(m,1H),0.52－0.38(m,4H).
實例2B：(4－環丙基－六氫吡－1－基)－[4－(4－氟－六氫吡啶－1－基甲基)－苯基]－甲酮之檸檬酸鹽
實例3：(4－環丙基－六氫吡－1－基)－(4－硫嗎啉－4－基甲基－苯基)－甲酮MS(ESI)：C1 9 H2 7 N3 OS計算得的質量為345.19；m/z實際測得的質量為346[M＋H＋ ]；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：7.37－7.32(m,4H),3.86－3.60(bm,2H),3.53(s,2H),3.53－3.25(bm,2H),2.75－2.61(bm,10H),2.61－2.45(bm,2H),1.66－1.60(m,1H),0.51－0.44(m,2H),0.44－0.38(m,6H).
實例3B：(4－環丙基－六氫吡－1－基)－(4－硫嗎啉－4－基甲基－苯基)－甲酮之檸檬酸鹽
實例4：(4－環丙基－六氫吡－1－基)－[4－(2－羥基甲基－嗎啉－4－基甲基)－苯基]－甲酮MS(ESI)：C2 0 H2 9 N3 O3 計算得的質量為359.22；m/z實際測得的質量為360[M＋H＋ ]；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：7.39－7.34(m,4H),3.93－3.87(m,1H),3.85－3.25(m,10H),2.75－2.45(bm,6H),2.25－2.15(m,1H),2.05－1.93(m,2H),1.67－1.60(m,1H),0.52－0.45(m,2H),0.45－0.40(m,2H).
實例4B：(4－環丙基－六氫吡－1－基)－[4－(2－羥基甲基－嗎啉－4－基甲基)－苯基]－甲酮之檸檬酸鹽
比較的實例1：(4－異丙基－六氫吡－1－基)－(4－嗎啉－4－基甲基－苯基)－甲酮此標題化合物之製備及分析值被呈現於美國專利申請案序號10/690,115(2003年10月21日)中，相關的鹽型式係根據實例1A及1B中描述的方法製備。
比較的實例1A：(4－異丙基－六氫吡－1－基)－(4－嗎啉－4－基甲基－苯基)－甲酮之二鹽酸鹽比較的實例1B：(4－異丙基－六氫吡－1－基)－(4－嗎啉－4－基甲基－苯基)－甲酮之檸檬酸鹽
比較的實例2：(4－環丁基－六氫吡－1－基)－(4－嗎啉－4－基甲基－苯基)－甲酮此標題化合物係根據描述於實例1中的方法製備；MS(ESI)：C2 0 H2 9 N3 O2 計算得的質量為343.23；m/z實際測得的質量為344.4[M＋H＋ ]；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：7.39－7.32(m,4H),3.87－3.65(m,6H),3.66－3.36(m,4H),2.80－2.69(m,1H),2.50－2.18(m,8H),2.08－1.99(m,2H),1.93－1.81(m,2H),1.79－1.61(m,2H)；相關的鹽型式係根據實例1A及1B中描述的方法製備。
比較的實例2A：(4－環丁基－六氫吡－1－基)－(4－嗎啉－4－基甲基－苯基)－甲酮之二鹽酸鹽比較的實例2B：(4－環丁基－六氫吡－1－基)－(4－嗎啉－4－基甲基－苯基)－甲酮之檸檬酸鹽比較實例3－6中的化合物及其相關的鹽型式係使用類似於前述的實例中描述的方法，改變適當的取代基而製備。
比較的實例3：[4－(4－氟－六氫吡啶－1－基甲基)－苯基]－(4－異丙基－六氫吡－1－基)－甲酮MS(ESI)：C2 0 H3 0 FN3 O計算得的質量為347.24；m/z實際測得的質量為348.4[M＋H＋ ]；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：7.36－7.33(m,4H),4.75－4.59(m,1H),3.84－3.71(m,2H),3.50(s,2H),3.49－3.38(m,2H),2.71(heptet,J＝6.6 Hz,1H),2.64－2.31(m,8H),1.94－1.82(m,4H),1.04(d,J＝6.3 Hz,6H).
比較的實例3B：[4－(4－氟－六氫吡啶－1－基甲基)－苯基]－(4－異丙基－六氫吡－1－基)－甲酮之檸檬酸鹽
比較的實例4：(4－環丁基－六氫吡－1－基)－[4－(4－氟－六氫吡啶－1－基甲基)－苯基]－甲酮MS(ESI)：C2 1 H3 0 FN3 O計算得的質量為359.24；m/z實際測得的質量為360.4[M＋H＋ ]；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：7.38－7.34(m,4H),4.77－4.60(m,1H),3.88－3.72(m,2H),3.52(s,2H),3.51－3.37(m,2H),2.80－2.71(m,1H),2.63－2.54(m,2H),2.46－2.20(m,6H),2.09－2.01(m,2H),1.97－1.64(m,8H).
比較的實例4B：(4－環丁基－六氫吡－1－基)－[4－(4－氟－六氫吡啶－1－基甲基)－苯基]－甲酮之檸檬酸鹽
比較的實例5：(4－環丁基－六氫吡－1－基)－(4－硫嗎啉－4－基甲基－苯基)－甲酮MS(ESI)：C2 0 H2 9 N3 OS計算得的質量為359.20；m/z實際測得的質量為360[M＋H＋ ]；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：7.37－7.32(m,4H),3.88－3.65(bm,2H),3.52(s,2H),3.52－3.35(bm,2H),2.80－2.63(bm,9H),2.45－2.28(bm,4H),2.10－1.98(m,2H),1.95－1.79(m,2H),1.78－1：65(m,2H).
比較的實例5B：(4－環丁基－六氫吡－1－基)－(4－硫嗎啉－4－基甲基－苯基)－甲酮之檸檬酸鹽
比較的實例6：[4－(2－羥基甲基－嗎啉－4－基甲基)－苯基]－(4－異丙基－六氫吡－1－基)－甲酮MS(ESI)：C2 0 H3 1 N3 O3 計算得的質量為361.24；m/z實際測得的質量為362[M＋H＋ ]；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：7.38－7.34(m,4H),3.93－3.87(m,1H),3.87－3.35(m,10H),2.73(heptet,J＝6.6 Hz,1H),2.70－2.62(m,2H),2.62－2.36(bm,4H),2.24－2.15(m,1H),2.05－1.92(bm,2H),1.05(d,J＝6.5 Hz,6H).
比較的實例6B：[4－(2－羥基甲基－嗎啉－4－基甲基)－苯基]－(4－異丙基－六氫吡－1－基)－甲酮之檸檬酸鹽。
物理化學數據
就實例1，一種環丙基胺測量得的pKa 值，明顯地低於計算得的預期值(使用得自CompuDrug，Inc.之Pallas套裝軟體)，且也明顯地低於從比較的實例1(異丙基胺)觀察得到的值，測定的pKa ，log P，及log D值係由pION,Inc.(Woburn，Mass.)測定。
生物的實例及數據
A.細胞以人類組織胺受體之轉殖感染細胞被生長至約70%至80%的匯合度，利用胰蛋白酶自板子上移出，並以臨床離心機離心成丸狀，將丸粒再懸浮入400微升的完全培養基內並轉殖入一種電孔用比色管(electroporation cuvette)內，電極間隙縫為0.4公分(Bio－Rad #165－2088)，加入1微克超盤繞的(supercoiled)H3 受體cDNA並予以溫和地攪拌，電穿孔法的電壓被設定在0.25kV而電容量被設定在960 μF，經電穿孔後，細胞以10毫升的完全培養基稀釋並以下述比例被置於四個10公分的培養皿內：1：20，1：10，1：5，及1：2，令細胞恢復24小時後，加入600微克的G－418，存活的菌落被生長及試驗，使用SK－N－MC細胞，由於它們就腺苷酸環化酶的抑制作用給予有效的偶合，採用回應於組織胺，有最強的腺苷酸環化酶的抑制作用之菌落進行進一步的研究。
B.[3 H]－N－甲基組織胺結合反應得自組織胺H3 受體－表現的SK－N－MC細胞丸粒，被置於50 mM TrisHCl/0.5 mM EDTA中均質，收集得自800 g轉的上澄液，再於30,000 g下離心30分鐘，丸粒再置於50 mM Tris/5 mM EDTA(pH 7.4)中均質，膜被與0.8 nM[3 H]－N－甲基組織胺＋/－試驗化合物，在25℃下一起培育60分鐘，再於GF/C玻璃纖維過濾器(預先以0.3%聚乙二胺處理過)上經快速過濾收集，再經緩衝液洗滌四遍；過濾器被加至5毫升的閃爍雞尾酒液(scintillation cocktail)內，再於閃爍計數器上計數訊號；非－專性的結合被定義為採用10μM組織胺之結果，pKi 值係根據Ki ＝(IC5 0 )/(1＋([L]/(KD))之公式，KD為0.8 nM且配體濃度([L])為0.8 nM下計算而得；此分析中試驗的化合物之數據被出示於表2，為平均值；比較的實例1之結合數據在U.S.Patent Appl.No.10/690,115(2003年10月21日)中。
C.環單磷酸腺苷(cyclic AMP)的蓄積產生表硫受體結構及人類H3 受體之SK－N－MC細胞的亞系(Sublines)，此分析中，根據Barbier,A.J.et al.描述的方法(Br.J.Pharmacol.1994,143(5),649－661)，取得的pA2 值以平均值被呈現於表3中。
D.藥物動力學及生物分析採用一組六隻的雄性Sprague Dawley大鼠(每隻體重約為300克；three animals per time point)，它們被關在一起，自由取食飲水及食物，維持日夜各為12小時之循環，動物從供應商取得後，至少使其適應環境7天後再進行研究。
口服用藥下，試驗的化合物被配製於0.5%的羥基丙基甲基纖維素內，濃度為1毫克/毫升，並以10毫克/公斤的劑量施用；使用試驗化合物之檸檬酸鹽型式(根據實例1B中所述的方法配製)，動物經由16號胃管內灌食各化合物，接受大丸劑量為10毫克/公斤(10毫升/公斤)；經靜脈內的用藥下，試驗的化合物被配製在5%的葡萄糖水溶液內成1毫克/毫升之濃度，經由24－號TerumoSurflo導管於尾靜脈注入1毫克/公斤(1毫升/公斤)之大丸劑靜脈的劑量，所有使用的用藥溶液係在使用前才配製。
徙尾靜脈取得血液樣本(250微升)置入肝素化的Natelson血液收集管內並排入1.5毫升的微離心管內，在微離心機內，以14,000 rpm將血液樣品離心5分鐘，留下血漿，置於－20℃冷凍機內，準備提供LC－MS/MS的分析。
數據的分析係使用WinNonlin version 3.3或4.0.1進行，使用非－分為若干部分的(non－compartmental)模式(#200供血管內的投與及#201供點滴)用於測定藥物動力學參數，被出示於表4及表5中(NA＝不適用的或未加以測定)。

Claims (28)

  1. 一種化合物，其係挑選自包括下述者：(4-環丙基-六氫吡-1-基)-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-甲酮，(4-環丙基-六氫吡-1-基)-[4-(4-氟-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-甲酮，(4-環丙基-六氫吡-1-基)-(4-硫嗎啉-4-基甲基-苯基)-甲酮，以及(4-環丙基-六氫吡-1-基)-[4-(2-羥基甲基-嗎啉-4-基甲基)-苯基]-甲酮，以及其鏡像物及藥學上可接受的鹽類。
  2. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其係挑選包括下述者：(4-環丙基-六氫吡-1-基)-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-甲酮及(4-環丙基-六氫吡-1-基)-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-甲酮之二鹽酸鹽。
  3. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其係(4-環丙基-六氫吡-1-基)-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-甲酮，或其鏡像物或藥學上可接受的鹽類。
  4. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其係(4-環丙基-六氫吡-1-基)-[4-(4-氟-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-甲酮，或其鏡像物或藥學上可接受的鹽類。
  5. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其係(4-環丙基-六氫吡-1-基)-(4-硫嗎啉-4-基甲基-苯基)-甲酮，或其鏡像物或藥學上可接受的鹽類。
  6. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其係(4-環丙基-六氫吡-1-基)-[4-(2-羥基甲基-嗎啉-4-基甲基)-苯基]-甲酮，或其鏡像物或藥學上可接受的鹽類。
  7. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其係(4-環丙基-六氫吡-1-基)-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-甲酮。
  8. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其係(4-環丙基-六氫吡-1-基)-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-甲酮之二鹽酸鹽。
  9. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其係(4-環丙基-六氫吡-1-基)-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-甲酮之檸檬酸鹽。
  10. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其係(4-環丙基-六氫吡-1-基)-[4-(4-氟-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-甲酮之檸檬酸鹽，(4-環丙基-六氫吡-1-基)-(4-硫嗎啉-4-基甲基-苯基)-甲酮之檸檬酸鹽，或(4-環丙基-六氫吡-1-基)-[4-(2-羥基甲基-嗎啉-4-基甲基)-苯基]-甲酮之檸檬酸鹽。
  11. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其係挑選自包括下述者：(4-環丙基-六氫吡-1-基)-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-甲酮，(4-環丙基-六氫吡-1-基)-[4-(4-氟-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-甲酮，(4-環丙基-六氫吡-1-基)-(4-硫嗎啉-4-基甲基-苯基)-甲酮，以及(4-環丙基-六氫吡-1-基)-[4-(2-羥基甲基-嗎啉-4-基甲基)-苯基]-甲酮，經同位素標記得以利用PET或SPECT偵測得者。
  12. 一種藥學的組成物，其係包含藥學上可接受的載劑以及有效量的至少一種挑選自包括下述的化合物：(4-環丙基-六氫吡-1-基)-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-甲酮， (4-環丙基-六氫吡-1-基)-[4-(4-氟-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-甲酮，(4-環丙基-六氫吡-1-基)-(4-硫嗎啉-4-基甲基-苯基)-甲酮，以及(4-環丙基-六氫吡-1-基)-[4-(2-羥基甲基-嗎啉-4-基甲基)-苯基]-甲酮，以及其鏡像物及藥學上可接受的鹽類。
  13. 根據申請專利範圍第12項之配藥學的組成物，另包含妥泰(topiramate)。
  14. 一種藥學的組成物，其用於治療或預防挑選自包括下述CNS疾患：包括睡/醒以及喚醒(arousal)/驚醒(vigilance)症之神經性疾患(例如，失眠及時差)，注意力不足過動症(ADHD)，學習及記憶障礙，認知障礙，偏頭痛，神經性炎症反應，癡呆，中度認知不足(前-失智症)，阿耳滋海默氏症，癲癇，附帶或不帶猝倒症之猝睡症，猝倒症，睡/醒生理恆定(homeostasis)性疾患，原發性嗜眠(idiopathic somnolence)，過度嗜睡(EDS)，睡眠節律障礙(circadian rhythm disorders)，睡眠/疲勞症，疲勞，帶有睡眠呼吸暫停之假寐，因更年期荷爾蒙移位造成之睡眠失調，巴金森氏相關的疲勞(Parkinson's-related疲勞)，多發性硬化症(MS)-相關的疲勞，憂鬱症-相關的疲勞，化學療法-引起的疲勞，飲食失調，肥胖，動暈症，眩暈，精神分裂症，物質濫用，兩極失調症，動物之躁鬱症，係包括有效量的至少一種挑選自包括下述的化合物：(4-環丙基-六氫吡-1-基)-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-甲酮，(4-環丙基-六 氫吡-1-基)-[4-(4-氟-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-甲酮，(4-環丙基-六氫吡-1-基)-(4-硫嗎啉-4-基甲基-苯基)-甲酮，以及(4-環丙基-六氫吡-1-基)-[4-(2-羥基甲基-嗎啉-4-基甲基)-苯基]-甲酮，以及其鏡像物及藥學上可接受的鹽類。
  15. 一種藥學的組成物，其用於治療或預防下述疾患：上呼吸道過敏反應，哮喘，搔癢，鼻塞，或哺乳動物之過敏性鼻炎，係包括有效量的至少一種挑選自包括下述的化合物：(4-環丙基-六氫吡-1-基)-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-甲酮，(4-環丙基-六氫吡-1-基)-[4-(4-氟-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-甲酮，(4-環丙基-六氫吡-1-基)-(4-硫嗎啉-4-基甲基-苯基)-甲酮，以及(4-環丙基-六氫吡-1-基)-[4-(2-羥基甲基-嗎啉-4-基甲基)-苯基]-甲酮，以及其鏡像物及藥學上可接受的鹽類。
  16. 一種用於治療或預防過敏性鼻炎、鼻塞、過敏性鼻塞之藥學的組成物，係包含：a)有效量的至少一種挑選自包括下述的化合物：(4-環丙基-六氫吡-1-基)-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-甲酮，(4-環丙基-六氫吡-1-基)-[4-(4-氟-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-甲酮，(4-環丙基-六氫吡-1-基)-(4-硫嗎啉-4-基甲基-苯基)-甲酮，以及(4-環丙基-六氫吡-1-基)-[4-(2-羥基甲基-嗎啉-4-基甲基)-苯基]-甲酮，以及其鏡像物及藥學上可接受的鹽類，以及，b)有效量的一或多種組織胺H1 或H2 拮抗劑類。
  17. 一種用於治療或預防憂鬱症、情感性疾患或精神分裂症的藥學的組成物，包括：a)有效量的至少一種挑選自包括下述之化合物：(4-環丙基-六氫吡-1-基)-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-甲酮，(4-環丙基-六氫吡-1-基)-[4-(4-氟-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-甲酮，(4-環丙基-六氫吡-1-基)-(4-硫嗎啉-4-基甲基-苯5基)-甲酮，以及(4-環丙基-六氫吡-1-基)-[4-(2-羥基甲基-嗎啉-4-基甲基)-苯基]-甲酮，以及其鏡像物及藥學上可接受的鹽類，以及，b)有效量的一或多種神經遞質再吸收阻斷劑。
  18. 一種藥學的組成物，其用於治療或預防猝睡症(narcolepsy)、過度嗜睡(EDS)、阿耳滋海默氏症、憂鬱症、注意力不足、多發性硬化症(MS)-相關的疲勞、麻醉後之無力、認知不足、精神分裂症、腦性麻痺之痙攣、與年齡有關的記憶力下降、原發性嗜眠或時差，其包含：a)有效量的至少一種挑選自包括下述的化合物：(4-環丙基-六氫吡-1-基)-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-甲酮，(4-環丙基-六氫吡-1-基)-[4-(4-氟-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-甲酮，(4-環丙基-六氫吡-1-基)-(4-硫嗎啉-4-基甲基-苯基)-甲酮，以及(4-環丙基-六氫吡-1-基)-[4-(2-羥基甲基-嗎啉-4-基甲基)-苯基]-甲酮，以及其鏡像物及藥學上可接受的鹽類，以及，b)有效量的莫達芬尼(modafinil)。
  19. 一種藥學的組成物，其係用於治療受組織胺H3 受體活性介導的疾患所苦或被診斷具這類疾患之對象者，係包含有效量之挑選自包括下述之化合物：(4-環丙基-六氫吡-1-基)-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-甲酮，(4-環丙基-六氫吡-1-基)-[4-(4-氟-六氫吡啶-1-基甲基)-苯基]-甲酮，(4-環丙基-六氫吡-1-基)-(4-硫嗎啉-4-基甲基-苯基)-甲酮，及(4-環丙基-六氫吡-1-基)-[4-(2-羥基甲基-嗎啉-4-基甲基)-苯基]-甲酮，以及其藥學上可接受的鹽類。
  20. 根據申請專利範圍第19項之藥學的組成物，其中的疾患係挑選自包括下述疾患：認知的疾患，睡眠疾患，精神方面的疾患，及其他的疾患。
  21. 根據申請專利範圍第19項之藥學的組成物，其中的疾患係挑選自包括下述的疾患：癡呆，阿耳滋海默氏症，認知缺憾，中度認知衰退，前-失智症，注意力不足過動症，注意力不足症，及學習與記憶方面之疾患。
  22. 根據申請專利範圍第19項之藥學的組成物，其中的疾患係挑選自包括下述的疾患：學習衰退，記憶衰退，及記憶損失。
  23. 根據申請專利範圍第19項之藥學的組成物，其中的疾患係挑選自包括下述的疾患：失眠，睡眠紊亂(disturbed sleep)，附帶或不帶猝倒症之猝睡症，猝倒症，睡/醒生理恆定(homeostasis)性疾患，原發性嗜眠，過度嗜 睡，睡眠節律障礙，疲勞，昏睡(lethargy)，及時差(jet lag)。
  24. 根據申請專利範圍第19項之藥學的組成物，其中的疾患係挑選自包括下述疾患：睡眠窒息症，更年期荷爾蒙失調，巴金森氏症，多發性硬化症，憂鬱症，化學療法，及輪班作業(shift work)。
  25. 根據申請專利範圍第19項之藥學的組成物，其中的疾患係挑選自包括下述疾患：精神分裂症，兩極失調症，躁症，憂鬱症，強迫症，及創傷後壓力症。
  26. 根據申請專利範圍第19項之藥學的組成物，其中的疾患係挑選自包括下述疾患：動暈症，眩暈，癲癇，偏頭痛，神經性炎症反應，飲食失調，肥胖，及物質濫用。
  27. 根據申請專利範圍第19項之藥學的組成物，其中的疾患係挑選自包括下述疾患：憂鬱症，紊亂的睡眠，疲勞，昏睡，認知力不足，記憶衰退，記憶損失，學習衰退，注意力不足，及飲食失調。
  28. 根據申請專利範圍第19項之藥學的組成物，其中的疾患係挑選自包括下述疾患：與年齡有關的認知力下降，REM-行為偏差，良性姿勢的眩暈，耳鳴(tinitus)，運動性疾病，腳部躁動症(restless leg syndrome)，眼-相關的疾患，黃斑退化，以及視網膜色素變性(retinitis pigmentosis)。
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