WO1999024475A1 - Complexes de piperazine et de cyclodextrine - Google Patents

Complexes de piperazine et de cyclodextrine Download PDF

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WO1999024475A1
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alkyl
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Masahiko Kikuchi
Yukihiko Nagase
Kaneto Uekama
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Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd.
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    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
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    • C08B37/0009—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid alpha-D-Glucans, e.g. polydextrose, alternan, glycogen; (alpha-1,4)(alpha-1,6)-D-Glucans; (alpha-1,3)(alpha-1,4)-D-Glucans, e.g. isolichenan or nigeran; (alpha-1,4)-D-Glucans; (alpha-1,3)-D-Glucans, e.g. pseudonigeran; Derivatives thereof
    • C08B37/0012—Cyclodextrin [CD], e.g. cycle with 6 units (alpha), with 7 units (beta) and with 8 units (gamma), large-ring cyclodextrin or cycloamylose with 9 units or more; Derivatives thereof
    • C08B37/0015—Inclusion compounds, i.e. host-guest compounds, e.g. polyrotaxanes

Definitions

  • Piperazine-cyclodextrin complex The present invention has improved solubility in water, excellent stability, and low local irritation, and is useful as a therapeutic drug for cardiovascular diseases and diseases in the brain region. It relates to a piperazine-cyclodextrin complex. Background art
  • the piperazine derivative represented by the following general formula (I) has a calmodulin inhibitory effect and is known to be useful as a therapeutic drug for cardiovascular diseases and diseases of the brain region.
  • this piperazine derivative (I) had low solubility in water, and was difficult to prepare as an injectable preparation. Even in the case of an injectable preparation, when the concentration of the piperazine derivative (I) was high, local irritation tended to occur due to its hemolytic activity and vascular permeability. Further, there is a problem that the light stability is slightly low, and depending on the material of the container, the effective ingredient is adsorbed on the container, and the effective amount is reduced.
  • an object of the present invention is to provide a piperazine-cyclodextrin complex having improved solubility in water, excellent stability, and low local irritation. Disclosure of the invention
  • the present invention provides a compound of the formula (I)
  • Amino group 12) a monoalkylamino group having an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms,
  • dialkylamino groups each independently being an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms
  • an alkoxydicarbonyl group composed of an alkoxyl group having 1 to 6 carbon atoms and a carbonyl group
  • a 4-aminobiperidino group may have one or more substituents selected from the group consisting of
  • (ii) represents a phenyl group, wherein the nitrogen-containing heterocyclic group has a structure in which a 6-membered ring and a 5-membered ring are condensed, and a nitrogen atom is present in a 5-membered ring portion and The number is 1 or 2,
  • the ring having a nitrogen atom may be an aromatic ring or a saturated ring, and may contain a ketone moiety if the ring containing a nitrogen atom is saturated. Also,
  • the 5-membered ring portion of the bicyclic heterocyclic group of (i) and the phenyl group of (ii) are
  • a 5-membered aromatic heterocyclic group which contains a nitrogen atom, oxygen atom or sulfur atom as a hetero atom and may have a substituent (here, when the hetero atom is a nitrogen atom, this nitrogen atom
  • the atom has a hydrogen atom, an alkyl group having 1 carbon atom or 6 carbon atoms, or a bonding portion with a nitrogen-containing heterocyclic group or a phenyl group.
  • a 6-membered aromatic ring containing one or two nitrogen atoms and which may have a substituent (a 1) a 5-membered aromatic heterocyclic group which may have a substituent and contains a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom as a hetero atom, and an alkylene group having 1 to 3 carbon atoms (Where the hetero atom is a nitrogen atom, the nitrogen atom has a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms),
  • (am) a 5-membered aromatic heterocyclic group which contains one nitrogen atom as a hetero atom and a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom as a second hetero atom and may have a substituent;
  • a heterocyclic-substituted alkyl group composed of an alkylene group having 1 to 3 carbon atoms (where the nitrogen atom is a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms when the second hetero atom is a nitrogen atom) Or a bonding portion with an alkylene group.
  • an 5-membered aromatic heterocyclic group which contains two nitrogen atoms as hetero atoms and a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom as a third hetero atom and may have a substituent
  • a heterocyclic-substituted alkyl group comprising an alkylene group having 1 to 3 carbon atoms (where the nitrogen atom is a hydrogen atom or a carbon atom having 1 to 6 carbon atoms when the third hetero atom is a nitrogen atom) It has an alkyl group or becomes a bonding part with an alkylene group.
  • (bk) a 4-dialkylaminopiperidino group having a dialkylamino group containing two alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms at the 4-position of the pyridine, bonded to the 4-position of the phenyl group; [4- (4-dialkylaminobiperidino) phenyl] alkyl group comprising a 4-dialkylaminobiperidino) phenyl group and an alkylene group having 1 to 6 carbon atoms;
  • a 4-alkylaminopiperidino group having a monoalkylamino group containing an alkyl group having 1 carbon atom and 6 at the 4-position of the pyridyl group is located at the 4-position of the phenyl group;
  • dialkylamino groups each independently being an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms
  • an alkoxycarbonyl group comprising an alkoxyl group having 1 to 6 carbon atoms and a carbonyl group, 21) tetrazolyl group,
  • the 6-membered ring portion of the bicyclic heterocyclic group of (i) or the phenyl group of (ii) may be one or more alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms, alkoxyl groups having 1 to 6 carbon atoms.
  • the present invention also provides an injection preparation containing the piperazine-cyclodextrin complex.
  • the present invention provides a therapeutic agent for a circulatory system disease, a therapeutic agent for a brain disease, and a brain protective agent comprising the piperazine-cyclodextrin complex as an active ingredient.
  • the present invention also provides use of the piperazine-cyclodextrin complex as a medicament.
  • the present invention provides a method for treating a circulatory disease and a brain disease, which comprises administering the piperazine-cyclodextrin complex.
  • FIG. 1 is a graph showing the hemolytic activity when the concentration of / S-cyclodextrin was added in Example 2.
  • Figure 2 shows that in Example 3, SBE 7-
  • FIG. 4 is a view showing vascular permeability (area of a dye leakage portion) when one CD is added.
  • the piperazine derivative used in the present invention is represented by the general formula (I), and has a partial structure represented by Q at one nitrogen atom of piperazine, and R at the other nitrogen atom. Has a structure linked via a bonding portion Z.
  • the partial structure Q is an aralkyl group composed of (1) an aryl group, (2) a heterocyclic group, (3) a diaryl methyl group, (4) an aryl group, and an alkylene group having 1 to 6 carbon atoms. (5) an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, or (6) a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms.
  • the aryl group is a substituent derived from an aromatic compound, for example, a phenyl group-naphthyl group is typical.
  • An aromatic compound is also present in a heterocyclic compound.
  • the term means a substituent derived from an aromatic hydrocarbon compound.
  • a heterocyclic group is a substituent derived from a heterocyclic compound.
  • nitrogen-containing heterocyclic compounds are preferred in the present invention.
  • Nitrogen-containing heterocyclic compounds also include aromatic, partially saturated, and saturated, and among them, those which are aromatic heterocyclic rings are preferable.
  • nitrogen-containing aromatic heterocyclic compound examples include pyrrol, imidazole, pyrazole, pyridine, pyridazine, pyrimidine, pyrazine, indole, quinoline, isoquinoline, cinnoline, phthalazine, quinazoline, quinoxaline, naphthyridine,
  • substituents a pyridyl group, a pyrimidyl group and an isoquinolyl group are preferred.
  • a heterocyclic substituent containing an oxygen atom and a sulfur atom may be used. There may be. Even in this case, saturation, partial saturation and aromatic are all possible. For example, it may be phenyl, benzothenyl, furyl, furanyl, benzofuranyl, chromenil and the like. Of these, a benzofuranyl group or a dihydrobenzofuranyl group is preferred.
  • a substituent having a plurality of different atoms such as isothiabril, isooxazolyl, and oxazinyl may be used.
  • the diarylmethyl group is a substituent having a structure in which two of the hydrogen atoms of the methyl group are replaced with two aryl groups, and the aryl group may be the same as described above.
  • the most typical dimethyl group is diphenylmethyl group.
  • An aralkyl group composed of an aryl group and an alkylene group having 1 to 6 carbon atoms is a substituent having a structure in which one end of an alkylene group is bonded to the above aryl group.
  • Representative examples include a benzyl group and a phenyl group.
  • the alkyl group may have 1 to 8 carbon atoms, but may be linear or branched.
  • the cyclic alkyl group may have 3 to 8 carbon atoms, and is a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, or a cyclooctyl group. As described above, it is composed of an aryl group, a heterocyclic group, a diarylmethyl group, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms, and an aryl group and an alkylene group having 1 to 6 carbon atoms.
  • Each substituent of the aralkyl group may be further substituted with various substituents.
  • the aryl group, the heterocyclic group, and the aryl group of the diarylmethyl group may have a substituent. Such a substituent is selected from the following substituents 1) to 29).
  • the alkyl group has 1 to 6 carbon atoms and may be linear or branched. Further, when the number of carbon atoms is 3 or more, it may be a cyclic alkyl group.
  • the alkoxyl group has from 1 to 6 carbon atoms, but may be composed of the above-mentioned alkyl group and an oxygen atom. And any of a ring shape.
  • the alkylthio group may be composed of the above-mentioned alkyl group having 1 to 6 carbon atoms and a sulfur atom, and the alkyl portion may be any of linear, branched and cyclic, . It has the structure "alkyl-S-".
  • the alkylsulfinyl group is a substituent formed by oxidizing a sulfur atom of the above-mentioned alkylthio group by one oxygen atom, and has a structure of “alkyl-S O ⁇ ”.
  • An alkanol group is a substituent having a structure generated by removing a hydroxyl group from a carboxylic acid portion of an aliphatic carboxylic acid. It has a structure of “alkyl-CO—”.
  • the alkanoyloxy group is a substituent having a structure in which an oxygen atom has been added to the above alkanoyl group or a structure in which a hydrogen atom has been removed from the carboxylic acid portion of an aliphatic sulfonic acid. It has a structure of “alkyl-1 C ⁇ 0—”.
  • An alkanoylamino group has a structure in which one of the two hydrogen atoms of the amino group is replaced by an alkanol group. It has a structure of “alkyl—CO—NH—”.
  • a monoalkylamino group is a structure in which one of the two hydrogen atoms of an amino group is an alkyl group.13)
  • a dialkylamino group is one in which both of the hydrogen atoms of the amino group are an alkyl group. It has a seamless structure.
  • a perfluoroalkyl group is a structure in which all hydrogen atoms of an alkyl group are replaced by fluorine molecules, and has a linear, branched, or cyclic structure.
  • the alkoxylcarbonyl group has a structure in which an alkyl group and a carbonyl group are bonded via an oxygen atom, and the alkyl group portion may be any of linear, branched, or cyclic. It has a structure of “alkyl-0-C ⁇ 1”.
  • a tetrazolyl group is a 5-membered heterocyclic substituent.
  • Mechirenjiokishi group, Echirenjiokishi group and propylene di O pheasant group one 0 - (CH 2) Q - have the 0-structures, where those q is from 1 to 3.
  • the carbon atom to which two oxygen atoms are bonded is an adjacent carbon atom.
  • the morpholinosulfonyl group has a structure represented by the following “morpholino (ie, 4-morphonyl group) 1 S 0 2 —”.
  • piperazino sulfonyl group "(1-piperazinyl) one S 0 2 -” has the structure represented by.
  • a 4-alkylpiperazinosulfonyl group has a structure represented by “(4-alkyl-1-piperazinyl) — S ⁇ 2 —”, and the alkyl group at the 4-position of the piperazinyl group has 1 to 6 carbon atoms. Is an alkyl group.
  • the 4- (dialkylamino) piperidino group has a structure represented by "4-dialkylamino-1 1-piperidinyl", and the dialkylamino group at the 4-position of the piperazinyl group each independently has 1 carbon atom. From 6 to 6.
  • 4- (Monoalkylamino) piperidino group has the structure of “4-monoalkylamino-1-pibelidinyl”, and the monoalkylamino group at the 4-position of the piperazinyl group has 1 to 6 carbon atoms. It has an alkyl group.
  • the 4-aminopiperidino group has an amino group at the 4-position of the piperidinyl group.
  • the number of substituents selected from the group of substituents composed of the above substituents may be one or more, and in the case of two or more, the type may be a single type or a plurality of types. May be.
  • substituents selected from these substituent groups may be present on the alkyl group and the cyclic alkyl group among the substituents contained in Q.
  • the other nitrogen atom of the piperazine ring in the piperazine derivative (I) includes (1) an alkylene group having 1 to 3 carbon atoms, (2) an alkenylene group having 2 to 4 carbon atoms,
  • alkylene group of the ⁇ moiety is represented by the following structural formula:
  • the alkenylene group is an alkylene group having 2 to 4 carbon atoms in which one of the carbon-carbon bonds is a double bond; The position of the double bond may be terminal or intermediate.
  • An alkylene group having 1 to 3 carbon atoms having one hydroxyl group is one in which one of the carbon atoms of the alkylene group having 1 to 3 carbon atoms has a hydroxyl group, but the position of the hydroxyl group is particularly limited. And may be terminal or intermediate.
  • the carbonyl atom group (or carbonyl group) has a structure represented by “-C ⁇ —”.
  • An alkylene group having 1 or 2 carbon atoms containing one carbonyl group at one end or in the middle of the carbon chain is
  • the structure is one of CH 2 -CH 2 —CO-.
  • the oxalyl group has a structure of “—CO—c ⁇ 1”.
  • the partial structure represented by R is (i) a bicyclic nitrogen-containing heterocyclic group, or (ii) a phenyl group.
  • the bicyclic heterocyclic group has (1) a cyclic structure in which a 6-membered ring and a 5-membered ring are fused, and (2) a nitrogen atom is present in the 5-membered ring, and the number thereof is 1 Or 2 and
  • the ring containing a nitrogen atom may be an aromatic ring or a saturated ring,
  • indole isoindole, indazole, and benzo [d] imidazole. It also includes substituents derived from indolizine, benzo [a] pyrazole, benzo [e] pyrazole, benzo [a] imidazole, benzo [e] imidazole having a nitrogen atom between nuclei. .
  • these heterocyclic substituents are bonded on the nitrogen atom or carbon atom contained in the 5-membered ring portion to Z which is the bonding portion described above.
  • heterocyclic substituents include indole-1-yl, indole-12-yl, indole-1-3-yl, and 2,3-dihydroindole-1-yl , 2, 3-Jihi Droindru-2-, 2, 3-Jihi Droindore-3-, 3 H-India-1 RU 2-, 3 H-India-1 RU 3-, 2 ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ — ⁇ — — — — — — — ⁇ , 3-Dihydroindazole-2, yl 2,3-Dihydrindazole-3-yl, 3H-indazole-3-yl, 2,3-dihydro-3-oxindida 1-yl, 2,3-dihydro-3-oxoindazole-2-yl, 1-yl-
  • the bicyclic nitrogen-containing heterocyclic group or phenyl group of the partial structure represented by R has a substituent G selected from the following substituent groups.
  • R is a phenyl group
  • the bonding position of these substituents is particularly preferably on a carbon atom adjacent to the carbon atom at which the phenyl group is bonded to the Z moiety (ie, ortho position).
  • the R moiety is a heterocyclic substituent, it is preferably substituted with a 5-membered ring moiety containing a nitrogen atom. In this case, it may be on a nitrogen atom or a carbon atom.
  • an ⁇ -hydroxybenzyl group which may have a substituent in the phenyl group part.
  • a 5-membered aromatic heterocyclic group which contains a nitrogen atom, oxygen atom or sulfur atom as a hetero atom and may have a substituent (here, when the hetero atom is a nitrogen atom,
  • the elemental atom has a hydrogen atom, an alkyl group having 1 carbon atom or 6 carbon atoms, or serves as a bonding portion with a nitrogen-containing heterocyclic group or a phenyl group.
  • a pyrrolyl group, a furyl group, or a phenyl group for example, a pyrrolyl group, a furyl group, or a phenyl group.
  • the binding sites to the bicyclic nitrogen-containing heterocyclic group or phenyl group are all possible sites in these.
  • a 5-membered aromatic heterocyclic group which contains one nitrogen atom as a hetero atom and a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom as a second hetero atom and may have a substituent
  • this nitrogen atom has a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or serves as a bonding portion with a nitrogen-containing heterocyclic group or a phenyl group.
  • Examples thereof include a pyrazolyl group, an imidazolyl group, a thiazolyl group, an isothiazolyl group, an oxazolyl group, and an isooxazolyl group.
  • the binding sites to the bicyclic nitrogen-containing heterocyclic group or phenyl group are all possible sites in these.
  • the binding sites to the bicyclic nitrogen-containing heterocyclic group or phenyl group are all possible sites.
  • (ak) a 6-membered aromatic heterocyclic group optionally containing one or two nitrogen atoms and having a substituent;
  • These binding sites to the bicyclic nitrogen-containing heterocyclic group or phenyl group are all possible sites in these.
  • (a1) a 5-membered aromatic heterocyclic group which contains a nitrogen atom, oxygen atom or sulfur atom as a hetero atom and may have a substituent; and an alkylene group having 1 to 3 carbon atoms.
  • the nitrogen atom has a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • a pyrrolyl-methyl-ethyl or propyl group a cellulose methyl-ethyl or propyl group, a furyl-methyl, ethyl or propyl group.
  • the site of attachment of the heterocyclic moiety to the alkylene group is all of the possible sites in these.
  • a heterocyclic-substituted alkyl group consisting of an alkylene group having 1 carbon atom and 3 carbon atoms (where the nitrogen atom is a hydrogen atom or 1 to 6 carbon atoms when the second heteroatom is a nitrogen atom) Or an alkylene group-bonding part).
  • the site of attachment of the heterocyclic moiety to the alkylene group is all of the possible sites in these.
  • a 5-membered aromatic heterocyclic group which contains two nitrogen atoms as hetero atoms and a nitrogen atom, oxygen atom or sulfur atom as third hetero atom and may have a substituent
  • a heterocyclic-substituted alkyl group comprising an alkylene group having 1 to 3 carbon atoms (where the nitrogen atom is a hydrogen atom or a carbon atom having 1 to 6 carbon atoms when the third hetero atom is a nitrogen atom) It has an alkyl group or serves as a bonding part with an alkylene group.
  • the bonding site of the heterocyclic moiety to the alkylene group is all of the possible sites.
  • (a p) A phenylhydroxyalkyl group composed of an alkylene group having 2 to 3 carbon atoms having one hydroxyl group and a phenyl group which may have a substituent. 11-hydroxy-1-phenylethyl, 2-hydroxy-2-phenylethyl-11-hydroxy-3-phenylpropyl, 2-hydroxy-3-phenylpropyl, 3-hydroquin-3-phenylpropyl and the like.
  • a tetrazolylalkyl group composed of a tetrazolyl group and an alkylene group having 1 to 3 carbon atoms (where the alkylene group is bonded at a carbon atom or a nitrogen atom of the tetrazolyl group). It is a tetrazolyl-methyl, ethyl or propyl group.
  • (a ⁇ ) a mole composed of a morpholino group and an alkylene group having 1 to 3 carbon atoms Holinoalkyl group. It is a morpholinomethyl, ethyl, or propyl group.
  • an alkoxycarbonylcyclohexyl group (where the alkoxyl group has 1 to 6 carbon atoms).
  • the steric structure of the bond between the alkoxycarbonyl group and the 1-position may be trans or cis. Either an axial connection or an equatorial connection may be used.
  • alkoxycarbonyl group comprising an alkoxycarbonyl group (where the alkoxyl group has 1 to 6 carbon atoms) and an alkylene group having 1 to 3 carbon atoms. It is an alkoxycarbonylmethyl, ethyl, or propyl group.
  • (b d) 1,4-dihydropyridyl group which may have a substituent.
  • substituents include an alkyl group and a carboxyl group.
  • substituents include an alkyl group and a carboxyl group.
  • an alkoxycarbonylalkyl group consisting of an alkoxycarbonyl group having 2 to 7 carbon atoms and an alkylene group having 1 to 6 carbon atoms.
  • (b1) a monoalkylaminopiperidino group having a monoalkylamino group containing an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms at the 4-position of piperidine, wherein the monoalkylaminopiperidino group is bonded to the 4-position of the phenyl group; 4 mono-alkylaminobiperidino) phenyl group and an alkylene group having 1 to 6 carbon atoms, which is a 4- (4-monoalkylaminopiperidino) phenylalkyl group.
  • substituents described in these substituent groups may have a substituent means that the substituent may have a substituent selected from the group of substituents described below. It is.
  • the number of substituents selected from the following group of substituents may be one or more, and in the case of two or more, the type may be a single type or a plurality of types.
  • dialkylamino groups each independently being an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, 14) hydroxyl group,
  • an alkoxycarbonyl group comprising an alkoxyl group having 1 to 6 carbon atoms and a carbonyl group
  • the 6-membered ring portion of the bicyclic heterocyclic group of (i) or the phenyl group of (ii) may be one or more alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms, alkoxyl groups having 1 to 6 carbon atoms.
  • the nitrogen-containing bicyclic heterocyclic group has the following formula:
  • R 1 and R 2 are each independently an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxyl group having 1 to 6 carbon atoms, a trifluoromethyl group, 2, 2,2-trifluoroethyl group, trifluoromethoxyl group, 2,2,2-trifluoroethoxyl group, alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms, alkylsulfinyl group having 1 to 6 carbon atoms, 1 to 6 carbon atoms
  • nitrogen-containing bicyclic heterocyclic groups those having a preferred structure are represented by the following formula:
  • the substituent G may be present at the 2-position of Indavour.
  • the substituent R preferably has an indabule structure or a phenyl group structure, and among them, an indazole structure is more preferable.
  • the preferable substituent G existing on the substituent R is selected from those already defined as the substituent G. It is included in the group below.
  • a 5-membered aromatic heterocyclic group which contains one nitrogen atom, contains a hetero atom selected from a nitrogen atom, a sulfur atom or an oxygen atom as a second hetero atom, and may have a substituent;
  • a heterocyclic group-substituted alkyl group comprising an alkylene group having 1 to 3 carbon atoms.
  • a 5-membered aromatic heterocyclic group which contains two nitrogen atoms, contains a hetero atom selected from a nitrogen atom, a sulfur atom or an oxygen atom as a second hetero atom, and may have a substituent; And a heterocyclic group-substituted alkyl group comprising an alkylene group having 1 to 3 carbon atoms.
  • a heterocyclic group-substituted alkyl group which may have a substituent and is composed of a 6-membered aromatic heterocyclic group containing 1 or 2 nitrogen atoms and an alkylene group having 1 to 3 carbon atoms.
  • a phenylhydroxyalkyl group consisting of a phenyl group which may have a substituent and an alkylene group having 1 to 3 carbon atoms which is substituted by one hydroxyl group.
  • a tetrazolylalkyl group composed of a tetrazolyl group and an alkylene group having 1 to 3 carbon atoms (where the alkylene group is bonded on a carbon atom or a nitrogen atom of the tetrazolyl group).
  • a morpholino composed of a morpholino group and an alkylene group having 1 to 3 carbon atoms
  • An alkoxycarbonylalkyl group composed of an alkoxyl group having 1 to 6 carbon atoms, a carbonyl group and an alkylene group having 1 to 3 carbon atoms.
  • a (4-alkylpiperazino) alkyl group composed of a 4-alkylpyrazino group having an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms at the 4-position of the piperazino group and an alkylene group having 1 to 6 carbon atoms.
  • a [4- (morpholinosulfonyl) phenyl] alkyl group comprising a 4- (morpholinosulfonyl) phenyl group having a morpholinosulfonyl group at the 4-position of the phenyl group and an alkylene group having 1 to 6 carbon atoms.
  • a 4- (4-alkylpiperazinosulfonyl) phenyl group in which a 4-alkylpiperazinosulfonyl group having 1 carbon atom and an alkyl group having 6 carbon atoms is substituted at the 4-position of the phenyl group, and 1 carbon atom.
  • [4- (4-alkylpiperazinosulfonyl) phenyl] alkyl group consisting of an alkylene group from 1 to 6.
  • an alkoxycarbonylalkyl group composed of an alkoxyl group having 1 to 6 carbon atoms, a carbonyl group, and an alkylene group having 1 to 6 carbon atoms.
  • a monoalkylamino group having an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms at the 4-position of the piperidine 4-monoalkylaminopiperidino group is substituted at the 4-position of the phenyl group.
  • [4- (4-monoalkylaminobiperidino) phenyl] alkyl group comprising a biperidino) phenyl group and an alkylene group having 6 carbon atoms.
  • 4-dialkylaminopiperidino groups each having a dialkylamino group at the 4-position of piperidine, each of which is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and an alkylene group having 1 to 6 carbon atoms. (4-dialkylaminobiperidino) alkyl group.
  • a (4-aminobiperidino) alkyl group consisting of a 4-aminopiperidino group having an amino group at the 4-position of piperidine and an alkylene group having 1 to 6 carbon atoms.
  • a phenylalkyl group consisting of a phenyl group which may have a substituent and an alkylene group having 1 to 6 carbon atoms.
  • a 5-membered aromatic heterocyclic group which contains one nitrogen atom, contains a hetero atom selected from a nitrogen atom, a sulfur atom or an oxygen atom as a second hetero atom, and may have a substituent; And a heterocyclic group-substituted alkyl group comprising an alkylene group having 1 to 3 carbon atoms.
  • a 5-membered aromatic heterocyclic group which contains two nitrogen atoms, contains a hetero atom selected from a nitrogen atom, a sulfur atom or an oxygen atom as a second hetero atom, and may have a substituent;
  • a heterocyclic group-substituted alkyl group composed of an alkylene group having 1 carbon atom and 3 carbon atoms.
  • a heterocyclic group-substituted alkyl group which may have a substituent and is composed of a 6-membered aromatic heterocyclic group containing 1 or 2 nitrogen atoms and an alkylene group having 1 carbon atom and 3 carbon atoms; . Tetrazolylalkyl.
  • 1,4-dihydropyridyl group which may have a substituent.
  • Phenylalkyl group • hydrogen atom.
  • the substituent R contains an indazole group
  • particularly preferred as the substituent G on the substituent R is a heterocyclic group-substituted alkyl group or a phenylalkyl group.
  • Compounds in which the substituent G is a hydrogen atom also exhibit strong calmodulin inhibitory activity and are one of the preferred compounds.
  • the substituent G is preferably an aralkyl group composed of an aryl group and an alkylene group having 1 to 6 carbon atoms.
  • the aryl group contained in the aralkyl group includes not only a substituent derived from an aromatic hydrocarbon compound but also a heterocyclic group derived from an aromatic heterocyclic compound.
  • examples of the aralkyl group include the following.
  • a 5-membered aromatic heterocyclic group which contains one nitrogen atom, contains a hetero atom selected from a nitrogen atom, a sulfur atom or an oxygen atom as a second hetero atom, and may have a substituent; And a heterocyclic group-substituted alkyl group comprising an alkylene group having 1 to 3 carbon atoms.
  • a 5-membered aromatic heterocyclic group which contains two nitrogen atoms, contains a hetero atom selected from a nitrogen atom, a sulfur atom or an oxygen atom as a second hetero atom, and may have a substituent; And a heterocyclic group-substituted alkyl group comprising an alkylene group having 1 to 3 carbon atoms.
  • heterocyclic group-substituted alkyl group which may have a substituent and is composed of a 6-membered aromatic heterocyclic group containing 1 or 2 nitrogen atoms and an alkylene group having 1 to 3 carbon atoms.
  • a phenylhydroxyalkyl group consisting of a phenyl group which may have a substituent and an alkylene group having 2 to 3 carbon atoms which is substituted by one hydroxyl group.
  • a tetrazolylalkyl group composed of a tetrazolyl group and an alkylene group having 1 to 3 carbon atoms (where the alkylene group is bonded on a carbon atom or a nitrogen atom of the tetrazolyl group).
  • a morpholino group consisting of a morpholino group and an alkylene group having 1 to 3 carbon atoms
  • An (2-guanidinothiazolyl) alkyl group composed of a 2-guanidinothiazolyl group and an alkylene group having 1 to 3 carbon atoms.
  • a monoalkylamino group having an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms is located at the 4-position of piperidine.
  • 4-monoalkylaminopiperidino group is substituted at the 4-position of the phenyl group.
  • a phenylalkyl group composed of an optionally substituted phenyl group and an alkylene group having 1 to 6 carbon atoms.
  • aralkyl groups those having 1 or 2 carbon atoms in the alkylene group are preferred. Of those having 1 or 2 carbon atoms, those having 1 carbon atom are more preferable. That is, an arylmethyl group is more preferred. As mentioned above, the aryl group includes not only a hydrocarbon group but also a heterocyclic group.
  • substituent R contains indazole
  • a substituent may be present on the indazole, but preferred substituents among the above-mentioned substituents include those in the following group. it can.
  • Alkanoyl alkanoylamino group having 2 to 7 carbon atoms which is composed of an alkyl group having 6 carbon atoms and a carbonyl group.
  • Monoalkylamino group having an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • Dialkylamino groups each of which is independently an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • An alkoxycarbonyl group comprising an alkoxyl group having 1 to 6 carbon atoms and a carbonyl group.
  • '4- (dialkylamino) piperidino groups each of which is independently an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • those more preferable include the following groups.
  • Halogen atom especially fluorine atom.
  • the substituent R is a phenyl group, among the substituents G already described, the followings are preferable as the substituent G on the phenyl group.
  • a 5-membered aromatic heterocyclic group which may have a substituent and contains a hetero atom selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom.
  • a morpholino alkyl group composed of a morpholino group and an alkylene group having 1 to 3 carbon atoms.
  • a 1-alkylindole-12-yl group which has an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms and may further have a substituent.
  • 1,4-dihydropyridyl group which may have a substituent.
  • the substituent G preferably present on the substituent R is an aryl group.
  • this aryl group includes not only the hydrocarbon group but also the heterocyclic group.
  • the fluorine group may have one or more substituents.
  • Preferred examples of such a substituent include the same substituents as described in the case where the substituent R contains indazole.
  • a preferred structure for the substituent R is an indazole structure having two methoxyl or methylenedioxy groups, or a phenyl structure having two methoxyl or methylenedioxy groups.
  • an aryl group is preferable among those described above.
  • the aryl group is preferably a phenyl group.
  • This phenyl group may have one or more substituents.
  • the substituent on the phenyl group is in the meta position (the meta position is based on the site at which the phenyl group binds to piperazine).
  • a halogen atom, especially a chlorine atom, and a trifluoromethyl group are preferable.
  • the substituent at the middle position is a chromium atom
  • this phenyl group may further have an alkyl group as a second substituent.
  • the meta-substituent is a trifluoromethyl group, It may have a group.
  • the substituent on the phenyl group may be an electron-withdrawing substituent as the meta-position substituent, and in this case, an electron-donating substituent may be the second substituent.
  • an alkylene group is preferable among those described above.
  • the alkylene group one having 2 or 3 carbon atoms is preferable, and among them, one having 2 carbon atoms is more preferable.
  • a typical example of the salt of the piperazine derivative (I) is an acid addition salt, but the acid added to form this salt may be an inorganic acid or an organic acid, or may be an acid.
  • the inorganic acid include hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid and the like.
  • the organic acid may be a carboxylic acid or a sulfonic acid, and examples thereof include acetic acid, propionic acid, lactic acid, maleic acid, and fumaric acid, and methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, and toluenesulfonic acid.
  • the compound of the piperazine derivative (I) can be used as a salt in the human body as long as the acid that forms the acid addition salt is not harmful to the human body.
  • the piperazine derivative (I) contains an acidic partial structure such as a carboxyl group or a sulfonyl group, it goes without saying that it is possible to form a salt with these bases.
  • the piperazine derivative (I) may be a hydrate or a solvate in addition to the above-mentioned adduct as a salt. Hydrates and solvates may be hydrates or solvates of not only the free compound of the formula (I) but also salts of the compound of the formula (I). Further, naturally, tautomers of the compound represented by the formula (I) are also included.
  • Preferred examples of the piperazine derivative (I) include the following.
  • the piperazine derivative (I) can be produced, for example, according to the method described in JP-A-7-97364.
  • the easily water-soluble cyclodextrin derivative used in the present invention means a derivative having higher solubility in water than 8-cyclodextrin;
  • R 3 , R 4 and R 5 are the same or different in each repeating unit, and are each a hydrogen atom, a sulfoalkyl group, a hydroxyalkyl Which represents a group or a sugar residue).
  • n represents an integer of 6 to 31, preferably 6 to 12, more preferably 6 to 9, and particularly preferably 7, that is, a / S-cyclodextrin derivative.
  • sulfoalkyl group those having an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms are preferable, and examples thereof include a sulfomethyl group, a sulfoethyl group, a sulfopropyl group, and a sulfobutyl group. Particularly, a sulfobutyl group is preferred.
  • hydroxyalkyl group those having an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms are preferable, and examples thereof include a hydroxymethyl group, a hydroxyethyl group, a hydroquinpropyl group, and a hydroxybutyl group. preferable.
  • sugar residue those having 3 to 24 carbon atoms, particularly those having 6 to 12 carbon atoms are preferable, and examples thereof include glucosyl, galactosyl, glycerol-gluco-heptosyl, maltosyl, and lactosyl. preferable.
  • the substitution rate that is, hydrogen relative to the sum of R 3 , R 4 and R 5 in the water-soluble cyclodextrin derivative represented by the formula ( ⁇ )
  • the proportion of substituents other than atoms is preferably 70% or less, particularly preferably 20 to 50%.
  • Examples of easily water-soluble cyclodextrins include, for example, Japanese Patent Application Laid-Open No. 5-5047483 (WO 91/111172) and Japanese Patent Application Laid-Open No. 6-5111153 ( Those described in WO94 / 02518) etc. can also be suitably used.
  • sulfoptyl cyclodextrin, hydroxypropyl cyclodextrin, maltosyl cyclodextrin or a salt thereof is preferable, and sulfobutyl-cyclodextrin, hydroquinpropyl-1-cyclodextrin, maltosyl ⁇ -Cyclodextrin or a salt thereof is preferred.
  • sulfobutyl-substituted compounds having a substitution rate of 70% or less, particularly 20 to 50% -Cyclodextrin or hydroxypropyl-1-cyclodextrin or a salt thereof is preferred.
  • / S-cyclodextrin sulfobutyl ether sodium salt having a substitution rate of about 33%, and hydroxypropyl-1- ⁇ -substitution having a substitution rate of about 23% are preferred. Cyclodextrin is preferred.
  • the piperazine-cyclodextrin complex of the present invention can be obtained, for example, by producing an aqueous solution containing the piperazine derivative (I) or a salt thereof and a water-soluble cyclodextrin derivative.
  • the readily water-soluble cyclodextrin derivative is preferably used in an amount of 1 mol or more, particularly 1 to 10 mol, per 1 mol of the piperazine derivative (I) or a salt thereof.
  • the higher the concentration of the water-soluble cyclodextrin derivative the higher the solubility of the piperazine derivative (I) in the solution system.
  • the method for producing the aqueous solution is not particularly limited. For example, water or a buffer may be used at around ⁇ 5 to 35 ° C. to prepare an aqueous solution.
  • the piperazine-cyclodextrin complex of the present invention thus obtained can be used as it is or as a powder by distilling off coexisting water.
  • a method for distilling water is freeze-drying. Drying under reduced pressure is preferred, and those obtained by freeze-drying are particularly preferable.
  • the piperazine-cyclodextrin complex of the present invention can exert its effects by either oral or parenteral administration, but is preferably a parenteral preparation, particularly preferably an injection preparation.
  • the dose of the complex of the present invention may be appropriately increased or decreased depending on the condition, age, weight, and degree of the condition of the patient.
  • the dose can be generally in the range of 1 mg to 100 mg as the piperazine derivative (I) per adult per day, preferably in the range of 1 mg to 500 mg. This is administered once or in several divided doses.
  • Dosage forms include tablets, capsules, powders, granules and the like. These can be produced by a known formulation technique together with usual additives such as excipients, lubricants and binders.
  • 1 adult per day as a piperazine derivative (I) It is suitable to administer a dose in the range of mg to 50 mg, preferably 1 mg to 20 mg, by subcutaneous intravenous infusion, intravenous infusion or intravenous infusion.
  • the piperazine-cyclodextrin complex of the present invention exhibits an excellent calmodulin inhibitory action and also has an excellent anti-hypoxia action. Furthermore, it showed no significant central inhibitory effect, and it showed excellent efficacy by oral and parenteral administration in various doses at various doses in various disease state models (such as an inhibitory effect on rat neuronal delayed neuronal death, anti-edema). Action). Therefore, the piperazine-cyclodextrin complex of the present invention is a therapeutic agent for various diseases caused by excessive activation of calmodulin as an inhibitor of intracellular calcium physiological action involving calmodulin, in particular, hypertension Diseases such as brain, heart, kidney, etc.
  • brain diseases such as Parkinson's disease and Binswanger's disease, drug poisoning, gas poisoning, traumatic brain disease and diseases based on it (spontaneous depression, depression, memory impairment, etc.). It is highly useful as a therapeutic agent for systemic diseases, a therapeutic agent for brain diseases, and a brain protective agent.
  • brain diseases such as Parkinson's disease and Binswanger's disease, drug poisoning, gas poisoning, traumatic brain disease and diseases based on it (spontaneous depression, depression, memory impairment, etc.).
  • It is highly useful as a therapeutic agent for systemic diseases, a therapeutic agent for brain diseases, and a brain protective agent.
  • 5 H 2 0 hereinafter, sometimes abbreviated as compound (1); Molecular weight 6 31.0 40 Omg And left in a water bath at 25 ° C. for 7 days. During the standing, ultrasonic treatment was performed once a day for 15 minutes, and the mixture was further stirred for 2 minutes. On the 5th and 7th days, the pH was adjusted to 4.0 using hydrochloric acid. After pH adjustment on the 7th day, the total amount was adjusted to 5 ⁇ (the SBE 7-5-CD concentration was adjusted to 15, 20, and 3 OnAO, respectively.
  • the formation of the complex was confirmed by observing the Cotton effect. That is, the CD (circular dichroism) spectrum of the solution of the compound (1) alone shows a simple curve, but the solution to which cyclodextrin is added has a negative curve around 245 ⁇ .
  • the Coton effect was confirmed. It is known that the Coton effect is confirmed only when the guest molecule is included in the cyclodextrin cavity (see “Light dispersion”). Its Application to Organic Chemistry "by CARLD JERASS I, Koji Nakanishi and Futaba Yamazaki (Tokyo Kagaku Doujin, etc.). Therefore, it was confirmed that the compound (1) was included in the cyclodextrin to form a complex.
  • aqueous solution having the composition shown in Table 2 was prepared and administered subcutaneously to the back of the rat.30 minutes after administration, a 0.5% Evans blue solution was intravenously administered, and 30 minutes later, the area of pigment leakage in the skin was measured, and vascular permeability was examined.
  • vascular permeability was suppressed by adding SBE7-CD to form a complex.
  • Solutions having the composition shown in Table 3 were prepared and filled into colorless ampules one by one.
  • the solution was prepared by first dissolving 2.55 g of compound (1) in 70 injection water, and dissolving 8.04 g of SBE7-; 8-CD18 in 200 injection water. and these solutions were mixed, after adjusting the pH, the c resulting ampoules was carried out by the whole amount 1 ⁇ and with water for injection, 25 0 0 lu) (optical abuse conditions, 2 0 days After storage, the content of each compound (1) was quantified by high performance liquid chromatography (HPLC) under the same measurement conditions as in Example 1.
  • HPLC high performance liquid chromatography
  • Solutions A and B prepared in Example 4 were diluted using Infusion EL-1 (Morishita Roussel) so that the concentration of compound (1) was 20 g / ⁇ ⁇ .
  • This solution was filled into a drip tube (made of polyvinyl chloride) of an infusion set, and stored at 25 ° C under light shielding for 2 hours.
  • the compound (1) content of the diluted solution after storage was quantified by high performance liquid chromatography (HPLC) under the same measurement conditions as in Example 1.
  • the solubility of the piperazine-cyclodextrin complex of the present invention was remarkably improved as compared with the piperazine derivative (I) alone.
  • hemolytic activity and vascular permeability were suppressed, and local irritation was reduced.
  • it has excellent light stability, and adsorption to the container has been reduced.

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Description

明 細 書 ピペラジン類一シクロデキストリン複合体 本発明は、 水への溶解度が向上し、 安定性に優れ、 しかも局所刺激性が低く、 循環器系疾患、 及び脳領域の疾患の治療薬として有用なピペラジン類ーシクロデ キストリン複合体に関する。 背景技術
後記一般式 ( I ) で表されるピぺラジン誘導体は、 カルモジュリン阻害作用を 有し、 循環器系疾患、 脳領域の疾患の治療薬として有用なことが知られている
(特開平 7 - 9 7 3 6 4号） 。
しかしながら、 このピぺラジン誘導体 （ I ) は、 水への溶解度が低く、 注射用 製剤とするのが困難であった。 また、 注射用製剤とした場合であっても、 ピペラ ジン誘導体 （ I ) の濃度が高くなると、 その溶血活性や血管透過性により、 局所 刺激性が生じる傾向があった。 更に、 光安定性が若干低く、 また収容容器の材質 によっては、 有効成分が容器に吸着し、 有効量が低下してしまうという問題があ つた。
従って、 本発明の目的は、 水への溶解度が向上し、 安定性に優れ、 しかも局所 刺激性が低いピぺラジン類—シクロデキストリン複合体を提供することにある。 発明の開示
かかる実情において、 本発明者らは鋭意研究を行った結果、 後記一般式 （ I ) で表されるピぺラジン誘導体と易水溶性シクロデキストリン誘導体とのピペラジ ン類ーシクロデキストリン複合体が、 水への溶解度が向上し、 安定性に優れ、 し かも局所刺激性が低く、 循環器系疾患、 及び脳領域の疾患の治療薬として有用で あることを見出し、 本発明を完成した
すなわち、 本発明は、 式 （ I)
R-Z-N N-Q (I)
〔式中、 Qは、
(1) ァリール基、
( 2 ) 複素環基、
(3) ジァリールメチル基、
(4) ァリール基と、 炭素数 1から 6のアルキレン基とから構成されるァラルキ ル基、
(5)炭素数 1から 8のアルキル基、 又は、
(6)炭素数 3から 8のシクロアルキル基を表すが、 ここで、 ァリール基、 複素 環基、 そしてジァリールメチル基及びァラルキル基中のァリ一ル基は、
1 )炭素数 1力、ら 6のアルキル基、
2)炭素数 1から 6のアルコキシル基、
3) トリフルォロメチル基及び 2, 2， 2—トリフルォロェチル基、
4) トリフルォロメ トキシル基及び 2, 2， 2—トリフルォロエトキシル基、
5)炭素数 1から 6のアルキルチオ基、
6) 炭素数 1から 6のアルキルスルフィニル基、
7)炭素数 1から 6のアルキルスルホニル基、
8)炭素数 1から 6のアルキル基と、 カルボニル基とから構成されるアルカノィ ル基、
9)炭素数 2から 7のアルカノィルォキシ基、
10)炭素数 2から 7のアルカノィルァミノ基、
11) ァミノ基、 12) 炭素数 1から 6のアルキル基を有するモノアルキルァミノ基、
13) 各々が独立に炭素数 1から 6のアルキル基であるジアルキルアミノ基、
14) 水酸基、
15) ハロゲン原子、
16) 炭素数 2から 6のパーフルォロアルキル基、 - -
17) シァノ基、
18) ニトロ基、
19) カルボキシル基、
20) 炭素数 1から 6のアルコキシル基と、 カルボニル基とから構成されるアルコ キジカルボニル基、
21 ) テトラゾリル基、
22) スルファモイル基、
23) メチレンジォキシ基、 エチレンジォキシ基及びプロピレンジォキシ基、
24) モルホリノスルホニル基、
25) ピペラジノスルホニル基、
26) 炭素数 1から 6のアルキル基を有する 4—アルキルピペラジノスルホニル基、
27) 各々が独立に炭素数 1力、ら 6のアルキル基であるジアルキルァミノ基を有す る 4 一 （ジアルキルァミノ） ピペリジノ基、
28) 炭素数 1から 6のアルキル基を有する 4一 （モノアルキルァミノ） ピベリジ ノ基、 及び、
29) 4—アミノビペリジノ基、 からなる群の置換基から選ばれる 1以上の置換基 を有していてもよい。
Rは、
( i ) 二環性の含窒素複素環基、 又は、
(i i ) フエ二ル基を表すが、 ここで、 該含窒素複素環基は、 6員環と 5員環が縮 合した構造であつて、 窒素原子は 5員環部分に存在してその数は 1又は 2であり、 この窒素原子を有する環は芳香環であっても、 また飽和環であってもよく、 窒素 原子を含む環が飽和されている場合にはケトン部分を含んでいてもよい。 また、
( i) の二環性複素環基の 5員環部分及び （ii) のフ ニル基は、
(a a) 炭素数 1から 6のアルキル基、
(a b) 置換基を有していてもよいフエニル基、 --
(a c) フエニル基部分に置換基を有していてもよいべンジル基、
(a d) フエニル基部分に置換基を有していてもよいベンゾィル基、
(a e) フヱニル基部分に置換基を有していてもよいべンジルカルボニル基、
(a f ) フエニル基部分に置換基を有していてもよいベンゾィルメチル基、
(a g) フヱニル基部分に置換基を有していてもよいひーヒドロキンべンジル基、
(ah) 異原子として窒素原子、 酸素原子又は硫黄原子を含み、 置換基を有して いてもよい 5員環の芳香族複素環基 （ここで、 異原子が窒素原子の場合にこの窒 素原子は、 水素原子若しくは炭素数 1力、ら 6のアルキル基を有するか又は含窒素 複素環基若しくはフ ニル基との結合部分となる。 ） 、
(a i ) 異原子として窒素原子 1個と、 第 2の異原子として、 窒素原子、 酸素原 子又は硫黄原子を含み、 置換基を有していてもよい 5員環の芳香族複素環基 （こ こで、 第 2の異原子が窒素原子の場合にこの窒素原子は、 水素原子若しくは炭素 数 1から 6のアルキル基を有するか又は含窒素複素環基若しくはフ ニル基との 結合部分となる。 ） 、
(a j) 異原子として窒素原子 2個と、 第 3の異原子として、 窒素原子、 酸素原 子、 又は硫黄原子を含み、 置換基を有していてもよい 5員環の芳香族複素環基 (ここで、 第 3の異原子が窒素原子の場合にこの窒素原子は、 水素原子もしくは 炭素数 1から 6のアルキル基を有するか又は含窒素複素環基若しくはフ ニル基 との結合部分となる。 ） 、
(ak) 窒素原子 1個又は 2個を含み、 置換基を有していてもよい 6員環の芳香 (a 1 ) 異原子として窒素原子、 酸素原子又は硫黄原子を含み、 置換基を有して いてもよい 5員環の芳香族複素環基と、 炭素数 1から 3のアルキレン基とから構 成される複素環置換アルキル基 （ここで、 異原子が窒素原子の場合にこの窒素原 子は、 水素原子又は炭素数 1から 6のアルキル基を有する。 ） 、
(am) 異原子として窒素原子 1個と、 第 2の異原子として、 窒素原子、 酸素原 子又は硫黄原子を含み、 置換基を有していてもよい 5員環の芳香族複素環基と、 炭素数 1から 3のアルキレン基とから構成される複素環置換ァルキル基 （ここで、 第 2の異原子が窒素原子の場合にこの窒素原子は、 水素原子若しくは炭素数 1か ら 6のアルキル基を有するか又はアルキレン基との結合部分となる。 ） 、
(a n) 異原子として窒素原子 2個と、 第 3の異原子として、 窒素原子、 酸素原 子、 又は硫黄原子を含み、 置換基を有していてもよい 5員環の芳香族複素環基と、 炭素数 1から 3のアルキレン基とから構成される複素環置換アルキル基 （ここで、 第 3の異原子が窒素原子の場合にこの窒素原子は、 水素原子若しくは炭素数 1か ら 6のアルキル基を有するか又はアルキレン基との結合部分となる。 ） 、
(a o) 窒素原子 1個又は 2個を含み、 置換基を有していてもよい 6員環の芳香 族複素環基と、 炭素数 1から 3のアルキレン基とから構成される複素環置換ァル キル基、
(ap) 水酸基 1個を有する炭素数 2から 3のアルキレン基と、 置換基を有して いてもよいフエニル基とから構成されるフヱニルヒド口キシアルキル基、
(a q) 2—フヱニルェチニル基 （このフヱニル基は置換基を有していてもよ い。 ) 、
(a r) テトラブリル基、
(a s) モルホリノ基、
(a t) 炭素数 2から 7のアルカノィルァミノ基、
(a υ) テトラゾリル基と、 炭素数 1から 3のアルキレン基とから構成されるテ トラゾリルアルキル基 （ここでァルキレン基はテトラゾリル基の炭素原子又は窒 素原子において結合している。 ） 、
(a v) モルホリノ基と、 炭素数 1から 3のアルキレン基とから構成されるモル ホリノアルキル基、
(aw) 4一アルコキシカルボニルシクロへキシル基 （ここで、 アルコキシル基 は炭素数 1〜6のものである。 ） 、
(a x) アルコキシカルボニル基 （ここで、 アルコキシル基は炭素数 1から 6の ものである。 ） 、
(a y) アルコキシカルボニル基 （ここで、 アルコキシル基は炭素数 1から 6の ものである。 ） と、 炭素数 1から 3のアルキレン基とから構成されるアルコキシ カルボニルアルキル基、
(a z) 1一アルキルインドール— 2—ィル基 （ここでアルキル基は炭素数 1力、 ら 6のもので、 インドールは更に置換基を有していてもよい。 ) 、
(b a) ピロリ ドン一 1ーィル基、
(bb) 2—グァニジノチアゾリル基、
(b e) 2—グァニジノチアゾリル基と、 炭素数 1から 3のアルキレン基とから 構成される （2—グァニジノチアブリル） 一アルキル基、
(b d) 置換基を有していてもよい 1, 4ージヒドロピリジル基、
(b e) 炭素数 1から 6のアルキル基を有する 4一アルキルピペラジノ基と、 炭 素数 1から 6のアルキレン基とから構成される 4—アルキルピペラジノアルキル
(b f ) 4— (モルホリノスルホニル） フエニル基と、 炭素数 1から 6の了ルキ レン基とから構成される 4一 （モルホリノスルホニル） フエニルアルキル基、
(b g) 4 - (ピペラジノスルホニル） フエニル基と、 炭素数 1から 6のアルキ レン基とから構成される 4— (ピペラジノスルホニル） フエニルアルキル基、
(bh) 炭素数 1力、ら 6のアルキル基を有する 4一 （ 4一アルキルピペラジノス ルホニル） フヱニル基と、 炭素数 1から 6のアルキレン基とから構成される 4一 (ピペラジノスルホニル） フエニルアルキル基、
( b i ) 炭素数 2から 7のアルコキシカルボニル基と、 炭素数 1から 6のアルキ レン基とから構成されるアルコキシカルボニルアルキル基、
( b j ) カルボキシル基と、 炭素数 1から 6のアルキレン基とから構成される力 ルボキシアルキル基、
( b k ) 炭素数 1から 6のアルキル基 2個を含有するジアルキルァミノ基をピぺ リジンの 4位に有する 4ージアルキルァミノピペリジノ基がフエニル基の 4位に 結合した 4一 （4ージアルキルアミノビペリジノ） フエニル基と、 炭素数 1から 6のアルキレン基とから構成される 〔4一 （4—ジアルキルアミノビペリジノ） フエニル〕 アルキル基、
( b 1 ) 炭素数 1力、ら 6のアルキル基を含有するモノァルキルァミノ基をピぺリ ジンの 4位に有する 4—モノアルキルァミノピペリジノ基がフエニル基の 4位に 結合した 4— ( 4一モノアルキルアミノビペリジノ） フエニル基と、 炭素数 1か ら 6のアルキレン基とから構成される 4一 （ 4一モノアルキルァミノピペリジ ノ） フヱニルアルキル基、
( b m) 4—アミノビペリジノ基がフヱニル基の 4位に結合した 4一 （4一アミ ノピペリジノ） フヱニル基と、 炭素数 1から 6のアルキレン基とから構成される
〔4一 （4—アミノビペリジノ） フエニル〕 アルキル基、
( b n ) 炭素数 1から 6のアルキル基 2個を含有するジアルキルァミノ基をピぺ リジンの 4位に有する 4—ジアルキルァミノピペリジノ基と、 炭素数 1から 6の アルキレン基とから構成される （4—ジアルキルアミノビペリジノ） アルキル基、
( b o ) 炭素数 1から 6のアルキル基を含有するモノアルキルアミノ基をピペリ ジンの 4位に有する 4—モノアルキルァミノピペリジノ基と、 炭素数 1から 6の アルキレン基とから構成される （4—モノアルキルアミノビペリジノ） アルキル
( b p ) 4一アミノビペリジノ基と、 炭素数 1から 6のアルキレン基とから構成 される （4—アミノビペリジノ） アルキル基、 及び、
(b q) 水素原子、 からなる群の置換基から選ばれる置換基 Gによって置換され ている。 ここで、 a a. から a p. で示される置換基群の置換基に関して置換基 を有していてもよいとは、
1 ) 炭素数 1から 6のアルキル基、 -.
2) 炭素数 1から 6のアルコキシル基、
3) トリフルォロメチル基及び 2, 2， 2—トリフルォロェチル基、
4) トリフルォロメ トキシル基及び 2, 2, 2—トリフルォロエトキシル基、 5 ) 炭素数 1から 6のアルキルチオ基、
6) 炭素数 1から 6のアルキルスルフィニル基、
7 ) 炭素数 1から 6のアルキルスルホニル基、
8) 炭素数 1から 6のアルキル基と、 カルボニル基とから構成されるアルカノィ ル基、
9) 炭素数 2から 7のアルカノィルォキシ基、
10) 炭素数 2から 7のアルカノィルアミノ基、
11) ァミノ基、
12) 炭素数 1から 6のアルキル基を有するモノアルキルァミノ基、
13) 各々が独立に炭素数 1から 6のアルキル基であるジアルキルァミノ基、
14) 水酸基、
15) ハロゲン原子、
16) 炭素数 2から 6のパ一フルォロアルキル基、
17) シァノ基、
18) ニトロ基、
19) カルボキシル基、
20) 炭素数 1から 6のアルコキシル基と、 カルボニル基とから構成されるアルコ キシカルボニル基、 21 ) テトラゾリル基、
22) スルファモイル基、
23) メチレンジォキシ基、 エチレンジォキシ基及びプロピレンジォキシ基、
24) モルホリノスルホニル基、
25) ピペラジノスルホニル基、 -
26) 炭素数 1から 6のアルキル基を有する 4—アルキルピペラジノスルホニル基、
27) 各々が独立に炭素数 1から 6のアルキル基であるジアルキルァミノ基を有す る 4 一 （ジアルキルァミノ） ピペラジノ基、
28) 炭素数 1から 6のアルキル基を有する 4 — (モノアルキルァミノ） ピベリジ ノ基、 及び、
29) 4 一アミノビペリジノ基、 からなる群の置換基から選ばれる 1以上の置換基 を有する場合をいう。
また、 （ i ) の二環性複素環基の 6員環部分又は （i i ) のフ ニル基は、 1個又 は複数個の炭素数 1から 6のアルキル基、 炭素数 1から 6のアルコキシル基、 ト リフルォロメチル基、 2， 2 , 2—トリフルォロェチル基、 トリフルォロメ トキ シル基、 2 , 2， 2 —トリフルォロエトキシル基、 炭素数 1から 6のアルキルチ ォ基、 炭素数 1から 6のアルキルスルフィニル基、 炭素数 1から 6の了ルキルス ルホニル基、 炭素数 1から 6のアルキレン基と、 カルボニル基とから構成される アルカノィル基、 炭素数 2から 7のアルカノィルォキシ基、 炭素数 2から 7のァ ルカノィルァミノ基、 アミノ基、 炭素数 1から 6のアルキル基を有するモノアル キルァミノ基、 各々が独立に炭素数 1から 6のアルキル基であるジアルキルァミ ノ基、 水酸基、 ハロゲン原子、 炭素数 2から 6のパーフルォロアルキル基、 シァ ノ基、 ニトロ基、 カルボキシル基、 炭素数 1から 6のアルコキシル基とカルボ二 ル基とから構成されるアルコキシカルボニル基、 テトラゾリル基、 スルファモイ ル基、 メチレンジォキシ基、 エチレンジォキシ基、 モルホリノスルホニル基、 ピ ペラジノスルホニル基、 炭素数 1から 6のアルキル基を有する 4—アルキルピぺ ラジノスルホニル基、 各々が独立に炭素数 1カヽら 6のアルキル基であるジアルキ ルァミノ基を 4位に有する 4ージアルキルァミノピペリジノ基、 炭素数 1から 6 のアルキル基を有する 4 一モノアルキルアミノビペリジノ基、 又は、 4ーァミノ ピペリジノ基を有していてもよい。
Zは、
( 1 ) 炭素数 1から 3のアルキレン基、
( 2 ) 炭素数 2から 4のァルケ二レン基、
( 3 ) 水酸基 1個を有する炭素数 1から 3のアルキレン基、
( 4 ) カルボニル原子団、
( 5 ) 炭素鎖の一端又は中間にカルボニル原子団 1個を含む炭素数 1から 2の了 ルキレン基、 又は、
( 6 ) ォキザリル基、 を表す。 〕
で表されるピぺラジン誘導体又はその塩と、 易水溶性シクロデキストリン誘導体 とのピぺラジン類ーシクロデキストリン複合体を提供するものである。
また、 本発明は、 当該ピぺラジン類ーシクロデキストリン複合体を含有する注 射用製剤を提供するものである。
更に、 本発明は、 当該ピぺラジン類ーシクロデキストリン複合体を有効成分と する循環器系疾患治療剤、 脳疾患治療剤、 脳保護剤を提供するものである。 また、 本発明は、 当該ピぺラジン類—シクロデキストリン複合体の医薬として の使用を提供するものである。
さらに、 本発明は、 当該ピぺラジン類ーシクロデキストリン複合体を投与する ことを特徴とする循環器系疾患及び脳疾患の処置方法を提供するものである。 図面の簡単な説明
図 1は、 実施例 2において、 各濃度の /S—シクロデキストリンを添加した場合 の溶血活性を示す図である。 図 2は、 実施例 3において、 各濃度の S B E 7 - 一 C Dを添加した場合の血管透過性 （色素漏出部面積） を示す図である。 発明を実施するための最良の形態
本発明で用いられるピぺラジン誘導体は、 前記一般式 （ I ) で表され、 ピペラ ジンの一方の窒素原子に Qで表される部分構造を有し、 も-う一方の窒素原子には Rで表される構造部分が、 結合部分である Zを介して結合している構造を有して いる。
ここで部分構造 Qは、 （ 1 ) ァリール基、 （2 ) 複素環基、 （3 ) ジァリール メチル基、 （4 ) ァリール基と、 炭素数 1から 6のアルキレン基とから構成され るァラルキル基、 （5 ) 炭素数 1から 8のアルキル基、 又は （6 ) 炭素数 3から 8のシクロアルキル基、 から選ばれる構造の置換基である。
ここでァリール基は、 芳香族化合物から導かれる置換基であり、 例えばフヱニ ル基ゃナフチル基が代表的なものである。 複素環化合物にも芳香族化合物が存在 するが、 本発明におレ、ては特に芳香族炭化水素化合物から導かれる置換基を意味 する。
複素環基は、 複素環化合物から導かれる置換基である。 複素環化合物のうち本 発明において好ましいのは含窒素複素環化合物である。 含窒素複素環化合物でも 芳香族、 部分飽和、 飽和等があるが、 その中でも芳香族複素環であるものが好ま しい。 含窒素芳香族複素環化合物としては、 ピロ一ル、 イミダゾール、 ピラゾー ル、 ピリジン、 ピリダジン、 ピリ ミジン、 ピラジン、 インドール、 キノ リン、 ィ ソキノ リン、 シンノ リン、 フタラジン、 キナゾリ ン、 キノキサリン、 ナフチリジ ン、 ピリ ドピリジン類、 カルバゾ一ル、 カルボリン、 フエナンスリジン、 ァクリ ジン等を挙げることができ、 これらから導かれる置換基を本発明化合物は有する ことができる。 これらの置換基のうちでは、 ピリジル基、 ピリ ミジル基及びイソ キノ リル基が好ましい。
また、 含窒素複素環置換基以外でも酸素原子、 硫黄原子を含む複素環置換基で あってもよい。 この場合でも、 飽和、 部分飽和そして芳香族のいずれもが可能で ある。 例えば、 チェニル、 ベンゾチェニル、 フリル、 フラニル、 ベンゾフラニル、 クロメニル等であってもよい。 これらのうちではべンゾフラニル基、 あるいはジ ヒドロベンゾフラニル基等が好ましい。
この他、 イソチアブリル、 イソォキサゾリル、 ォキサジニル等の如く異原子が 複数種存在する置換基でもよい。
ジァリールメチル基は、 メチル基の水素原子のうちの 2個がァリール基 2個と 置き換わった構造の置換基であるが、 ァリール基としては先に述べたものでよい。 ジ了リールメチル基の最も代表的なものはジフヱ二ルメチル基である。
ァリール基と、 炭素数 1から 6のアルキレン基とから構成されるァラルキル基 は、 先に述べたァリール基にアルキレン基の一端が結合した構造の置換基である。 代表的なものとしてはべンジル基、 フ ネチル基等である。
アルキル基は炭素数が 1から 8のものでよいが、 直鎖状であっても分枝状であ つてもよい。
環状アルキル基は、 炭素数 3から 8のものでよく、 シクロプロピル基、 シクロ ブチル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基、 シクロォクチル基である。 以上述べた、 ァリール基、 複素環基、 ジァリールメチル基、 炭素数 1から 8の アルキル基、 炭素数 3から 8のシクロアルキル基、 そしてァリール基と炭素数 1 から 6のアルキレン基とから構成されるァラルキル基の各置換基は、 更に種々の 置換基によって置換されていてもよい。 特に、 ァリ一ル基、 複素環基、 そしてジ ァリールメチル基のァリ一ル基が置換基を有していてもよい。 このような置換基 としては、 次の 1 ) 〜29) の置換基の群から選ばれるものである。
1 ) アルキル基は、 炭素数 1から 6のもので、 直鎖状であっても分技状であって もよい。 更に炭素数が 3以上の場合には環状アルキル基であつてもよい。
2 ) アルコキシル基は、 炭素数が 1から 6のものであるが上記のアルキル基と酸 素原子から構成されたものでよく、 すなわちアルキル部分は、 直鎖状、 分技状及 び環状のいずれでもよい。
3 ) トリフルォロメチル基及び 2， 2 , 2 —トリフルォロェチル基。
4 ) トリフルォロメ トキシル基及び 2， 2 , 2 —トリフルォロエトキシル基。
5 ) アルキルチオ基は、 炭素数が 1から 6である上記のアルキル基と硫黄原子か ら構成されたものでよく、 アルキル部分は、 直鎖状、 分枝状及び環状のいずれで もよレ、。 「アルキル一 S―」 の構造を有している。
6 ) アルキルスルフィニル基は、 上記のアルキルチオ基の硫黄原子が酸素原子 1 個によって酸化されて生ずる置換基で、 「アルキル一 S O -」 の構造を有してい る。
7 ) アルキルスルホニル基は、 上記のアルキルチオ基の硫黄原子が酸素原子 2個 によって酸化されて生ずる置換基で、 「アルキル— S 02—」 の構造を有してい る。
8 ) アルカノィル基は、 脂肪族カルボン酸のカルボン酸部分から水酸基を除去し て生ずる構造の置換基である。 「アルキル一 C O—」 の構造を有している。
9 ) アルカノィルォキシ基は、 上記のアルカノィル基に酸素原子が付加した構造、 又は脂肪族力ルポン酸のカルボン酸部分から水素原子を除去した構造の置換基で ある。 「アルキル一 C〇一 0—」 の構造を有している。
10) アルカノィルァミノ基は、 ァミノ基の 2個の水素原子のうちの一方がアル力 ノィル基に置き換わった構造を有している。 「アルキル— C O— N H -」 の構造 を有している。
11) ァミノ基。
12) モノアルキルアミノ基は、 ァミノ基の 2個の水素原子のうちの一方がアルキ ル基となった構造であり、 13) ジアルキルアミノ基は、 ァミノ基の水素原子の両 方がァルキル基となつた構造を有してレ、る。
14) 水酸基。
15) ハロゲン原子。 16) パーフルォロアルキル基は、 アルキル基の水素原子が全てフッ素分子に置き 換わった構造であり、 直鎖状、 分枝状又は環状構造を有している。
17) シァノ基。
18) 二トロ基。
19) カルボキシル基。 - ·
20) アルコキシルカルボニル基は、 アルキル基とカルボニル基が酸素原子を介し て結合した構造であるが、 そのアルキル基部分は直鎖状、 分枝状又は環状のいず れでもよい。 「アルキル— 0— C〇一」 の構造を有している。
21) テトラゾリル基は、 5員環の複素環置換基である。
22) スルファモイル基。
23) メチレンジォキシ基、 エチレンジォキシ基及びプロピレンジォキジ基は、 一 0 - ( C H 2) Q— 0—の構造を有し、 ここで、 qが 1から 3のものである。 な お、 2個の酸素原子の結合する炭素原子は隣接する炭素原子である。
24) モルホリノスルホニル基は次 「モルホリノ （即ち、 4 一モルホニル基） 一 S 0 2—」 で表される構造を有している。
25) ピペラジノスルホニル基は 「 （ 1—ピペラジニル） 一 S 02—」 で表される 構造を有している。
26) 4 一アルキルピペラジノスルホニル基は 「 （4—アルキル一 1ーピペラジニ ル） — S〇2—」 で表される構造を有し、 ピペラジニル基の 4位のアルキル基は 炭素数 1から 6のアルキル基である。
27) 4 - (ジアルキルアミノ） ピペリジノ基は 「4—ジアルキルァミノ一 1 —ピ ペリジニル」 で表される構造を有し、 ピペラジニル基の 4位のジアルキルァミノ 基は各々が独立に炭素数 1から 6であるアルキル基を有している。
28) 4 一 （モノアルキルァミノ） ピペリジノ基は 「4 —モノアルキルァミノ— 1 ーピベリジニル」 で表される構造を有し、 ピペラジニル基の 4位のモノアルキル ァミノ基は炭素数 1から 6のアルキル基を有するものである。 29) 4·ーァミノピペリジノ基はピペリジニル基の 4位にァミノ基を有している。 以上の置換基で構成された置換基の群から選ばれる置換基の数は 1以上であつ てよく、 2以上の場合にはその種類は単一種であってもよく、 また複数種から選 ばれていてもよい。
更に、 これらの置換基群から選ばれる置換基は、 Qに含まれる置換基のうちの アルキル基及び環状ァルキル基上にあつてもよい。
ピぺラジン誘導体 （ I) 中のピぺラジン環のもう一方の窒素原子には、 （ 1 ) 炭素数 1から 3のアルキレン基、 （2) 炭素数 2から 4のァルケ二レン基、
(3) 水酸基 1個を有する炭素数 1から 3のアルキレン基、 （4) カルボニル原 子団、 （ 5 ) 炭素鎖の一端又は中間にカルボニル原子団 1個を含む炭素数 1から 2のアルキレン基、 又は、 （6) ォキザリル基の Ζ部分を介して、 （ 1 ) 二環性 の含窒素複素環基、 又は、 （2) フニニル基の R部分が置換している。
Ζ部分のアルキレン基は、 下記構造式中、
- (CH2) ,- rが 1から 3のものであり、 アルケニレン基は、 炭素数 2から 4のアルキレン基 のうち、 炭素炭素間の結合の 1個が二重結合であるものであり、 その二重結合の 位置は末端でも中間であつてもよい。
水酸基 1個を有する炭素数 1から 3のアルキレン基は、 炭素数 1から 3のアル キレン基の炭素原子の 1個が水酸基を有しているものであるが、 その水酸基の位 置は特に制限はなく末端であつても中間であつてもよい。
カルボニル原子団 （又はカルボニル基） は、 「一 C〇—」 で表される構造を有 している。
炭素鎖の一端又は中間にカルボニル原子団 1個を含む炭素数 1から 2のアルキ レン基とは、
— CO - CH2 -、
一 CH2— CO -、 一 CO - CH2 - CH2 -、
一 CH2— CO— CH2—、 または
一 CH2 - CH2— CO - のいずれかの構造である。
ォキザリル基は、 「― CO— c〇一」 の構造を有している。
Rで表される部分構造は、 （ i ) 二環性の含窒素複素環基、 又は （ii) フエ二 ル基である。
このうち二環性の複素環基は、 （ 1 ) 6員環と 5員環が縮合した環状構造を有 し、 （2) 窒素原子は 5員環部分に存在して、 かつその数は 1又は 2であり、
( 3) この窒素原子を含む環は芳香環であっても、 また飽和環であてもよく、
(4) 窒素原子を含む環が飽和されている場合にはケトン部分を含んでいてもよ い、 という構造上の特徴を有するものである。
具体的には、 インド一ル、 イソインドール、 インダゾール、 ベンゾ 〔d〕 イ ミ ダゾールから導かれる置換基である。 また、 核間に窒素原子が存在するインドリ ジン、 ベンゾ 〔a〕 ピラゾール、 ベンゾ 〔e〕 ピラゾール、 ベンゾ 〔a〕 イミダ ゾ一ル、 ベンゾ 〔e〕 イミダゾ一ル等から導かれる置換基も含まれる。 一方、 こ れらの複素環置換基はその 5員環部分に含まれる窒素原子上又は炭素原子上にお レ、て先に述べた結合部分である Zと結合している。
このような複素環置換基として更に具体的には、 インドールー 1—ィル、 イン ドール一 2—ィル、 インド一ル一 3—ィル、 2， 3—ジヒ ドロインド一ル一 1— ィル、 2, 3—ジヒ ドロインド一ルー 2—ィル、 2, 3—ジヒ ドロインドールー 3—ィル、 3 H—インド一ルー 2—ィル、 3 H—インド一ルー 3—ィル、 2—才 キソインド一ル一 1—ィル、 2—ォキソインドール— 3—ィル、 インダゾールー 1—ィル、 インダブール一 3—ィル、 2， 3—ジヒドロインダブ一ルー 1 —ィ儿、 2, 3—ジヒ ドロインダゾール— 2—ィル、 2, 3—ジヒ ドロインダゾ一ル— 3 一ィル、 3 H—インダゾールー 3—ィル、 2, 3—ジヒ ドロー 3—ォキツインダ ゾ一ルー 1—ィル、 2, 3—ジヒドロー 3—ォキソインダゾールー 2—ィル、 ィ ソインド一ルー 1一ィル、 イソインド一ルー 2—ィル、 イソインドール一 3—ィ ル、 1 , 3—ジヒ ドロイソインドール一 1一ィル、 1， 3—ジヒ ドロイ 一ルー 2—ィル、 1, 3—ジヒ ドロイソインドールー 3—ィル、 1， 3 ロー 3—ォキソイソインド一ル一 1一ィル、 1， 3—ジヒ ドロ一 3—ォキソイソ インドール一 2—ィル、 1， 3—ジヒ ドロ一 1 —ォキソイソインド一ル一 2—ィ ル、 1, 3—ジヒ ドロー 1—ォキソイソインドール一 3—ィル、 ベンゾ 〔d〕 ィ ミダゾール— 1 一ィル、 ベンゾ 〔d〕 ィミダブ一ル— 2—ィル、 2, 3—ジヒ ド 口べンゾ 〔d〕 イミダゾ一ルー 1一ィル、 2, 3—ジヒドロべンゾ 〔d〕 イミダ ゾ一ルー 2—ィル、 2, 3—ジヒドロー 2—ォキソベンゾ 〔d〕 イミダブ一ルー 1—ィルを挙げることができる。
Rで表される部分構造の、 二環性の含窒素複素環基、 又はフヱニル基上には次 に示す置換基の群から選ばれる置換基 Gを有している。 これらの置換基の結合位 置は、 Rがフエニル基である場合にはフヱニル基が Z部分と結合している炭素原 子に隣接した炭素原子上 （すなわち、 オルト位） が特に好ましい。 また、 R部分 が複素環置換基である場合には、 窒素原子を含む 5員環部分に置換しているのが 好ましい。 この場合、 窒素原子上でも炭素原子上でもよい。
(a a) 炭素数 1力、ら 6のアルキル基。 環状、 直鎖状、 分枝状のレ、ずれでもよい。 (a b) 置換基を有していてもよいフヱニル基。
(a c) フ ニル基部分に置換基を有していてもよいべンジル基。
(a d) フ ニル基部分に置換基を有していてもよいベンゾィル基。
(a e) フヱニル基部分に置換基を有していてもよいべンジルカルボニル基。 (a f ) フヱニル基部分に置換基を有していてもよいベンゾィルメチル基。
( a g ) フヱニル基部分に置換基を有していてもよい α—ヒドロキシベンジル基。 (a h) 異原子として窒素原子、 酸素原子又は硫黄原子を含み、 置換基を有して いてもよい 5員環の芳香族複素環基 （ここで、 異原子が窒素原子の場合にこの窒 素原子は、 水素原子若しくは炭素数 1力、ら 6のアルキル基を有するか又は含窒素 複素環基若しくはフエニル基との結合部分となる。 ） 。 例えば、 ピロリル基、 フ リル基、 又はチェニル基である。 二環性含窒素複素環基又はフヱニル基への結合 部位は、 これらにおいて可能な部位の全てである。
( a i ) 異原子として窒素原子 1個と、 第 2の異原子として、 窒素原子、 酸素原 子又は硫黄原子を含み、 置換基を有していてもよい 5員環の芳香族複素環基 （こ こで、 第 2の異原子が窒素原子の場合にこの窒素原子は、 水素原子若しくは炭素 数 1から 6のアルキル基を有するか又は含窒素複素環基若しくはフエニル基との 結合部分となる。 ） 。 例えば、 ピラゾリル基、 イミダゾリル基、 チアゾリル基、 イソチアゾリル基、 ォキサゾリル基、 イソォキサゾリル基等を挙げることができ る。 二環性含窒素複素環基又はフ ニル基への結合部位は、 これらにおいて可能 な部位の全てである。
( a j ) 異原子として窒素原子 2個と、 第 3の異原子として、 窒素原子、 酸素原 子、 又硫黄原子を含み、 置換基を有していてもよい 5員環の芳香族複素環基 （こ こで、 第 3の異原子が窒素原子の場合にこの窒素原子は、 水素原子若しくは炭素 数 1〜 6のアルキル基を有するか又は含窒素複素環基若しくはフ ニル基との結 合部分となる。 ） 。 1， 2， 3 —トリァゾリル基、 1 , 2 , 4 —トリァゾリル基、
1 , 2 , 3—チアジアジル基、 1 , 2， 4ーチアジアジル基、 1 , 2 , 5 —チア ジアジル基、 1， 3， 4—チアジ了ジル基、 1， 2， 3—才キサジアジル基、 1， 2 , 4—才キサジアジル基、 し 2 , 5—ォキサジアジル基、 1 , 3 , 4—ォキ サジアジル基等である。 二環性含窒素複素環基又はフ ニル基への結合部位は、 これらにぉレ、て可能な部位の全てである。
( a k ) 窒素原子 1個又は 2個を含み、 置換基を有していてもよい 6員環の芳香 族複素環基。 ピリジル基、 ピリダジニル基、 ピリ ミジル基、 又はビラジニル基で ある。 二環性含窒素複素環基又はフヱニル基へのこれらの結合部位は、 これらに おいて可能な部位の全てである。 ( a 1 ) 異原子として窒素原子、 酸素原子又は硫黄原子を含み、 置換基を有して いてもよい 5員環の芳香族複素環基と、 炭素数 1から 3のアルキレン基とから構 成される複素環置換アルキル基 （ここで、 異原子が窒素原子の場合にこの窒素原 子は、 水素原子又は炭素数 1から 6のアルキル基を有する） 。 例えば、 ピロリル ーメチルーェチル又はプロピル基、 チェ二ルーメチルーェチル、 又はプロピル基、 フリルーメチル、 ェチル、 又はプロピル基である。 複素環部分のアルキレン基へ の結合部位は、 これらにおいて可能な部位の全てである。
( a m) 異原子として窒素原子 1個と、 第 2の異原子として、 窒素原子、 酸素原 子又は硫黄原子を含み、 置換基を有していてもよい 5員環の芳香族複素環基と、 炭素数 1力、ら 3のアルキレン基とから構成される複素環置換アルキル基 （ここで、 第 2の異原子が窒素原子の場合にこの窒素原子は、 水素原子若しくは炭素数 1か ら 6のアルキル基を有するか又はアルキレン基との結合部分となる。 ） 。 ピラゾ リルーメチル、 ェチル、 又はプロピル基、 イミダゾリルーメチル、 ェチル、 又は プロピル基、 チアゾリルーメチル、 ェチル、 又はプロピル基、 ォキサゾリルーメ チル、 ェチル、 又はプロピル基である。 複素環部分のアルキレン基への結合部位 は、 これらにおいて可能な部位の全てである。
( a n ) 異原子として窒素原子 2個と、 第 3の異原子として、 窒素原子、 酸素原 子、 又は硫黄原子を含み、 置換基を有していてもよい 5員環の芳香族複素環基と、 炭素数 1から 3のアルキレン基とから構成される複素環置換アルキル基 （ここで、 第 3の異原子が窒素原子の場合にこの窒素原子は、 水素原子若しくは炭素数 1か ら 6のアルキル基を有するか又はアルキレン基との結合部分となる。 ） 。 1， 2 ,
3 —トリアゾリル—メチル、 ェチル、 又はプロピル基、 1， 2 , 4 一トリァゾリ ルーメチル、 ェチル、 又はプロピル基、 1， 2， 3—チアジアジルーメチル、 ェ チル、 又はプロピル基、 1 , 2 , 4—チアジアジルーメチル、 ェチル、 又はプロ ピル基、 1， 2， 5—チアジアジル—メチル、 ェチル、 又はプロピル基、 し 3，
4 —チアジアジル—メチル、 ェチル、 又はプロピル基、 1 , 2 , 3—ォキサジ了 ジルーメチル、 ェチル、 又はプロピル基、 1， 2, 4一才キサジアジルーメチル、 ェチル、 又はプロピル基、 1， 2， 5—才キサジアジルーメチル、 ェチル、 又は プロピル基、 1， 3, 4—才キサジアジル—メチル、 ェチル、 又はプロピル基等 である。 複素環部分のアルキレン基への結合部位は、 これらにおいて可能な部位 の全てである。 --
(a o) 窒素原子 1個又は 2個を含み、 置換基を有していてよい 6員環の芳香族 複素環基と、 炭素数 1から 3のアルキレン基とから構成される複素環置換アルキ ル基、 ピリジル—メチル、 ェチル、 又はプロピル基、 ピリダジニルーメチル、 ェ チル、 又はプロピル基、 ピリ ミジル—メチル、 ェチル、 又はプロピル基、 又はピ ラジニル―メチル、 ェチル、 又はプロピル基等である。 複素環部分のアルキレン 基への結合部位は、 これらにぉ 、て可能な部位の全てである。
(a p) 水酸基 1個を有する炭素数 2から 3のアルキレン基と、 置換基を有して いてもよいフエニル基とから構成されるフエニルヒドロキシアルキル基。 1一ヒ ドロキシ一 2―フエニルェチル、 2—ヒドロキシー 2—フエニルェチル一 1一ヒ ドロキジ一 3—フエニルプロピル、 2—ヒドロキシ一 3—フエニルプロピル、 3 -ヒドロキン— 3—フエニルプロピル等である。
(a q) 2—フヱニルェチニル基 （このフヱニル基は置換基を有していてもよ い。 ）
(a r ) テトラゾリル基。
(a s) モルホリノ基。
(a t) 炭素数 2から 7のアルカノィルァミノ基。
(a υ) テトラゾリル基と、 炭素数 1から 3のアルキレン基とから構成されるテ トラゾリルアルキル基 （ここでアルキレン基はテトラゾリル基の炭素原子又は窒 素原子において結合している。 ） 。 テトラゾリル―メチル、 ェチル、 又はプロピ ル基である。
(a ν) モルホリノ基と、 炭素数 1から 3のアルキレン基とから構成されるモル ホリノアルキル基。 モルホリノーメチル、 ェチル、 又はプロピル基である。
(aw) アルコキシカルボニルシクロへキシル基 （ここで、 アルコキシル基は炭 素数 1から 6のものである。 ） 。 ここでアルコキシカルボニル基と 1位の結合部 分の立体はトランスでもよいがシスであってもよい。 またァクシアル結合でもェ クアトリアル結合のいずれでもよい。
(a x) アルコキシカルボニル基 （ここで、 アルコキシル基は炭素数 1から 6の ものである。 ） 。
(a y) アルコキシカルボニル基 （ここで、 アルコキシル基は炭素数 1から 6の ものである。 ） と、 炭素数 1から 3のアルキレン基とから構成されるアルコキシ カルボ二ル了ルキル基。 アルコキシカルボ二ルーメチル、 ェチル、 又はプロピル 基である。
(a z) 1—アルキルインド一ルー 2—ィル基 （ここで、 アルキル基は炭素数 1 から 6のもので、 インドールは更に置換基を有していてもよい。 ) 。
(b a) ピロリ ドン— 1—ィル基。 ォキソ部分の位置は 2—又は 3—である。 ( b b ) 2 -グァニジノチアゾリル基。
(b e) 2—グァニジノチアゾリル基と、 炭素数 1から 3のアルキレン基とから 構成される （2—グァニジノチアゾリル） 一アルキル基。
(b d) 置換基を有していてもよい 1, 4ージヒドロピリジル基。 置換基として は、 アルキル基、 カルボキシル基等を挙げることができる。 例えば、 2, 6—ビ ス （メ トキシカルボ二ル） — 3, 5—ジメチルー 1， 4—ジヒドロピリジル基を 挙げることができる。
(b e) 炭素数 1から 6のアルキル基を有する 4—アルキルピペラジノ基と、 炭 素数 1から 6のアルキレン基とから構成される 4 -
(b f ) 4— （モルホリノスルホニル） フエニル基と、 炭素数 1から 6のアルキ レン基とから構成される 4— (モルホリノスルホニル） フエニルアルキル基。 ( b g ) 4— (ピペラジノスルホニル） フエニル基と、 炭素数 1から 6のアルキ レン基とから構成される 4— (ピペラジノスルホニル） フエニルアルキル基。
( b h ) 炭素数 1から 6のアルキル基を有する 4一 （4—アルキルピペラジノス ルホニル） フヱニル基と、 炭素数 1から 6のアルキレン基とから構成される 4 一
(ピペラジノスルホニル） フエニルアルキル基。 —- -
( b i ) 炭素数 2から 7のアルコキシカルボニル基と、 炭素数 1から 6のアルキ レン基とから構成されるアルコキシカルボニルアルキル基。
( b j ) カルボキシル基と、 炭素数 1から 6のアルキレン基とから構成される力
( b k ) 炭素数 1から 6のアルキル基 2個を含有するジアルキルアミノ基をピぺ リジンの 4位に有する 4—ジアルキルァミノピペリジノ基がフヱニル基の 4位に 結合した 4一 （4ージアルキルアミノビペリジノ） フヱニル基と、 炭素数 1から 6の了ルキレン基とから構成される 〔4— ( 4—ジアルキルアミノビペリジノ） フエニル〕 アルキル基。
( b 1 ) 炭素数 1から 6のアルキル基を含有するモノアルキルァミノ基をピペリ ジンの 4位に有する 4 一モノアルキルァミノピペリジノ基がフエニル基の 4位に 結合した 4一 （4 一モノアルキルアミノビペリジノ） フヱニル基と、 炭素数 1か ら 6のアルキレン基とから構成される 4一 （ 4 一モノアルキルァミノピペリジ ノ） フヱニルアルキル基。
( b m) 4—アミノピペリジノ基がフヱニル基の 4位に結合した 4— ( 4—アミ ノビペリジノ） フヱニル基と、 炭素数 1から 6のアルキレン基とから構成される
〔4一 （4—アミノビペリジノ） フエニル〕 アルキル基。
( b n ) 炭素数 1から 6のアルキル基 2個を含有するジアルキルァミノ基をピぺ リジンの 4位に有する 4 —ジアルキルァミノピペリジノ基と、 炭素数 1から 6の アルキレン基とから構成される （4ージアルキルァミノピペリジノ） (b o) 炭素数 1から 6のアルキル基を含有するモノアルキルァミノ基をピペリ ジンの 4位に有する 4—モノアルキルァミノピペリジノ基と、 炭素数 1から 6の アルキレン基とから構成される （4—モノアルキルアミノビペリジノ） アルキル
(b ) 4—アミノビペリジノ基と、 炭素数 1から 6のアルキレン基とから構成 される （4一アミノビペリジノ） アルキル基。
(b q) 水素原子
これらの置換基群に記載されている置換基に関して 「置換基を有していてもよ い」 とは、 以下に記載されている置換基の群から選ばれる置換基を有することも あるという意味である。 以下の置換基の群から選ばれる置換基の数は 1以上であ つてよく、 2以上の場合にはその種類は単一種であってもよく、 また複数種から 選ばれていてもよい。
1 ) 炭素数 1から 6のアルキル基、
2) 炭素数 1から 6のアルコキシル基、
3) トリフルォロメチル基及び 2, 2, 2—トリフルォロェチル基、
4) トリフルォロメ トキシル基及び 2， 2, 2—トリフルォロエトキシル基、
5) 炭素数 1から 6のアルキルチオ基、
6) 炭素数 1から 6のアルキルスルフィニル基、
7 ) 炭素数 1カヽら 6のアルキルスルホニル基、
8) 炭素数 1から 6のアルキル基と、 カルボニル基とから構成されるアルカノィ ル基、
9) 炭素数 2から 7のアルカノィルォキシ基、
10) 炭素数 2から 7のアルカノィルァミノ基、
11) ァミノ基、
12) 炭素数 1から 6のアルキル基を有するモノアルキルァミノ基、
13) 各々が独立に炭素数 1から 6のアルキル基であるジアルキルアミノ基、 14) 水酸基、
15) ハロゲン原子、
16) 炭素数 2から 6のパーフルォロアルキル基、
17) シァノ基、
18) ニトロ基、
19. カルボキシル基、
20) 炭素数 1から 6のアルコキシル基と、 カルボニル基とから構成されるアルコ キシカルボニル基、
21 ) テトラゾリル基、
22) スルファモイル基、
23) メチレンジォキシ基、 エチレンジォキシ基及びプロピレンジォキシ基、
24) モルホリノスルホニル基、
25) ピペラジノスルホニル基、
26) 炭素数 1から 6のアルキル基を有する 4—アルキルピペラジノスルホニル基、
27) 各々が独立に炭素数 1から 6のアルキル基であるジアルキルァミノ基を有す る 4 一 （ジアルキルァミノ） ピペリジノ基、
28) 炭素数 1から 6のアルキル基を有する 4 — (モノアルキルァミノ） ピベリジ ノ基、
29) 4 —ァミノピペリジノ基。
また、 （ i ) の二環性複素環基の 6員環部分又は （i i) のフエニル基は、 1個又 は複数個の炭素数 1から 6のアルキル基、 炭素数 1から 6のアルコキシル基、 ト リフルォロメチル基、 2， 2 , 2—トリフルォロェチル基、 トリフルォロメ トキ シル基、 2 , 2 , 2 —トリフルォロエトキシル基、 炭素数 1から 6のアルキルチ ォ基、 炭素数 1から 6のアルキルスルフィニル基、 炭素数 1から 6のアルキルス ルホニル基、 炭素数 1から 6のアルキレン基と、 カルポニル基とから構成される アルカノィル基、 炭素数 2から 7のアルカノィルォキシ基、 炭素数 2から 7のァ ルカノィルァミノ基、 アミノ基、 炭素数 1から 6のアルキル基を有するモノァ儿 キルァミノ基、 各々が独立に炭素数 1から 6のアルキル基であるジアルキルァミ ノ基、 水酸基、 ハロゲン原子、 炭素数 2から 6のパーフルォロアルキル基、 シァ ノ基、 ニトロ基、 カルボキシル基、 炭素数 1から 6のアルコキシル基とカルボ二 ル基とから構成されるアルコキシカルボニル基、 テトラゾリル基、 スルファモイ ル基、 メチレンジォキシ基 G、 I エチレンジォキシ基、 モルホリノスルホニル基、 ピ ペラジノスルホニル基、 炭素数 1から 6のアルキル基を有する 4一アルキルピぺ ラジノスルホニル基、 各々が独立に炭素数 1力、ら 6のアルキル基であるジァルキ ルァミノ基を 4位に有する 4ージアルキルァミノピペリジノ基、 炭素数 1から 6 のアルキル基を有する 4—モノアルキルアミノビペリジノ基、 又は、 4—ァミノ ピペリジノ基を有していてもよい。
置換基 Rのうち、 含窒素二環性複素環基としては次式、
Figure imgf000027_0001
(式中、 置換基 Gは前記の定義に等しく、 R 1 及び R 2 は各々独立に、 炭素数 1 から 6のアルキル基、 炭素数 1から 6のアルコキシル基、 トリフルォロメチル基、 2 , 2 , 2—トリフルォロェチル基、 トリフルォロメ トキシル基、 2， 2 , 2— トリフルォロエトキシル基、 炭素数 1から 6のアルキルチオ基、 炭素数 1から 6 のアルキルスルフィニル基、 炭素数 1から 6のアルキルスルホニル基、 炭素数 1 から 6のアルキレン基と、 カルボニル基とから構成されるアルカノィル基、 炭素 数 2から 7のアル力ノィルォキシ基、 炭素数 2から 7のアルカノィルァミノ基、 アミノ基、 炭素数 1から 6のアルキル基を有するモノアルキルアミノ基、 各々が 独立に炭素数 1から 6のアルキル基であるジ了ルキルアミノ基、 水酸基、 ハロゲ ン原子、 炭素数 2から 6のパ一フルォ口アルキル基、 シァノ基、 ニトロ基、 カル ボキシル基、 炭素数 1から 6のアルコキシル基とカルボニル基とから構成される アルコキシカルボニル基、 テトラゾリル基、 スルファモイル基、 メチレンジォキ シ基、 エチレンジォキジ基、 モルホリノスルホニル基、 ピペラジノス儿ホニル基、 炭素数 1から 6のアルキル基を有する 4 一アルキルピペラジノスルホニル基、 各 々が独立に炭素数 1から 6のアルキル基であるジアルキル了ミノ基を 4位に有す る 4ージアルキルァミノピペリジノ基、 炭素数 1から 6のアルキル基を有する 4 —モノアルキルアミノビペリジノ基、 又は、 4—アミノビペリジノ基を表し、 ま た Kは N (窒素原子） 、 C (炭素原子） 又は C = 0 ) (カルボニル基） を表す、 なお、 置換基 Gはインダブールの 2位に存在していてもよい。 ） で表される構造 のもの、 そしてフエニル基としては次式、
Figure imgf000028_0001
(式中、 R 1 、 R 2 及び Gは先の定義に等しい。 ） で表される構造のものを例示 することができる。
含窒素二環性複素環基のうち好ましい構造のものは次式、
Figure imgf000028_0002
G
で表されるものを挙げることができる （なお、 置換基 Gはインダブールの 2位に 存在していてもよい。 ） 。 なお、 置換基 Rとしてはインダブール構造又はフエ二 ル基構造のものが好ましい力、 これらのうちではインダゾ一ル構造のものがより 好ましい。
置換基 Rがインダブールの場合において、 置換基 R上に存在する置換基 Gとし て好ましいものは、 すでに置換基 Gとして定義されたもののうちから選ばれる以 下の群に含まれるものである。
•炭素数 1から 6のアルキル基。
-置換基を有していてもよいフニニル基。
• フュニル基部分に置換基を有していてもよいベンゾィル基。
• フヱニル基部分に置換基を有していてもよいベンジルカルボニル基。
- フヱニル基部分に置換基を有していてもよいベンゾィルメチル基。
• フヱニル基部分に置換基を有していてもよいひーヒドロキンべンジル基。
-置換基を有していてもよく、 窒素原子 1又は 2を含む 6員環の芳香族複素環基。
•窒素原子、 硫黄原子又は酸素原子から選ばれる異原子を含み、 置換基を有して いてもよい 5員環の芳香族複素環基と、 炭素数 1から 3のアルキレン基とから構 成される複素環置換基ァルキレン基。
-窒素原子 1個を含み、 第 2の異原子として窒素原子、 硫黄原子又は酸素原子か ら選ばれる異原子を含み、 置換基を有していてもよい 5員環の芳香族複素環基と、 炭素数 1から 3のアルキレン基とから構成される複素環基置換ァルキル基。
•窒素原子 2個を含み、 第 2の異原子として窒素原子、 硫黄原子又は酸素原子か ら選ばれる異原子を含み、 置換基を有していてもよい 5員環の芳香族複素環基と、 炭素数 1から 3のアルキレン基とから構成される複素環基置換アルキル基。
•置換基を有していてもよく、 窒素原子 1又は 2を含む 6員環の芳香族複素環基 と、 炭素数 1から 3のアルキレン基とから構成される複素環基置換アルキル基。 •置換基を有していてもよいフヱニル基と、 水酸基 1個によって置換されている 炭素数 1から 3のアルキレン基とから構成されるフエニルヒドロキシアルキル基。 •置換基を有していてもよいフヱニル基を有する 2—フヱニルェテニル基。
-炭素数 2から 7のアルカノィルァミノ基。
•テトラゾリル基と、 炭素数 1から 3のアルキレン基とから構成されるテトラゾ リルアルキル基 （ここでアルキレン基はテトラゾリル基の炭素原子又は窒素原子 上で結合している。 ） 。 モルホリノ基と、 炭素数 1から 3のアルキレン基とから構成されるモルホリノ
•炭素数 1から 6のアルコキシル基、 カルボニル基及び炭素数 1から 3のアルキ レン基とから構成されるアルコキシカルボニルアルキル基。
■炭素数 1から 6のアルキル基を、 置換基を有していてもよいィンドールの 1位 に有する 1 一アルキルィンドール— 2 —ィル基。
•置換基を有していてもよいピロリ ドン一 2—ィル基。
• 2 —グァニジノチアゾリル基と、 炭素数 1から 3のアルキレン基とから構成さ れる （2—グァニジノチ了ゾリル） アルキル基。
•炭素数 1から 6のアルキル基をピペラジノ基の 4位に有する 4—アルキルピぺ ラジノ基と、 炭素数 1から 6のアルキレン基とから構成される （4—アルキルピ ペラジノ） アルキル基。
•モルホリノスルホニル基をフェニル基の 4位に有する 4― (モルホリノスルホ ニル） フヱニル基と、 炭素数 1から 6のアルキレン基とから構成される 〔4— (モルホルノスルホニル） フエニル〕 アルキル基。
• ピペラジノスルホニル基をフエニル基の 4位に有する 4— (ピペラジノスルホ ニル） フヱニル基と、 炭素数 1から 6のアルキレン基とから構成される 〔4— (ピペラジノスルホニル） フヱニル〕 アルキル基。
•炭素数 1力、ら 6のアルキル基を有する 4—アルキルピペラジノスルホニル基が フエニル基の 4位に置換した 4— ( 4—アルキルピペラジノスルホニル） フエ二 ル基と、 炭素数 1から 6のアルキレン基とから構成される 〔4一 （4 一アルキル ピペラジノスルホニル） フエニル〕 アルキル基。
'炭素数 1から 6のアルコキシル基と、 カルボニル基、 及び炭素数 1から 6のァ ルキレン基とから構成されるアルコキシカルボニルアルキル基。
-カルボキシル基と、 炭素数 1から 6のアルキレン基とから構成されるカルボキ •各々が独立に炭素数 1から 6のアルキル基であるジアルキルァミノ基をピペリ ジンの 4位に有する 4—ジアルキルァミノピペリジノ基がフエニル基の 4位に置 換した 4— ( 4ージアルキルアミノビペリジノ） フエニル基と、 炭素数 1から 6 のアルキレン基とから構成される 〔4— ( 4ージアルキルアミノビペリジノ） フ ェニル〕 アルキル基。 ―. 一
•炭素数 1から 6のアルキル基を有するモノアルキルァミノ基をピペリジンの 4 位に有する 4 一モノアルキルァミノピペリジノ基がフヱニル基の 4位に置換した 4一 （4 一モノアルキルアミノビペリジノ） フエニル基と、 炭素数 iから 6のァ ルキレン基とから構成される 〔4一 （ 4一モノアルキルアミノビペリジノ） フヱ ニル〕 アルキル基。
•ァミノ基をピペリジンの 4位に有する 4—アミノビペリジノ基がフヱニル基の 4位に置換した 4— (アミノビペリジノ） フエニル基と、 炭素数 1から 6のアル キレン基とから構成される 〔4— ( 4—アミノビペリジノ） フヱニル〕 アルキル
•各々が独立に炭素数 1から 6のアルキル基であるジアルキル了ミノ基をピペリ ジンの 4位に有する 4—ジアルキルァミノピペリジノ基、 炭素数 1から 6のアル キレン基とから構成される （4—ジアルキルアミノビペリジノ） アルキル基。
•炭素数 1から 6のアルキル基を有するモノアルキルァミノ基をピペリジンの 4 位に有する 4—モノアルキルァミノピペリジノ基と、 炭素数 1から 6のアルキレ ン基とから構成される （4—モノアルキルアミノビペリジノ） アルキル基。
•ァミノ基をピペリジンの 4位に有する 4—ァミノピペリジノ基と、 炭素数 1か ら 6のアルキレン基とから構成される （4一アミノビペリジノ） アルキル基。
•置換基を有していてもよいフヱニル基と、 炭素数 1から 6のアルキレン基とか ら構成されるフエニルアルキル基。
-水素原子。
そしてこれらのうちで更に好ましいものは以下の群に含まれるものである。 •窒素原子、 硫黄原子又は酸素原子から選ばれる異原子を含み、 置換基を有して いてもよい 5員環の芳香族複素環基と、 炭素数 1から 3のアルキレン基とから構 成される複素環基置換アルキル基。
-窒素原子 1個を含み、 第 2の異原子として窒素原子、 硫黄原子又は酸素原子か ら選ばれる異原子を含み、 置換基を有していてもよい 5員環の芳香族複素環基と、 炭素数 1から 3のアルキレン基とから構成される複素環基置換アルキル基。
•窒素原子 2個を含み、 第 2の異原子として窒素原子、 硫黄原子又は酸素原子か ら選ばれる異原子を含み、 置換基を有していてもよい 5員環の芳香族複素環基と、 炭素数 1力、ら 3のアルキレン基とから構成される複素環基置換アルキル基。
•置換基を有していてもよく、 窒素原子 1又は 2を含む 6員環の芳香族複素環基 と、 炭素数 1力、ら 3のアルキレン基とから構成される複素環基置換アルキル基。 テトラゾリルアルキル。
( 2—グァニジノチアゾリル） ァルキル基。
置換基を有していてもよい 1 , 4ージヒドロピリジル基。
〔4一 （モルホリノスルホニル） フヱニル〕 アルキル基。
〔4一 （ピペラジノスルホニル） フエニル〕 アルキル基。
〔4一 （4—アルキルピペラジノスルホニル） フエニル〕 アルキル基。
アルコキシカルボニルアルキル基。
カルボキシアルキル基。
〔4一 （4ージアルキルアミノビペリジノ） フエニル〕 アルキル基。
〔4— ( 4—モノアルキルアミノ ビペリジノ） フエニル〕 アルキル基。
〔4— ( 4—アミノビペリジノ） フエニル〕 アルキル基。
( 4—ジアルキルアミノビペリジノ） アルキル基。
( 4—モノアルキルアミノビペリジノ） アルキル基。
( 4—アミノビペリジノ） アルキル基。
フエニルアルキル基。 •水素原子。
置換基 Rがインダゾ一ル基を含む場合において、 置換基 R上の置換基 Gとして 特に好ましいものは複素環基置換アルキル基又はフエニルアルキル基である。 な お、 置換基 Gが水素原子である化合物も強いカルモジュリン阻害作用を示し好ま しい化合物のひとつである。 - - 置換基 Rがインダブールを含む場合において、 置換基 Gとして好ましいものは ァリール基と炭素数 1から 6のアルキレン基とから構成されるァラルキル基であ る。 このァラルキル基に含まれるァリ一ル基としては芳香族炭化水素化合物から 導かれる置換基だけではなく、 芳香族複素環化合物から導かれる複素環基もが含 まれる。 ここでいぅァラルキル基としては例えば以下のものを举げることができ る。
• ひ一ヒ ドロキシベンジル基。
•窒素原子、 硫黄原子又は酸素原子から選ばれる異原子を含み、 置換基を有して いてもよい 5員環の芳香族複素環基と、 炭素数 1から 3のアルキレン基とから構 成される複素環基置換アルキル基。
•窒素原子 1個を含み、 第 2の異原子として窒素原子、 硫黄原子又は酸素原子か ら選ばれる異原子を含み、 置換基を有していてもよい 5員環の芳香族複素環基と、 炭素数 1から 3のアルキレン基とから構成される複素環基置換アルキル基。
-窒素原子 2個を含み、 第 2の異原子として窒素原子、 硫黄原子又は酸素原子か ら選ばれる異原子を含み、 置換基を有していてもよい 5員環の芳香族複素環基と、 炭素数 1から 3のアルキレン基とから構成される複素環基置換アルキル基。
-置換基を有していてもよく、 窒素原子 1又は 2を含む 6員環の芳香族複素環基 と、 炭素数 1から 3のアルキレン基とから構成される複素環基置換アルキル基。 •置換基を有していてもよいフヱニル基と、 水酸基 1個によって置換されている 炭素数 2から 3のアルキレン基とから構成されるフエニルヒドロキシアルキル基。 •置換基を有していてもよいフヱ二ル基を有する 2—フヱニルェテニル基。 •テトラゾリル基と、 炭素数 1から 3のアルキレン基とから構成されるテトラゾ リルアルキル基 （ここでアルキレン基はテトラゾリル基の炭素原子又は窒素原子 上で結合している。 ） 。
■ モルホリノ基と、 炭素数 1から 3のアルキレン基とから構成されるモルホルノ
• 2—グァニジノチアゾリル基と、 炭素数 1から 3のアルキレン基とから構成さ れる （2—グァニジノチアゾリル） アルキル基。
•モルホリノスルホニル基をフヱニル基の 4位に有する 4一 （モルホリノスルホ ニル） フエニル基と、 炭素数 1から 6のアルキレン基とから構成される 〔4 一 (モルホリノスルホニル） フヱニル〕 アルキル基。
■ ピペラジノスルホニル基をフエニル基の 4位に有する 4— (ピペラジノスルホ ニル） フヱニル基と、 炭素数 1から 6のアルキレン基とから構成される 〔4 一 (ピペラジノスルホニル） フエニル〕 アルキル基。
■炭素数 1から 6のアルキル基を有する 4一アルキルピペラジノスルホニル基が フエニル基の 4位に置換した 4— ( 4一アルキルピペラジノスルホニル） フエ二 ル基と、 炭素数 1から 6のアルキレン基とから構成される 〔4— ( 4一アルキル ピペラジノスルホニル） フエニル〕 アルキル基。
-各々が独立に炭素数 1から 6のアルキル基であるジアルキル基をピペリジンの 4位に有する 4ージアルキルァミノピペリジノ基がフエニル基の 4位に置換した 4— ( 4—ジアルキルアミノビペリジノ） フエニル基と、 炭素数 1から 6のアル キレン基とから構成される 〔4一 （4—ジアルキルアミノビペリジノ） フエ二 ル〕 アルキル基。
•炭素数 1から 6のアルキル基を有するモノアルキルァミノ基をピペリジンの 4 位に有する 4—モノアルキルァミノピペリジノ基がフヱニル基の 4位に置換した
4— ( 4 —モノアルキルアミノビペリジノ） フエニル基と、 炭素数 1から 6のァ ルキレン基とから構成される 〔4一 （4—モノアルキルアミノビペリジノ） フエ ニル〕
• Ύミノ基をピペリジンの 4位に有する 4ーァミノピペリジノ基がフエニル基の 4位に置換した 4一 （アミノビペリジノ） フヱニル基と、 炭素数 1から 6のアル キレン基とから構成される 〔4一 （4—アミノビペリジノ） フエニル〕 アルキ儿 基。
•置換基を有していてもよいフエニル基と、 炭素数 1から 6のアルキレン基とか ら構成されるフヱニルアルキル基。
このようなァラルキル基のうちではアルキレン基の炭素数の 1又は 2のものが 好ましい。 そして炭素数 1又は 2のもののうちでは、 炭素数 1のものがより好ま しいものである。 すなわちァリールメチル基がより好ましい。 先にも述べたよう に、 このァリ一ル基には炭化水素系のものだけではなく複素環系のものが含まれ る。
置換基 Rがインダゾ一ルを含む場合においてこのィンダゾール上には置換基が 存在していてもよいが、 すでに述べたこのような置換基のうち好ましい置換基は 以下の群のものを挙げることができる。
炭素数 1から 6のアルコキシル基。
トリフルォロメ トキシル基。
2 , 2 , 2—トリフルォロエトキシル基。
炭素数 1から 6のアルキルチオ基。
炭素数 1から 6のアルキルスルフィニル基。
炭素数 1から 6のアルキルスルホニル基。
炭素数 1力、ら 6のアルキル基とカルボニル基とから構成されるアル力ノ 炭素数 2から 7のアルカノィルァミノ基。
炭素数 1から 6のアルキル基を有するモノアルキルァミノ基。
各々が独立に炭素数 1から 6のアルキル基であるジアルキルァミノ基。
水酸基。 •ハロゲン原子。
•カルボキシル基。
■炭素数 1から 6のアルコキシル基とカルボニル基とから構成されるアルコキシ カルボニル基。
-テトラゾリル基。 - .
•スルファモイル基。
-モルホリノスルホニル基。
• ピペラジノスルホニル基。
•炭素数 1カヽら 6のアルキル基を有する 4—アルキルピペラジノスルホニル基。 '各々が独立に炭素数 1から 6のアルキル基である 4— (ジアルキルァミノ） ピ ペリジノ基。
'炭素数 1から 6のアルキル基を有する 4一 （モノアルキルァミノ） ピペリジノ
• 4—アミノビペリジノ基。
これらのうちでより好ましい （置換基 Rがインダブールを含む場合におし て。 ） ものは以下の群のものを挙げることができる。
炭素数 1から 6のアルコキシル基。
トリフルォロメ トキシル基。
2 , 2 , 2—トリフルォロエトキシル基。
水酸基。
ハロゲン原子、 とりわけフッ素原子。
テトラゾリル基。
スルファモイル基。 -エチレンジォキシ基。
•モルホリノスルホニル基。
- ピペラジノスルホニル基。
•炭素数 1から 6のアルキル基を有する 4― ：ニノレ ■各々が独立に炭素数 1から 6のアルキル基である 4 ピ ペリジノ基。
•炭素数 1から 6のアルキル基を有する 4― (モノアルキルァ ピぺリ
- 4—アミノ ビペリ
これらのうちで更に好ましい （置換基 Rがィンダゾールを含む場合におし て。 ） ものとしては、
■炭素数 1から 6のアルコキシル基。
• スルファモイル基。
を挙げることができる。
一方、 置換基 Rがフヱニル基である場合に、 すでに記載した置換基 Gに含まれ るもののうちで、 このフヱニル基上の置換基 Gとして好ましいものは以下のもの を挙げることができる。
-置換基を有していてもよいフ ニル基。
窒素原子、 硫黄原子又は酸素原子から選ばれる異原子を含み、 置換基を有してい てもよい 5員環の芳香族複素環基。
•窒素原子 1個を含み、 第 2の異原子として窒素原子、 硫黄原子又は酸素原子か ら選ばれる異原子を含み、 置換基を有していてもよい 5員環の芳香族複素環基。 •窒素原子 2個を含み、 第 2の異原子として窒素原子、 硫黄原子又は酸素原子か ら選ばれる異原子を含み、 置換基を有していてもよい 5員環の芳香族複素環基。 •置換基を有していてもよく、 窒素原子 1又は 2を含む 6員環の芳香族複素環基 c •テトラゾリル基。
•モルホリノ基と、 炭素数 1から 3のアルキレン基とから構成されるモルホリノ アルキル基。
•炭素数 1から 6のアルキル基を有し更に置換基を有-していてもよい 1—アルキ ルインドール一 2—ィル基。
■置換基を有していてもよい 1 , 4ージヒドロピリジル基。
• 2—グァニジノチアゾリル基。
置換基 Rがフエニル基である場合において、 この置換基 R上に存在する置換基 Gとして好ましいものはァリール基である。 そしてこのァリ一ル基は先と同じく、 炭化水素系のものだけではなく複素環系のものが含まれるのである。
また置換基 Rがフエニル基である場合にこのフ 二ル基は 1以上の置換基を有 していてもよい。 このような置換基として好ましいものは、 置換基 Rがインダゾ ールを含んでいる場合に説明したのと同じものが好ましい置換基として挙げるこ とができる。
置換基 Rとして好ましい構造は 2個のメ トキシル基又はメチレンジォキジ基を 有するインダゾ一ル構造又は、 2個のメ トキシル基又はメチレンジォキシ基を有 するフ ニル基構造である。
置換基 Qとしてはすでに説明したもののうちではァリ一ル基が好ましい。 そし てァリ一ル基としてはフヱニル基が好ましい。 このフヱニル基は 1以上の置換基 を有していてもよい。 このフヱニル基上に置換基はメタ位にあるのが好ましい (このメタ位はフ ニル基がピぺラジンに結合する部位を基準にしている。 ） 。 このメタ位の置換基としてはハロゲン原子、 とりわけ塩素原子、 そしてトリフル ォロメチル基が好ましい。 メ夕位の置換基が ヽ口ゲン原子である場合にはこのフ ヱ二ル基は更に第 2の置換基としてアルキル基を有していてもよい。 一方メタ位 の置換基がトリフルォロメチル基の場合には更に第 2の置換基としてアルコキシ 基を有していてもよい。
フエニル基上の置換基としてはメタ位の置換基としては電子吸引性の置換基、 そしてこの場合に電子供与性の置換基が第 2の置換基としてよいと発明者は考え ている。
置換基 Rとピペラジンの結合部分である Zにつレ、てはすでに説明したもののう ちではアルキレン基が好ましい。 そしてアルキレン基としては炭素数 2又は 3の ものがよく、 このうちでは炭素数 2のものがより好ましい。
また、 ピぺラジン誘導体 （ I ) の塩として代表的なものは酸付加塩であるが、 この塩を作るために付加する酸は無機酸又は有機酸のし、ずれであつてもよい。 無 機酸としては、 例えば塩酸、 硫酸、 硝酸、 リン酸等を挙げることができる。 有機 酸としては、 カルボン酸類ゃスルホン酸類でよいが、 例えば、 酢酸、 プロピオン 酸、 乳酸、 マレイン酸、 フマル酸等、 また、 メタンスルホン酸、 ベンゼンスルホ ン酸、 トルエンスルホン酸等を挙げることができる。 酸付加塩を作る酸の中で人 体に有害でないものであれば、 ピぺラジン誘導体 （ I ) の化合物を塩として人体 に使用することができるのはいうまでもなし、。
一方、 ピぺラジン誘導体 （ I ) 中にカルボキシル基やスルホニル基等の酸性の 部分構造が含まれる場合、 これらと塩基との塩を作ることも可能であることはい うまでもない。
ピぺラジン誘導体 （ I ) は上記の塩としての付加物の他に水和物あるいは溶媒 和物となっていてもよい。 水和物及び溶媒和物は遊離の式 （ I ) の化合物だけで はなく、 式 （ I ) の化合物の塩に対しての水和物あるいは溶媒和物となっていて もよい。 更に式 （ I ) で表される化合物の互変異性体も当然に含まれる。
ピぺラジン誘導体 （ I ) のうちの好ましいものとしては以下のものを挙げるこ とができる。
• 3 〔2— 〔4— ( 3 —クロ口一 2 —メチルフエニル） 一 1 一ピペラジニル〕 ェ チル〕 一 5 , 6 —ジメ トキシー 1— ( 3 , 4—ジメ トキシベンジル） 一 1 H—ィ ンダブール又はその塩。
• 3— （ 2— （4— ( 3—クロ口一 2—メチルフエニル） 一 1 一ピペラジニル） ェチル） 一 5， 6—メチレンジォキシ一 1 一 （ 3， 4ージメ トキシベンジル） 一 1 H—ィンダゾ一ル又はその塩。
• 3— （2— （4一 （ 3—クロ口一 2—メチルフエニル） 一 1 一ピペラジニル） ェチル） 一 5， 6—ジメ トキシ一 1 — (4一イミダゾリルメチル） 一 1 H—イン ダブール又はその塩。
- 3 - ( 2 - (4— (3—クロロー 2—メチルフエニル） 一 1 一ピペラジニル） ェチル） 一 5, 6—メチレンジォキシ一 1 一 （4—イ ミダゾリルメチル） 一 1 H 一インダブール又はその塩。
■ 3— （ 2— (4— （ 3—クロ口一 2—メチルフエニル） 一 1 一ピペラジニル） ェチル） 一 5， 6—ジメ トキシー 1 一 （ 2—ピリジルメチル） 一 1 H—インダゾ ール又はその塩。
- 3— （ 2— (4— （ 3—クロ口一 2—メチルフエニル） 一 1 ―ピペラジニル） ェチル） 一 5， 6—メチレンジォキシ一 1 — (2—ピリジルメチル） 一 1 H—ィ ンダゾ一ル又はその塩。
• 3— (2 - (4一 （ 3—クロロー 2—メチルフエニル） 一 1 —ピペラジニル） ェチル） 一 5, 6—ジメ トキシ一 1 — ( 3—ピリジルメチル） — 1 H—インダゾ ール又はその塩。
' 3— （2— （4一 （3—クロロー 2—メチルフエニル） 一 1 ーピペラジニル） ェチル） 一 5, 6—メチレンジォキシ一 1 一 （ 3—ピリジルメチル） 一 1 H—ィ ンダブール又はその塩。
- 3 - (2— （4— ( 3—クロ口一 2—メチルフエニル） 一 1 一ピペラジニル） ェチル） 一 5， 6—ジメ トキシ一 1 一 （4一ピリジルメチル） 一 1 H—インダゾ —ル又はその塩。
• 3 - (2— （4— ( 3—クロロー 2—メチルフエニル） 一 1 —ピペラジニル） ェチル） 一 5, 6—メチレンジォキシ一 1一 （4一ピリジルメチ儿） 一 1 H—ィ ンダゾール又はその塩。
• 3— 〔2— 〔4— ( 3—クロロー 6—メ トキシフエ二ル） 一 1 ーピペラジ ニル〕 ェチル〕 一 5, 6—ジメ トキシー 1一 （3, 4—ジメ トキシベンジル） 一 1 H—インダゾ一ル又はその塩。 --
- 3 - (2— （4一 （ 3—クロ口一 6—メ トキシフエ二ル） 一 1 ーピペラジ ニル） ェチル） 一 5, 6—メチレンジォキシ一 1一 （3， 4一ジメ トキジべンジ ル） 一 1 H—インダブール又はその塩。
■ 3 - 〔2— 〔4— (3— トリフルォロメチルフエニル） 一 1一ピペラジニル〕 ェチル〕 一 5， 6—ジメ トキシ一 1一 （ 3， 4ージメ トキシベンジル） 一 1 H— ィンダブール又はその塩。
• 3— (2 - (4一 （3— トリフルォロメチルフヱニル） ― 1―ピペラジニル） ェチル） 一 5, 6—メチレンジォキシ一 1— ( 3， 4—ジメ トキシベンジ儿） 一 1 H—インダゾール又はその塩。
• 5， 6—ジメ トキシ一 2— 〔 〔4， 5—ジメ トキシ一 2— 〔4一 （2—メ トキ シフエ二ル） 一 1ーピペラジニル〕 ェチル〕 フエニル〕 一 1一メチルイン ドール 又はその塩。
• 5， 6—ジメ トキシー 2— 〔 〔4， 5—メチレンジォキシ一 2— 〔4一 （ 2— メ トキシフエ二ル） 一 1—ピペラジニル〕 ェチル〕 フエニル〕 一 1一メチルイン ドール又はその塩。
■ 1 - ( 3—クロロー 2—メチルフエニル） ー 4一 〔2— 〔 〔4， 5—ジメ トキ シー 2— (3, 4—ジメ トキシフエ二ル） 〕 フエニル〕 ェチル〕 ピぺラジン又は その塩。
• 1— (3—クロロー 2—メチルフエニル） 一 4一 〔2— 〔 〔4, 5—メチレン ジォキシ一 2— (3， 4ージメ トキシフエニル） 〕 フエニル〕 ェチル〕 ピペラジ ン又はその塩。 , 3— 〔2— 〔4一 （3—クロ口一 2—メチルフエニル） 一 1一ピペラチジ ニル〕 プロピル〕 一 5， 6—ジメ トキシ一 1— (3， 4ージメ トキシベンジル） 一 1 Η—インダブール又はその塩。
' 3— (2— (4— (3—クロロー 2—メチルフエニル） 一 1―ピペラジニル） プロピル） 一 5， 6—メチレンジォキシ— 1一 （ 3, 4—ジメ 卜キンベンジル） 一 1 Η—ィンダゾ一ル又はその塩。
• 3 - (2— (4— (3—クロ口一 2—メチルフエニル） 一 1―ピペラジニル） プロピル） 一5, 6—ジメ トキシー 1— (4—イミダゾリルメチル） 一 1 Η—ィ ンダゾール又はその塩。
, 3— （2— (4— (3—クロロー 2—メチルフエニル） 一 1—ピペラジニル） プロピル） 一 5 , 6—メチレンジォキシ一 1一 （ 4—イ ミ ダブリルメチル） 一 1 Η—インダブール又はその塩。
' 3— (2 - (4一 （3—クロロー 2—メチルフエニル） 一 1ーピペラジニル） プロピル） 一 5， 6—ジメ トキシー 1— ( 2—ピリジルメチル） 一 1 Η—インダ ブール又はその塩。
• 3 - (2 - (4— (3—クロ口一 2—メチルフエニル） 一 1一ピペラジニル） プロピル） 一5， 6—メチレンジォキシ一 1— (2—ピリジルメチル） 一 1 H— インダブール又はその塩。
• 3 - (2— （4一 （3—クロロー 2—メチルフエニル） 一 1一ピペラジニル） プロピル） 一 5， 6—ジメ トキシー 1— ( 3—ピリジルメチル） 一 1 Η—インダ ブール又はその塩。
, 3 - (2— （4— (3—クロロー 2—メチルフエニル） 一 1一ピペラジニル） プロピル） 一5， 6—メチレンジォキシ一 1一 （3—ピリジルメチル） 一 1 H— インダゾ一ル又はその塩。
■ 3— (2— （4一 （3—クロロー 2—メチルフエニル） 一 1—ピペラジニル） プロピル） 一 5, 6—ジメ トキシ一 1一 （4—ピリジルメチル） 一 1 Η—インダ ゾ一ル又はその塩。
■ 3 - (2— （4一 （3—クロ口一 2—メチルフエニル） 一 1ーピペラジニ儿） プロピル） 一 5, 6—メチレンジォキシ一 1一 （4—ピリジルメチル） 一 1 H— インダブ一ル又はその塩。
• 3— 〔2— 〔4一 （ 3—クロ口一 6—メ トキシフエ二ル） 一 1—ピペラジ ニル〕 プロピル〕 一 5， 6—ジメ トキシー 1一 （ 3， 4ージメ トキシベンジ儿） 一 1 H—インダゾ一ル又はその塩。
- 3— （ 2— (4— （ 3—クロ口一 6—メ トキシフエ二ル） 一 1 ーピペラジ ニル） プロピル） 一 5， 6—メチレンジォキシ一 1— ( 3, 4—ジメ トキシベン ジル） — 1 H—インダブール又はその塩。
• 3 - 〔2— 〔4一 （3— トリフルォロメチルフエニル） 一 1一ピペラジニ儿〕 プロピル〕 一 5， 6—ジメ トキシー 1— ( 3， 4—ジメ トキシベンジル） 一 1 H 一インダゾ一ル又はその塩。
- 3 - ( 2 - (4一 （3— トリフルォロメチルフエニル） 一 1—ピペラジニル） プロピル） 一 5， 6—メチレンジォキシ一 1一 （3， 4ージメ トキシベンジル） - 1 H—インダブ一ル又はその塩。
• 5， 6—ジメ トキシ一 2— 〔 , 5—ジメ トキシ一 2— 〔4— ( 2—メ トキ シフエ二ル） 一 1—ピペラジニル〕 プロピル〕 フエニル〕 一 1一メチルイン ドー ル又はその塩。
• 5， 6—ジメ トキシ一 2— 〔 〔4， 5—メチレンジォキシ一 2— 〔4— (2— メ トキシフエ二ル） 一 1ーピペラジニル〕 プロピル〕 フエニル〕 一 1ーメチルイ ンドール又はその塩。
' 1一 （3—クロ口一 2—メチルフエニル） 一 4一 〔2— 〔 〔4， 5—ジメ トキ シ一 2— (3, 4ージメ トキシフエ二ル） 〕 フエニル〕 プロピル〕 ピぺラジン又 はその塩。
■ 1― (3—クロ口一 2—メチルフエニル） ー 4一 〔2— 〔 〔4, 5—メチレン ジォキジ一 2— （3， 4ージメ トキシフエ二ル） 〕 フエニル〕 プロピル〕 ピペラ ジン又はその塩。
これらのうちで更に好ましいものとしては以下のものを挙げることができる。 • 3 - 〔2— 〔4— (3—クロ口一 2—メチルフエニル） 一 1―ピペラジニル〕 ェチル〕 ー 5, 6—ジメ トキシー 1一 （ 3, 4—ジメ ト—キシベンジル） 一 1 H— インダゾール又はその塩。
' 3 - (2 - (4一 （3—クロ口一 2—メチルフエニル） 一 1—ピペラジニル） ェチル） 一 5， 6—ジメ トキシ一 1一 （4—イミダゾリルメチル） 一 1 H—イン ダゾ一ル又はその塩。
塩としては、 特に 3— （2— （4— (3—クロロー 2—メチルフエニル） 一 1 ーピペラジニル） ェチル） 一 5， 6—ジメ トキシー 1一 （4一イミダゾリルメチ ル） 一 1 H—インダゾ一ル 2塩酸塩 3. 5水和物。
' 3 - (2— (4— (3—クロロー 2—メチルフエニル） 一 1—ピペラジニル） ェチル） — 5， 6—ジメ トキシ— 1 H—インダゾール又はその塩。
ピぺラジン誘導体 （ I) は、 例えば特開平 7— 9 7 3 6 4号公報に記載の方法 に従つて製造することができる。
また、 本発明で用いられる易水溶性シクロデキストリン誘導体としては、 ；8— シクロデキストリンよりも水に対する溶解度が大きいものを意味し、 例えば式 (II)
Figure imgf000044_0001
(式中、 mは 6〜3 1の整数を、 R3 、 R4 及び R5 は個々の繰り返し単位中で 同一又は異なって、 それぞれ水素原子、 スルホアルキル基、 ヒドロキシアルキル 基、 又は糖残基を表す） で表されるものが挙げられる。
mは 6〜3 1の整数を示し、 6〜1 2が好ましく、 6〜9がより好ましく、 特 に 7、 すなわち /S—シクロデキストリン誘導体が好ましい。
また、 R3 、 R4 及び R5 のうち、 スルホアルキル基としては、 炭素数 1〜6 のアルキル基を有するものが好ましく、 例えばスルホメチル基、 スルホェチル基、 スルホプロピル基、 スルホブチル基等が挙げられ、 特にスルホブチル基が好まし い。
ヒドロキシアルキル基としては、 炭素数 1〜6のアルキル基を有するものが好 ましく、 例えばヒドロキシメチル基、 ヒドロキジェチル基、 ヒドロキンプロピル 基、 ヒドロキシブチル基等が挙げられ、 特にヒドロキシプロピル基が好ましい。 糖残基としては、 炭素数 3〜2 4のもの、 特に 6〜1 2のものが好ましく、 例 えばグルコシル、 ガラクトシル、 グリセ口—グルコ—ヘプトシル、 マルトシル、 ラクトシル等が挙げられ、 更にマルトシル基が好ましい。
また、 式 （II) で表される易水溶性シクロデキストリン誘導体において、 置換 率、 すなわち式 （Π) で表される易水溶性シクロデキストリン誘導体中の R3 、 R4 及び R5 の合計に対する水素原子以外の置換基の割合は、 7 0 %以下、 特に 2 0〜5 0%であるのが好ましい。
また、 易水溶性シクロデキストリンとしては、 例えば特表平 5— 5 0 4 7 8 3 号公報 （WO 9 1 / 1 1 1 7 2) 、 特表平 6— 5 1 1 5 1 3号公報 （WO 9 4 / 0 2 5 1 8 ) 等に記載のものも好適に使用することができる。
易水溶性シクロデキストリン誘導体としては、 スルホプチルシクロデキストリ ン、 ヒドロキシプロビルシクロデキストリン、 マルトシルシクロデキストリン又 はこれらの塩が好ましく、 特にスルホブチル— —シクロデキストリン、 ヒドロ キンプロピル一 ーシクロデキストリン、 マルトシルー^—シクロデキストリン 又はこれらの塩が好ましい。
更に、 これらのうち、 置換率 7 0 %以下、 特に 2 0〜5 0 %のスルホブチルー ーシクロデキストリン若しくはヒドロキシプロピル一 —シクロデキストリン 又はこれらの塩が好ましく、 更に置換率約 3 3 %の/ S—シクロデキストリンスル ホブチルエーテルナトリゥ厶塩、 置換率約 2 3 %のヒドロキシプロピル一 β—シ クロデキストリンが好ましい。
本発明のピペラジン類—シクロデキストリン複合体は、 例えばピペラジン誘導 体 （ I ) 又はその塩と、 易水溶性シクロデキストリ ン誘導体とを含有する水性溶 液を製造することにより得ることができる。 ここで、 易水溶性シクロデキストリ ン誘導体は、 ピぺラジン誘導体 （ I ) 又はその塩 1モルに対して 1モル以上、 特 に 1〜1 0モル用いるのが好ましく。 易水溶性シクロデキストリン誘導体の濃度 が高いほど、 その溶液の系でのピぺラジン誘導体 （ I ) の溶解度が高くなる。 ま た、 水性溶液の製法は特に制限されず、 例えば - 5〜3 5 °C付近で水又は緩衝液 を用レ、て水性溶液とすればょレ、。
このようにして得られる本発明のピぺラジン類—シクロデキストリン複合体は、 このまま、 あるいは共存する水を留去させて粉末として、 使用することができる 水を留去する方法としては、 凍結乾燥、 減圧乾燥等が挙げられ、 特に凍結乾燥し て得られるものが好ましい。
本発明のピぺラジン類ーシクロデキストリン複合体は、 経口又は非経口投与の いずれでも効果を発揮することができるが、 非経口投与製剤、 特に注射用製剤と するのが好ましい。
本発明の複合体の投与量は患者の症状、 年齢、 体重、 症状の程度に応じて適宜 増減してもよい。 経口投与の場合、 一般的に成人一人一日当りピぺラジン誘導体 ( I ) として、 1 mgから 1 0 0 O mgの範囲の投与量でよく、 好ましくは 1 O mgか ら 5 0 O mgの範囲であり、 これを 1回又は数回に分けて投与する。 投与剤形とし ては錠剤、 カプセル剤、 散剤、 顆粒剤等が挙げられる。 これらは通常の賦形剤、 滑沢剤、 結合剤等の添加物と共に公知の製剤技術により製造できる。
また非経口投与の場合、 成人一人一日当りピぺラジン誘導体 （ I ) として、 1 mgから 5 0 Omgの範囲の投与量であり、 好ましくは 1 Omgから 20 Omgの投与量 を皮下静脈内注入、 静脈内注入又は点滴静脈内注入するのが適当である。
本発明のピぺラジン類—シクロデキストリン複合体は、 優れたカルモジュリン 阻害作用を示し、 また優れた抗ハイポキシァ作用も有している。 更に、 顕著な中 枢抑制作用を示さなレ、用量で各種病態モデルに対して経口、 及び非経口投与で優 れた有効性を示した （砂ネズミ遅発性神経細胞死阻止作用、 抗浮腫作用等） 。 従って、 本発明のピぺラジン類—シクロデキストリン複合体は、 カルモジユリ ンが関与する細胞内カルシウム生理作用抑制剤として、 カルモジュリンの過剰な 活性化により惹起される各種疾患の治療薬、 特に、 高血圧症や脳、 心、 腎などの 虚血性疾患 （脳梗塞、 脳塞栓、 一過性脳虚血発作、 脳血栓、 心筋梗塞、 狭心症、 心不全、 急性腎不全、 腎炎等） 、 そして、 アルツハイマー病、 パーキンソン病、 ビンスワンガー病等の脳領域の疾病、 薬物中毒、 ガス中毒、 外傷性脳疾患及びそ れに基づく疾病 （自発性低下、 鬱状態、 記憶障害等） の予防及び治療薬として、 更に循環器系疾患治療剤、 脳疾患治療剤、 脳保護剤として有用性が高い。 実施例
次に、 実施例を挙げて本発明を更に説明するが、 本発明はこれら実施例に限定 されるものではない。
実施例 1
ーシクロデキストリンスルホブチルエーテルナトリゥム塩 （Cy D e x社製 ；以下、 S BE 7— — CDと略記することもある ；使用した S BE Ί一 β— C Dの分子量は 2 1 6 2. 0 1で置換率 （ 7 / 2 1 ) 約 3 3 %) を含有する水溶 液 （ 2 6、 4 0、 72mM) 2. 5 に過剰の 3— 〔2— 〔4— (3—クロロー 2 ーメチルフヱニル） ― 1 一ピペラジニル〕 ェチル〕 一 5, 6—ジメ トキシ一 1 ― (4一イ ミダゾリルメチル） 一 1 H—インダブール · 2HC · 3. 5 H20 (以下、 化合物 （ 1 ) と略記することもある ；分子量 6 3 1. 0 ) 4 0 Omgを添 加し、 2 5 °Cの水浴中で 7日間放置した。 放置中、 1 日 1回 1 5分間、 超音波処 理を行い、 更に 2分間攪拌を行い、 し 5、 7日目には pHを塩酸を用いて 4. 0 に調整した。 7日目の pH調整後に全量を 5^ (それぞれ SB E 7— 5— CD濃度 として 1 5、 20、 3 OnAO に調整した。 6日後、 遠心分離を行って上澄み液を 採取し、 0. 22〃mのフィル夕一で濾過した液中の化合物 （ 1 ) の濃度を高速 液体クロマトグラフィー （HPLC) 法で下記の測定条件下定量した。 更に水へ の溶解度を HP LC法で同様に定量した。 その結果を表 1に示す。
(高速液体クロマトグラフィー （HPLC) 測定条件）
カラム： Intersil 0DS-2
移動相： 5 OmMリン酸塩緩衝液 （pH5. 5) /ァセトニトリル （ 1 ： 1 ) 力ラ厶温度： 4 0 C
流速： 1. 0 ml
波長： 2 1 0 nm
表 1
Figure imgf000048_0001
表 1の結果より、 S BE 7— yS— CDを添加して複合体を形成させ、 更にその 濃度が高いほど、 化合物 （ 1 ) の溶解度が向上することが認められた。
なお、 複合体の形成は、 コッ トン効果の観察により確認した。 すなわち、 化合 物 （ 1 ) 単独の溶液の CD (circular dichroism, 円偏光二色性） スぺク トルは、 単純曲線を示すが、 これにシクロデキストリンを添加した溶液では 24 5讓付近 に負のコッ トン効果が確認された。 コッ トン効果はゲスト分子がシクロデキスト リン空洞に包接されている時のみ確認されることが知られている （ 「施光分散 その有機化学への応用」 CARLD JERASS I著、 中西香爾 ·山崎二葉訳 (東京化学同人） 等） 。 従って化合物 （ 1 ) がシクロデキストリンに包接され、 複合体を形成していることが認められた。
実施例 2
各濃度の S B E 7— y3— C D又はヒドロキシプロピル一；8—シクロデキストリ ン （日本食品加工社製；以下、 HP— /3— CDと略記することもある ；使用した HP- 3- C Dの分子量は 1 4 1 3で置換率 （ 4. 8 Z 2 1 ) 約 2 3 %) と、 化 合物 （ 1 ) 0. 6mM (完全に溶血する濃度） を含有する 1 OmM等張リン酸緩衝液 (pH6. 0) に、 5%赤血球懸濁液 0. 2m£を添加し、 3 7でで 3 0分保温 した。 遠心分離後 （ 1 0 0 0 X g、 5分間） 、 上清のォキシヘモグロビン及びメ トヘモグロビン量を 5 8 8■における吸光度で測定し、 化合物 （ 1 ) の溶血活性 を調べた。 その結果を図 1に示す。
その結果、 SBE 7—；8— CD又は HP— — CDを添加して複合体を形成さ せ、 更にその濃度が高いほど、 化合物 （ 1) の溶血活性が抑制された。
実施例 3
表 2に示す組成の水溶液を調製し、 ラット背部皮下に投与し、 投与後 3 0分後 に 0. 5 %エバンスブルー溶液を静脈内投与し、 その 3 0分後に皮内の色素漏出 部面積を測定し、 血管透過性を検討した。
その結果、 図 2に示すように、 S BE 7— — CDを添加して複合体を形成さ せることにより血管透過性が抑制された。
表 2
Figure imgf000050_0001
*： ( ) には、 pHを示す。
実施例 4
表 3に示す組成の溶液を調製し、 1 ずつ無色のアンプルに充填した。 ここ で、 溶液の調製は、 まず化合物 （ 1 ) 2. 5 5 gを 7 0 の注射用水に溶解し、 他方 SBE 7— ;8— CD 1 8. 0 4 gを 20 0 の注射用水に溶解し、 これらの 溶液を混合し、 pHを調整した後、 注射用水で全量を 1 ^とすることにより行った c 得られたアンプルを、 25 0 0 lu) (の光虐待条件下、 2 0日間保存した後のそ れぞれの化合物 （ 1 ) の含量を、 高速液体クロマトグラフィー （HPLC) 法に より実施例 1 と同様の測定条件下で定量した。
結果を、 化合物 （ 1) の残存率として、 表 3に併せて示す。
表 3
Figure imgf000051_0001
*1：遊離体無水物として 20. OmgC D
t2 8mMに相当
*3:pH4.0に調整
表 3の結果より、 本発明の複合体は、 光安定性に優れたものであった。
実施例 5
実施例 4で調製した溶液 A及び Bについて、 化合物 （ 1 ) の濃度が 2 0 g/ ττ^となるように、 輸液 EL— 1号 （森下ルセル社製） を用いて希釈した。 この液 を輸液セッ 卜の点滴チューブ （ポリ塩化ビニル製） 内に充塡し、 2 5°C遮光、 2 時間保存した。 保存後の希釈液の化合物 （ 1 ) 含量を、 高速液体クロマトグラフ ィー （HPLC) 法により実施例 1 と同様の測定条件下で定量した。
その結果、 化合物 （ 1 ) の回収率は、 溶液 Aが 1 0 2%、 溶液 Bが 8 7 %であ り、 本発明の複合体は、 輸液セッ 卜への吸着が改善されていた。 産業上の利用可能性
本発明のピぺラジン類—シクロデキストリン複合体は、 ピペラジン誘導体 ( I ) 単独の場合に比べ、 溶解度が著しく向上した。 また、 溶血活性、 血管透過 性が抑制され、 局所刺激性が低減された。 更に、 光安定性にも優れ、 収容容器へ の吸着も低減された。

Claims

請 求 の 範 囲
1. 式 （ I)
R-Z-N N-Q ( I)
〔式中、 Qは、
( 1 ) ァリール基、
( 2 ) 複素環基、
(3) ジァリールメチル基、
(4) ァリール基と、 炭素数 1から 6のアルキレン基とから構成されるァラルキ ル基、
(5) 炭素数 1から 8のアルキル基、 又は、
(6) 炭素数 3から 8のシクロアルキル基を表すが、 ここで、 ァリール基、 複素 環基、 そしてジァリ一ルメチル基及びァラルキル基中のァリ一ル基は、
1 ) 炭素数 1から 6のアルキル基、
2) 炭素数 1から 6のアルコキシル基、
3) トリフルォロメチル基及び 2， 2, 2—トリフルォロェチル基、
4) トリフルォロメ トキシル基及び 2, 2, 2—トリフルォロエトキシル基、
5) 炭素数 1から 6のアルキルチオ基、
6) 炭素数 1から 6のアルキルスルフィニル基、
7) 炭素数 1から 6のアルキルスルホニル基、
8) 炭素数 1から 6のアルキル基と、 カルボニル基とから構成されるアルカノィ ル基、
9) 炭素数 2から 7のアルカノィルォキシ基、
10) 炭素数 2から 7のアルカノィルァミノ基、 11 ) ァミノ基、
12) 炭素数 1から 6のアルキル基を有するモノアルキルァミノ基、
13) 各々が独立に炭素数 1から 6のアルキル基であるジアルキルァミノ基、
14) 水酸基、
15) ハロゲン原子、 —-
16) 炭素数 2から 6のパ一フルォロアルキル基、
17) シァノ基、
18) ニトロ基、
19) カルボキシル基、
20) 炭素数 1から 6のアルコキシル基と、 カルボニル基とから構成されるアルコ キシカルボニル基、
21) テトラゾリル基、
22) スルファモイル基、
23) メチレンジォキシ基、 エチレンジォキシ基及びプロピレンジォキシ基、
24) モルホリノスルホニル基、
25) ピペラジノスルホニル基、
26) 炭素数 1から 6のアルキル基を有する 4—アルキルピペラジノスルホニル基、
27) 各々が独立に炭素数 1から 6のアルキル基であるジアルキルァミノ基を有す る 4— (ジアルキルァミノ） ピペリジノ基、
28) 炭素数 1から 6のアルキル基を有する 4— (モノアルキルァミノ） ピベリジ ノ基、 及び、
29) 4 一アミノビペリジノ基、 からなる群の置換基から選ばれる 1以上の置換基 を有していてもよい。
Rは、
( i ) 二環性の含窒素複素環基、 又は、
( i i ) フ 二ル基を表すが、 ここで、 該含窒素複素環基は、 6員環と 5員環が縮 合した構造であって、 窒素原子は 5員環部分に存在してその数は 1又は 2であり、 この窒素原子を有する環は芳香環であっても、 また飽和環であってもよく、 窒素 原子を含む環が飽和されている場合にはケトン部分を含んでいてもよい。 また、 ( i ) の二環性複素環基の 5員環部分及び （ii) のフニニル基は、
(a a) 炭素数 1から 6のアルキル基、 -- (a b) 置換基を有していてもよいフエニル基、
(a c) フ ニル基部分に置換基を有していてもよいべンジル基、
(a d) フ ニル基部分に置換基を有していてもよいベンゾィル基、
(a e) フ ニル基部分に置換基を有していてもよいべンジルカルボニル基、 (a f ) フヱニル基部分に置換基を有していてもよいベンゾィルメチル基、
(a g) フエニル基部分に置換基を有していてもよいひーヒドロキンべンジル基、 (ah) 異原子として窒素原子、 酸素原子又は硫黄原子を含み、 置換基を有して いてもよい 5員環の芳香族複素環基 （ここで、 異原子が窒素原子の場合にこの窒 素原子は、 水素原子若しくは炭素数 1力、ら 6のアルキル基を有するか又は含窒素 複素環基若しくはフエニル基との結合部分となる。 ） 、
(a i) 異原子として窒素原子 1個と、 第 2の異原子として、 窒素原子、 酸素原 子又は硫黄原子を含み、 置換基を有していてもよい 5員環の芳香族複素環基 （こ こで、 第 2の異原子が窒素原子の場合にこの窒素原子は、 水素原子若しくは炭素 数 1から 6のアルキル基を有するか又は含窒素複素環基若しくはフヱニル基との 結合部分となる。 ） 、
(a j) 異原子として窒素原子 2個と、 第 3の異原子として、 窒素原子、 酸素原 子、 又は硫黄原子を含み、 置換基を有していてもよい 5員環の芳香族複素環基 (ここで、 第 3の異原子が窒素原子の場合にこの窒素原子は、 水素原子もしくは 炭素数 1力、ら 6のアルキル基を有するか又は含窒素複素環基若しくはフエニル基 との結合部分となる。 ） 、
(a k) 窒素原子 1個又は 2個を含み、 置換基を有していてもよい 6員環の芳香 (a 1 ) 異原子として窒素原子、 酸素原子又は硫黄原子を含み、 置換基を有して いてもよい 5員環の芳香族複素環基と、 炭素数 1から 3のアルキレン基とから構 成される複素環置換アルキル基 （ここで、 異原子が窒素原子の場合にこの窒素原 子は、 水素原子又は炭素数 1から 6のアルキル基を有する。 ） 、
(am) 異原子として窒素原子 1個と、 第 2の異原子として、 窒素原子、 酸素原 子又は硫黄原子を含み、 置換基を有していてもよい 5員環の芳香族複素環基と、 炭素数 1力、ら 3のアルキレン基とから構成される複素環置換アルキル基 （ここで、 第 2の異原子が窒素原子の場合にこの窒素原子は、 水素原子若しくは炭素数 1か ら 6のアルキル基を有するか又はアルキレン基との結合部分となる。 ） 、
(a n) 異原子として窒素原子 2個と、 第 3の異原子として、 窒素原子、 酸素原 子、 又は硫黄原子を含み、 置換基を有していてもよい 5員環の芳香族複素環基と、 炭素数 1から 3のアルキレン基とから構成される複素環置換ァルキル基 （ここで、 第 3の異原子が窒素原子の場合にこの窒素原子は、 水素原子若しくは炭素数 1か ら 6のアルキル基を有するか又はアルキレン基との結合部分となる。 ） 、
(a o) 窒素原子 1個又は 2個を含み、 置換基を有していてもよい 6員環の芳香 族複素環基と、 炭素数 1から 3のアルキレン基とから構成される複素環置換アル キル基、
(ap) 水酸基 1個を有する炭素数 2から 3のアルキレン基と、 置換基を有して いてもよいフエニル基とから構成されるフヱニルヒドロキシアルキル基、
(a q) 2—フエ二ルェチニル基 （このフエ二ル基は置換基を有していてもよ い。 ） 、
(a r) テトラゾリル基、
(a s) モルホリノ基、
(a t) 炭素数 2から 7のアルカノィルァミノ基、
(a u) テトラゾリル基と、 炭素数 1から 3のアルキレン基とから構成されるテ トラゾリルアルキル基 （ここでアルキレン基はテトラゾリル基の炭素原子又は窒 素原子において結合している。 ） 、
(a v) モルホリノ基と、 炭素数 1から 3のアルキレン基とから構成されるモル ホリノアルキル基、
(aw) 4一アルコキシカルボニルシクロへキシル基 （-ここで、 アルコキシル基 は炭素数 1〜6のものである。 ） 、
(ax) アルコキシカルボニル基 （ここで、 アルコキシル基は炭素数 1から 6の ものである。 ） 、
(a y) アルコキシカルボニル基 （ここで、 アルコキシル基は炭素数 1から 6の ものである。 ） と、 炭素数 1から 3のアルキレン基とから構成されるアルコキシ カルボニルアルキル基、
(a z) 1一アルキルィンド一ルー 2—ィル基 （ここでアルキル基は炭素数 1か ら 6のもので、 インド一ルは更に置換基を有していてもよい。 ） 、
(b a) ピロリ ドン一 1—ィル基、
( b b ) 2—グァニジノチアゾリル基、
(b e) 2—グァニジノチアブリル基と、 炭素数 1から 3のアルキレン基とから 構成される （2—グァニジノチアゾリル） —アルキル基、
(b d) 置換基を有していてもよい 1， 4ージヒドロピリジル基、
(b e) 炭素数 1から 6のアルキル基を有する 4—アルキルピペラジノ基と、 炭 素数 1から 6のアルキレン基とから構成される 4一
(b f ) 4— （モルホリノスルホニル） フエニル基と、 炭素数 1から 6のアルキ レン基とから構成される 4一 （モルホリノスルホニル） フヱニルアルキル基、
(b g) 4— (ピペラジノスルホニル） フエニル基と、 炭素数 1から 6のアルキ レン基とから構成される 4一 （ピペラジノスルホニル） フヱニルアルキル基、
(bh) 炭素数 1から 6のアルキル基を有する 4一 （4—アルキルピペラジノス ルホニル） フヱニル基と、 炭素数 1から 6のアルキレン基とから構成される 4 一 (ピペラジノスルホニル） フヱニルアルキル基、
( b i ) 炭素数 2から 7のアルコキシカルボニル基と、 炭素数 1から 6のアルキ レン基とから構成されるアルコキシカルボニルァルキル基、
( b j ) カルボキシル基と、 炭素数 1から 6のアルキレン基とから構成される力 ルボキシアルキル基、
( b k ) 炭素数 1から 6のアルキル基 2個を含有するジアルキルァミノ基をピぺ リジンの 4位に有する 4—ジアルキルァミノピペリジノ基がフヱニル基の 4位に 結合した 4一 （4ージアルキルアミノビペリジノ） フヱニル基と、 炭素数 1から 6のアルキレン基とから構成される 〔4一 （4ージアルキルアミノビペリジノ） フエニル〕 アルキル基、
( b 1 ) 炭素数 1から 6のアルキル基を含有するモノアルキルァミノ基をピペリ ジンの 4位に有する 4—モノアルキルァミノピペリジノ基がフヱニル基の 4位に 結合した 4一 （4—モノアルキルアミノビペリジノ） フエニル基と、 炭素数 1か ら 6のアルキレン基とから構成される 4一 （4 一モノアルキルァミノピペリジ ノ） フヱニルアルキル基、
( b m) 4 一アミノビペリジノ基がフヱニル基の 4位に結合した 4— ( 4—アミ ノビペリジノ） フヱニル基と、 炭素数 1から 6のアルキレン基とから構成される
C 4 - ( 4 一アミノビペリジノ） フエニル〕 アルキル基、
( b n ) 炭素数 1から 6のアルキル基 2個を含有するジアルキルァミノ基をピぺ リジンの 4位に有する 4—ジアルキルァミノピペリジノ基と、 炭素数 1から 6の アルキレン基とから構成される （4ージアルキルアミノビペリジノ） アルキル基、
( b o ) 炭素数 1力、ら 6のアルキル基を含有するモノァルキルァミノ基をピぺリ ジンの 4位に有する 4一モノアルキルアミノピペリジノ基と、 炭素数 1から 6の アルキレン基とから構成される （4—モノアルキルアミノビペリジノ） アルキル (b p) 4—アミノビペリジノ基と、 炭素数 1から 6のアルキレン基とから構成 される （4—アミノビペリジノ） アルキル基、 及び、
(b q) 水素原子、 からなる群の置換基から選ばれる置換基 Gによって置換され ている。 ここで、 （a a) から （ap) で示される置換基群の置換基に関して置 換基を有していてもよいとは、
1 ) 炭素数 1力、ら 6のアルキル基、
2) 炭素数 1から 6のアルコキシル基、
3) トリフルォロメチル基及び 2, 2, 2—トリフルォロェチル基、
4) トリフルォロメ トキシル基及び 2， 2， 2—トリフルォロエトキシル基、
5) 炭素数 1から 6のアルキルチオ基、
6 ) 炭素数 1力、ら 6のアルキルスルフィニル基、
7) 炭素数 1から 6のアルキルスルホニル基、
8) 炭素数 1から 6のアルキル基と、 カルボニル基とから構成されるアルカノィ ル基、
9) 炭素数 2から 7のアルカノィルォキシ基、
10) 炭素数 2から 7のアルカノィルァミノ基、
11) アミノ基、
12) 炭素数 1から 6のアルキル基を有するモノアルキルアミノ基、
13) 各々が独立に炭素数 1から 6のアルキル基であるジアルキルァミノ基、
14) 水酸基、
15) ハロゲン原子、
16) 炭素数 2から 6のパーフルォロアルキル基、
17) シァノ基、
18) ニトロ基、
19) カルボキシル基、
20) 炭素数 1から 6のアルコキシル基と、 カルボニル基とから構成されるアルコ キシカルボニル基、
21 ) テトラゾリル基、
22) スルファモイル基、
23) メチレンジォキシ基、 エチレンジォキシ基及びプロピレンジォキシ基、
24) モルホリノスルホニル基、
25) ピペラジノスルホニル基、
26) 炭素数 1カヽら 6のアルキル基を有する 4—アルキルピペラジノスルホニル基、
27) 各々が独立に炭素数 1力、ら 6のアルキル基であるジアルキルァミノ基を有す る 4— (ジアルキルァミノ） ピペリジノ基、
28) 炭素数 1から 6のアルキル基を有する 4 一 （モノアルキルァミノ） ピベリジ ノ基、 及び、
29) 4—アミノビペリジノ基、 からなる群の置換基から選ばれる 1以上の置換基 を有する場合をいう。
また、 （ i ) の二環性複素環基の 6員環部分又は （i i ) のフエニル基は、 1個又 は複数個の炭素数 1から 6のアルキル基、 炭素数 1から 6のアルコキシル基、 ト リフルォロメチル基、 2， 2， 2—トリフルォロェチル基、 トリフルォロメ トキ シル基、 2， 2， 2 —トリフルォロエトキシル基、 炭素数 1から 6のアルキルチ ォ基、 炭素数 1から 6のアルキルスルフィニル基、 炭素数 1から 6のアルキルス ルホニル基、 炭素数 1から 6のアルキレン基と、 カルボニル基とから構成される アルカノィル基、 炭素数 2から 7のアルカノィルォキシ基、 炭素数 2から 7のァ ルカノィルァミノ基、 アミノ基、 炭素数 1から 6のアルキル基を有するモノアル キルァミノ基、 各々が独立に炭素数 1から 6のアルキル基であるジアルキルァミ ノ基、 水酸基、 ハロゲン原子、 炭素数 2から 6のパ一フルォロアルキル基、 シァ ノ基、 ニトロ基、 カルボキシル基、 炭素数 1から 6のアルコキシル基とカルボ二 ル基とから構成されるアルコキシカルボニル基、 テトラブリル基、 スルファモイ ル基、 メチレンジォキシ基、 エチレンジォキシ基、 モルホリノスルホニル基、 ピ ジノスルホニル基、 炭素数 1から 6のアルキル基を有する 4 一アルキルピぺ ラジノスルホニル基、 各々が独立に炭素数 1から 6のアルキル基であるジアルキ ルァミノ基を 4位に有する 4—ジアルキルァミノピペリジノ基、 炭素数 1から 6 のアルキル基を有する 4 一モノアルキルアミノビペリジノ基、 又は、 4ーァミノ ピペリジノ基を有していてもよい。 —- Zは、
( 1 ) 炭素数 1から 3のアルキレン基、
( 2 ) 炭素数 2から 4のァルケ二レン基、
( 3 ) 水酸基 1個を有する炭素数 1から 3のアルキレン基、
( 4 ) カルボニル原子団、
( 5 ) 炭素鎖の一端又は中間にカルボニル原子団 1個を含む炭素数 1から 2のァ ルキレン基、 又は、
( 6 ) ォキザリル基、 を表す。 〕
で表されるピぺラジン誘導体又はその塩と、 易水溶性シクロデキストリン誘導体 とのピペラジン類—シクロデキストリン複合体。
2 . ピぺラジン誘導体が、 3— 〔2— 〔4一 （3 —クロ口一 2 —メチルフエ ニル） 一 1―ピペラジニル〕 ェチル〕 一 5 , 6 —ジメ トキシ一 1— ( 4 —イミダ ゾリルメチル） 一 1 H—インダゾ一ル又はその塩である請求項 1記載のピペラジ ン類—シクロデキストリン複合体。
3 . ピぺラジン誘導体として、 3— 〔2— 〔4一 （3 —クロ口— 2 —メチル フエニル） 一 1―ピペラジニル〕 ェチル〕 一 5 , 6ージメ トキシー 1— ( 4ーィ ミダゾリルメチル） 一 1 H—インダブール 2塩酸塩 3 . 5水和物を用いて得られ るものである請求項 2記載のピペラジン類—シクロデキス卜リン複合体。
4 . 易水溶性シクロデキストリン誘導体が、 スルホプチルシクロデキストリ ン又はその塩である請求項 1〜 3のいずれか 1項記載のピペラジン類—シクロデ キストリン複合体。
5 . 易水溶性シクロデキストリン誘導体が、 スルホプチルー S—シクロデキ ストリン又はその塩である請求項 1〜 4のいずれか 1項記載のピペラジン類—シ クロデキストリン複合体。
6 . 易水溶性シクロデキストリン誘導体が、 置換率 7 0 %以下のスルホプチ ルー^一シクロデキストリン又はその塩である請求項 1 -〜 5のいずれか 1項記載 のピペラジン類ーシクロデキストリン複合体。
7 . 易水溶性シクロデキストリン誘導体が、 置換率 2 0〜 5 0 %のスルホブ チル— 3—シクロデキストリン又はその塩である請求項 1〜 6のいずれか 1項記 載のピペラジン類—シクロデキストリン複合体。
8 . 易水溶性シクロデキストリン誘導体が、 置換率約 3 3 %の —シクロデ キストリンスルホブチルエーテルナトリゥム塩である請求項 1〜7のいずれか 1 項記載のピぺラジン類ーシクロデキストリン複合体。
9 . 易水溶性シクロデキストリン誘導体が、 ヒドロキンプロピルシクロデキ ストリン又はその塩である請求項 1〜 3のいずれか 1項記載のピペラジン類—シ クロデキストリン複合体。
10. 易水溶性シクロデキストリン誘導体が、 ヒド口キシルプロピル一 /5—シ クロデキストリン又はその塩である請求項 1、 2、 3又は 9記載のピぺラジン類 ーシクロデキストリン複合体。
1 1. 易水溶性シクロデキストリン誘導体が、 置換率 7 0 %以下のヒドロキシ プロピル一 /5—シクロデキストリン又はその塩である請求項 1、 2、 3又は 1 0 記載のピぺラジン類ーシクロデキストリン複合体。
12. 易水溶性シクロデキストリン誘導体が、 置換率 2 0〜5 0 %のヒドロキ シプロピル— ^ーシクロデキストリン又はその塩である請求項し 2、 3又は 1 1記載のピペラジン類ーシクロデキストリン複合体。
13. 易水溶性シクロデキストリン誘導体が、 置換率約 2 3 %のヒドロキシプ 口ピル— /S—シクロデキストリン又はその塩である請求項 1、 2、 3又は 1 2記 載のピペラジン類—シクロデキストリン複合体。
14. 易水溶性シクロデキストリン誘導体が、 マルトシルシクロデキストリ ン 又はその塩である請求項 1〜 3のいずれか 1項記載のピペラジン類一シクロデキ ストリン複合体。
15. 易水溶性シクロデキストリン誘導体が、 マル卜シルー S—シクロデキス トリ ン又はその塩である請求項し 2、 3又は 1 4のいずれか 1項記載のピペラ ジン類—シクロデキストリン複合体。
16. 請求項 1〜 1 5のいずれか 1項記載のピペラジン類ーシクロデキストリ ン複合体を含有する注射用製剤。
17. 請求項 1〜 1 5のレ、ずれか 1項記載のピぺラジン類ーシクロデキストリ ン複合体を含有する水性溶液を凍結乾燥して得られる注射用製剤。
18. 請求項 1〜1 5のいずれか 1項記載のピぺラジン類ーシクロデキストリ ン複合体を有効成分とする循環器系疾患治療剤。
19. 請求項 1〜 1 5のいずれか 1項記載のピペラジン類ーシクロデキストリ ン複合体を有効成分とする脳疾患治療剤。
20. 請求項 1〜 1 5のレ、ずれか 1項記載のピぺラジン類ーシクロデキストリ ン複合体を有効成分とする脳保護剤。
21. 請求項 1〜 1 5のレ、ずれか 1項記載のピぺラジン類ーシクロデキストリ ン複合体の医薬としての使用。
22. 医薬が、 循環器系疾患又は脳疾患の治療用薬である請求項 2 1記載の使用 c
23. 請求項 1〜 1 5のいずれか 1項記載のピペラジン類—シクロデキストリ ン複合体を投与することを特徴とする循環器系疾患及び脳疾患の処置方法。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7414047B2 (en) 2002-10-23 2008-08-19 Janssen Pharmaceutica N.V. Piperazinyl and diazapanyl benzamides and benzthioamides
JP2008224696A (ja) * 1998-05-07 2008-09-25 Immunotech Sa 赤血球の溶解のための新規の試薬及び方法
US7687499B2 (en) 2005-09-16 2010-03-30 Janssen Pharmaceutica Nv Cyclopropyl amines as modulators of the histamine H3 receptor

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR0116658A (pt) * 2001-01-04 2003-12-30 Daiichi Seiyaku Co Preparação farmacêutica contendo ciclodextrina
US6982256B2 (en) 2001-09-07 2006-01-03 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Tolerance of 4-(4-(2-pyrrolylcarbonyl)-1-piperazinyl)-3-trifluoromethyl-benzoylguanidine in intravenous administration
US7257377B2 (en) * 2003-02-18 2007-08-14 Qualcomm, Incorporated Systems and methods for improving channel estimation
US8097610B2 (en) 2005-08-26 2012-01-17 Shionogi & Co., Ltd. Derivative having PPAR agonistic activity
US20100113472A1 (en) * 2008-11-03 2010-05-06 Chemocentryx, Inc. Compounds for the treatment of osteoporosis and cancers
JP7506378B2 (ja) * 2018-12-27 2024-06-26 国立大学法人 熊本大学 脳移行性リガンド及び薬物担体

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0640890A (ja) * 1992-07-24 1994-02-15 Nippon Oil & Fats Co Ltd 徐放性製剤
JPH06153860A (ja) * 1992-11-25 1994-06-03 Nissei Kosan Kk 痩身用食品
JPH0797364A (ja) * 1993-05-14 1995-04-11 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd ピペラジン誘導体

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3346123A1 (de) 1983-12-21 1985-06-27 Janssen Pharmaceutica, N.V., Beerse Pharmazeutische praeparate von in wasser schwerloeslichen oder instabilen arzneistoffen und verfahren zu ihrer herstellung
NZ224497A (en) * 1987-05-18 1990-04-26 Janssen Pharmaceutica Nv Pharmaceutical composition comprising flunarizine
US5376645A (en) * 1990-01-23 1994-12-27 University Of Kansas Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof
CA2061891A1 (en) * 1991-03-08 1992-09-09 Robert F. Van Ginckel Flunarizine containing anti-neoplastic compositions
FR2693722B1 (fr) 1992-07-16 1994-10-14 Meram Lab Dérivés de la N-cycloalkylpipérazine, procédé d'obtention et compositions pharmaceutiques les contenant.

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0640890A (ja) * 1992-07-24 1994-02-15 Nippon Oil & Fats Co Ltd 徐放性製剤
JPH06153860A (ja) * 1992-11-25 1994-06-03 Nissei Kosan Kk 痩身用食品
JPH0797364A (ja) * 1993-05-14 1995-04-11 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd ピペラジン誘導体

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See also references of EP1029872A4 *

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008224696A (ja) * 1998-05-07 2008-09-25 Immunotech Sa 赤血球の溶解のための新規の試薬及び方法
US7414047B2 (en) 2002-10-23 2008-08-19 Janssen Pharmaceutica N.V. Piperazinyl and diazapanyl benzamides and benzthioamides
US7687499B2 (en) 2005-09-16 2010-03-30 Janssen Pharmaceutica Nv Cyclopropyl amines as modulators of the histamine H3 receptor
US7910582B2 (en) 2005-09-16 2011-03-22 Janssen Pharmaceutica Nv Cyclopropyl amines as modulators of the histamine H3 receptor
US8026242B2 (en) 2005-09-16 2011-09-27 Carruthers Nicholas I Cyclopropyl amines as modulators of the histamine H3 receptor

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