CN1278269A - 哌嗪－环糊精复合体 - Google Patents

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菊池正彦
长瀬幸彦
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Abstract

通式(Ⅰ)所表示的化合物或其盐和易溶于水的环糊精衍生物组成的哌嗪－环糊精复合体:其中Q为芳基、杂环基团、二芳基甲基或芳烷基基团,每一基团都可被取代;R为含氮杂双环基团或苯基,可被取代;Z为C1－C3亚烷基、C2－C4亚烯基、C1－C3单羟基亚烷基、羰基、在碳链末端或中部有一羰基基团的C1－C2亚烷基或草酰基。该复合体提高了水溶性和稳定性,降低了局部刺激作用,并用作循环系统疾和脑部疾病的用药。

Description

哌嗪-环糊精复合体
本发明涉及一种哌嗪-环糊精复合体，它显示出提高了的水溶性、良好的稳定性和较低的局部刺激作用，并被用作循环系统疾病和脑部疾病的治疗剂。
下述式(I)所表示的哌嗪衍生物已知显示出调钙蛋白抑制作用并被用作循环系统疾病和脑部疾病的治疗剂(日本专利申请公开(kokai)No.7-97364)。
然而，由于其水溶性较差，哌嗪衍生物(I)很难引入注射制剂。纵使注射制剂由哌嗪衍生物(I)制备，当衍生物含量增高时，由于由哌嗪衍生物引起的溶血活性和血管渗透作用，该制剂势必造成局部刺激。另外，还有一个问题是此制剂对光的稳定性相对较低并且其活性组分吸附在容器上，这取决于容器的材料，因而降低其功效。
因此，本发明的目的在于提供一种哌嗪-环糊精复合体，它具有提高了的水溶性、良好的稳定性和较低的局部刺激作用。
根据前述，本发明人进行了认真的研究并发现由一种下述式(I)所表示的哌嗪衍生物和一种水溶性的环糊精衍生物所形成的哌嗪-环糊精复合体显示出提高的水溶性、良好的稳定性和较低的局部刺激作用，并被用作循环系统疾病和脑部疾病的治疗剂。基于此发现完成了本发明。
因此，本发明提供了一种哌嗪-环糊精复合体，由一种哌嗪衍生物或其盐和一种水溶性环糊精衍生物形成，其中哌嗪衍生物由式(I)表示：
Figure A9881077700111
其中Q表示：
(1)、芳基基团，
(2)、杂环基团，
(3)、二芳基甲基基团，
(4)、由芳基和C1-C6亚烷基形成的芳烷基基团，
(5)、C1-C8烷基基团，或
(6)、C3-C8环烷基基团，
其中每个芳基基团、杂环基团和二芳基甲基基团与芳烷基基团中的芳基基团可以带有一个或多个选自如下基团的取代基：
1)、C1-C6烷基基团，
2)、C1-C6烷氧基基团，
3)、三氟甲基基团和2，2，2-三氟乙基基团，
4)、三氟甲氧基基团和2，2，2-三氟乙氧基基团，
5)、C1-C6烷硫基基团，
6)、C1-C6烷基亚磺酰基基团，
7)、C1-C6烷基磺酰基基团，
8)、由C1-C6烷基基团和羰基基团形成的链烷酰基基团，
9)、C2-C7链烷酰氧基基团，
10)、C2-C7链烷酰氨基基团，
11)、氨基基团，
12)、具有C1-C6烷基的单烷基氨基基团，
13)、二烷基氨基基团，其中每个烷基基团为C1-C6烷基基团，
14)、羟基基团，
15)、卤素原子，
16)、C2-C6全氟烃基基团，
17)、氰基基团，
18)、硝基基团，
19)、羧基基团，
20)、由C1-C6烷氧基基团和羰基基团形成的烷氧基羰基基团，
21)、四唑基基团，
22)、氨磺酰基团，
23)、亚甲二氧基基团、亚乙二氧基基团和亚丙二氧基基团，
24)、吗啉代磺酰基基团，
25)、哌嗪子基(piperazino)磺酰基基团，
26)、带有C1-C6烷基基团的4-烷基哌嗪子基磺酰基基团，
27)、带有一个二烷基氨基的4-(二烷基氨基)哌啶子基，该二烷基氨基上带有两个相互相同或不同的C1-C6烷基基团，
28)、带有一个C1-C6烷基基团的4-(单烷基氨基)哌啶子基基团，
29)、4-氨基哌啶基基团；
R代表双环含氮杂环基团(i)或苯基基团(ii)，其中含氮杂环基团有一由一个五元环和一六元环形成的稠环结构；五元环部分含有一个或两个氮原子；含氮环可为芳环或饱和环；而饱和环可含有一酮部分；其中双环杂环基团(i)的五元环部分或苯基基团(ii)用选自如下基团的取代基G取代：
(aa)、C1-C6烷基基团，
(ab)、可带有一个取代基的苯基基团，
(ac)、苯基基团部分可带有一个取代基的苄基基团，
(ad)、苯基基团部分可带有一个取代基的苯甲酰基基团，
(ae)、苯基基团部分可带有一个取代基的苄基羰基基团，
(af)、苯基基团部分可带有一个取代基的苯甲酰基甲基基团，
(ag)、苯基基团部分可带有一个取代基的α-羟苄基基团，
(ah)、五元芳杂环基团，可带有一个取代基并含有一个杂原子：氮原子、氧原子或硫原子；其中当杂原子是氮原子时，氮原子键接在氢原子上或键接在C1-C6烷基基团上，或者氮原子作为含氮杂环基团或苯基基团的键合部位，
(ai)、五元芳杂环基团，可带有一取代基并且含有一个杂原子氮原子和第二个杂原子：氮原子、氧原子或硫原子；其中当第二个杂原子是氮原子时，氮原子键接在氢原子上或键接在C1-C6烷基基团上，或者氮原子作为含氮杂环基团或苯基基团的键合部位，
(aj)、五元芳杂环基团，可带有一取代基并且含有两个杂原子氮原子和第三个杂原子：氮原子、氧原子或硫原子；其中当第三个杂原子是氮原子时，氮原子键接在氢原子上或键接在C1-C6烷基基团上，或者氮原子作为含氮杂环基团或苯基基团的键合部位，
(ak)、六元芳杂环基团，可带有一取代基并含有一个或两个氮原子，
(al)、杂环基团取代的烷基基团，由C1-C3亚烷基基团和五元芳杂环基团形成，该五元芳杂环基团可带有一取代基并且含有一个杂原子：氮原子、氧原子或硫原子；其中当杂原子是氮原子时，氮原子键接在氢原子上或键接在C1-C6烷基基团上，
(am)、杂环基团取代的烷基基团，由C1-C3亚烷基基团和五元芳杂环基团形成，该五元芳杂环基团可带有一取代基并且含有一个杂原子氮原子和第二个杂原子：氮原子、氧原子或硫原子；其中当第二个杂原子是氮原子时，氮原子键接在氢原子上或键接在C1-C6烷基基团上，或者氮原子作为亚烷基基团的键合部位，
(an)、杂环基团取代的烷基基团，由C1-C3亚烷基基团和五元芳杂环基团形成，该五元芳杂环基团可带有一取代基并且含有两个杂原子氮原子和第三个杂原子：氮原子、氧原子或硫原子；其中当第三个杂原子是氮原子时，氮原子键接在氢原子上或键接在C1-C6烷基基团上，或者氮原子作为亚烷基基团的键合部位，
(ao)、杂环基团取代的烷基基团，由C1-C3亚烷基基团和六元芳杂环基团形成，该六元芳杂环基团可带有一个取代基并含有一个或两个氮原子，
(ap)、苯基羟烷基基团，由带有一个羟基基团的C2-C3亚烷基基团和可带有一取代基的苯基基团形成，
(aq)、2-苯基乙炔基基团，其中其苯基基团可带有一取代基，
(ar)、四唑基基团，
(as)、吗啉代基团，
(at)、C2-C7链烷酰基氨基基团，
(au)、四唑基烷基基团，由四唑基基团和C1-C3亚烷基基团形成，其中亚烷基基团键接在四唑基基团的碳原子或一氮原子上，
(av)、吗啉代烷基基团，由吗啉代基团和C1-C3亚烷基基团形成，
(aw)、4-烷氧基羰基环己基基团，其中烷氧基有1-6个碳原子，
(ax)、烷氧基羰基基团，其中烷氧基基团有1-6个碳原子，
(ay)、烷氧基羰基烷基基团，由C1-C3亚烷基基团和烷氧基羰基基团生成，其中烷氧基基团有1-6个碳原子，
(az)、1-烷基吲哚-2-基基团，其中烷基基团有1-6个碳原子而吲哚基团可进一步有一取代基，
(ba)、吡咯烷酮-1-基基团，
(bb)、2-胍基噻唑基基团，
(bc)、(2-胍基噻唑基)-烷基基团，由2-胍基噻唑基基团和C1-C3亚烷基基团形成，
(bd)、1，4-二氢吡啶基基团，可有一取代基，
(be)、4-烷基哌啶子基烷基基团，由C1-C6亚烷基基团和带有一C1-C6烷基基团的4-烷基哌嗪子基基团形成，
(bf)、4-(吗啉代磺酰基)苯基烷基基团，由4-(吗啉代磺酰基)苯基基团和C1-C6亚烷基基团形成，
(bg)、4-(哌嗪子基磺酰基)苯基烷基基团，由4-(哌嗪子基磺酰基)苯基基团和C1-C6亚烷基基团形成，
(bh)、4-(哌嗪子基磺酰基)苯基烷基基团，由C1-C6亚烷基基团和带有C1-C6烷基基团的4-(4-烷基哌嗪子基磺酰基)苯基基团形成，
(bi)、烷氧基羰基烷基基团，由C2-C7烷氧基羰基基团和C1-C6亚烷基基团形成，
(bj)、羧基烷基基团，由羧基基团和C1-C6亚烷基基团形成，
(bk)、[4-(4-二烷基氨基哌啶子基)苯基]烷基基团，由C1-C6亚烷基基团和4-(4-二烷基氨基哌啶子基)苯基基团形成，其中4-二烷基氨基哌啶子基基团在哌啶的4位上有一含两个C1-C6烷基基团的二烷基氨基基团，键接在苯基基团的4位上，
(b1)、4-(4-单烷基氨基哌啶子基)苯基烷基基团，由C1-C6亚烷基基团和4-(4-单烷基氨基哌啶子基)苯基基团形成，其中4-单烷基氨基哌啶子基基团在哌啶的4位上有一含一个C1-C6烷基基团的单烷基氨基基团，键接在苯基基团的4位上，
(bm)、[4-(4-氨基哌啶子基)苯基]烷基基团，由C1-C6亚烷基基团和4-(4-氨基哌啶子基)苯基基团形成，其中4-氨基哌啶子基基团键接在苯基基团的4位上，
(bn)、(4-二烷基氨基哌啶子基)烷基基团，由C1-C6亚烷基基团和4-二烷基氨基哌啶子基基团形成，其中带有两个C1-C6烷基基团的二烷基氨基基团键接在哌啶的4位上，
(bo)、(4-单烷基氨基哌啶子基)烷基基团，由C1-C6亚烷基基团和4-单烷基氨基哌啶子基基团形成，其中带有一个C1-C6烷基基团的单烷基氨基基团键接在哌啶的4位上，
(bp)(4-氨基哌啶子基)烷基基团，由4-氨基哌啶子基基团和C1-C6亚烷基基团形成，
(bq)、氢原子，
其中当(aa)-(ap)所表示的取代基带有取代基时，该取代基为一个或多个选自如下的取代基：
1)、C1-C6烷基基团，
2)、C1-C6烷氧基基团，
3)、三氟甲基基团和2，2，2-三氟乙基基团，
4)、三氟甲氧基基团和2，2，2-三氟乙氧基基团，
5)、C1-C6烷硫基基团，
6)、C1-C6烷基亚磺酰基基团，
7)、C1-C6烷基磺酰基基团，
8)、由C1-C6烷基基团和羰基基团形成的链烷酰基基团，
9)、C2-C7链烷酰氧基基团，
10)、C2-C7链烷酰氨基基团，
11)、氨基基团，
12)、具有C1-C6烷基的单烷基氨基基团，
13)、二烷基氨基基团，其中每个烷基基团为C1-C6烷基基团，
14)、羟基基团，
15)、卤素原子，
16)、C2-C6全氟烃基基团，
17)、氰基基团，
18)、硝基基团，
19)、羧基基团，
20)、由C1-C6烷氧基基团和羰基基团形成的烷氧基羰基基团，
21)、四唑基基团，
22)、氨磺酰基团，
23)、亚甲二氧基基团、亚乙二氧基基团和亚丙二氧基基团，
24)、吗啉代磺酰基基团，
25)、哌嗪子基磺酰基基团，
26)、带有C1-C6烷基基团的4-烷基哌嗪子基磺酰基基团，
27)、带有一个二烷基氨基的4-(二烷基氨基)哌啶子基，该二烷基氨基上带有两个相互相同或不同的C1-C6烷基基团，
28)、带有一个C1-C6烷基基团的4-(单烷基氨基)哌啶子基基团，
29)、4-氨基哌啶子基基团；
其中双环杂环基团(i)的六元环部分或苯基基团(ii)可以有一个或多个选自如下的基团：
C1-C6烷基基团、C1-C6烷氧基基团、三氟甲基基团、2，2，2-三氟乙基基团、三氟甲氧基基团、2，2，2-三氟乙氧基基团、C1-C6烷硫基基团、C1-C6烷基亚磺酰基基团、C1-C6烷基磺酰基基团、由C1-C6亚烷基基团和羰基基团形成的链烷酰基基团、C2-C7链烷酰氧基基团、C2-C7链烷酰氨基基团、氨基基团、具有C1-C6烷基的单烷基氨基基团、二烷基氨基基团，带有两个相互可以相同或不同的C1-C6烷基基团、羟基基团、卤素原子、C2-C6全氟烷基基团、氰基基团、硝基基团、羧基基团、由C1-C6烷氧基基团和羰基基团形成的烷氧基羰基基团、四唑基基团、氨磺酰基团、亚甲二氧基基团、亚乙二氧基基团、吗啉代磺酰基基团、哌嗪子基磺酰基基团、带有C1-C6烷基基团的4-烷基哌嗪子基磺酰基基团、在4位上带有一个二烷基氨基的4-二烷基氨基哌啶子基基团，该二烷基氨基上带有两个相互相同或不同的C1-C6烷基基团、带有一个C1-C6烷基基团的4-单烷基氨基哌啶子基基团、4-氨基哌啶子基基团；
而Z代表：
(1)、C1-C3亚烷基基团，
(2)、C2-C4亚烯基基团，
(3)、C1-C3亚烷基基团，带有一个羟基基团，
(4)、羰基部分，
(5)、C1-C2亚烷基基团，在碳链的一端或中间部位含有一羰基部分，
(6)、单酰基团。
本发明还提供了一种含哌嗪-环糊精复合体的注射制剂。
本发明还提供了含哌嗪-环糊精作为活性组分的循环系统疾病的治疗剂、脑疾病的治疗剂和脑保护剂。
本发明进一步提供了哌嗪-环糊精复合体作为一种药物的用途。
本发明更进一步提供了一种循环系统疾病和脑疾病的医治方法，其特征在于服用哌嗪-环糊精复合体。
图1的曲线图显示了实施例2中以不同浓度加入β-环糊精所得的溶血活性数据。图2的曲线图显示了实施例3中在以同浓度加入SEB7-β-CD的情况下的血管渗透作用(以染色渗出面积表示)。
本发明所用的哌嗪衍生物用上述式(I)表示，Q代表的部分结构与哌嗪的一个氮原子相连而R代表的部分结构经键接部分Z与其它氮原子相连。
Q部分结构代表的取代基选自：(1)、芳基基团，(2)、杂环基团，(3)、二芳基甲基基团，(4)、由芳基和C1-C6亚烷基形成的芳烷基基团，(5)、C1-C8烷基基团，或(6)、C3-C8环烷基基团。
芳基基团是一由芳香化合物衍生的取代基，典型的例子包括苯基基团和萘基基团。尽管芳香化合物还包括杂环化合物，但本发明中芳基基团特别指的是由芳烃化合物衍生的取代基。
杂环基团是一由杂环化合物衍生的取代基。在杂环化合物中，本发明优选含氮杂环化合物。有好多类型的含氮杂环化合物，诸如芳族的，部分饱和的，和饱和类。在这些化合物中，优选芳香杂环化合物。含氮芳香杂环化合物的例子包括：吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、吲哚、喹啉、异喹啉、肉啉、2，3-二氮杂萘、喹唑啉、喹喔啉、1，5-二氮杂萘、吡啶并吡啶、咔唑、咔啉、菲啶和acrydine。本发明的化合物可有一个由这些杂环化合物衍生的取代基。在这些取代基中，吡啶基基团、嘧啶基基团和异喹啉基基团为所优选。
除了含氮杂环基团外，也可用含一氧原子或硫原子的杂环基团。在此情况下，杂环化合物可以是芳族的，部分饱和或饱和。例如：噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基(furyl)、呋喃基(furanyl)、苯并呋喃基或苯并吡喃基也可使用。其中优选基团如苯并呋喃基基团或二氢苯并呋喃基基团。
然而除了这些基团，也可使用含多个杂原子种类的杂环取代基如异噻唑基、异噁唑基或噁嗪基。
二芳基甲基基团是这样一个取代基，其中甲基基团的两个氢原子为两个芳基基团所取代。芳基基团可以是上述的那些。最典型的二芳基甲基基团是二苯基甲基基团。
芳烷基基团，由芳基基团和C1-C6亚烷基基团形成，它是这样一个取代基，其中亚烷基基团的一端键接在上述芳基基团上。典型的例子包括苄基基团和苯乙基基团。
烷基基团可以为线性或支化的C1-C8烷基基团。
环烷基基团可以有3-8个碳原子，它们的例子包括环丙基基团、环丁基基团、环戊基基团、环己基基团和环辛基基团。
每个上述芳基基团、杂环基团、二芳基甲基基团、C1-C8烷基基团、C3-C8环烷基基团、由芳基基团和C1-C6亚烷基基团形成的芳烷基基团可以用多种取代基取代。特别是芳基基团、杂环基团和芳基甲基基团的芳基基团可以有一取代基。这些取代基选自如下1)-29)的取代基：
1)、C1-C6烷基基团，可以为线性或支化的并且当有三个或多个碳原子时可以为环烷基基团；
2)、C1-C6烷氧基基团，可以由上述烷基基团和一氧原子形成，即：其烷基部分可以是线性、支化或环状的；
3)、三氟甲基基团和2，2，2-三氟乙基基团；
4)、三氟甲氧基基团和2，2，2-三氟乙氧基基团；
5)、烷硫基基团，可由上述C1-C6烷基基团和一个硫原子形成并具有“烷基-S-”结构，其中烷基部分可以是线性、支化或环化的；
6)、烷基亚磺酰基基团，是由上述烷硫基基团的硫原子用一个氧原子氧化而得到的取代基，并具有“烷基一SO-”结构；
7)、烷基磺酰基基团，是由上述烷硫基基团的硫原子用两个氧原子氧化而得到的取代基，并具有“烷基-SO2-”结构；
8)、链烷酰基基团，是由脂族羧酸的羧酸部分除去一羟基基团而得到的取代基，并具有“烷基-CO-”结构；
9)、链烷酰氧基基团，是这样一个取代基，具有在上述链烷酰基基团上加上一个氧原子的结构或者是具有从脂族羧酸的羧酸部分除去一个氢原子的结构，即：该链烷酰氧基基团具有“烷基-CO-O-”结构；
10)、链烷酰基氨基基团，具有这样的结构，其中它的氨基基团的两个氢原子之一用链烷酰基基团取代，即：“烷基-CO-NH-”结构；
11)、氨基基团；
12)、单烷基氨基基团，具有这样的结构，其中它的氨基基团的两个氢原子之一用烷基基团取代；
13)、二烷基氨基基团，具有这样的结构，其中它的氨基基团的两个氢原子都用烷基基团取代；
14)、羟基基团；
15)、卤素原子；
16)、全氟烷基基团，具有这样一种结构，其中烷基基团中所有的氢原子都用氟原子取代并具有线性、支化或环化结构；
17)、氰基基团；
18)、硝基基团；
19)、羧基基团；
20)、烷氧基羰基基团，其中它的烷基基团和它的羰基基团经一氧原子相键接并且其烷基部分具有线性、支化或环化结构，即：烷氧基羰基基团具有“烷基-O-CO-”结构；
21)、四唑基基团，为一五元杂环基团；
22)、氨磺酰基基团；
23)、每个亚甲二氧基基团、亚乙二氧基基团和亚丙二氧基基团具有-O-(CH2)q-O-结构，其中q代表1和3之间的一个数，而用氧原子相连的两个碳原子毗邻键接；
24)、吗啉代磺酰基基团，具有“吗啉代(即：4-吗啉基基团)-SO2-”结构；
25)、哌嗪子基磺酰基基团，具有“(1-哌嗪基)-SO2-”结构；
26)、4-烷基哌嗪子基磺酰基基团，具有“(4-烷基-1-哌嗪基)-SO2-”结构，其中在哌嗪基基团4位相连的烷基基团为C1-C6烷基基团；
27)、4-(二烷基氨基)哌啶子基基团，具有“4-二烷基氨基-1-哌啶基”结构，其中在哌啶基基团4位上相连的二烷基氨基基团有两个C1-C6烷基基团，相互可以相同或不同；
28)、4-(单烷基氨基)哌啶子基基团，具有“4-单烷基氨基-1-哌啶基”结构，其中在哌啶基基团4位上相连的单烷基氨基基团有一个C1-C6烷基基团；和
29)、4-氨基哌啶子基基团，在哌啶基基团的4位上有一氨基基团。
一个或多个取代基可由上述取代基选取。当要选择两个取代基时，这两个取代基可以是一种或多种。
另外，由上述取代基所选的取代基可以键合在Q中所包括的取代基的烷基基团或环烷基基团上。
双环含氮杂环基团(1)或苯基基团(2)的R部分经由选自如下(1)-(6)的键合部分Z键合在哌嗪衍生物(I)的哌嗪环的其它氮原子上：(1)、C1-C3亚烷基基团，(2)、C2-C4亚烯基基团，(3)、C1-C3亚烷基基团，带有一个羟基基团，(4)、羰基部分，(5)、C1-C2亚烷基基团，在碳链的一端或中间部位含有一羰基部分，(6)、草酰基团。
形成Z部分的亚烷基基团有下述通式-(CH2)r-
其中r代表1和3之间的一个数，包括端数。亚烯基基团为C2-C4亚烯基基团，其中一个碳-碳键是双键，可存在于末端或中间部位。
带有一个羟基基团的C1-C3亚烷基基团为C1-C3亚烷基基团，其中一个碳原子带有一个羟基基团。对羟基基团的位置没有什么限制，它可存在于末端或中间部位。
羰基部分(或羰基基团)具有“-CO-”结构。
在碳链一端或中间部位含有一个羰基部分的C1-C2亚烷基基团具有如下结构之一：
-CO-CH2-
-CH2-CO-
-CO-CH2-CH2-
-CH2-CO-CH2-或
-CH2-CH2-CO-。
草酰基基团具有结构“-CO-CO-”。
R所表示的部分结构含有一双环含氮杂环基团(i)或一苯基基团(ii)。
上述两基团中，双环杂环基团具有的结构特征在于：
(1)、有一由一个五元环和一六元环形成的稠环结构；(2)、五元环部分含有一个或两个氮原子；(3)、含氮环可为芳环或饱和环；而(4)、饱和环可含有一酮部分。
具体地说，杂环基团衍生自：吲哚、异吲哚、吲唑或苯并[d]咪唑。还可提及的基团衍生自含有一核间氮原子的杂环化合物，如二氢吲哚[indolidine]、苯并[a]吡唑、苯并[e]吡唑、苯并[a]咪唑或苯并[e]咪唑。杂环取代基经由5元环的一个氮原子或一个碳原子键合在上述键接部位Z上。
该类杂环取代基更具体的例子包括：吲哚-1-基，吲哚-2-基、吲哚-3-基、2，3-二氢吲哚-1-基、2，3-二氢吲哚-2-基、2，3-二氢吲哚-3-基、3H-吲哚-2-基、3H-吲哚-3-基、2-氧代吲哚-1-基、2-氧代吲哚-3-基、吲唑-1-基、吲唑-3-基、2，3-二氢吲唑-1-基、2，3-二氢吲唑-2-基、2，3-二氢吲唑-3-基、3H-吲唑-3-基、2，3-二氢-3-氧代吲唑-1-基、2，3-二氢-3-氧代吲唑-2-基、异吲哚-1-基、异吲哚-2-基、异吲哚-3-基、1，3-二氢异吲哚-1-基、1，3-二氢异吲哚-2-基、1，3-二氢异吲哚-3-基、1，3-二氢-3-氧代异吲哚-1-基、1，3-二氢-3-氧代异吲哚-2-基、1，3-二氢-1-氧代异吲哚-2-基、1，3-二氢-1-氧代异吲哚-3-基、苯并[d]咪唑-1-基、苯并[d]咪唑-2-基、2，3-二氢苯并[d]咪唑-1-基、2，3-二氢苯并[d]咪唑-2-基和2，3-二氢-2-氧代苯并[d]咪唑-1-基。
双环含氮杂环基团或苯基基团，为由R所表示的部分结构，用选自如下基团的取代基G取代。R为苯基基团时，特别优选的取代部位是与连接Z部分的碳原子相邻的碳原子，即邻位。当R部分是杂环取代基时，优选的取代部位是在含氮五元环部分。在这种情况下，此部位可以是-氮原子或-碳原子。
(aa)、C1-C6烷基基团，可以是环状、线性或支化的；
(ab)、可带有一个取代基的苯基基团；
(ac)、苯基基团部分可带有一个取代基的苄基基团；
(ad)、苯基基团部分可带有一个取代基的苯甲酰基基团；
(ae)、苯基基团部分可带有一个取代基的苄基羰基基团；
(af)、苯基基团部分可带有一个取代基的苯甲酰基甲基基团；
(ag)、苯基基团部分可带有一个取代基的α-羟苄基基团；
(ah)、五元芳杂环基团，可带有一个取代基并含有一个杂原子：氮原子、氧原子或硫原子；其中当杂原子是氮原子时，氮原子键接在氢原子上或键接在C1-C6烷基基团上，或者氮原子作为含氮杂环基团或苯基基团的键合部位，五元芳杂环基团的例子包括：吡咯基基团、呋喃基基团和噻吩基基团。此取代基可以键接在双环含氮杂环基团或苯基基团的任何可能的位置上；
(ai)、五元芳杂环基团，可带有一取代基并且含有一个杂原子氮原子和第二个杂原子：氮原子、氧原子或硫原子；其中当第二个杂原子是氮原子时，氮原子键接在氢原子上或键接在C1-C6烷基基团上，或者氮原子作为含氮杂环基团或苯基基团的键合部位，五元芳杂环基团的例子包括：吡唑基基团、咪唑基基团噻唑基基团、异噻唑基基团、噁唑基基团和异噁唑基基团。此取代基可以键接在双环含氮杂环基团或苯基基团的任何可能的位置上；
(aj)、五元芳杂环基团，可带有一取代基并且含有两个杂原子氮原子和第三个杂原子：氮原子、氧原子或硫原子；其中当第三个杂原子是氮原子时，氮原子键接在氢原子上或键接在C1-C6烷基基团上，或者氮原子作为含氮双环杂环基团或苯基基团的键合部位，五元芳杂环基团的例子包括：1，2，3-三唑基基团、1，2，4-三唑基基团、1，2，3-噻二唑基基团(thiadiazyl)、1，2，4-噻二唑基基团、1，2，5-噻二唑基基团、1，3，4-噻二唑基基团、1，2，3-噁二唑基基团、1，2，4-噁二唑基基团、1，2，5-噁二唑基基团和1，3，4-噁二唑基基团。此取代基可以键接在双环含氮杂环基团或苯基基团的任何可能的位置上；
(ak)、六元芳杂环基团，可带有一取代基并含有一个或两个氮原子，六元芳杂环基团的例子包括：吡啶基基团、哒嗪基基团、嘧啶基基团和piradinyl基团。此取代基可以键接在双环含氮杂环基团或苯基基团的任何可能的位置上；
(a1)、杂环基团取代的烷基基团，由C1-C3亚烷基基团和五元芳杂环基团形成，该五元芳杂环基团可带有一取代基并且含有一个杂原子：氮原子、氧原子或硫原子；其中当杂原子是氮原子时，氮原子键接在氢原子上或键接在C1-C6烷基基团上，杂环基团取代的烷基基团的例子包括：吡咯基-甲基-乙基或丙基基团，噻吩基-甲基-乙基或丙基基团和呋喃基-甲基、乙基或丙基基团，其中亚烷基基团可以键接在杂环部分任何可能的键接部位；
(am)、杂环基团取代的烷基基团，由C1-C3亚烷基基团和五元芳杂环基团形成，该五元芳杂环基团可带有一取代基并且含有一个杂原子氮原子和第二个杂原子：氮原子、氧原子或硫原子；其中当第二个杂原子是氮原子时，氮原子键接在氢原子上或键接在C1-C6烷基基团上，或者氮原子作为亚烷基基团的键合部位，杂环基团取代的烷基基团的例子包括：吡唑基-甲基、乙基或丙基基团，咪唑基-甲基、乙基或丙基基团，噻唑基-甲基、乙基或丙基基团和噁唑基-甲基、乙基或丙基基团，其中亚烷基基团可以键接在杂环部分任何可能的键接部位；
(an)、杂环基团取代的烷基基团，由C1-C3亚烷基基团和五元芳杂环基团形成，该五元芳杂环基团可带有一取代基并且含有两个杂原子氮原子和第三个杂原子：氮原子、氧原子或硫原子；其中当第三个杂原子是氮原子时，氮原子键接在氢原子上或键接在C1-C6烷基基团上，或者氮原子作为亚烷基基团的键合部位，杂环基团取代的烷基基团的例子包括：1，2，3-三唑基-甲基、乙基或丙基基团，1，2，4-三唑基-甲基、乙基或丙基基团，1，2，3-噻二唑基-甲基、乙基或丙基基团，1，2，4-噻二唑基-甲基、乙基或丙基基团，1，2，5-噻二唑基-甲基、乙基或丙基基团，1，3，4-噻二唑基-甲基、乙基或丙基基团，1，2，3-噁二唑基-甲基、乙基或丙基基团，1，2，4-噁二唑基-甲基、乙基或丙基基团，1，2，5-噁二唑基-甲基、乙基或丙基基团，1，3，4-噁二唑基-甲基、乙基或丙基基团，其中亚烷基基团可键接在杂环部分任何可能的键接部位；
(ao)、杂环基团取代的烷基基团，由C1-C3亚烷基基团和六元芳杂环基团形成，该六元芳杂环基团可带有一个取代基并含有一个或两个氮原子，六元芳杂环基团的例子包括：吡啶基-甲基、乙基或丙基基团，哒嗪基-甲基、乙基或丙基基团，嘧啶基-甲基、乙基或丙基基团和piradinyl-甲基、乙基或丙基基团，其中亚烷基基团可键接在杂环部分任何可能的键接部位；
(ap)、苯基羟烷基基团，由带有一个羟基基团的C2-C3亚烷基基团和可带有一取代基的苯基基团形成，其例子包括：1-羟基-2-苯基乙基基团、2-羟基-2-苯基乙基、1-羟基-3-苯基丙基基团、2-羟基-3-苯基丙基基团和3-羟基-3-苯基丙基基团；
(aq)、2-苯基乙炔基基团，其中其苯基基团可带有-取代基；
(ar)、四唑基基团；
(as)、吗啉代基团；
(at)、C2-C7链烷酰基氨基基团；
(au)、四唑基烷基基团，由四唑基基团和C1-C3亚烷基基团形成，其中亚烷基基团键接在四唑基基团的碳原子或一氮原子上，其例子包括四唑基-甲基、乙基或丙基基团；
(av)、吗啉代烷基基团，由吗啉代基团和C1-C3亚烷基基团形成，其例子包括吗啉代-甲基、乙基或丙基基团；
(aw)、烷氧基羰基环己基基团，其中烷氧基有1-6个碳原子，烷氧基羰基基团和1位之间的键接点可为反式或顺式的方式或者为竖键或平伏键；
(ax)、烷氧基羰基基团，其中烷氧基基团有1-6个碳原子；
(ay)、烷氧基羰基烷基基团，由C1-C3亚烷基基团和烷氧基羰基基团生成，其中烷氧基基团有1-6个碳原子，其例子包括烷氧基羰基-甲基、乙基或丙基基团；
(az)、1-烷基吲哚-2-基基团，其中烷基基团有1-6个碳原子而吲哚基团可进一步有一取代基；
(ba)、吡咯烷酮-1-基基团，其中氧原子占据2或3位；
(bb)、2-胍基噻唑基基团；
(bc)、(2-胍基噻唑基)-烷基基团，由2-胍基噻唑基基团和C1-C3亚烷基基团形成；
(bd)、1，4-二氢吡啶基基团，可有一取代基；诸如烷基基团和羧基基团，其例子包括2，6-双(甲氧基羰基)-3，5-二甲基-1，4-二氢吡啶基基团；
(be)、4-烷基哌啶子基烷基基团，由C1-C6亚烷基基团和带有一C1-C6烷基基团的4-烷基哌嗪子基基团形成；
(bf)、4-(吗啉代磺酰基)苯基烷基基团，由4-(吗啉代磺酰基)苯基基团和C1-C6亚烷基基团形成；
(bg)、4-(哌嗪子基磺酰基)苯基烷基基团，由4-(哌嗪子基磺酰基)苯基基团和C1-C6亚烷基基团形成；
(bh)、4-(哌嗪子基磺酰基)苯基烷基基团，由C1-C6亚烷基基团和带有C1-C6烷基基团的4-(4-烷基哌嗪子基磺酰基)苯基基团形成；
(bi)、烷氧基羰基烷基基团，由C2-C7烷氧基羰基基团和C1-C6亚烷基基团形成；
(bj)、羧基烷基基团，由羧基基团和C1-C6亚烷基基团形成；
(bk)、[4-(4-二烷基氨基哌啶子基)苯基]烷基基团，由C1-C6亚烷基基团和4-(4-二烷基氨基哌啶子基)苯基基团形成，其中4-二烷基氨基哌啶子基基团在哌啶的4位上有一含两个C1-C6烷基基团的二烷基氨基基团，键接在苯基基团的4位上；
(bl)、4-(4-单烷基氨基哌啶子基)苯基烷基基团，由C1-C6亚烷基基团和4-(4-单烷基氨基哌啶子基)苯基基团形成，其中4-单烷基氨基哌啶子基基团在哌啶的4位上有一含一个C1-C6烷基基团的单烷基氨基基团，键接在苯基基团的4位上；
(bm)、[4-(4-氨基哌啶子基)苯基]烷基基团，由C1-C6亚烷基基团和4-(4-氨基哌啶子基)苯基基团形成，其中4-氨基哌啶子基基团键接在苯基基团的4位上；
(bn)、(4-二烷基氨基哌啶子基)烷基基团，由C1-C6亚烷基基团和4-二烷基氨基哌啶子基基团形成，其中带有两个C1-C6烷基基团的二烷基氨基基团键接在哌啶的4位上；
(bo)、(4-单烷基氨基哌啶子基)烷基基团，由C1-C6亚烷基基团和4-单烷基氨基哌啶子基基团形成，其中带有一个C1-C6烷基基团的单烷基氨基基团键接在哌啶的4位上；
(bp)(4-氨基哌啶子基)烷基基团，由4-氨基哌啶子基基团和C1-C6亚烷基基团形成；
(bq)、氢原子；
对于上述所列的取代基基团，所述“可被取代”或：可带有一取代基”指的是该取代基可以带有一个选自下述取代基基团的取代基。一个或多个取代基可由如下所述取代基选取：
1)、C1-C6烷基基团，
2)、C1-C6烷氧基基团，
3)、三氟甲基基团和2，2，2-三氟乙基基团，
4)、三氟甲氧基基团和2，2，2-三氟乙氧基基团，
5)、C1-C6烷硫基基团，
6)、C1-C6烷基亚磺酰基基团，
7)、C1-C6烷基磺酰基基团，
8)、由C1-C6烷基基团和羰基基团形成的链烷酰基基团，
9)、C2-C7链烷酰氧基基团，
10)、C2-C7链烷酰氨基基团，
11)、氨基基团，
12)、具有C1-C6烷基的单烷基氨基基团，
13)、二烷基氨基基团，其中每个烷基基团为C1-C6烷基基团，
14)、羟基基团，
15)、卤素原子，
16)、C2-C6全氟烷基基团，
17)、氰基基团，
18)、硝基基团，
19)、羧基基团，
20)、由C1-C6烷氧基基团和羰基基团形成的烷氧基羰基基团，
21)、四唑基基团，
22)、氨磺酰基团，
23)、亚甲二氧基基团、亚乙二氧基基团和亚丙二氧基基团，
24)、吗啉代磺酰基基团，
25)、哌嗪子基磺酰基基团，
26)、带有C1-C6烷基基团的4-烷基哌嗪子基磺酰基基团，
27)、带有一个二烷基氨基的4-(二烷基氨基)哌啶子基，该二烷基氨基上带有两个相互相同或不同的C1-C6烷基基团，
28)、带有一个C1-C6烷基基团的4-(单烷基氨基)哌啶子基基团，
29)、4-氨基哌啶子基基团。当选取两个取代基时，它们可以是一种或多种。
双环杂环基团(i)的六元环部分或苯基基团(ii)可以有一个或多个基团选自如下：
C1-C6烷基基团、C1-C6烷氧基基团、三氟甲基基团、2，2，2-三氟乙基基团、三氟甲氧基基团、2，2，2-三氟乙氧基基团、C1-C6烷硫基基团、C1-C6烷基亚磺酰基基团、C1-C6烷基磺酰基基团、由C1-C6亚烷基基团和羰基基团形成的链烷酰基基团、C2-C7链烷酰氧基基团、C2-C7链烷酰氨基基团、氨基基团、具有C1-C6烷基的单烷基氨基基团、二烷基氨基基团，带有两个相互可以相同或不同的C1-C6烷基基团、羟基基团、卤素原子、C2-C6全氟烷基基团、氰基基团、硝基基团、羧基基团、由C1-C6烷氧基基团和羰基基团形成的烷氧基羰基基团、四唑基基团、氨磺酰基团、亚甲二氧基基团、亚乙二氧基基团、吗啉代磺酰基基团、哌嗪子基磺酰基基团、带有C1-C6烷基基团的4-烷基哌嗪子基磺酰基基团、在4位上带有一个二烷基氨基的4-二烷基氨基哌啶子基基团，该二烷基氨基上带有两个相互相同或不同的C1-C6烷基基团、带有一个C1-C6烷基基团的4-单烷基氨基哌啶子基基团、4-氨基哌啶子基基团；
作为取代基R的含氮双环杂环基团的例子包括具有下式结构的基团：
其中取代基G与上述具有相同的意义；每个R1和R2，相互可以相同或不同，表示选自如下的基团：
C1-C6烷基基团、C1-C6烷氧基基团、三氟甲基基团、2，2，2-三氟乙基基团、三氟甲氧基基团、2，2，2-三氟乙氧基基团、C1-C6烷硫基基团、C1-C6烷基亚磺酰基基团、C1-C6烷基磺酰基基团、由C1-C6亚烷基基团和羰基基团形成的链烷酰基基团、C2-C7链烷酰氧基基团、C2-C7链烷酰氨基基团、氨基基团、具有C1-C6烷基的单烷基氨基基团、二烷基氨基基团，带有两个相互可以相同或不同的C1-C6烷基基团、羟基基团、卤素原子、C2-C6全氟烷基基团、氰基基团、硝基基团、羧基基团、由C1-C6烷氧基基团和羰基基团形成的烷氧基羰基基团、四唑基基团、氨磺酰基团、亚甲二氧基基团、亚乙二氧基基团、吗啉代磺酰基基团、哌嗪子基磺酰基基团、带有C1-C6烷基基团的4-烷基哌嗪子基磺酰基基团、在4位上带有一个二烷基氨基的4-二烷基氨基哌啶子基基团，该二烷基氨基上带有两个相互相同或不同的C1-C6烷基基团、带有一个C1-C6烷基基团的4-单烷基氨基哌啶子基基团、4-氨基哌啶子基基团；而K表示N(氮原子)、C(碳原子)或C＝O(羰基基团)，取代基G可键合在吲唑的2位上。作为R的苯基基团的例子包括具有下式结构的基团：其中R1、R2和G具有如上述相同的含义。具有优选结构的含氮双环杂环基团的例子包括下式所表示的基团：
其中取代基G可键接在吲唑的2位上。吲唑结构或苯基基团结构优选作为取代基R。其中更优选吲唑结构。
当取代基R为吲唑时，与取代基R相连的取代基G的例子包括上面如G已定义的基团和选自如下的基团：
·C1-C6烷基基团，
·可带有一个取代基的苯基基团，
·苯基基团部分可带有一个取代基的苯甲酰基基团，
·苯基基团部分可带有一个取代基的苄基羰基基团，
·苯基基团部分可带有一个取代基的苯甲酰基甲基基团，
·苯基基团部分可带有一个取代基的α-羟苄基基团，
·六元芳杂环基团，可带有一取代基并含有一个或两个氮原子，
·杂环基团取代的亚烷基基团，由C1-C3亚烷基基团和五元芳杂环基团形成，该五元芳杂环基团可带有一取代基并且含有一个杂原子：氮原子、硫原子或氧原子，
·杂环基团取代的烷基基团，由C1-C3亚烷基基团和五元芳杂环基团形成，该五元芳杂环基团可带有一取代基并且含有一个氮原子和第二个杂原子：氮原子、硫原子或氧原子，
·杂环基团取代的烷基基团，由C1-C3亚烷基基团和五元芳杂环基团形成，该五元芳杂环基团可带有一取代基并且含有两个杂原子氮原子和第二个杂原子：氮原子、硫原子或氧原子，
·杂环基团取代的烷基基团，由C1-C3亚烷基基团和六元芳杂环基团形成，该六元芳杂环基团可带有一个取代基并含有一个或两个氮原子，
·苯基羟烷基基团，由带有一个羟基基团的C1-C3亚烷基基团和可带有一取代基的苯基基团形成，
·2-苯基乙烯基基团，其中其苯基基团可带有一取代基，
·C2-C7链烷酰基氨基基团，
·四唑基烷基基团，由C1-C3亚烷基基团和四唑基基团形成，其中亚烷基基团键接在四唑基基团的碳原子或一氮原子上，
·吗啉代烷基基团，由吗啉代基团和C1-C3亚烷基基团形成，
·烷氧基羰基烷基基团，由C1-C6烷氧基基团、羰基基团和C1-C3亚烷基基团生成，
·1-烷基吲哚-2-基基团，其中C1-C6烷基基团键接在吲哚的1位上，吲哚基团可有一取代基，
·吡咯烷酮-2-基基团，可带有一取代基，
·(2-胍基噻唑基)-烷基基团，由2-胍基噻唑基基团和C1-C3亚烷基基团形成，
·4-烷基哌嗪子基烷基基团，由C1-C6亚烷基基团和在哌嗪子基基团4位上带有一C1-C6烷基基团的4-烷基哌嗪子基基团形成，
·[4-(吗啉代磺酰基)苯基]烷基基团，由C1-C6亚烷基基团和苯基基团4位带有一吗啉代磺酰基基团的4-(吗啉代磺酰基)苯基基团形成，
·[4-(哌嗪子基磺酰基)苯基]烷基基团，由C1-C6亚烷基基团和苯基基团4位上有一哌嗪子基磺酰基基团的4-(哌嗪子基磺酰基)苯基基团形成，
·[4-(4-烷基哌嗪子基磺酰基)苯基]烷基基团，由C1-C6亚烷基基团和4-(4-烷基哌嗪子基磺酰基)苯基基团形成，其中带有C1-C6烷基基团的烷基哌嗪子基磺酰基基团键接在苯基基团的4位上，
·烷氧基羰基烷基基团，由C1-C6烷氧基基团、羰基基团和C1-C6亚烷基基团形成，
·羧基烷基基团，由羧基基团和C1-C6亚烷基基团形成，
·[4-(4-二烷基氨基哌啶子基)苯基]烷基基团，由C1-C6亚烷基基团和4-(4-二烷基氨基哌啶子基)苯基基团形成，其中4-二烷基氨基哌啶子基基团在哌啶的4位上有一含C1-C6烷基基团的二烷基氨基基团，键接在苯基基团的4位上，所含的C1-C6烷基基团可相互相同或不同，
·4-(4-单烷基氨基哌啶子基)苯基烷基基团，由C1-C6亚烷基基团和4-(4-单烷基氨基哌啶子基)苯基基团形成，其中4-单烷基氨基哌啶子基基团在哌啶的4位上有一含一个C1-C6烷基基团的单烷基氨基基团，键接在苯基基团的4位上，
·[4-(4-氨基哌啶子基)苯基]烷基基团，由C1-C6亚烷基基团和4-(氨基哌啶子基)苯基基团形成，其中4-氨基哌啶子基基团在哌啶的4位上有一氨基基团，键接在苯基基团的4位上，
·(4-二烷基氨基哌啶子基)烷基基团，由C1-C6亚烷基基团和4-二烷基氨基哌啶子基基团形成，其中带有两个相互相同或不同的C1-C6烷基基团的二烷基氨基基团键接在哌啶的4位上，
·(4-单烷基氨基哌啶子基)烷基基团，由C1-C6亚烷基基团和4-单烷基氨基哌啶子基基团形成，其中带有一个C1-C6烷基基团的单烷基氨基基团键接在哌啶的4位上，
·(4-氨基哌啶子基)烷基基团，由C1-C6亚烷基基团和在哌啶4位上有一氨基基团的4-氨基哌啶子基基团形成，
·苯基烷基基团，由C1-C6亚烷基基团和可带有一取代基的苯基基团形成，和
·氢原子。
其中，更优选的例子包括选自如下的基团：
·杂环基团取代的烷基基团，由C1-C3亚烷基基团和五元芳杂环基团形成，该五元芳杂环基团可带有一取代基并且含有一个杂原子：氮原子、硫原子或氧原子，
·杂环基团取代的烷基基团，由C1-C3亚烷基基团和五元芳杂环基团形成，该五元芳杂环基团可带有一取代基并且含有一个氮原子和第二个杂原子：氮原子、硫原子或氧原子，
·杂环基团取代的烷基基团，由C1-C3亚烷基基团和五元芳杂环基团形成，该五元芳杂环基团可带有一取代基并且含有两个氮原子和第二种杂原子：氮原子、硫原子或氧原子，
·杂环基团取代的烷基基团，由C1-C3亚烷基基团和六元芳杂环基团形成，该六元芳杂环基团可带有一个取代基并含有一个或两个氮原子，
·四唑基烷基基团，
·(2-胍基噻唑基)-烷基基团，
·1，4-二氢吡啶基基团，可有一取代基，
·4-(吗啉代磺酰基)苯基烷基基团，
·4-(哌嗪子基磺酰基)苯基烷基基团，
·[4-(4-烷基哌嗪子基磺酰基)苯基]烷基基团，
·烷氧基羰基烷基基团，
·羧基烷基基团，
·[4-(4-二烷基氨基哌啶子基)苯基]烷基基团，
·4-(4-单烷基氨基哌啶子基)苯基烷基基团，
·[4-(4-氨基哌啶子基)苯基]烷基基团，
·(4-二烷基氨基哌啶子基)烷基基团，
·(4-单烷基氨基哌啶子基)烷基基团，
·(4-氨基哌啶子基)烷基基团，
·苯基烷基基团，和
·氢原子，
当取代基R含有一吲唑基团时，与取代基R相连的取代基G特别优选杂环基团取代的烷基基团或苯基烷基基团。带有一氢原子作为取代基G的化合物是优选化合物之一，是因为它呈现很强的调钙蛋白抑制作用。
当取代基R含有吲唑时，取代基G的例子优选包括由芳基基团和C1-C6亚烷基基团形成的芳烷基基团。芳烷基基团中所含的芳基基团包括由芳族杂环化合物衍生而来的杂环基团以及由芳烃化合物衍生而来的取代基。
芳烷基基团的例子包括如下基团：
·α-羟苄基基团，
·杂环基团取代的烷基基团，由C1-C3亚烷基基团和五元芳杂环基团形成，该五元芳杂环基团可带有一取代基并且含有一个杂原子：氮原子、硫原子或氧原子，
·杂环基团取代的烷基基团，由C1-C3亚烷基基团和五元芳杂环基团形成，该五元芳杂环基团可带有一取代基并且含有一个氮原子和第二个杂原子：氮原子、硫原子或氧原子，
·杂环基团取代的烷基基团，由C1-C3亚烷基基团和五元芳杂环基团形成，该五元芳杂环基团可带有一取代基并且含有两个氮原子和第二种杂原子：氮原子、硫原子或氧原子，
·杂环基团取代的烷基基团，由C1-C3亚烷基基团和六元芳杂环基团形成，该六元芳杂环基团可带有一个取代基并含有一个或两个氮原子，
·苯基羟烷基基团，由带有一个羟基基团的C2-C3亚烷基基团和可带有一取代基的苯基基团形成，
·2-苯基乙烯基基团，其中其苯基基团可带有一取代基，
·四唑基烷基基团，由C1-C3亚烷基基团和四唑基基团形成，其中亚烷基基团键接在四唑基基团的碳原子或一氮原子上，
·吗啉代烷基基团，由吗啉代基团和C1-C3亚烷基基团形成，
·(2-胍基噻唑基)-烷基基团，由2-胍基噻唑基基团和C1-C3亚烷基基团形成，
·[4-(吗啉代磺酰基)苯基]烷基基团，由C1-C6亚烷基基团和在苯基基团4位上有一吗啉代磺酰基基团的4-(吗啉代磺酰基)苯基基团形成，
·[4-(哌嗪子基磺酰基)苯基]烷基基团，由C1-C6亚烷基基团和在苯基基团4位上有一哌嗪子基磺酰基基团的4-(哌嗪子基磺酰基)苯基基团形成，
·[4-(4-烷基哌嗪子基磺酰基)苯基]烷基基团，由C1-C6亚烷基基团和4-(4-烷基哌嗪子基磺酰基)苯基基团形成，其中带有C1-C6烷基基团的4-烷基哌嗪子基磺酰基基团键接在苯基基团的4位上，
·[4-(4-二烷基氨基哌啶子基)苯基]烷基基团，由C1-C6亚烷基基团和4-(4-二烷基氨基哌啶子基)苯基基团形成，其中4-二烷基氨基哌啶子基基团在哌啶的4位上有一含C1-C6烷基基团的二烷基氨基基团，键接在苯基基团的4位上，C1-C6烷基基团相互可相同或不同，
·[4-(4-单烷基氨基哌啶子基)苯基]烷基基团，由C1-C6亚烷基基团和4-(4-单烷基氨基哌啶子基)苯基基团形成，其中4-单烷基氨基哌啶子基基团在哌啶的4位上有一含一个C1-C6烷基基团的单烷基氨基基团，键接在苯基基团的4位上，
·[4-(4-氨基哌啶子基)苯基]烷基基团，由C1-C6亚烷基基团和4-(氨基哌啶子基)苯基基团形成，其中4-氨基哌啶子基基团在哌啶的4位上有一氨基基团，键接在苯基基团的4位上，
·苯基烷基基团，由C1-C6亚烷基基团和可带有一取代基的苯基基团形成。
在这些芳烷基基团中，优选具有C1或C2亚烷基基团的芳烷基基团，而具有C1亚烷基基团的芳烷基基团，即芳甲基基团，为更优选。如上所述，除了烃类芳基基团外芳基基团还包括杂环芳基基团。
当取代基R含有吲唑时，吲唑可有一取代基。如上所述，优选的取代基的例子包括选自如下的基团：
·C1-C6烷氧基基团，
·三氟甲氧基基团，
·2，2，2-三氟乙氧基基团，
·C1-C6烷硫基基团，
·C1-C6烷基亚磺酰基基团，
·C1-C6烷基磺酰基基团，
·由C1-C6烷基基团和羰基基团形成的链烷酰基基团，
·C2-C7链烷酰氨基基团，
·具有C1-C6烷基基团的单烷基氨基基团，
·二烷基氨基基团，其中每个烷基基团为C1-C6烷基基团，
·羟基基团，
·卤素原子，
·羧基基团，
·由C1-C6烷氧基基团和羰基基团形成的烷氧基羰基基团，
·四唑基基团，
·氨磺酰基基团，
·亚甲二氧基基团，
·亚乙二氧基基团，
·吗啉代磺酰基基团，
·哌嗪子基磺酰基基团，
·带有C1-C6烷基基团的4-烷基哌嗪子基磺酰基基团，
·带有一个二烷基氨基的4-(二烷基氨基)哌啶子基基团，该二烷基氨基上带有两个相互相同或不同的C1-C6烷基基团，
·带有一个C1-C6烷基基团的4-(单烷基氨基)哌啶子基基团，
·4-氨基哌啶子基基团；
当取代基R含有吲唑时，其中更优选的例子包括选自如下的基团：
·C1-C6烷氧基基团，
·三氟甲氧基基团，
·2，2，2-三氟乙氧基基团，
·羟基基团，
·卤素原子，优选氟原子，
·四唑基基团，
·氨磺酰基基团，
·亚甲二氧基基团，
·亚乙二氧基基团，
·吗啉代磺酰基基团，
·哌啶子基磺酰基基团，
·带有C1-C6烷基基团的4-烷基哌嗪子基磺酰基基团，
·4-(二烷基氨基)哌啶子基基团，其中每个烷基基团独立地为C1-C6烷基基团，
·带有一个C1-C6烷基基团的4-(单烷基氨基)哌啶子基基团，
·4-氨基哌啶子基基团。
其中，当取代基R包括吲唑时，更优选的是：
·C1-C6烷氧基基团，
·氨磺酰基基团，
·亚甲二氧基基团，
·亚乙二氧基基团。
同时，当取代基R为苯基基团时，与苯基基团相连的取代基G优选的例子包括选自如下的基团：
·可带有一个取代基的苯基基团，
·五元芳杂环基团，可带有一个取代基并含有一个杂原子：氮原子、硫原子或氧原子，
·五元芳杂环基团，可带有一取代基并且含有一个氮原子和第二个杂原子：氮原子、硫原子或氧原子，
·五元芳杂环基团，可带有一取代基并且含有两个氮原子和第二种杂原子：氮原子、硫原子或氧原子，
·六元芳杂环基团，可带有一取代基并含有一个或两个氮原子，
·四唑基基团，
·吗啉代烷基基团，含有一个吗啉代基团和一个C1-C3亚烷基基团，
·1-烷基吲哚-2-基基团，有一C1-C6烷基基团并且可进一步有一取代基，
·1，4-二氢吡啶基基团，可有一取代基，
·2-胍基噻唑基基团。
当取代基R为苯基基团时，对于与取代基R相连的取代基G来说优选芳基基团。类似地，如上所述，除了烃类芳基基团外芳基基团还包括杂环芳基基团。
当取代基R是苯基基团时，苯基基团可以有一个或多个取代基。在取代基R含有吲唑的情况下优选的取代基的例子包括与所述的相同的基团。
作为取代基R的优选的结构包括吲唑结构，具有两个甲氧基基团或一个亚甲二氧基基团，或者苯基基团结构，具有两个甲氧基或一个亚甲二氧基基团。
在上述作为取代基Q的基团中，优选芳基基团。苯基基团优选作为芳基基团。苯基基团可以有一个或多个取代基。苯基基团优选在间位被取代，它定义为苯基基团与哌嗪的键合位。卤素原子优选为间位取代基，更优选氯原子和三氟甲基基团。当间位取代基是卤素原子时，苯基基团可以有一烷基基团作为第二取代基，而当间位取代基是三氟甲基基团时，苯基基团可以有一烷氧基基团作为第二取代基。
本发明者认为作为与苯基基团相连的取代基，吸电子取代基适合作间位取代基，而给电子基团适合作第二取代基。
至于取代基R和哌嗪间的键合部分Z，上述基团中优选亚烷基基团。C2或C3亚烷基基团为所优选，更优选C2亚烷基基团。
哌嗪衍生物(I)的盐的典型的例子为酸加成型盐。为了生成盐而加入的酸可以是无机酸和有机酸。无机酸的例子包括：盐酸、硫酸、硝酸和磷酸。羧酸和磺酸可用作有机酸，其例子分别包括：乙酸、丙酸、乳酸、马来酸、富马酸和甲磺酸、苯磺酸和甲苯磺酸。很明显哌嗪衍生物(I)的化合物可用于人体只要形成酸加成型盐的酸对人体无害。
也很明显当哌嗪衍生物(I)含有酸部分如羧基基团或磺基基团时，衍生物可以通过酸部分与碱形成盐。
除了上述加成型盐之外，哌嗪衍生物(I)可以采用水合物形式或溶剂化形式。水合物和溶剂化物既包括式(I)的游离化合物又包括式(I)化合物的盐。它们还包括式(I)化合物的互变异构体。
哌嗪衍生物(I)优选的例子包括下列化合物：
1)、3-[2-[4-(3-氯-2-甲基苯基)-1-哌嗪基]乙基]-5，6-二甲氧基-1-(3，4-二甲氧基苄基)-1H-吲唑或其盐，
2)、3-[2-[4-(3-氯-2-甲基苯基)-1-哌嗪基]乙基]-5，6-亚甲二氧基-1-(3，4-二甲氧基苄基)-1H-吲唑或其盐，
3)、3-[2-[4-(3-氯-2-甲基苯基)-1-哌嗪基]乙基]-5，6-二甲氧基-1-(4-咪唑基甲基)-1H-吲唑或其盐，
4)、3-[2-[4-(3-氯-2-甲基苯基)-1-哌嗪基]乙基]-5，6-亚甲二氧基-1-(4-咪唑基甲基)-1H-吲唑或其盐，
5)、3-[2-[4-(3-氯-2-甲基苯基)-1-哌嗪基]乙基]-5，6-二甲氧基-1-(2-吡啶基甲基)-1H-吲唑或其盐，
6)、3-[2-[4-(3-氯-2-甲基苯基)-1-哌嗪基]乙基]-5，6-亚甲二氧基-1-(2-吡啶基甲基)-1H-吲唑或其盐，
7)、3-[2-[4-(3-氯-2-甲基苯基)-1-哌嗪基]乙基]-5，6-二甲氧基-1-(3-吡啶基甲基)-1H-吲唑或其盐，
8)、3-[2-[4-(3-氯-2-甲基苯基)-1-哌嗪基]乙基]-5，6-亚甲二氧基-1-(3-吡啶基甲基)-1H-吲唑或其盐，
9)、3-[2-[4-(3-氯-2-甲基苯基)-1-哌嗪基]乙基]-5，6-二甲氧基-1-(4-吡啶基甲基)-1H-吲唑或其盐，
10)、3-[2-[4-(3-氯-2-甲基苯基)-1-哌嗪基]乙基]-5，6-亚甲二氧基-1-(4-吡啶基甲基)-1H-吲唑或其盐，
11)、3-[2-[4-(3-氯-6-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]乙基]-5，6-二甲氧基-1-(3，4-二甲氧基苄基)-1H-吲唑或其盐，
12)、3-[2-[4-(3-氯-6-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]乙基]-5，6-亚甲二氧基-1-(3，4-二甲氧基苄基)-1H-吲唑或其盐，
13)、3-[2-[4-(3-三氟甲基苯基)-1-哌嗪基]乙基]-5，6-二甲氧基-1-(3，4-二甲氧基苄基)-1H-吲唑或其盐，
14)、3-[2-[4-(3-三氟甲基苯基)-1-哌嗪基]乙基]-5，6-亚甲二氧基-1-(3，4-二甲氧基苄基)-1H-吲唑或其盐，
15)、5，6-二甲氧基-2-[[4，5-二甲氧基-2[4-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]乙基]苯基]-1-甲基吲哚或其盐，
16)、5，6-二甲氧基-2-[[4，5-亚甲二氧基-2[4-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]乙基]苯基]-1-甲基吲哚或其盐，
17)、1-(3-氯-2-甲基苯基)-4-[2-[[4，5-二甲氧基-2-(3，4-二甲氧基苯基)]苯基]乙基]哌嗪或其盐，
18)、1-(3-氯-2-甲基苯基)-4-[2-[[4，5-亚甲二氧基-2-(3，4-二甲氧基苯基)]苯基]乙基]哌嗪或其盐，
19)、3-[2-[4-(3-氯-2-甲基苯基)-1-哌嗪基]丙基]-5，6-二甲氧基-1-(3，4-二甲氧基苄基)-1H-吲唑或其盐，
20)、3-[2-[4-(3-氯-2-甲基苯基)-1-哌嗪基]丙基]-5，6-亚甲二氧基-1-(3，4-二甲氧基苄基)-1H-吲唑或其盐，
21)、3-[2-[4-(3-氯-2-甲基苯基)-1-哌嗪基]丙基]-5，6-二甲氧基-1-(4-咪唑基甲基)-1H-吲唑或其盐，
22)、3-[2-[4-(3-氯-2-甲基苯基)-1-哌嗪基]丙基]-5，6-亚甲二氧基-1-(4-咪唑基甲基)-1H-吲唑或其盐，
23)、3-[2-[4-(3-氯-2-甲基苯基)-1-哌嗪基]丙基]-5，6-二甲氧基-1-(2-吡啶基甲基)-1H-吲唑或其盐，
24)、3-[2-[4-(3-氯-2-甲基苯基)-1-哌嗪基]丙基]-5，6-亚甲二氧基-1-(2-吡啶基甲基)-1H-吲唑或其盐，
25)、3-[2-[4-(3-氯-2-甲基苯基)-1-哌嗪基]丙基]-5，6-二甲氧基-1-(3-吡啶基甲基)-1H-吲唑或其盐，
26)、3-[2-[4-(3-氯-2-甲基苯基)-1-哌嗪基]丙基]-5，6-亚甲二氧基-1-(3-吡啶基甲基)-1H-吲唑或其盐，
27)、3-[2-[4-(3-氯-2-甲基苯基)-1-哌嗪基]丙基]-5，6-二甲氧基-1-(4-吡啶基甲基)-1H-吲唑或其盐，
28)、3-[2-[4-(3-氯-2-甲基苯基)-1-哌嗪基]丙基]-5，6-亚甲二氧基-1-(4-吡啶基甲基)-1H-吲唑或其盐，
29)、3-[2-[4-(3-氯-6-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]丙基]-5，6-二甲氧基-1-(3，4-二甲氧基苄基)-1H-吲唑或其盐，
30)、3-[2-[4-(3-氯-6-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]丙基]-5，6-亚甲二氧基-1-(3，4-二甲氧基苄基)-1H-吲唑或其盐，
31)、3-[2-[4-(3-三氟甲基苯基)-1-哌嗪基]丙基]-5，6-二甲氧基-1-(3，4-二甲氧基苄基)-1H-吲唑或其盐，
32)、3-[2-[4-(3-三氟甲基苯基)-1-哌嗪基]丙基]-5，6-亚甲二氧基-1-(3，4-二甲氧基苄基)-1H-吲唑或其盐，
33)、5，6-二甲氧基-2-[[4，5-二甲氧基-2-[4-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]丙基]苯基]-1-甲基吲哚或其盐，
34)、5，6-二甲氧基-2-[[4，5-亚甲二氧基-2-[4-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]丙基]苯基]-1-甲基吲哚或其盐，
35)、1-(3-氯-2-甲基苯基)-4-[2-[[4，5-二甲氧基-2-(3，4-二甲氧基苯基)]苯基]丙基]哌嗪或其盐，
36)、1-(3-氯-2-甲基苯基)-4-[2-[[4，5-亚甲二氧基-2-(3，4-二甲氧基苯基)]苯基]丙基]哌嗪或其盐，
其中，更优选的例子包括如下化合物：
3-[2-[4-(3-氯-2-甲基苯基)-1-哌嗪基]乙基]-5，6-二甲氧基-1-(3，4-二甲氧基苄基)-1H-吲哚或其盐和
3-[2-[4-(3-氯-2-甲基苯基)-1-哌嗪基]乙基]-5，6-二甲氧基-1-(4-咪唑基甲基)-1H-吲哚或其盐。
至于盐，特别优选
3-(2-(4-(3-氯-2-甲基苯基)-1-哌嗪基)乙基)-5，6-二甲氧基-1-(4-咪唑基甲基)-1H-吲唑二盐酸盐3.5水合物和
3-(2-(4-(3-氯-2-甲基苯基)-1-哌嗪基)乙基)-5，6-二甲氧基-1H-吲唑或其盐。
哌嗪衍生物(I)可由例如在日本专利申请公开(kokai)No.7-97364中所述的方法制得。
本发明中所用的水溶性环糊精衍生物指的是一种水溶性大于β-环糊精的衍生物。此衍生物的例子包括式(II)表示的化合物：
Figure A9881077700431
其中m表示6和12之间的一个整数，R3、R4和R5，在每个重复单元中可相互相同或不同，分别表示氢原子、磺烷基基团、羟烷基基团或糖类残基。
可变数m表示6和12之间的一个整数，优选在6和9之间，特别是7，即：αβ-环糊精衍生物。
R3、R4和R5中，磺烷基基团优选的例子包括带有C1-C6烷基基团的磺烷基基团，诸如磺甲基基团、磺乙基基团、磺丙基基团或磺丁基基团，特别优选磺丁基基团。
羟烷基基团优选的例子包括带有C1-C6烷基基团的羟烷基基团，诸如：羟甲基基团、羟乙基基团、羟丙基基团或羟丁基基团，特别优选羟丙基基团。
对于糖类残基，优选有3-24碳原子的糖类残基，并特别优选那些6-12个碳原子的。该残基的例子包括葡糖基基团、半乳糖基基团、甘油基-葡庚糖基基团、麦芽糖基基团和乳糖基基团，更优选麦芽糖基基团。
式(II)所表示的水溶性环糊精衍生物带有的取代基的比例，即：式(II)所表示的水溶性环糊精衍生物中除氢原子以外的取代基与R3、R4和R5的总和的比例，优选70％或更少，特别优选20-50％。
对于水溶性环糊精衍生物，也可用的适合的环糊精记述于，例如，日本kohyo专利公开文本No.5-504783(WO91/11172)和6-511513(WO94/02518)。
此水溶性环糊精衍生物的例子包括：磺丁基环糊精、羟丙基环糊精、麦芽糖基环糊精及其盐。特别优选的是磺丁基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、麦芽糖基-β-环糊精及其盐。
另外，其中，磺丁基-β-环糊精或羟丙基-β-环糊精及其盐的取代比例为70％或更少，特别优选20-50％，而β-环糊精磺丁醚钠盐的取代比例大约为33％，羟丙基-β-环糊精的取代比例更优选大约23％。
本发明的哌嗪-环糊精复合体是通过制得含哌嗪衍生物(I)或其盐与水溶性环糊精衍生物的水溶液而得到的。易水溶的环糊精衍生物用量优选1mol或更多，以1mol哌嗪衍生物(I)或其盐为基准，特别优选1-10mol。水溶性环糊精衍生物的浓度越高，哌嗪衍生物(I)的溶解度提高越大。对制备水溶液的方法并没有特别限制，例如它可在大约-5-35℃的温度范围内用水或缓冲剂制得。
如此得到的本发明的哌嗪-环糊精复合体可直接使用或除去共存水以粉末形式使用。除水的方法的例子包括冷冻干燥和减压干燥。特别优选冷冻干燥得到的粉末产物。
本发明的哌嗪-环糊精复合体通过口服或胃肠外用药起作用，优选形成胃肠外用药的制剂，特别是注射制剂。
本发明复合体的剂量可根据年龄、体重和患者的症状的严重程度而适当改变。当此复合体口服时，一个成年人的日剂量，根据哌嗪衍生物(I)而减少，为1mg-1000mg，优选10mg-500mg，该复合体可以一次服用或分开用药。制剂的形式的例子包括片剂、胶囊、粉末和颗粒。这些形式的制剂可以通过已知技术使用典型的添加剂如赋形剂、润滑剂和粘合剂而生产。
当该复合体经胃肠外用药时，一个成人的日剂量，根据哌嗪衍生物(I)而减少，为1mg-500mg，优选10mg-200mg，并优选该复合体通过皮下注射、静脉注射或静脉滴注用药。
本发明的哌嗪-环糊精复合体显示出良好的调钙蛋白抑制作用并有良好的抗缺氧作用。另外，通过口服和胃肠外用药，用药剂量不导致中枢抑制，该复合体对各种病理模型(如对晚期神经细胞死亡的抑制作用或对jirds的治水肿作用)显示出良好的药效。
因此，本发明的哌嗪-环糊精复合体用作由细胞内钙引起的调钙蛋白诱发的生理作用的抑制剂，并用作治疗剂，特别是用作由调钙蛋白过度活性诱发的各种疾病的治疗剂和预防剂，这些病例如高血压和脑、心脏和肾脏的局部缺血，诸如脑梗塞、脑栓塞、暂时性局部缺血发作、脑血栓、心梗塞、血管胶干、心衰竭、急性肾衰竭或肾炎；脑部疾病诸如早老性痴呆(Alzheimer症)、Parkinson症或Binswanger症；药物中毒；gassing；外伤性脑部疾病及由此引起的疾病如aspontaneity、抑郁症或记忆障碍。另外，本复合体特别用作循环系统疾病和脑部疾病的治疗剂或作用脑预防剂。
实施例：
下一步将通过实施例来叙述本发明，但本发明不应看作局限于此。
实施例1：
向β-环糊精磺丁基醚钠盐的水溶液(CyDex的产品；下文缩写为SBE 7-β-CD；分子量2162.01；取代比例：7/21(大约33％))(26、40或72mM；2.5ml)中加入过量的3-[2-[4-(3-氯-2-甲基苯基)-1-哌啶基]乙基]-5，6-二甲氧基-1-(4-咪唑基甲基)-1H-吲唑·2HCl·3.5H2O(下文可缩写为化合物(1)；分子量：631.0)(400mg)。将此混合物在25℃水浴中放置7天。在放置期间，将混合物每天一次用声波处理15分钟，接着搅拌2分钟。在第1天，在第5天，接着在第7天，加入足量的HCl将混合物的pH值调整到4.0。第7天将pH调整之后，将全部混合物的量调节到5ml(由此达到SBE 7-β-CD的浓度为15、20或30mM)。六天后，将混合物离心分离，由此收集上层清液。用0.22μm的过滤器过滤此上层清液，滤液中所含的化合物(1)的浓度在如下条件下用高效液体色谱(HPLC)定量测定。类似地，哌嗪衍生物(I)对水的溶解度也用HPLC测定。结果示于表1。
(高效液体色谱(HPLC)测定条件)
柱：Intersil ODS-2
流动相：50mM磷酸盐缓冲溶液(pH5.5)/乙腈(1∶1)
柱温：40℃
流率：1.0ml/分钟
波长：210nm
表1
上层清液中化合物(1)的浓度
SBE 7-β-CD 13mM 19.0mM
SBE 7-β-CD 20mM 25.6mM
SBE 7-β-CD 36mM 56.7mM
只有化合物(1) 14.6mM
由表1可明显看出，当SBE 7-β-CD加入形成复合体和SBE 7-β-CD的浓度增加时，化合物1的溶解度增加。
就此而论，通过眼睛观察考顿(Cotton)效应确定了复合体的形成。而只含化合物(1)的溶液的CD(圆二色性)谱显示出一条简单的曲线，当向其中加入环糊精溶液时，在245nm附近观察到了负考顿效应。已知仅当环糊精的分子间空穴中包含有客体分子时才能得到考顿效应(旋光色散-它在有机化学中的应用，Carldjerassi著，KojiNAKANISHI和Futaba YAMAZAKI(Tokyo Kagaku Dojin)翻译)。这样确定了化合物(1)包含在环糊精分子中从而形成了复合体。
实施例2：
向10mM的含有不同浓度的SBE 7-β-CD或羟丙基-β-环糊精(Nihon Shokuhin Kako的产品，下文可缩写作HP-β-CD；分子量1413；取代比例：4.8/21(大约23％))和0.6mM化合物(1)(容许完全溶血作用的浓度)的等渗磷酸盐缓冲溶液(pH6.0，2ml)中加入一血红细胞悬浮液(5％)(0.2ml)。将混合物在37℃保持30分钟。离心分离(1000×g，5分钟)之后，以588nm处的吸收度为基准测定上层清液中所含的氧合血红蛋白和N-甲血红蛋白，由此研究化合物(1)的溶血活性。结果示于图1。
当加入SBE 7-β-CD或HP-β-CD形成复合体时，化合物(1)的溶血活性受到抑制，环糊精化合物浓度越高，溶血活性越受抑制。
实施例3：
制备具有表2所示组成的水溶液。将此溶液对鼠背进行皮下注射。注射后30分钟，静脉注射0.5％的Euans蓝溶液，此后30分钟，测定染料渗出的皮肤面积以检查血管渗透作用。
图2表示复合体化合物(1)和SBE 7-β-CD引起的血管渗透低于化合物(1)所引起的。表2
化合物(1)的浓度 SBE 7-β-CD*的浓度
0 mg/mL 无(5.74) 1mM 2mM(5.73)
0.125mg/mL(0.25mM) 无(5.55) 1mM 2mM
0.25mg/mL(0.51mM) 无(5.39) 1mM 2mM(5.55)
0.5mg/mL(1.01mM) 无(5.27) 1mM 2mM
*：()中的数字代表pH值。
实施例4：
制备具有表3所示组成的水溶液，将10m等分试样单独倒入安瓿瓶中。溶液按如下制备。化合物(1)(2.55g)溶于注射用水(700ml)。独立地，SBE 7-β-CD(18.04g)溶于水中于注射用水(200ml)，并将两种溶液混合。调整pH值，接着加入注射用水以便使全部体积等于1升。
如此所得的安瓿剂在2500勒(Lux)光下存贮20天。之后，在与实施例1相同的条件下用高效液体色谱(HPLC)定量测定每种情况下的化合物(1)的含量。
结果，用化合物(1)的残留率表示，也示于表3中。表3
组分(一安瓿剂中) 溶液A 溶液B
化合物(1)SBE7-β-CyD盐酸注射用水 25.5mM*1172.8mM*2适量*3总共10ml 25.5mM*1--总共10ml
残余化合物(1)的比率 100.5％ 91.0％
*1：20.0mg(4mM)，根据游离碱脱水物而减少。
*2：对应于pH值8。
*3：调整pH到4.0。
由表3可明显看出，本发明的复合体在抗光解应力方面是很优良的。
实施例5：
实施例4中制备的溶液A和B用输液EL-1(Morishita-Roussel的产品)分别进行稀释以便化合物(1)的浓度变成20μg/ml。将此溶液放入输液设备的滴管(由聚氯乙烯制造)中，并在25℃的避光条件下贮存2小时。在与实施例1所述相同的条件下用高效液体色谱(HPLC)定量测定贮存后的稀释溶液中化合物(1)的含量。
对溶液A化合物(1)的回收率为102％，对溶液B为87％。因此，证明本发明的复合体呈现出对输液设备具有改善了的吸附性。
本发明的哌嗪-环糊精复合体与只用哌嗪衍生物(I)的情况相比显示出显著提高的溶解度。它们也抑制了溶血活性和血管渗透作用，降低了局部刺激。另外，该复合体显示出良好的光解应力稳定性和降低了对容器的吸附。

Claims (23)

1.一种哌嗪-环糊精复合体，由一种哌嗪衍生物或其盐和一种易溶于水的环糊精衍生物形成，其中哌嗪衍生物用式(I)表示：
Figure A9881077700021
其中Q表示：
(1).芳基基团，
(2).杂环基团，
(3).二芳基甲基基团，
(4).由芳基和C1-C6亚烷基形成的芳烷基基团，
(5).C1-C8烷基基团，或
(6).C3-C8环烷基基团，
其中每个芳基基团、杂环基团和二芳基甲基基团与芳烷基基团中的芳基基团可以带有一个或多个选自如下基团的取代基：
1).C1-C6烷基基团，
2).C1-C6烷氧基基团，
3).三氟甲基基团和2，2，2-三氟乙基基团，
4).三氟甲氧基基团和2，2，2-三氟乙氧基基团，
5).C1-C6烷硫基基团，
6).C1-C6烷基亚磺酰基基团，
7).C1-C6烷基磺酰基基团，
8).由C1-C6烷基基团和羰基基团形成的链烷酰基基团，
9).C2-C7链烷酰氧基基团，
10).C2-C7链烷酰氨基基团，
11).氨基基团，
12).具有C1-C6烷基的单烷基氨基基团，
13).二烷基氨基基团，其中每个烷基基团为C1-C6烷基基团，
14).羟基基团，
15).卤素原子，
16).C2-C6全氟烃基基团，
17).氰基基团，
18).硝基基团，
19).羧基基团，
20).由C1-C6烷氧基基团和羰基基团形成的烷氧基羰基基团，
21).四唑基基团，
22).氨磺酰基团，
23).亚甲二氧基基团、亚乙二氧基基团和亚丙二氧基基团，
24).吗啉代磺酰基基团，
25).哌嗪子基磺酰基基团，
26).带有C1-C6烷基基团的4-烷基哌嗪子基磺酰基基团，
27).带有一个二烷基氨基的4-(二烷基氨基)哌啶子基，该二烷基氨基上带有两个相互相同或不同的C1-C6烷基基团，
28).带有一个C1-C6烷基基团的4-(单烷基氨基)哌啶子基基团，
29).4-氨基哌啶子基基团；
R代表双环含氮杂环基团(i)或苯基基团(ii)，其中含氮杂环基团有一由一个五元环和一个六元环形成的稠环结构；五元环部分含有一个或两个氮原子；含氮环可为芳环或饱和环；而饱和环可含有一酮部分；其中双环杂环基团(i)的五元环部分或苯基基团(ii)用选自如下基团的取代基G取代：
(aa).C1-C6烷基基团，
(ab).可带有一个取代基的苯基基团，
(ac).苯基基团部分可带有一个取代基的苄基基团，
(ad).苯基基团部分可带有一个取代基的苯甲酰基基团，
(ae).苯基基团部分可带有一个取代基的苄基羰基基团，
(af).苯基基团部分可带有一个取代基的苯甲酰基甲基基团，
(ag).苯基基团部分可带有一个取代基的α-羟苄基基团，
(ah).五元芳杂环基团，可带有一个取代基并含有一个杂原子：氮原子、氧原子或硫原子；其中当杂原子是氮原子时，氮原子键接在氢原子上或键接在C1-C6烷基基团上，或者氮原子作为含氮杂环基团或苯基基团的键合部位，
(ai).五元芳杂环基团，可带有一取代基并且含有一个杂原子氮原子和第二个杂原子：氮原子、氧原子或硫原子；其中当第二个杂原子是氮原子时，氮原子键接在氢原子上或键接在C1-C6烷基基团上，或者氮原子作为含氮杂环基团或苯基基团的键合部位，
(aj).五元芳杂环基团，可带有一取代基并且含有两个杂原子氮原子和第三个杂原子：氮原子、氧原子或硫原子；其中当第三种杂原子是氮原子时，氮原子键接在氢原子上或键接在C1-C6烷基基团上，或者氮原子作为含氮杂环基团或苯基基团的键合部位，
(ak).六元芳杂环基团，可带有一取代基并含有一个或两个氮原子，
(a1).杂环基团取代的烷基基团，由C1-C3亚烷基基团和五元芳杂环基团形成，该五元芳杂环基团可带有一取代基并且含有一个杂原子：氮原子、氧原子或硫原子；其中当杂原子是氮原子时，氮原子键接在氢原子上或键接在C1-C6烷基基团上，
(am).杂环基团取代的烷基基团，由C1-C3亚烷基基团和五元芳杂环基团形成，该五元芳杂环基团可带有一取代基并且含有一个杂原子氮原子和第二个杂原子：氮原子、氧原子或硫原子；其中当第二个杂原子是氮原子时，氮原子键接在氢原子上或键接在C1-C6烷基基团上，或者氮原子作为亚烷基基团的键合部位，
(an).杂环基团取代的烷基基团，由C1-C3亚烷基基团和五元芳杂环基团形成，该五元芳杂环基团可带有一取代基并且含有两个杂原子氮原子和第三个杂原子：氮原子、氧原子或硫原子；其中当第三个杂原子是氮原子时，氮原子键接在氢原子上或键接在C1-C6烷基基团上，或者氮原子作为亚烷基基团的键合部位，
(ao).杂环基团取代的烷基基团，由C1-C3亚烷基基团和六元芳杂环基团形成，该六元芳杂环基团可带有一个取代基并含有-个或两个氮原子，
(ap).苯基羟烷基基团，由带有一个羟基基团的C2-C3亚烷基基团和可带有一取代基的苯基基团形成，
(aq).2-苯基乙炔基基团，其中其苯基基团可带有一取代基，
(ar).四唑基基团，
(as).吗啉代基团，
(at).C2-C7链烷酰基氨基基团，
(au).四唑基烷基基团，由四唑基基团和C1-C3亚烷基基团形成，其中亚烷基基团键接在四唑基基团的碳原子或一氮原子上，
(av).吗啉代烷基基团，由吗啉代基团和C1-C3亚烷基基团形成，
(aw).4-烷氧基羰基环己基基团，其中烷氧基有1-6个碳原子，
(ax).烷氧基羰基基团，其中烷氧基基团有1-6个碳原子，
(ay).烷氧基羰基烷基基团，由C1-C3亚烷基基团和烷氧基羰基基团生成，其中烷氧基基团有1-6个碳原子，
(az).1-烷基吲哚-2-基基团，其中烷基基团有1-6个碳原子而吲哚基团可进一步有一取代基，
(ba).吡咯烷酮-1-基基团，
(bb).2-胍基噻唑基基团，
(bc).(2-胍基噻唑基)-烷基基团，由2-胍基噻唑基基团和C1-C3亚烷基基团形成，
(bd).1，4-二氢吡啶基基团，可有一取代基，
(be).4-烷基哌啶子基烷基基团，由C1-C6亚烷基基团和带有一C1-C6烷基基团的4-烷基哌嗪子基基团形成，
(bf).4-(吗啉代磺酰基)苯基烷基基团，由4-(吗啉代磺酰基)苯基基团和C1-C6亚烷基基团形成，
(bg).4-(哌嗪子基磺酰基)苯基烷基基团，由4-(哌嗪子基磺酰基)苯基基团和C1-C6亚烷基基团形成，
(bh).4-(哌嗪子基磺酰基)苯基烷基基团，由C1-C6亚烷基基团和带有C1-C6烷基基团的4-(4-烷基哌嗪子基磺酰基)苯基基团形成，
(bi).烷氧基羰基烷基基团，由C2-C7烷氧基羰基基团和C1-C6亚烷基基团形成，
(bj).羧基烷基基团，由羧基基团和C1-C6亚烷基基团形成，
(bk).[4-(4-二烷基氨基哌啶子基)苯基]烷基基团，由C1-C6亚烷基基团和4-(4-二烷基氨基哌啶子基)苯基基团形成，其中4-二烷基氨基哌啶子基基团在哌啶的4位上有一含两个C1-C6烷基基团的二烷基氨基基团，键接在苯基基团的4位上，
(b1).4-(4-单烷基氨基哌啶子基)苯基烷基基团，由C1-C6亚烷基基团和4-(4-单烷基氨基哌啶子基)苯基基团形成，其中4-单烷基氨基哌啶子基基团在哌啶的4位上有一含一个C1-C6烷基基团的单烷基氨基基团，键接在苯基基团的4位上，
(bm).[4-(4-氨基哌啶子基)苯基]烷基基团，由C1-C6亚烷基基团和4-(4-氨基哌啶子基)苯基基团形成，其中4-氨基哌啶子基基团键接在苯基基团的4位上，
(bn).(4-二烷基氨基哌啶子基)烷基基团，由C1-C6亚烷基基团和4-二烷基氨基哌啶子基基团形成，其中带有两个C1-C6烷基基团的二烷基氨基基团键接在哌啶的4位上，
(bo).(4-单烷基氨基哌啶子基)烷基基团，由C1-C6亚烷基基团和4-单烷基氨基哌啶子基基团形成，其中带有一个C1-C6烷基基团的单烷基氨基基团键接在哌啶的4位上，
(bp).(4-氨基哌啶子基)烷基基团，由4-氨基哌啶子基基团和C1-C6亚烷基基团形成，
(bq).氢原子，
其中当(aa)-(ap)所表示的取代基带有取代基时，该取代基为一个或多个选自如下的取代基：
1).C1-C6烷基基团，
2).C1-C6烷氧基基团，
3).三氟甲基基团和2，2，2-三氟乙基基团，
4).三氟甲氧基基团和2，2，2-三氟乙氧基基团，
5).C1-C6烷硫基基团，
6).C1-C6烷基亚磺酰基基团，
7).C1-C6烷基磺酰基基团，
8).由C1-C6烷基基团和羰基基团形成的链烷酰基基团，
9).C2-C7链烷酰氧基基团，
10).C2-C7链烷酰氨基基团，
11).氨基基团，
12).具有C1-C6烷基的单烷基氨基基团，
13).二烷基氨基基团，其中每个烷基基团为C1-C6烷基基团，
14).羟基基团，
15).卤素原子，
16).C2-C6全氟烷基基团，
17).氰基基团，
18).硝基基团，
19).羧基基团，
20).由C1-C6烷氧基基团和羰基基团形成的烷氧基羰基基团，
21).四唑基基团，
22).氨磺酰基团，
23).亚甲二氧基基团、亚乙二氧基基团和亚丙二氧基基团，
24).吗啉代磺酰基基团，
25).哌嗪子基磺酰基基团，
26).带有C1-C6烷基基团的4-烷基哌嗪子基磺酰基基团，
27).带有一个二烷基氨基的4-(二烷基氨基)哌啶子基，该二烷基氨基上带有两个相互相同或不同的C1-C6烷基基团，
28).带有一个C1-C6烷基基团的4-(单烷基氨基)哌啶子基基团，
29).4-氨基哌啶基基团；
其中双环杂环基团(i)的六元环部分或苯基基团(ii)可以有一个或多个基团选自如下：
C1-C6烷基基团、C1-C6烷氧基基团、三氟甲基基团、2，2，2-三氟乙基基团、三氟甲氧基基团、2，2，2-三氟乙氧基基团、C1-C6烷硫基基团、C1-C6烷基亚磺酰基基团、C1-C6烷基磺酰基基团、由C1-C6亚烷基基团和羰基基团形成的链烷酰基基团、C2-C7链烷酰氧基基团、C2-C7链烷酰氨基基团、氨基基团、具有C1-C6烷基的单烷基氨基基团、二烷基氨基基团，带有两个相互可以相同或不同的C1-C6烷基基团的二烷基氨基、羟基基团、卤素原子、C2-C6全氟烷基基团、氰基基团、硝基基团、羧基基团、由C1-C6烷氧基基团和羰基基团形成的烷氧基羰基基团、四唑基基团、氨磺酰基团、亚甲二氧基基团、亚乙二氧基基团、吗啉代磺酰基基团、哌嗪子基磺酰基基团、带有C1-C6烷基基团的4-烷基哌嗪子基磺酰基基团、在4位上带有一个二烷基氨基的4-二烷基氨基哌啶子基基团，该二烷基氨基上带有两个相互相同或不同的C1-C6烷基基团、带有一个C1-C6烷基基团的4-单烷基氨基哌啶子基基团、4-氨基哌啶子基基团；
而Z代表：
(1).C1-C3亚烷基基团，
(2).C2-C4亚烯基基团，
(3).C1-C3亚烷基基团，带有一个羟基基团，
(4).羰基部分，
(5).C1-C2亚烷基基团，在碳链的一端或中间部位含有一羰基部分，
(6).草酰基团。
2.权利要求1的哌嗪-环糊精复合体，其中哌嗪衍生物为3-[2-[4-(3-氯-2-甲基苯基)-1-哌嗪基]乙基]-5，6-二甲氧基-1-(4-咪唑基甲基)-1H-吲唑或其盐。
3.权利要求2的哌嗪-环糊精复合体，是用3-[2-[4-(3-氯-2-甲基苯基)-1-哌嗪基]乙基]-5，6-二甲氧基-1-(4-咪唑基甲基)-1H-吲唑二盐酸盐3.5水合物作为哌嗪衍生物而得到的。
4.权利要求1-3中任一项的哌嗪-环糊精复合体，其中水溶性环糊精衍生物为磺丁基环糊精或其盐。
5.权利要求1-4中任一项的哌嗪-环糊精复合体，其中水溶性环糊精衍生物为磺丁基-β-环糊精或其盐。
6.权利要求1-5中任一项的哌嗪-环糊精复合体，其中水溶性环糊精衍生物为取代率70％或更少的磺丁基-β-环糊精或其盐。
7.权利要求1-6中任一项的哌嗪-环糊精复合体，其中水溶性环糊精衍生物为取代率20％-50％的磺丁基-β-环糊精或其盐。
8.权利要求1-7中任一项的哌嗪-环糊精复合体，其中水溶性环糊精衍生物为取代率大约33％的β-环糊精磺丁基醚钠盐。
9.权利要求1-3中任一项的哌嗪-环糊精复合体，其中水溶性环糊精衍生物为羟丙基环糊精或其盐。
10.权利要求1、2、3或9中任一项的哌嗪-环糊精复合体，其中水溶性环糊精衍生物为羟丙基-β-环糊精或其盐。
11.权利要求1、2、3或10中任一项的哌嗪-环糊精复合体，其中水溶性环糊精衍生物为取代率70％或更少的羟丙基-β-环糊精或其盐。
12.权利要求1、2、3或11中任一项的哌嗪-环糊精复合体，其中水溶性环糊精衍生物为取代率20％-50％的羟丙基-β-环糊精或其盐。
13.权利要求1、2、3或12中任一项的哌嗪-环糊精复合体，其中水溶性环糊精衍生物为取代率大约23％的羟丙基-β-环糊精或其盐。
14.权利要求1-3中任一项的哌嗪-环糊精复合体，其中水溶性环糊精衍生物为麦芽糖基环糊精或其盐。
15.权利要求1、2、3或14中任一项的哌嗪-环糊精复合体，其中水溶性环糊精衍生物为麦芽糖基-β-环糊精或其盐。
16.一种注射制剂，含有权利要求1-15中任一项所定义的哌嗪-环糊精复合体。
17.一种注射制剂，通过将含有权利要求1-15中任一项所定义的哌嗪-环糊精复合体的水溶液冷冻干燥而得到。
18.一种治疗循环系统疾病的治疗剂，含有权利要求1-15中任一项所定义的哌嗪-环糊精复合体作为活性成分。
19.一种治疗大脑疾病的治疗剂，含有权利要求1-15中任一项所定义的哌嗪-环糊精复合体作为活性成分。
20.一种脑预防剂，含有权利要求1-15中任一项所定义的哌嗪-环糊精复合体作为活性成分。
21.权利要求1-15中任一项所定义的哌嗪-环糊精复合体作为药物的用途。
22.权利要求21的用途，其中该药物是用于循环系统疾病或大脑疾病的治疗药品。
23.一种治疗循环系统疾病或大脑疾病的方法，其特征在于服用权利要求1-15中任一项中所定义的一种哌嗪-环糊精复合体。
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