KR20010031520A - 피페라진류-시클로덱스트린 복합체 - Google Patents

피페라진류-시클로덱스트린 복합체 Download PDF

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KR20010031520A
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기쿠치마사히코
나가세유키히코
우에카마가네토
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스즈키 다다시
다이이찌 세이야꾸 가부시기가이샤
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Abstract

하기 화학식(Ⅰ)으로 표시되는 화합물 또는 그 염과 이수용성 시클로덱스트린 유도체의 피페라진류-시클로덱스트린 복합체.
(식 중, Q는 치환기를 가져도 좋은 아릴기, 복소환기, 디아릴메틸기 또는 아릴알킬기, R은 치환기를 가져도 좋은 2고리성 질소 함유 복소환기 또는 페닐기, Z는 탄소수 1 내지 3의 알킬렌기, 탄소수 2 내지 4의 알케닐렌기, 수산기 1개를 갖는 탄소수 1 내지 3의 알킬렌기, 카르보닐 원자단, 탄소사슬의 한쪽 끝 또는 중간에 카르보닐 원자단 1개를 포함하는 탄소수 1 내지 2의 알킬렌기 또는 옥살릴기를 나타낸다.)
이 복합체는 물에서의 용해도가 향상되고, 안정성이 뛰어나며, 또한 국소자극성이 낮아 순환기계 질환 및 뇌영역 질환의 치료약으로서 유용하다.

Description

피페라진류-시클로덱스트린 복합체{Piperazine-Cyclodextrin Complex}
하기 화학식(I)으로 표시되는 피페라진 유도체는, 칼모듈린(calmodulin) 저해작용을 갖고, 순환기계 질환, 뇌영역 질환의 치료약으로서 유용하다는 것이 알려져 있다(특개평 7-97364호).
그러나, 이 피페라진 유도체(I)는 물에서의 용해도가 낮아 주사용 제제로 하는 것이 곤란하였다. 또한 주사용 제제로 한 경우라도, 피페라진 유도체(I)의 농도가 높아지면, 그 용혈활성이나 혈관투과성에 의해 국소자극성이 생기는 경향이 있었다. 더욱이 광안정성이 약간 낮고, 또한 수용용기의 재질에 따라서는 유효성분이 용기에 흡수착하여 유효량이 저하되어 버리는 문제가 있었다.
따라서, 본 발명의 목적은 물에서의 용해도가 향상되고, 안정성이 뛰어나고, 또한 국소자극성이 낮은 피페라진류-시클로덱스트린 복합체를 제공하는 것에 있다.
이러한 실정에 있어서, 본 발명자들은 예의 연구를 한 결과, 하기 화학식(I)으로 표시되는 피페라진 유도체와 이수용성(easily water-soluble) 시클로덱스트린 유도체를 함유하는 피페라진류-시클로덱스트린 복합체가 물에서의 용해도가 향상되고, 안정성이 뛰어나고, 또한 국소자극성이 낮아 순환기계 질환 및 뇌영역 질환의 치료약으로서 유용하다는 것을 발견하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 물에서의 용해도가 향상되고, 안정성이 뛰어나고, 또한 국소자극성이 낮아 순환기계 질환 및 뇌영역 질환의 치료약으로서 유용한 피페라진류-시클로덱스트린 복합체에 관한 것이다.
도1은 실시예 2에 있어서, 각 농도의 β-시클로덱스트린을 첨가한 경우의 용혈활성을 나타내는 도면이다.
도2는 실시예 3에 있어서, 각 농도의 SBE7-β-CD를 첨가한 경우의 혈관투과성제(색소누출부 면적)를 나타내는 도면이다.
즉, 본 발명은 하기 화학식(I)으로 나타내어지는 피페라진 유도체 또는 그 염 및 이수용성 시클로덱스트린 유도체의 피페라진류-시클로덱스트린 복합체를 제공하는 것이다.
(식 중, Q는,
(1) 아릴기,
(2) 복소환기,
(3) 디아릴메틸기,
(4) 아릴기와 탄소수 1 내지 6의 알킬렌기로 구성되는 아릴알킬기,
(5) 탄소수 1 내지 8의 알킬기, 또는
(6) 탄소수 3 내지 8의 시클로알킬기를 나타내지만, 여기서 아릴기, 복소환기, 그리고 디아릴메틸기 및 아릴알킬기 중의 아릴기는,
1. 탄소수 1 내지 6의 알킬기,
2. 탄소수 1 내지 6의 알콕실기,
3. 트리플루오로메틸기 및 2,2,2-트리플루오로에틸기,
4. 트리플루오로메톡실기 및 2,2,2-트리플루오로에톡실기,
5. 탄소수 1 내지 6의 알킬티오기,
6. 탄소수 1 내지 6의 알킬술피닐기,
7. 탄소수 1 내지 6의 알킬술포닐기,
8. 탄소수 1 내지 6의 알킬기와 카르보닐기로 구성되는 알카노일기,
9. 탄소수 2 내지 7의 알카노일옥시기,
10. 탄소수 2 내지 7의 알카노일아미노기,
11. 아미노기,
12. 탄소수 1 내지 6의 알킬기를 갖는 모노알킬아미노기,
13. 서로 같거나 상이하여도 좋은 탄소수 1 내지 6의 알킬기인 디알킬아미노기,
14. 수산기,
15. 할로겐원자,
16. 탄소수 2 내지 6의 퍼플루오로알킬기,
17. 시아노기,
18. 니트로기,
19. 카르복실기
20. 탄소수 1 내지 6의 알콕실기와 카르보닐기로 구성되는 알콕시카르보닐기,
21. 테트라졸릴기,
22. 술파모일기,
23. 메틸렌디옥시기, 에틸렌디옥시기 및 프로필렌디옥시기,
24. 모르폴리노술포닐기,
25. 피페라지노술포닐기,
26. 탄소수 1 내지 6의 알킬기를 갖는 4-알킬피페라지노술포닐기,
27. 서로 같거나 상이하여도 좋은 탄소수 1 내지 6의 알킬기 2개를 함유하는 디알킬아미노기를 갖는 4-(디알킬아미노)피페리디노기,
28. 탄소수 1 내지 6의 알킬기를 갖는 4-(모노알킬아미노)피페리디노기, 및
29. 4-아미노피페리디노기로 이루어진 군의 치환기에서 선택되는 1 이상의 치환기를 가져도 좋다.
R은,
(i) 2고리성 질소 함유 복소환기 또는
(ii) 페닐기를 나타내지만, 여기서 그 질소 함유 복소환기는 6원고리와 5원고리가 축합한 구조로, 질소원자는 5원고리 부분에 존재하고 그 수는 1 또는 2이며, 이 질소원자를 갖는 고리는 방향족 고리이어도, 또한 포화된 고리이어도 좋고, 질소원자를 포함하는 고리가 포화되는 경우에는 케톤 부분을 포함하여도 좋다. 또한 (i)의 2고리성 복소환기의 5원고리 부분 및 (ii)의 페닐기는 하기 기로 이루어지는 군의 치환기로부터 선택되는 치환기 G에 의해서 치환되어 있다.
aa. 탄소수 1 내지 6의 알킬기,
ab. 치환기를 가져도 좋은 페닐기,
ac. 페닐기 부분에 치환기를 가져도 좋은 벤질기,
ad. 페닐기 부분에 치환기를 가져도 좋은 벤조일기,
ae. 페닐기 부분에 치환기를 가져도 좋은 벤질카르보닐기,
af. 페닐기 부분에 치환기를 가져도 좋은 벤조일메틸기,
ag. 페닐기 부분에 치환기를 가져도 좋은 α-히드록시벤질기,
ah. 헤테로원자로서 질소원자, 산소원자 또는 황원자를 포함하고, 치환기를 가져도 좋은 5원고리의 방향족 복소환기(여기서 헤테로원자가 질소원자인 경우에 이 질소원자는 수소원자 혹은 탄소수 1 내지 6의 알킬기를 가지거나 또는 질소 함유 복소환기 혹은 페닐기와의 결합부분이 된다.)
ai. 헤테로원자로서 질소원자 1개와 제2의 헤테로원자로서 질소원자, 산소원자 또는 황원자를 포함하고, 치환기를 가져도 좋은 5원고리의 방향족 복소환기(여기서 제2의 헤테로원자가 질소원자인 경우에, 이 질소원자는 수소원자 혹은 탄소수 1 내지 6의 알킬기를 가지거나 또는 질소 함유 복소환기 혹은 페닐기와의 결합부분이 된다.),
aj. 헤테로원자로서 질소원자 2개와 제3의 헤테로원자로서 질소원자, 산소원자 또는 황원자를 포함하고, 치환기를 가져도 좋은 5원고리의 방향족 복소환기(여기서 제3의 헤테로원자가 질소원자인 경우에 이 질소원자는 수소원자 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬기를 가지거나 또는 질소 함유 복소환기 혹은 페닐기와의 결합부분이 된다.),
ak. 질소원자 1개 또는 2개를 포함하고, 치환기를 가져도 좋은 6원고리의 방향족 복소환기,
al. 헤테로원자로서 질소원자, 산소원자 또는 황원자를 포함하고 치환기를 가져도 좋은 5원고리의 방향족 복소환기 및 탄소수 1 내지 3의 알킬렌기로 구성되는 복소환 치환 알킬기(여기서 헤테로원자가 질소원자인 경우에, 이 질소원자는 수소원자 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬기를 갖는다.)
am. 헤테로원자로서 질소원자 1개와 제2의 헤테로원자로서 질소원자, 산소원자 또는 황원자를 포함하고 치환기를 가져도 좋은 5원고리의 방향족 복소환기 및 탄소수 1 내지 3의 알킬렌기로 구성되는 복소환 치환 알킬기(여기서 제2의 헤테로원자가 질소원자인 경우에, 이 질소원자는 수소원자 혹은 탄소수 1 내지 6의 알킬기를 가지거나 또는 알킬렌기와의 결합부분이 된다.)
an. 헤테로원자로서 질소원자 2개와 제3의 헤테로원자로서 질소원자, 산소원자 또는 황원자를 포함하고 치환기를 가져도 좋은 5원고리의 방향족 복소환기 및 탄소수 1 내지 3의 알킬렌기로 구성되는 복소환 치환 알킬기(여기서 제3의 헤테로원자가 질소원자인 경우에, 이 질소원자는 수소원자 혹은 탄소수 1 내지 6의 알킬기를 가지거나 또는 알킬렌기와의 결합부분이 된다),
ao. 질소원자 1개 또는 2개를 포함하고 치환기를 가져도 좋은 6원고리의 방향족 복소환기 및 탄소수 1 내지 3의 알킬렌기로 구성되는 복소환 치환 알킬기,
ap. 수산기 1개를 갖는 탄소수 2 내지 3의 알킬렌기와 치환기를 가져도 좋은 페닐기로 구성되는 페닐히드록시알킬기,
aq. 2-페닐에티닐기(이 페닐기는 치환기를 가져도 좋다.),
ar. 테트라졸릴기,
as. 모르폴리노기,
at. 탄소수 2 내지 7의 알카노일아미노기,
au. 테트라졸릴기와 탄소수 1 내지 3의 알킬렌기로 구성되는 테트라졸릴알킬기(여기서 알킬렌기는 테트라졸릴기의 탄소원자 또는 질소원자에 결합한다.),
av. 모르폴리노기와 탄소수 1 내지 3의 알킬렌기로 구성되는 모르폴리노알킬기,
aw. 4-알콕시카르보닐시클로헥실기(여기서 알콕실기는 탄소수 1 내지 6의 것이다.)
ax. 알콕시카르보닐기(여기서 알콕실기는 탄소수 1 내지 6의 것이다.),
ay. 알콕시카르보닐기(여기서 알콕실기는 탄소수 1 내지 6의 것이다.)와 탄소수 1 내지 3의 알킬렌기로 구성되는 알콕시카르보닐알킬기,
az. 1-알킬인돌-2-일기(여기서 알킬기는 탄소수 1 내지 6의 것이고, 인돌은 또한 치환기를 가져도 좋다.)
ba. 피롤리돈-1-일기,
bb. 2-구아니디노티아졸릴기,
bc. 2-구아니디노티아졸릴기와 탄소수 1 내지 3의 알킬렌기로 구성되는 (2-구아니디노티아졸릴)-알킬기
bd. 치환기를 가져도 좋은 1,4-디히드로피리딜기,
be. 탄소수 1 내지 6의 알킬기를 갖는 4-알킬피페라지노기와 탄소수 1 내지 6의 알킬렌기로 구성되는 4-알킬피페라지노알킬기,
bf. 4-(모르폴리노술포닐)페닐기와 탄소수 1 내지 6의 알킬렌기로 구성되는 4-(모르폴리노술포닐)페닐알킬기,
bg. 4-(피페라지노술포닐)페닐기와 탄소수 1 내지 6의 알킬렌기로 구성되는 4-(피페라지노술포닐)페닐알킬기,
bh. 탄소수 1 내지 6의 알킬기를 갖는 4-(4-알킬피페라지노술포닐)페닐기와 탄소수 1 내지 6의 알킬렌기로 구성되는 4-(피페라지노술포닐)페닐알킬기,
bi. 탄소수 2 내지 7의 알콕시카르보닐기와 탄소수 1 내지 6의 알킬렌기로 구성되는 알콕시카르보닐알킬기,
bj. 카르복실기와 탄소수 1 내지 6의 알킬렌기로 구성되는 카르복시알킬기,
bk. 탄소수 1 내지 6의 알킬기 2개를 함유하는 디알킬아미노기를 피페리딘의 4번 위치에 갖는 4-디알킬아미노피페리디노기가 페닐기의 4번 위치에 결합한 4-(4-디알킬아미노피페리디노)페닐기와 탄소수 1 내지 6의 알킬렌기로 구성되는〔4-(4-디알킬아미노피페리디노)페닐]알킬기,
bl. 탄소수 1 내지 6의 알킬기를 함유하는 모노알킬아미노기를 피페리딘의 4번 위치에 갖는 4-모노알킬아미노피페리디노기가 페닐기의 4번 위치에 결합한 4-(4-모노알킬아미노피페리디노)페닐기와 탄소수 1 내지 6의 알킬렌기로 구성되는 4-(4-모노알킬아미노피페리디노)페닐알킬기,
bm. 4-아미노피페리디노기가 페닐기의 4번 위치에 결합한 4-(4-아미노피페리디노)페닐기와 탄소수 1 내지 6의 알킬렌기로 구성되는〔4-(4-아미노피페리디노)페닐]알킬기,
bn. 탄소수 1 내지 6의 알킬기 2개를 함유하는 디알킬아미노기를 피페리딘의 4번 위치에 갖는 4-디알킬아미노피페리디노기와 탄소수 1 내지 6의 알킬렌기로 구성되는 (4-디알킬아미노피페리디노)알킬기,
bo. 탄소수 1 내지 6의 알킬기를 함유하는 모노알킬아미노기를 피페리딘의 4번 위치에 갖는 4-모노알킬아미노피페리디노기와 탄소수 1 내지 6의 알킬기로 구성되는 (4-모노알킬아미노피페리디노)알킬기,
bp. 4-아미노피페리디노기와 탄소수 1 내지 6의 알킬렌기로 구성되는 (4-아미노피페리디노)알킬기, 및
bq. 수소원자를 가져도 좋다. 여기서 aa 내지 ap에서 나타내어지는 치환기군의 치환기에 관하여 치환기를 가져도 좋다는 것은 하기 치환기로 이루어지는 군의 치환기로부터 선택되는 1 이상의 치환기를 갖는 경우를 말한다.
1. 탄소수 1 내지 6의 알킬기,
2. 탄소수 1 내지 6의 알콕실기,
3. 트리플루오로메틸기 및 2,2,2-트리플루오로에틸기,
4. 트리플루오로메톡실기 및 2,2,2-트리플루오로에톡실기,
5. 탄소수 1 내지 6의 알킬티오기,
6. 탄소수 1 내지 6의 알킬술피닐기,
7. 탄소수 1 내지 6의 알킬술포닐기,
8. 탄소수 1 내지 6의 알킬기와 카르보닐기로 구성되는 알카노일기,
9. 탄소수 2 내지 7의 알카노일옥시기,
10. 탄소수 2 내지 7의 알카노일아미노기,
11. 아미노기,
12. 탄소수 1 내지 6의 알킬기를 갖는 모노알킬아미노기,
13. 서로 같거나 상이하여도 좋은 탄소수 1 내지 6의 알킬기인 디알킬아미노기,
14. 수산기,
15. 할로겐원자,
16. 탄소수 2 내지 6의 퍼플루오로알킬기,
17. 시아노기,
18. 니트로기,
19. 카르복실기,
20. 탄소수 1 내지 6의 알콕실기와 카르보닐기로 구성되는 알콕시카르보닐기,
21. 테트라졸릴기,
22. 술파모일기,
23. 메틸렌디옥시기, 에틸렌디옥시기 및 프로필렌디옥시기,
24. 모르폴리노술포닐기,
25. 피페라지노술포닐기,
26. 탄소수 1 내지 6의 알킬기를 갖는 4-알킬피페라지노술포닐기,
27. 서로 같거나 상이하여도 좋은 탄소수 1 내지 6의 알킬기 2개를 함유하는 디알킬아미노기를 갖는 4-(디알킬아미노)피페리디노기,
28. 탄소수 1 내지 6의 알킬기를 갖는 4-(모노알킬아미노)피페리디노기, 및
29. 4-아미노피페리디노기,
또한, (i)의 2고리성 복소환기의 6원고리 부분 또는 (ii)의 페닐기는, 1개 또는 복수개의 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 1 내지 6의 알콕실기, 트리플루오로메틸기, 2,2,2-트리플루오로에틸기, 트리플루오로메톡실기, 2,2,2-트리플루오로에톡실기, 탄소수 1 내지 6의 알킬티오기, 탄소수 1 내지 6의 알킬술피닐기, 탄소수 1 내지 6의 알킬술포닐기, 탄소수 1 내지 6의 알킬렌기와 카르보닐기로 구성되는 알카노일기, 탄소수 2 내지 7의 알카노일옥시기, 탄소수 2 내지 7의 알카노일아미노기, 아미노기, 탄소수 1 내지 6의 알킬기를 갖는 모노알킬아미노기, 서로 같거나 상이하여도 좋은 탄소수 1 내지 6의 알킬기 2개를 함유하는 디알킬아미노기, 수산기, 할로겐원자, 탄소수 2 내지 6의 퍼플루오로알킬기, 시아노기, 니트로기, 카르복실기, 탄소수 1 내지 6의 알콕실기와 카르보닐기로 구성되는 알콕시카르보닐기, 테트라졸릴기, 술파모일기, 메틸렌디옥시기, 에틸렌디옥시기, 모르폴리노술포닐기, 피페라지노술포닐기, 서로 같거나 상이하여도 좋은 탄소수 1 내지 6의 알킬기를 갖는 4-알킬피페라지노술포닐기, 서로 같거나 상이하여도 좋은 탄소수 1 내지 6의 알킬기 2개를 함유하는 디알킬아미노기를 4번 위치에 갖는 4-디알킬아미노피페리디노기, 탄소수 1 내지 6의 알킬기를 갖는 4-모노알킬아미노피페리디노기, 또는 4-아미노피페리디노기를 가져도 좋다.
Z는,
(1) 탄소수 1 내지 3의 알킬렌기,
(2) 탄소수 2 내지 4의 알케닐렌기,
(3) 수산기 1개를 갖는 탄소수 1 내지 3의 알킬렌기,
(4) 카르보닐 원자단,
(5) 탄소사슬의 한쪽 끝 또는 중간에 카르보닐 원자단 1개를 포함하는 탄소수 1 내지 2의 알킬렌기, 또는
6) 옥살릴기를 나타낸다.).
또한 본 발명은 해당 피페라진류-시클로덱스트린 복합체를 함유하는 주사용 제제를 제공하는 것이다.
또한 본 발명은 해당 피페라진류-시클로덱스트린 복합체를 유효성분으로 하는 순환기계 질환 치료제, 뇌질환 치료제, 뇌보호제를 제공하는 것이다.
본 발명에서 사용되는 피페라진 유도체는 상기 화학식(I)으로 나타내어지고, 피페라진의 한쪽의 질소원자에 Q로 나타내어지는 부분구조를 갖고, 다른 한쪽의 질소원자에는 R로 나타내어지는 구조부분이 결합부분인 Z를 통해 결합하고 있는 구조를 갖고 있다.
여기서 부분구조 Q는 (1) 아릴기, (2) 복소환기, (3) 디아릴메틸기, (4) 아릴기와 탄소수 1 내지 6의 알킬렌기로 구성되는 아릴알킬기, (5) 탄소수 1 내지 8의 알킬기, 또는 (6) 탄소수 3 내지 8의 시클로알킬기로부터 선택되는 구조의 치환기이다.
여기서 아릴기는 방향족 화합물로부터 유도되는 치환기로, 예를 들면 페닐기나 나프틸기가 대표적인 것이다. 복소환 화합물에도 방향족 화합물이 존재하지만, 본 발명에 있어서는 특히 방향족 탄화수소 화합물로부터 유도되는 치환기를 의미한다.
복소환기는 복소환 화합물로부터 유도되는 치환기이다. 복소환 화합물 중, 본 발명에 있어서 바람직한 것은 질소 함유 복소환 화합물이다. 질소 함유 복소환 화합물에도 방향족, 부분포화, 포화 등이 있지만, 그 중에서도 방향족 복소환인 것이 바람직하다. 질소 함유 방향족 복소환 화합물로서는, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 인돌, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 신놀린, 프탈라진, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 나프티리딘, 피리도피리딘류, 카르바졸, 카르볼린, 페난트리딘, 아크리딘 등을 들 수 있고, 이들로부터 유도되는 치환기를 본 발명 화합물은 갖을 수 있다. 이들의 치환기 중에서는, 피리딜기, 피리미딜기 및 이소퀴놀릴기가 바람직하다.
또한 질소 함유 복소환 치환기 이외에도 산소원자, 황원자를 포함하는 복소환 치환기이어도 좋다. 이 경우에도, 포화, 부분포화 그리고 방향족의 어느 것도 가능하다. 예를 들면 티에닐, 벤조티에닐, 푸릴, 푸라닐, 벤조푸라닐, 크로메닐 등이어도 좋다. 이들 중에서는 벤조푸라닐기 또는 디히드로벤조푸라닐기 등이 바람직하다.
이밖에, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사지닐 등과 같이 헤테로원자가 복수종 존재하는 치환기라도 좋다.
디아릴메틸기는 메틸기의 수소원자 중의 2개가 아릴기 2개에 치환된 구조의 치환기이지만, 아릴기로서는 앞서 말한 것이 좋다. 디아릴메틸기의 가장 대표적인 것은 디페닐메틸기이다.
아릴기와 탄소수 1 내지 6의 알킬렌기로 구성되는 아릴알킬기는(이것은 아릴알킬기의 구조의 설명을 위해, 아릴알킬기가 편의적으로 아릴기 부분과 알킬렌기 부분의 2개 부분으로 구성되어 있는 것처럼 받아들여진다는 것을 의미한다. 따라서 실제의 아릴알킬기가 이러한 2개 부분의 조합반응에 따라 조제된다는 의미는 아니다. 본 명세서에 있어서는 각종 치환기의 설명에 같은 표현을 이하에 사용하고 있다.), 앞서 말한 아릴기에 알킬렌기의 한쪽 끝이 결합한 구조의 치환기이다. 대표적인 것으로서는 벤질기, 페네틸기 등이다.
알킬기는 탄소수가 1 내지 8의 것이 좋지만, 직쇄형이어도 분지형이어도 좋다.
환상 알킬기는 탄소수 3 내지 8의 것이 좋고, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로옥틸기이다.
이상 서술한 아릴기, 복소환기, 디아릴메틸기, 탄소수 1 내지 8의 알킬기, 탄소수 3 내지 8의 시클로알킬기, 그리고 아릴기와 탄소수 1 내지 6의 알킬렌기로 구성되는 아릴알킬기의 각 치환기는 여러가지 치환기에 의해 치환되어도 좋다. 특히 아릴기, 복소환기, 그리고 디아릴메틸기의 아릴기가 치환기를 가져도 좋다. 이러한 치환기로서는 다음에 나타내는 치환기의 군으로부터 선택되는 것이다.
알킬기는 탄소수 1 내지 6의 것으로, 직쇄형이어도 분지형이어도 좋다. 또한 이 탄소수가 3 이상인 경우에는 환상 알킬기이어도 좋다.
알콕실기는 탄소수가 1 내지 6의 것이지만, 상기의 알킬기와 산소원자로 구성된 것이 좋고, 즉 알킬 부분은 직쇄형, 분지형 및 환상의 어느 쪽이어도 좋다.
트리플루오로메틸기 및 2,2,2-트리플루오로에틸기.
트리플루오로메톡실기 및 2,2,2-트리플루오로에톡실기.
알킬티오기는 탄소수가 1 내지 6인 상기의 알킬기와 황원자로 구성된 것이 좋고, 즉 알킬부분은 직쇄형, 분지형 및 환상의 어느 것이어도 좋다. 다음의 구조를 갖고 있다.
알킬-S-
알킬술피닐기는 상기의 알킬티오기의 황원자가 산소원자 1개에 의해서 산화되어 생기는 치환기로, 다음에 나타내는 구조를 갖고 있다.
알킬-SO-
알킬술포닐기는 상기의 알킬티오기의 황원자가 산소원자 2개에 의해서 산화되어 생기는 치환기로, 다음에 나타내는 구조를 갖고 있다.
알킬-SO2-
알카노일기는 지방족 카르복실산의 카르복실산 부분으로부터 수산기를 제거하여 생기는 구조의 치환기이다. 다음에 나타내는 구조를 갖고 있다.
알킬-CO-
알카노일옥시기는 상기의 알카노일기에 산소원자가 부가된 구조, 또는 지방족 카르복실산의 카르복실산 부분으로부터 수소원자를 제거한 구조의 치환기이다. 다음에 나타내는 구조를 갖고 있다.
알킬-CO-O-
알카노일아미노기는 아미노기의 2개의 수소원자 중의 한쪽이 알카노일기로 치환된 구조를 갖고 있다. 다음에 나타내는 구조를 갖고 있다.
알킬-CO-NH-
아미노기.
모노알킬아미노기는 아미노기의 2개의 수소원자 중의 한쪽이 알킬기로 된 구조이고, 디알킬아미노기는 아미노기의 수소원자의 양쪽이 알킬기로 된 구조를 갖고 있다.
수산기.
할로겐원자.
퍼플루오로알킬기는 알킬기의 수소원자가 모두 불소분자로 치환된 구조로 직쇄형, 분지형 또는 환상 구조를 갖고 있다.
시아노기.
니트로기.
카르복실기.
알콕실카르보닐기는 알킬기와 카르보닐기가 산소원자를 통해 결합한 구조이지만, 그 알킬기 부분은 직쇄형, 분지형 또는 환상의 어느 쪽이어도 좋다. 다음에 나타내는 구조를 갖고 있다.
알킬-O-CO-
테트라졸릴기는 5원고리의 복소환 치환기이다.
술파모일기.
메틸렌디옥시기, 에틸렌디옥시기 및 프로필렌디옥시기는,
-O-(CH2)q-O-
의 구조를 갖고, 여기서 q가 1 내지 3의 것이다. 또한 2개의 산소원자가 결합하는 탄소원자는 인접하는 탄소원자이다.
모르폴리노술포닐기는 다음 식,
모르폴리노(즉, 4-모르포닐기) -SO2-
으로 나타내어지는 구조를 갖고 있다.
피페라지노술포닐기는 다음 식,
(1-피페라지닐) -SO2-
으로 나타내어지는 구조를 갖고 있다.
4-알킬피페라지노술포닐기는 다음 식,
(4-알킬-1-피페라지닐) -SO2-
으로 나타내어지는 구조를 갖고, 피페라지닐기의 4번 위치의 알킬기는 탄소수 1 내지 6의 알킬기이다.
4-(디알킬아미노) 피페리디노기는 다음 식
4-디알킬아미노-1-피페리디닐
로 나타내어지는 구조를 갖고, 피페라지닐기의 4번 위치의 디알킬아미노기는 서로 같거나 상이하여도 좋은 탄소수 1 내지 6인 알킬기를 갖고 있다.
4-(모노알킬아미노) 피페리디노기는 다음 식
4-모노알킬아미노-1-피페리디닐
로 나타내어지는 구조를 갖고, 피페라지닐기의 4번 위치의 모노알킬아미노기는 탄소수 1 내지 6의 알킬기를 갖는 것이다.
4-아미노피페리디노기는 피페리디닐기의 4번 위치에 아미노기를 갖고 있다.
이상의 치환기로 구성된 치환기의 군으로부터 선택되는 치환기의 수는 1 이상이어도 좋고, 2 이상인 경우에는 그 종류는 단일 종이어도 좋고, 또한 복수 종으로부터 선택되어도 좋다.
더욱이 이들의 치환기군으로부터 선택되는 치환기는 Q에 포함되는 치환기 중 알킬기 및 환상 알킬기상에 있어도 좋다.
피페라진 유도체(I) 중의 피페라진 고리의 다른 한쪽의 질소원자에는, (1) 탄소수 1 내지 3의 알킬렌기, (2) 탄소수 2 내지 4의 알케닐렌기, (3) 수산기 1개를 갖는 탄소수 1 내지 3의 알킬렌기, (4) 카르보닐 원자단, (5) 탄소사슬의 한쪽 끝 또는 중간에 카르보닐 원자단 1개를 포함하는 탄소수 1 내지 2의 알킬렌기, 또는 (6) 옥살릴기의 Z부분을 통해 (1) 2고리성 질소 함유 복소환기 또는 (2) 페닐기의 R부분이 치환되어 있다.
Z부분의 알킬렌기는 하기 구조식을 가지며,
-(CH2)r-
식 중, r이 1 에서 3의 것이며, 알케닐렌기는 탄소수 2 내지 4의 알킬렌기 중 탄소탄소간 결합의 1개가 2중결합인 것으로, 그 2중결합의 위치는 말단이어도 중간이어도 좋다.
수산기 1개를 갖는 탄소수 1 내지 3의 알킬렌기는 탄소수 1 내지 3의 알킬렌기의 탄소원자 1개가 수산기를 갖고 있는 것이지만, 그 수산기의 위치는 특별한 제한은 없고, 말단이어도 중간이어도 좋다.
카르보닐 원자단(또는 카르보닐기)는,
-CO-
로 나타내어지는 구조를 갖고 있다.
탄소사슬의 한쪽 끝 또는 중간에 카르보닐 원자단 1개를 포함하는 탄소수 1 내지 2의 알킬렌기란,
-CO-CH2-,
-CH2-CO-,
-CO-CH2-CH2-,
-CH2-CO-CH2-, 또는
-CH2-CH2-CO-
중 어느 하나의 구조이다.
옥살릴기는,
-C0-CO-
의 구조를 갖고 있다.
R로 나타내어지는 부분구조는 (i) 2고리성 질소 함유 복소환기 또는 (ii) 페닐기이다.
이 중 2고리성의 복소환기는 (1) 6원고리과 5원고리가 축합한 환상구조를 갖고, (2) 질소원자는 5원고리 부분에 존재하며, 또한 그 수는 1 또는 2이고, (3) 이 질소원자를 포함하는 고리는 방향족 고리여도, 또한 포화된 고리여도 좋고, (4) 질소원자를 포함하는 고리가 포화되어 있는 경우에는 케톤 부분을 포함하여도 좋은 구조상의 특징을 갖는 것이다.
구체적으로는, 인돌, 이소인돌, 인다졸, 벤조〔d〕이미다졸로부터 유도되는 치환기이다. 또한 핵 사이에 질소원자가 존재하는 인돌리딘, 벤조〔a〕피라졸, 벤조〔e〕피라졸, 벤조〔a〕이미다졸, 벤조〔e〕이미다졸 등으로부터 유도되는 치환기도 포함된다. 한편 이들의 복소환 치환기는 그 5원고리 부분에 포함되는 질소원자상 또는 탄소원자상에 앞서 서술한 결합부분인 Z와 결합하고 있다.
이러한 복소환 치환기로서, 더욱 구체적으로는 인돌-1-일, 인돌-2-일, 인돌-3-일, 2,3-디히드로인돌-1-일, 2,3-디히드로인돌-2-일, 2,3-디히드로인돌-3-일, 3H-인돌-2-일, 3H-인돌-3-일, 2-옥소인돌-1-일, 2-옥소인돌-3-일, 인다졸-1-일, 인다졸-3-일, 2,3-디히드로인다졸-1-일, 2,3-디히드로인다졸-2-일, 2,3-디히드로인다졸-3-일, 3H-인다졸-3-일, 2,3-디히드로-3-옥소인다졸-1-일, 2,3-디히드로-3-옥소인다졸-2-일, 이소인돌-1-일, 이소인돌-2-일, 이소인돌-3-일, 1,3-디히드로이소인돌-1-일, 1,3-디히드로이소인돌-2-일, 1,3-디히드로이소인돌-3-일, 1,3-디히드로-3-옥소이소인돌-1-일, 1,3-디히드로-3-옥소이소인돌-2-일, 1,3-디히드로-1-옥소이소인돌-2-일, 1,3-디히드로-1-옥소이소인돌-3-일, 벤조〔d〕이미다졸-1-일, 벤조〔d〕이미다졸-2-일, 2,3-디히드로벤조〔d〕이미다졸-1-일, 2,3-디히드로벤조〔d〕이미다졸-2-일, 2,3-디히드로-2-옥소벤조〔d〕이미다졸-1-일을 들 수 있다.
R로 나타내어지는 부분구조의 2고리성 질소 함유 복소환기 또는 페닐기 상에는 다음에 나타내는 치환기의 군으로부터 선택되는 치환기 G를 갖고 있다. 이들 치환기의 결합위치는, R이 페닐기인 경우에는 페닐기가 Z부분과 결합하고 있는 탄소원자에 인접한 탄소원자상(즉, 오르소 위치)이 특히 바람직하다. 또한 R부분이 복소환 치환기인 경우에는, 질소원자를 포함하는 5원고리 부분에 치환되어 있는 것이 바람직하다. 이 경우, 질소원자 상이어도 탄소원자 상이어도 좋다.
aa. 탄소수 1 내지 6의 알킬기. 환상, 직쇄형, 분지형상의 어느 쪽이어도 좋다.
ab. 치환기를 가져도 좋은 페닐기.
ac. 페닐기 부분에 치환기를 가져도 좋은 벤질기.
ad. 페닐기 부분에 치환기를 가져도 좋은 벤조일기.
ae. 페닐기 부분에 치환기를 가져도 좋은 벤질카르보닐기.
af. 페닐기 부분에 치환기를 가져도 좋은 벤조일메틸기.
ag. 페닐기 부분에 치환기를 가져도 좋은 α-히드록시벤질기.
ah. 헤테로원자로서 질소원자, 산소원자 또는 황원자를 포함하고, 치환기를 가져도 좋은 5원고리의 방향족 복소환기(여기서 헤테로원자가 질소원자인 경우에, 이 질소원자는 수소원자 혹은 탄소수 1 내지 6의 알킬기를 가지거나 또는 질소 함유 복소환기 혹은 페닐기와의 결합부분이 된다.). 예를 들면, 피롤릴기, 푸릴기, 또는 티에닐기이다. 2고리성 질소 함유 복소환기 또는 페닐기와의 결합부위는 이들에 있어서 가능한 모든 부위이다.
ai. 헤테로원자로서 질소원자 1개와 제2의 헤테로원자로서 질소원자, 산소원자 또는 황원자를 포함하고, 치환기를 가져도 좋은 5원고리의 방향족 복소환기(여기서 제2의 헤테로원자가 질소원자인 경우에, 이 질소원자는 수소원자 혹은 탄소수 1 내지 6의 알킬기를 가지거나 또는 질소 함유 복소환기 혹은 페닐기와의 결합부분이 된다.). 예를 들면, 피라졸릴기, 이미다졸릴기, 티아졸릴기, 이소티아졸릴기, 옥사졸릴기, 이소옥사졸릴기 등을 들 수 있다. 2고리성 질소 함유 복수환기 또는 페닐기로의 결합부위는, 이들에 있어서 가능한 모든 부위이다.
aj. 헤테로원자로서 질소원자 2개와 제3의 헤테로원자로서, 질소원자, 산소원자, 또한 황원자를 포함하고, 치환기를 가져도 좋은 5원고리의 방향족 복소환기(여기서 제3의 헤테로원자가 질소원자인 경우에, 이 질소원자는 수소원자 혹은 탄소수 1 내지 6의 알킬기를 가지거나 또는 질소 함유 복소환기 혹은 페닐기와의 결합부분이 된다.). 1,2,3-트리아졸릴기, 1,2,4-트리아졸릴기, 1,2,3-티아디아질기, 1, 2,4-티아디아질기, 1,2,5-티아디아질기, 1,3,4-티아디아질기, 1,2,3-옥사디아질기, 1,2,4-옥사디아질기, 1,2,5-옥사디아질기, 1,3,4-옥사디아질기 등이다. 2고리성 질소 함유 복소환기 또는 페닐기와의 결합부위는 이들에 있어서 가능한 모든 부위이다.
ak. 질소원자 1개 또는 2개를 포함하고, 치환기를 가져도 좋은 6원고리의 방향족 복소환기, 피리딜기, 피리다지닐기, 피리미딜기, 또는 피라지닐기이다. 2고리성 질소 함유 복소환기 또는 페닐기로의 이들의 결합부위는, 이들에 있어서 가능한 모든 부위이다.
al. 헤테로원자로서 질소원자, 산소원자 또는 황원자를 포함하고, 치환기를 가져도 좋은 5원고리의 방향족 복소환기와 탄소수 1 내지 3의 알킬렌기로 구성되는 복소환 치환 알킬기(여기서 헤테로원자가 질소원자인 경우에, 이 질소원자는 수소원자 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬기를 갖는다). 예를 들면, 피롤릴메틸-에틸 또는 프로필기, 티에닐-메틸-에틸 또는 프로필기, 푸릴-메틸, 에틸 또는 프로필기이다. 복소환 부분의 알킬렌기로의 결합부위는, 이들에 있어서 가능한 모든 부위이다.
am. 헤테로원자로서 질소원자 1개와 제2의 헤테로원자로서 질소원자, 산소원자 또는 황원자를 포함하고, 치환기를 가져도 좋은 5원고리의 방향족 복소환기와 탄소수 1 내지 3의 알킬렌기로 구성되는 복소환 치환 알킬기(여기서 제2의 헤테로원자가 질소원자인 경우에, 이 질소원자는 수소원자 혹은 탄소수 1 내지 6의 알킬기를 가지거나 또는 알킬렌기와의 결합부분이 된다.). 피라졸릴메틸, 에틸 또는 프로필기, 이미다졸릴메틸, 에틸 또는 프로필기, 티아졸릴-메틸, 에틸 또는 프로필기, 옥사졸릴메틸, 에틸 또는 프로필기이다. 복소환 부분의 알킬렌기와의 결합부위는, 이들에 있어서 가능한 모든 부위이다.
an. 헤테로원자로서 질소원자 2개와 제3의 헤테로원자로서 질소원자, 산소원자 또는 황원자를 포함하고, 치환기를 가져도 좋은 5원고리의 방향족 복소환기와 탄소수 1 내지 3의 알킬렌기로 구성되는 복소환 치환 알킬기(여기서 제3의 헤테로원자가 질소원자인 경우에, 이 질소원자는 수소원자 혹은 탄소수 1 내지 6의 알킬기를 가지거나 또는 알킬렌기와의 결합부분이 된다.). 1,2,3-트리아졸릴메틸, 에틸 또는프로필기, 1,2,4-트리아졸릴메틸, 에틸 또는 프로필기, 1,2,3-티아디아질-메틸, 에틸 또는 프로필기, 1,2,4-티아디아질-메틸, 에틸 또는 프로필기, 1,2,5-티아디아질-메틸, 에틸 또는 프로필기, 1,3,4-티아디아질-메틸, 에틸 또는 프로필기, 1,2,3-옥사디아질메틸, 에틸 또는 프로필기, 1,2,4-옥사디아질메틸, 에틸 또는 프로필기, 1,2,5-옥사디아질메틸, 에틸 또는 프로필기, 1,3,4-옥사디아질메틸, 에틸또는 프로필기 등이다. 복소환 부분의 알킬렌기로의 결합 부위는, 이들에 있어서 가능한 모든 부위이다.
ao. 질소원자 1개 또는 2개를 포함하고, 치환기를 가져도 좋은 6원고리의 방향족 복소환기, 탄소수 1 내지 3의 알킬렌기로 구성되는 복소환 치환 알킬기, 피리딜-메틸, 에틸 또는 프로필기, 피리다지닐메틸, 에틸 또는 프로필기, 피리미딜메틸, 에틸 또는 프로필기, 또는 피라지닐-메틸, 에틸 또는 프로필기 등이다. 복소환 부분의 알킬렌기로의 결합부위는, 이들에 있어서 가능한 모든 부위이다.
ap. 수산기 1개를 갖는 탄소수 2 내지 3의 알킬렌기와 치환기를 가져도 좋은 페닐기로 구성되는 페닐히드록시알킬기. 1-히드록시-2-페닐에틸, 2-히드록시-2-페닐에틸-1-히드록시-3-페닐프로필, 2-히드록시-3-페닐프로필, 3-히드록시-3-페닐프로필 등이다.
aq. 2-페닐에티닐기(이 페닐기는 치환기를 가져도 좋다.)
ar. 테트라졸릴기.
as. 모르폴리노기.
at. 탄소수 2 내지 7의 알카노일아미노기.
au. 테트라졸릴기와 탄소수 1 내지 3의 알킬렌기로 구성되는 테트라졸릴알킬기(여기서 알킬렌기는 테트라졸릴기의 탄소원자 또는 질소원자에 결합하고 있다). 테트라졸릴메틸, 에틸 또는 프로필기이다.
av. 모르폴리노기와 탄소수 1 내지 3의 알킬렌기로 구성되는 모르폴리노알킬기. 모르폴리노-메틸, 에틸 또는 프로필기이다.
aw. 알콕시카르보닐시클로헥실기(여기서 알콕실기는 탄소수 1 내지 6의 것이다.).여기서 알콕시카르보닐기와 1번 위치의 결합부분의 입체는 트랜스이어도 좋지만 시스이어도 좋다. 또한 축방향 결합이어도 수평방향 결합의 어느 쪽이어도 좋다.
ax. 알콕시카르보닐기(여기서 알콕실기는 탄소수 1 내지 6의 것이다.).
ay. 알콕시카르보닐기(여기서 알콕실기는 탄소수 1 내지 6의 것이다.)와 탄소수 1 내지 3의 알킬렌기로 구성되는 알콕시카르보닐알킬기. 알콕시카르보닐-메틸, 에틸 또는 프로필기이다.
az. 1-알킬인돌-2-일기(여기서 알킬기는 탄소수 1 내지 6의 것이고, 인돌은 또한 치환기).
ba. 피롤리돈-1-일기. 옥소 부분의 위치는 2- 또는 3-이다.
bb. 2-구아니디노티아졸릴기.
bc. 2-구아니디노티아졸릴기와 탄소수 1 내지 3의 알킬렌기로 구성되는 (2-구아니디노티아졸릴)-알킬기.
bd. 치환기를 가져도 좋은 1,4-디히드로피리딜기. 치환기로서는 알킬기, 카르복실기 등을 들 수 있다. 예를 들면, 2,6-비스(메톡시카르보닐)-3, 5-디메틸-1, 4-디히드로피리딜기를 들 수 있다.
be. 탄소수 1 내지 6의 알킬기를 갖는 4-알킬피페라지노기와 탄소수 1 내지 6의 알킬렌기로 구성되는 4-알킬피페라지노알킬기.
bf. 4-(모르폴리노술포닐)페닐기와 탄소수 1 내지 6의 알킬렌기로 구성되는 4-(모르폴리노술포닐)페닐알킬기.
bg. 4-(피페라지노술포닐)페닐기와 탄소수 1 내지 6의 알킬렌기로 구성되는 4-(피페라지노술포닐)페닐알킬기.
bh. 탄소수 1 내지 6의 알킬기를 갖는 4-(4-알킬피페라지노술포닐)페닐기와 탄소수 1 내지 6의 알킬렌기로 구성되는 4-(피페라지노술포닐)페닐알킬기.
bi. 탄소수 2 내지 7의 알콕시카르보닐기와 탄소수 1 내지 6의 알킬렌기로 구성되는 알콕시카르보닐알킬기.
bj. 카르복실기와 탄소수 1 내지 6의 알킬렌기로 구성되는 카르복시알킬기.
bk. 탄소수 1 내지 6의 알킬기 2개를 함유하는 디알킬아미노기를 피페리딘의 4번 위치에 갖는 4-디알킬아미노피페리디노기가 페닐기의 4번 위치에 결합한 4-(4-디알킬아미노피페리지노)페닐기와 탄소수 1 내지 6의 알킬렌기로 구성되는〔4-(4-디알킬아미노피페리디노)페닐〕알킬기.
bl. 탄소수 1 내지 6의 알킬기를 함유하는 모노알킬아미노기를 피페리딘의 4번 위치에 갖는 4-모노알킬아미노피페리디노기가 페닐기의 4번 위치에 결합한 4-(4-모노알킬아미노피페리디노)페닐기와 탄소수 1 내지 6의 알킬렌기로 구성되는 4-(4-모노알킬아미노피페리디노)페닐알킬기.
bm. 4-아미노피페리디노기가 페닐기의 4번 위치에 결합한 4-(4-아미노피페리디노)페닐기와 탄소수 1 내지 6의 알킬렌기로 구성되는〔4-(4-아미노피페리디노)페닐〕알킬기.
bn. 탄소수 1 내지 6의 알킬기 2개를 함유하는 디알킬아미노기를 피페리딘의 4번 위치에 갖는 4-디알킬아미노피페리디노기와 탄소수 1 내지 6의 알킬렌기로 구성되는 (4-디알킬아미노피페리디노)알킬기.
bo. 탄소수 1 내지 6의 알킬기를 함유하는 모노알킬아미노기를 피페리딘의 4번 위치에 갖는 4-모노알킬아미노피페리디노기와 탄소수 1 내지 6의 알킬렌기로 구성되는 (4-모노알킬아미노피페리디노)알킬기.
bp. 4-아미노피페리디노기와 탄소수 1 내지 6의 알킬렌기로 구성되는(4-아미노피페리디노)알킬기.
bq. 수소원자를 가져도 좋다.
이들 치환기군에 기재되어 있는 치환기에 관하여「치환기를 가져도 좋은」이라는 것은, 이하에 기재되어 있는 치환기의 군으로부터 선택되는 치환기를 갖는 경우도 있다는 의미이다. 이하의 치환기의 군으로부터 선택되는 치환기의 수는 1 이상이어도 좋고, 2 이상인 경우에는 그 종류는 단일 종이어도 좋고, 또한 복수 종으로부터 선택되어도 좋다.
1. 탄소수 1 내지 6의 알킬기,
2. 탄소수 1 내지 6의 알콕실기,
3. 트리플루오로메틸기 및 2,2,2-트리플루오로에틸기,
4. 트리플루오로메톡실기 및 2,2,2-트리플루오로에톡실기,
5. 탄소수 1 내지 6의 알킬티오기,
6. 탄소수 1 내지 6의 알킬술피닐기,
7. 탄소수 1 내지 6의 알킬술포닐기,
8. 탄소수 1 내지 6의 알킬기와 카르보닐기로 구성되는 알카노일기,
9. 탄소수 2 내지 7의 알카노일옥시기,
10. 탄소수 2 내지 7의 알카노일아미노기,
11. 아미노기,
12. 탄소수 1 내지 6의 알킬기를 갖는 모노알킬아미노기,
13. 서로 같거나 상이하여도 좋은 탄소수 1 내지 6의 알킬기인 디알킬아미노기,
14. 수산기,
15. 할로겐원자,
16. 탄소수 2 내지 6의 퍼플루오로알킬기,
17. 시아노기,
18. 니트로기,
19. 카르복실기,
20. 탄소수 1 내지 6의 알콕실기와 카르보닐기로 구성되는 알콕시카르보닐기,
21. 테트라졸릴기,
22. 술파모일기,
23. 메틸렌디옥시기, 에틸렌디옥시기 및 프로필렌디옥시기,
24. 모르폴리노술포닐기,
25. 피페라지노술포닐기,
26. 탄소수 1 내지 6의 알킬기를 갖는 4-알킬피페라지노술포닐기,
27. 서로 같거나 상이하여도 좋은 탄소수 1 내지 6의 알킬기 2개를 함유하는 디알킬아미노기를 갖는 4-(디알킬아미노) 피페리디노기,
28. 탄소수 1 내지 6의 알킬기를 갖는 4-(모노알킬아미노) 피페리디노기,
29. 4-아미노피페리디노기.
또한 (i)의 2고리성 복소환기의 6원고리 부분 또는 (ii)의 페닐기는 1개 또는 복수개의 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 1 내지 6의 알콕실기, 트리플루오로메틸기, 2,2,2-트리플루오로에틸기, 트리플루오로메톡실기, 2,2,2-트리플루오로에톡실기, 탄소수 1 내지 6의 알킬티오기, 탄소수 1 내지 6의 알킬술피닐기, 탄소수 1 내지 6의 알킬술포닐기, 탄소수 1 내지 6의 알킬렌기와 카르보닐기로 구성되는 알카노일기, 탄소수 2 내지 7의 알카노일옥시기, 탄소수 2 내지 7의 알카노일아미노기, 아미노기, 탄소수 1 내지 6의 알킬기를 갖는 모노알킬아미노기, 서로 같거나 상이하여도 좋은 탄소수 1 내지 6의 알킬기인 디알킬아미노기, 수산기, 할로겐원자, 탄소수 2 내지 6의 퍼플루오로알킬기, 시아노기, 니트로기, 카르복실기, 탄소수 1 내지 6의 알콕실기와 카르보닐기로 구성되는 알콕시카르보닐기, 테트라졸릴기, 술파모일기, 메틸렌디옥시기, 에틸렌디옥시기, 모르폴리노술포닐기, 피페라지노술포닐기, 탄소수 1 내지 6의 알킬기를 갖는 4-알킬피페라지노술포닐기, 서로 같거나 상이하여도 좋은 탄소수 1 내지 6의 알킬기인 디알킬아미노기를 4번 위치에 갖는 4-디알킬아미노피페리디노기, 탄소수 1 내지 6의 알킬기를 갖는 4-모노알킬아미노피페리디노기, 또는 4-아미노피페리디노기를 가져도 좋다.
치환기 R 중, 질소 함유 2고리성 복소환기로서는 다음 식
(식 중, 치환기 G는 상기의 정의와 같고, R1및 R2는 서로 같거나 상이하여도 좋은 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 1 내지 6의 알콕실기, 트리플루오로메틸기, 2,2,2-트리플루오로에틸기, 트리플루오로메톡실기, 2,2,2-트리플루오로에톡실기, 탄소수 1 내지 6의 알킬티오기, 탄소수 1 내지 6의 알킬술피닐기, 탄소수 1 내지 6의 알킬술포닐기, 탄소수 1 내지 6의 알킬렌기와 카르보닐기로 구성되는 알카노일기, 탄소수 2 내지 7의 알카노일옥시기, 탄소수 2 내지 7의 알카노일아미노기, 아미노기, 탄소수 1 내지 6의 알킬기를 갖는 모노알킬아미노기, 서로 같거나 상이하여도 좋은 탄소수 1 내지 6의 알킬기인 디알킬아미노기, 수산기, 할로겐원자, 탄소수 2 내지 6의 퍼플루오로알킬기, 시아노기, 니트로기, 카르복실기, 탄소수 1 내지 6의 알콕실기와 카르보닐기로 구성되는 알콕시카르보닐기, 테트라졸릴기, 술파모일기, 메틸렌디옥시기, 에틸렌디옥시기, 모르폴리노술포닐기, 피페라지노술포닐기, 탄소수 1 내지 6의 알킬기를 갖는 4-알킬피페라지노술포닐기, 서로 같거나 상이하여도 좋은 탄소수 1 내지 6의 알킬기인 디알킬아미노기를 4번 위치에 갖는 4-디알킬아미노피페리디노기, 탄소수 1 내지 6의 알킬기를 갖는 4-모노알킬아미노피페리디노기, 또는 4-아미노피페리디노기를 나타내고, 또 K는 N(질소원자), C(탄소원자) 또는 C=O(카르보닐기)를 나타내고, 또한 치환기 G는 인다졸의 2번 위치에 존재하고 있어도 좋다.)으로 나타내어지는 구조, 및
페닐기로서는 다음 식,
(식 중, R1, R2및 G는 앞의 정의와 같다.)으로 나타내어지는 구조를 예시할 수가 있다.
2고리성 질소 함유 복소환기 중 바람직한 구조는 다음 식,
으로 나타내어지는 것을 들 수 있다(또, 치환기 G는 인다졸의 2번 위치에 존재하여도 좋다.). 또한 치환기 R로서는 인다졸 구조 또는 페닐기 구조가 바람직하지만, 이들 중에서는 인다졸 구조가 보다 바람직하다.
치환기 R이 인다졸인 경우에 있어서, 치환기 R 상에 존재하는 치환기 G로서 바람직한 것은 이미 치환기 G로서 정의된 것 중에서 선택되는 이하의 군에 포함되는 것이다.
·탄소수 1 내지 6의 알킬기.
·치환기를 가져도 좋은 페닐기.
·페닐기 부분에 치환기를 가져도 좋은 벤조일기.
·페닐기 부분에 치환기를 가져도 좋은 벤질카르보닐기.
·페닐기 부분에 치환기를 가져도 좋은 벤조일메틸기.
·페닐기 부분에 치환기를 가져도 좋은 α-히드록시벤질기.
·치환기를 가져도 좋고, 질소원자 1 또는 2개를 포함하는 6원고리의 방향족복소환기.
·질소원자, 황원자 또는 산소원자로부터 선택되는 헤테로원자를 포함하고, 치환기를 가져도 좋은 5원고리의 방향족 복소환기와 탄소수 1 내지 3의 알킬렌기로 구성되는 복소환기 치환 알킬렌기.
·질소원자 1개를 포함하고, 제2의 헤테로원자로서 질소원자, 황원자 또는 산소원자로부터 선택되는 헤테로원자를 포함하며, 치환기를 가져도 좋은 5원고리의 방향족 복소환기와 탄소수 1 내지 3의 알킬렌기로 구성되는 복소환기 치환 알킬기.
·질소원자 2개를 포함하고, 제2의 헤테로원자로서 질소원자, 황원자 또는 산소원자로부터 선택되는 헤테로원자를 포함하며, 치환기를 가져도 좋은 5원고리의 방향족 복소환기와 탄소수 1 내지 3의 알킬렌기로 구성되는 복소환기 치환 알킬기.
·치환기를 가져도 좋고, 질소원자 1 또는 2를 포함하는 6원고리의 방향족 복소환기와 탄소수 1 내지 3의 알킬렌기로 구성되는 복소환기 치환 알킬기.
·치환기를 가져도 좋은 페닐기와 수산기 1개에 의해 치환되어 있는 탄소수 1 내지 3의 알킬렌기로 구성되는 페닐히드록시알킬기.
·치환기를 가져도 좋은 페닐기를 갖는 2-페닐에테닐기.
·탄소수 2 내지 7의 알카노일아미노기.
·테트라졸릴기와 탄소수 1 내지 3의 알킬렌기로 구성되는 테트라졸릴알킬기 (여기서 알킬렌기는 테트라졸릴기의 탄소원자 또는 질소원자 상에서 결합하고 있다.)
·모르폴리노기와 탄소수 1 내지 3의 알킬렌기로 구성되는 모르폴리노알킬기.
·탄소수 1 내지 6의 알콕실기, 카르보닐기 및 탄소수 1 내지 3의 알킬렌기로 구성되는 알콕시카르보닐알킬기.
·탄소수 1 내지 6의 알킬기를 치환기를 가져도 좋은 인돌의 1번 위치에 갖는 1-알킬인돌-2-일기.
·치환기를 가져도 좋은 피롤리돈-2-일기.
·2-구아니디노티아졸릴기와 탄소수 1 내지 3의 알킬렌기로 구성되는 (2-구아니디노티아졸릴)알킬기.
·탄소수 1 내지 6의 알킬기를 피페라지노기의 4번 위치에 갖는 4-알킬피페라지노기와 탄소수 1 내지 6의 알킬렌기로 구성되는 (4-알킬피페라지노)알킬기.
·모르폴리노술포닐기를 페닐기의 4번 위치에 갖는 4-(모르폴리노술포닐)페닐기와 탄소수 1 내지 6의 알킬렌기로 구성되는 〔4-(모르폴리노술포닐)페닐〕알킬기.
·피페라지노술포닐기를 페닐기의 4번 위치에 갖는 4-(피페라지노술포닐)페닐기와 탄소수 1 내지 6의 알킬렌기로 구성되는 [4-(피페라지노술포닐)페닐]알킬기.
·탄소수 1 내지 6의 알킬기를 갖는 4-알킬피페라지노술포닐기가 페닐기의 4번 위치에 치환된 4-(4-알킬피페라지노술포닐)페닐기와 탄소수 1 내지 6의 알킬렌기로 구성되는〔4-(4-알킬피페라지노술포닐)페닐〕알킬기.
·탄소수 1 내지 6의 알콕실기와 카르보닐기 및 탄소수 1 내지 6의 알킬렌기로 구성되는 알콕시카르보닐알킬기.
·카르복실기와 탄소수 1 내지 6의 알킬렌기로 구성되는 카르복시알킬기.
·서로 같거나 상이하여도 좋은 탄소수 1 내지 6의 알킬기인 디알킬아미노기를 피페리딘의 4번 위치에 갖는 4-디알킬아미노피페리디노기가 페닐기의 4번 위치에 치환된 4-(4-디알킬아미노피페리디노)페닐기와 탄소수 1 내지 6의 알킬렌기로 구성되는〔4-(4-디알킬아미노피페리디노)페닐〕알킬기.
·탄소수 1 내지 6의 알킬기를 갖는 모노알킬아미노기를 피페리딘의 4번 위치에 갖는 4-모노알킬아미노피페리디노기가 페닐기의 4번 위치에 치환된 4-(4-모노알킬아미노피페리디노)페닐기와 탄소수 1 내지 6의 알킬렌기로 구성되는〔4-(4-모노알킬아미노피페리디노)페닐〕알킬기.
·아미노기를 피페리딘의 4번 위치에 갖는 4-아미노피페리디노기가 페닐기의 4번 위치에 치환된 4-(아미노피페리디노)페닐기와 탄소수 1 내지 6의 알킬렌기로 구성되는 〔4-(4-아미노피페리디노)페닐〕알킬기.
·서로 같거나 상이하여도 좋은 탄소수 1 내지 6의 알킬기인 디알킬아미노기를 피페리딘의 4번 위치에 갖는 4-디알킬아미노피페리디노기, 탄소수 1 내지 6의 알킬렌기로 구성되는 (4-디알킬아미노피페리디노)알킬기.
·탄소수 1 내지 6의 알킬기를 갖는 모노알킬아미노기를 피페리딘의 4번 위치에 갖는 4-모노알킬아미노피페리디노기와 탄소수 1 내지 6의 알킬렌기로 구성되는 (4-모노알킬아미노피페리디노)알킬기.
·아미노기를 피페리딘의 4번 위치에 갖는 4-아미노피페리디노기와 탄소수 1 내지 6의 알킬렌기로 구성되는 (4-아미노피페리디노)알킬기.
·치환기를 가져도 좋은 페닐기와 탄소수 1 내지 6의 알킬렌기로 구성되는 페닐알킬기.
·수소원자.
그리고 이들 중에서 더욱 바람직한 것은 이하의 군에 포함되는 것이다.
·질소원자, 황원자 또는 산소원자로부터 선택되는 헤테로원자를 포함하고, 치환기를 가져도 좋은 5원고리의 방향족 복소환기와 탄소수 1 내지 3의 알킬렌기로 구성되는 복소환기 치환 알킬기.
·질소원자 1개를 포함하고, 제2의 헤테로원자로서 질소원자, 황원자 또는 산소원자로부터 선택되는 헤테로원자를 포함하며, 치환기를 가져도 좋은 5원고리의 방향족 복소환기와 탄소수 1 내지 3의 알킬렌기로 구성되는 복소환기 치환 알킬기.
·질소원자 2개를 포함하고, 제2의 헤테로원자로서 질소원자, 황원자 또는 산소원자로부터 선택되는 헤테로원자를 포함하며, 치환기를 가져도 좋은 5원고리의 방향족 복소환기와 탄소수 1 내지 3의 알킬렌기로 구성되는 복소환기 치환 알킬기.
·치환기를 가져도 좋고, 질소원자 1 또는 2를 포함하는 6원고리의 방향족 복소환기와 탄소수 1 내지 3의 알킬렌기로 구성되는 복소환기 치환 알킬기.
·테트라졸릴알킬기.
·(2-구아니디노티아졸릴)알킬기.
·치환기를 가져도 좋은 1, 4-디히드로피리딜기.
·〔4-(모르폴리노술포닐)페닐〕알킬기.
·〔4-(피페라지노술포닐)페닐〕알킬기.
·〔4-(4-알킬피페라지노술포닐)페닐〕알킬기.
·알콕시카르보닐알킬기.
·카르복시알킬기.
·〔4-(4-디알킬아미노피페리디노)페닐〕알킬기.
·〔4-(4-모노알킬아미노피페리디노)페닐〕알킬기.
·〔4-(4-아미노피페리디노)페닐〕알킬기.
·(4-디알킬아미노피페리디노)알킬기.
·(4-모노알킬아미노피페리디노)알킬기.
·(4-아미노피페리디노)알킬기.
·페닐알킬기.
·수소원자.
치환기 R이 인다졸기를 포함하는 경우에 있어서, 치환기 R 상의 치환기 G로서 특히 바람직한 것은 복소환기 치환 알킬기 또는 페닐알킬기이다. 또, 치환기 G가 수소원자인 화합물도 강한 칼모듈린 저해작용을 나타내어 바람직한 화합물의 하나이다.
치환기 R이 인다졸을 포함하는 경우에 있어서, 치환기 G로서 바람직한 것은 아릴기와 탄소수 1 내지 6의 알킬렌기로 구성되는 아릴알킬기이다. 이 아릴알킬기에 포함되는 아릴기로서는 방향족 탄화수소 화합물로부터 유도되는 치환기 뿐만 아니라, 방향족 복소환 화합물로부터 유도되는 복소환기도 포함된다. 여기서 말하는 아릴알킬기로서는 예를 들면 이하의 것을 들 수 있다.
·α-히드록시벤질기.
·질소원자, 황원자 또는 산소원자로부터 선택되는 헤테로원자를 포함하고, 치환기를 가져도 좋은 5원고리의 방향족 복소환기와 탄소수 1 내지 3의 알킬렌기로 구성되는 복소환기 치환 알킬기.
·질소원자 1개를 포함하고, 제2의 헤테로원자로서 질소원자, 황원자 또는 산소원자로부터 선택되는 헤테로원자를 포함하며, 치환기를 가져도 좋은 5원고리의 방향족 복소환기와 탄소수 1 내지 3의 알킬렌기로 구성되는 복소환기 치환 알킬기.
·질소원자 2개를 포함하고, 제2의 헤테로원자로서 질소원자, 황원자 또는 산소원자로부터 선택되는 헤테로원자를 포함하며, 치환기를 가져도 좋은 5원고리의 방향족 복소환기와 탄소수 1 내지 3의 알킬렌기로 구성되는 복소환기 치환 알킬기.
·치환기를 가져도 좋고, 질소원자 1 또는 2를 포함하는 6원고리의 방향족 복소환기와 탄소수 1 내지 3의 알킬렌기로 구성되는 복소환기 치환 알킬기.
·치환기를 가져도 좋은 페닐기와 수산기 1개에 의해서 치환되는 탄소수 2 내지 3의 알킬렌기로 구성되는 페닐히드록시알킬기.
·치환기를 가져도 좋은 페닐기를 갖는 2-페닐에테닐기.
·테트라졸릴기와 탄소수 1 내지 3의 알킬렌기로 구성되는 테트라졸릴알킬기(여기서 알킬렌기는 테트라졸릴기의 탄소원자 또는 질소원자 상에서 결합한다.).
·모르폴리노기와 탄소수 1 내지 3의 알킬렌기로 구성되는 모르폴리노알킬기.
·2-구아니디노티아졸릴기와 탄소수 1 내지 3의 알킬렌기로 구성되는 (2-구아니디노티아졸릴)알킬기.
·모르폴리노술포닐기를 페닐기의 4번 위치에 갖는 4-(모르폴리노술포닐)페닐기와 탄소수 1 내지 6의 알킬렌기로 구성되는 〔4-(모르폴리노술포닐)페닐〕알킬기.
·피페라지노술포닐기를 페닐기의 4번 위치에 갖는 4-(피페라지노술포닐)페닐기와 탄소수 1 내지 6의 알킬렌기로 구성되는 〔4-(피페라지노술포닐)페닐〕알킬기.
·탄소수 1 내지 6의 알킬기를 갖는 4-알킬피페라지노술포닐기가 페닐기의 4번 위치에 치환된 4-(4-알킬피페라지노술포닐)페닐기와 탄소수 1 내지 6의 알킬렌기로 구성되는 〔4-(4-알킬피페라지노술포닐)페닐〕알킬기.
·서로 같거나 상이하여도 좋은 탄소수 1 내지 6의 알킬기인 디알킬기를 피페리딘의 4번 위치에 갖는 4-디알킬아미노피페리디노기가 페닐기의 4번 위치에 치환된 4-(4-디알킬아미노피페리디노)페닐기와 탄소수 1 내지 6의 알킬렌기로 구성되는 〔4-(4-디알킬아미노피페리디노)페닐]알킬기.
·탄소수 1 내지 6의 알킬기를 갖는 모노알킬아미노기를 피페리딘의 4번 위치에 갖는 4-모노알킬아미노피페리디노기가 페닐기의 4번 위치에 치환된 4-(4-모노알킬아미노피페리디노)페닐기와 탄소수 1 내지 6의 알킬렌기로 구성되는 〔4-(4-모노알킬아미노피페리디노)페닐〕알킬기.
·아미노기를 피페리딘의 4번 위치에 갖는 4-아미노피페리디노기가 페닐기의 4번 위치에 치환된 4-(아미노피페리디노)페닐기와 탄소수 1 내지 6의 알킬렌기로 구성되는 〔4-(4-아미노피페리디노)페닐〕알킬기.
·치환기를 가져도 좋은 페닐기와 탄소수 1 내지 6의 알킬렌기로 구성되는 페닐알킬기.
이러한 아릴알킬기 중에서는 알킬렌기의 탄소수가 1 또는 2인 것이 바람직하다. 그리고 탄소수 1 또는 2 중에서는, 탄소수 1이 보다 바람직한 것이다. 즉 아릴메틸기가 보다 바람직하다. 앞에서도 서술한 것처럼, 이 아릴기에는 탄화수소계 뿐만 아니라 복소환계가 포함된다.
치환기 R이 인다졸을 포함하는 경우에 있어서 이 인다졸 상에는 치환기가 존재하고 있어도 좋지만, 이미 서술한 이러한 치환기 중 바람직한 치환기는 이하의 군의 것을 들 수 있다.
·탄소수 1 내지 6의 알콕실기.
·트리플루오로메톡실기.
·2,2,2-트리플루오로에톡실기.
·탄소수 1 내지 6의 알킬티오기.
·탄소수 1 내지 6의 알킬술피닐기.
·탄소수 1 내지 6의 알킬술포닐기.
·탄소수 1 내지 6의 알킬기와 카르보닐기로 구성되는 알카노일기.
·탄소수 2 내지 7의 알카노일아미노기.
·탄소수 1 내지 6의 알킬기를 갖는 모노알킬아미노기.
·서로 같거나 상이하여도 좋은 탄소수 1 내지 6의 알킬기인 디알킬아미노기.
·수산기.
·할로겐원자.
·카르복실기.
·탄소수 1 내지 6의 알콕실기와 카르보닐기로 구성되는 알콕시카르보닐기.
·테트라졸릴기.
·술파모일기.
·메틸렌디옥시기.
·에틸렌디옥시기.
·모르폴리노술포닐기.
·피페라지노술포닐기.
·탄소수 1 내지 6의 알킬기를 갖는 4-알킬피페라지노술포닐기.
·서로 같거나 상이하여도 좋은 탄소수 1 내지 6의 알킬기인 4-(디알킬아미노)피페리디노기.
·탄소수 1 내지 6의 알킬기를 갖는 4-(모노알킬아미노)피페리디노기.
·4-아미노피페리디노기.
이들 중에서 보다 바람직한(치환기 R이 인다졸을 포함하는 경우에 있어서.) 것은 이하의 군의 것을 들 수 있다.
·탄소수 1 내지 6의 알콕실기.
·트리플루오로메톡실기.
·2,2,2-트리플루오로에톡실기.
·수산기.
·할로겐원자, 특히 불소원자.
·테트라졸릴기.
·술파모일기.
·메틸렌디옥시기.
·에틸렌디옥시기.
·모르폴리노술포닐기.
·피페라지노술포닐기.
·탄소수 1 내지 6의 알킬기를 갖는 4-알킬피페라지노술포닐기.
·서로 같거나 상이하여도 좋은 탄소수 1 내지 6의 알킬기인 4-(디알킬아미노) 피페리디노기.
·탄소수 1 내지 6의 알킬기를 갖는 4-(모노알킬아미노)피페리디노기.
·4-아미노피페리디노기.
이들 중에서 더욱 바람직한(치환기 R이 인다졸을 포함하는 경우에 있어서.) 것으로서는,
·탄소수 1 내지 6의 알콕실기.
·술파모일기.
·메틸렌디옥시기.
·에틸렌디옥시기를 들 수 있다.
한편, 치환기 R이 페닐기인 경우에, 이미 기재한 치환기 G에 포함되는 것 중에서, 이 페닐기 상의 치환기 G로서 바람직한 것은 이하의 것을 들 수 있다.
·치환기를 가져도 좋은 페닐기.
·질소원자, 황원자 또는 산소원자로부터 선택되는 헤테로원자를 포함하고, 치환기를 가져도 좋은 5원고리의 방향족 복소환기.
·질소원자 1개를 포함하고, 제2의 헤테로원자로서 질소원자, 황원자 또는 산소원자로부터 선택되는 헤테로원자를 포함하며, 치환기를 가져도 좋은 5원고리의 방향족 복소환기.
·질소원자 2개를 포함하고, 제2의 헤테로원자로서 질소원자, 황원자 또는 산소원자로부터 선택되는 헤테로원자를 포함하며, 치환기를 가져도 좋은 5원고리의 방향족 복소환기.
·치환기를 가져도 좋고, 질소원자 1 또는 2를 포함하는 6원고리의 방향족 복소환기.
·테트라졸릴기.
·모르폴리노기와 탄소수 1 내지 3의 알킬렌기로 구성되는 모르폴리노알킬기.
·탄소수 1 내지 6의 알킬기를 갖고, 더욱이 치환기를 가져도 좋은 1-알킬인돌-2-일기.
·치환기를 가져도 좋은 1,4-디히드로피리딜기.
·2-구아니디노티아졸릴기.
치환기 R이 페닐기인 경우에 있어서, 이 치환기 R 상에 존재하는 치환기 G로서 바람직한 것은 아릴기이다. 그리고 이 아릴기는 앞에서와 마찬가지로 탄화수소계 뿐만 아니라 복소환계가 포함되는 것이다.
또한 치환기 R이 페닐기인 경우에 이 페닐기는 1 이상의 치환기를 가져도 좋다. 이러한 치환기로서 바람직한 것은, 치환기 R이 인다졸을 포함하고 있는 경우에 설명한 것과 같은 것을 바람직한 치환기로서 들 수 있다.
치환기 R로서 바람직한 구조는 2개의 메톡실기 또는 메틸렌디옥시기를 갖는 인다졸 구조, 또는 2개의 메톡실기 또는 메틸렌디옥시기를 갖는 페닐기 구조이다.
치환기 Q로서는 이미 설명한 것 중에서 아릴기가 바람직하다. 그리고 아릴기로서는 페닐기가 바람직하다. 이 페닐기는 1 이상의 치환기를 가져도 좋다. 이 페닐기 상에 치환기는 메타 위치에 있는 것이 바람직하다(이 메타 위치는 페닐기가 피페라진에 결합하는 부위를 기준으로 한다.). 이 메타 위치의 치환기로서는 할로겐원자, 특히 염소원자, 그리고 트리플루오로메틸기가 바람직하다. 메타위치의 치환기가 할로겐원자인 경우에는 이 페닐기는 더욱이 제2의 치환기로서 알킬기를 가져도 좋다. 한편 메타위치의 치환기가 트리플루오로메틸기인 경우에는 더욱이 제2의 치환기로서 알콕실기를 가져도 좋다.
페닐기 상의 치환기로서는 메타 위치의 치환기로서 전자흡인성의 치환기, 그리고 이 경우에 전자공여성의 치환기가 제2의 치환기로서 좋다고 발명자는 생각하고 있다.
치환기 R과 피페라진의 결합부분인 Z에 관해서는 이미 설명한 것 중에서 알킬렌기가 바람직하다. 그리고 알킬렌기로서는 탄소수 2 또는 3이 좋고, 이 중에서는 탄소수 2가 보다 바람직하다.
또한 피페라진 유도체(I)의 염으로서 대표적인 것은 산부가염이지만, 이 염을 만들기 위해서 부가하는 산은 무기산 또는 유기산의 어느 것이어도 좋다. 무기산으로서는, 예를 들면 염산, 황산, 질산, 인산 등을 들 수 있다. 유기산으로서는 카르복실산류나 술폰산류가 좋지만, 예를 들면 초산, 프로피온산, 락트산, 말레산, 푸마르산 등, 또한 메탄술폰산, 벤젠술폰산, 톨루엔술폰산 등을 들 수 있다. 산부가염을 만드는 산 중에서 인체에 유해하지 않은 것이면, 피페라진 유도체(I)의 화합물을 염으로서 인체에 사용할 수 있다는 것은 말할 필요도 없다.
한편, 피페라진 유도체(I) 중에 카르복실기나 술포닐기 등의 산성의 부분구조가 포함되는 경우, 이들과 염기의 염을 만드는 것도 가능하다는 것은 말할 필요도 없다.
피페라진 유도체(I)는 상기의 염으로서의 부가물 외에 수화물 또는 용매화물로 되어도 좋다. 수화물 및 용매화물은 유리의 식(I)의 화합물 뿐만 아니라, 식(I)의 화합물의 염에 대한 수화물 또는 용매화물로 되어도 좋다. 더욱이 식(I)으로 나타내어지는 화합물의 토우토머도 당연히 포함된다.
피페라진 유도체(I) 중 바람직한 것으로서는 이하의 것을 들 수 있다.
·3〔2-〔4-(3-클로로-2-메틸페닐)-1-피페라지닐〕에틸〕-5,6-디메톡시-1-(3,4-디메톡시벤질-1H-인다졸 또는 그 염.
·3-(2-(4-(3-클로로-2-메틸페닐)-1-피페라지닐)에틸)-5,6-메틸렌디옥시-1-(3,4-디메톡시벤질)-1H-인다졸 또는 그 염.
·3-(2-(4-(3-클로로-2-메틸페닐)-1-피페라지닐)에틸)-5,6-디메톡시-1-(4-이미다졸릴메틸)-1H-인다졸 또는 그 염.
·3-(2-(4-(3-클로로-2-메틸페닐)-1-피페라지닐)에틸)-5,6-메틸렌디옥시-1-(4-이미다졸릴메틸)-1H 인다졸 또는 그 염.
·3-(2-(4-(3-클로로-2-메틸페닐)-1-피페라지닐)에틸)-5,6-디메톡시-1-(2-피리딜메틸)-1H-인다졸 또는 그 염.
·3-(2-(4-(3-클로로-2-메틸페닐)-1-피페라지닐)에틸)-5,6-메틸렌디옥시-1-(2-피리딜메틸)-1H-인다졸 또는 그 염.
·3-(2-(4-(3-클로로-2-메틸페닐)-1-피페라지닐)에틸)-5,6-디메톡시-1-(3-피리딜메틸)-1H-인다졸 또는 그 염.
·3-(2-(4-(3-클로로-2-메틸페닐)-1-피페라지닐)에틸)-5,6-메틸렌디옥시-1-(3-피리딜메틸)-1H-인다졸 또는 그 염.
·3-(2-(4-(3-클로로-2-메틸페닐)-1-피페라지닐)에틸)-5,6-디메톡시-1-(4-피리딜메틸)-1H-인다졸 또는 그 염.
·3-(2-(4-(3-클로로-2-메틸페닐)-1-피페라지닐)에틸)-5,6-메틸렌디옥시-1-(4-피리딜메틸)-1H-인다졸 또는 그 염.
·3-〔2-〔4-(3-클로로-6-메톡시페닐)-1-피페라지닐〕에틸〕-5,6-디메톡시-1-(3,4-디메톡시벤질)-1H-인다졸 또는 그 염.
·3-(2-(4-(3-클로로-6-메톡시페닐)-1-피페라지닐)에틸)-5,6-메틸렌디옥시-1-(3,4-디메톡시벤질)-1H-인다졸 또는 그 염.
·3-〔2-〔4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1-피페라지닐〕에틸〕-5,6-디메톡시-1-(3,4-디메톡시벤질)-1H-인다졸 또는 그 염.
·3-(2-(4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1-피페라지닐)에틸)-5,6-메틸렌디옥시-1-(3,4-디메톡시벤질)-1H-인다졸 또는 그 염.
·5,6-디메톡시-2-〔〔4,5-디메톡시-2-〔4-(2-메톡시페닐)-1-피페라지닐〕에틸〕페닐〕-1-메틸인돌 또는 그 염.
·5,6-디메톡시-2-〔〔4,5-메틸렌디옥시-2-〔4-(2-메톡시페닐)-1-피페라지닐〕에틸〕페닐〕-1-메틸인돌 또는 그 염.
·1-(3-클로로-2-메틸페닐)-4-〔2-〔〔4,5-디메톡시-2-(3,4-디메톡시페닐)〕페닐〕에틸〕피페라진 또는 그 염.
·1-(3-클로로-2-메틸페닐)-4-〔2-〔〔4,5-메틸렌디옥시-2-(3,4-디메톡시페닐)〕페닐〕에틸〕피페라진 또는 그 염.
·3-〔2-〔4-(3-클로로-2-메틸페닐)-1-피페라지닐〕프로필〕-5,6-디메톡시-1-(3,4-디메톡시벤질)-1H-인다졸 또는 그 염.
·3-(2-(4-(3-클로로-2-메틸페닐)-1-피페라지닐)프로필)-5,6-메틸렌디옥시-1-(3,4-디메톡시벤질)-1H-인다졸 또는 그 염.
·3-(2-(4-(3-클로로-2-메틸페닐)-1-피페라지닐)프로필)-5,6-디메톡시-1-(4-이미다졸릴메틸)-1H-인다졸 또는 그 염.
·3-(2-(4-(3-클로로-2-메틸페닐)-1-피페라지닐)프로필)-5,6-메틸렌디옥시-1-(4-이미다졸릴메틸)-1H-인다졸 또는 그 염.
·3-(2-(4-(3-클로로-2-메틸페닐)-1-피페라지닐)프로필)-5,6-디메톡시-1-(2-피리딜메틸)-1H-인다졸 또는 그 염.
·3-(2-(4-(3-클로로-2-메틸페닐)-1-피페라지닐)프로필)-5,6-메틸렌디옥시-1-(2-피리딜메틸)-1H-인다졸 또는 그 염.
·3-(2-(4-(3-클로로-2-메틸페닐)-1-피페라지닐)프로필)-5,6-디메톡시-1-(3-피리딜메틸)-1H-인다졸 또는 그 염.
·3-(2-(4-(3-클로로-2-메틸페닐)-1-피페라지닐)프로필)-5,6-메틸렌디옥시-1-(3-피리딜메틸)-1H-인다졸 또는 그 염.
·3-(2-(4-(3-클로로-2-메틸페닐)-1-피페라지닐)프로필)-5,6-디메톡시-1-(4-피리딜메틸)-1H-인다졸 또는 그 염.
·3-(2-(4-(3-클로로-2-메틸페닐)-1-피페라지닐)프로필)-5,6-메틸렌디옥시-1-(4-피리딜메틸)-1H-인다졸 또는 그 염.
·3-〔2-〔4-(3-클로로-6-메톡시페닐)-1-피페라지닐〕프로필〕-5,6-디메톡시
-1-(3,4-디메톡시벤질)-1H-인다졸 또는 그 염.
·3-(2-(4-(3-클로로-6-메톡시페닐)-1-피페라지닐)프로필)-5,6-메틸렌디옥시 -1-(3,4-디메톡시벤질)-1H-인다졸 또는 그 염.
·3-〔2-〔4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1-피페라지닐〕프로필〕-5,6-디메톡시-1-(3,4-디메톡시벤질)-1H-인다졸 또는 그 염.
·3-(2-(4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1-피페라지닐)프로필)-5,6-메틸렌디옥시-1-(3,4-디메톡시벤질)-1H-인다졸 또는 그 염.
·5,6-디메톡시-2-〔〔4,5-디메톡시-2-〔4-(2-메톡시페닐)-1-피페라지닐〕프로필〕페닐〕-1-메틸인돌 또는 그 염.
·5,6-디메톡시-2-〔〔4,5-메틸렌디옥시-2-[4-(2-메톡시페닐)-1-피페라지닐〕프로필〕페닐〕-1-메틸인돌 또는 그 염.
·1-(3-클로로-2-메틸페닐)-4-〔2-〔〔4,5-디메톡시-2-(3,4-디메톡시페닐)〕페닐〕프로필〕피페라진 또는 그 염.
·1-(3-클로로-2-메틸페닐)-4-〔2-〔〔4,5-메틸렌디옥시-2-(3,4-디메톡시페닐)〕페닐〕프로필〕 피페라진 또는 그 염.
이들 중에서 더욱 바람직한 것으로서는 이하의 것을 들 수 있다.
·3-〔2-〔4-(3-클로로-2-메틸페닐)-1-피페라지닐〕에틸〕-5,6-디메톡시-1-(3,4-디메톡시벤질)-1H-인다졸 또는 그 염.
·3-(2-(4-(3-클로로-2-메틸페닐)-1-피페라지닐)에틸)-5,6-디메톡시-1-(4-이미다졸릴메틸)-1H-인다졸 또는 그 염.
염으로서는, 특히 3-(2-(4-(3-클로로-2-메틸페닐)-1-피페라지닐)에틸)-5,6-디메톡시-1-(4-이미다졸릴메틸)-1H-인다졸 2염산염 3.5수화물.
·3-(2-(4-(3-클로로-2-메틸페닐)-1-피페라지닐)에틸)-5,6-디메톡시-1H-인다졸 또는 그 염.
피페라진 유도체(I)는, 예를 들면 특개평 7-97364호 공보에 기재된 방법에 따라 제조할 수가 있다.
또한 본 발명에서 사용되는 이수용성 시클로덱스트린 유도체로서는, 시클로덱스트린보다도 물에서의 용해도가 큰 것을 의미하며, 예를 들면 하기 화학식(II)으로 나타내어지는 것을 들 수 있다.
(식 중, m은 6 내지 12의 정수를, R3, R4및 R5는 개개의 반복단위 중에서 동일하거나 또는 다르며, 각각 수소원자, 술포알킬기, 히드록시알킬기, 또는 당잔기를 나타낸다).
m은 6 내지 12의 정수를 가리키고, 6 내지 9의 것이 바람직하며, 특히 7, 즉 β-시클로덱스트린 유도체가 바람직하다.
또한, R3, R4및 R5중 술포알킬기로서는, 탄소수 1 내지 6의 알킬기를 갖는 것이 바람직하고, 예를 들면 술포메틸기, 술포에틸기, 술포프로필기, 술포부틸기 등을 들 수 있고, 특히 술포부틸기가 바람직하다.
히드록시알킬기로서는, 탄소수 1 내지 6의 알킬기를 갖는 것이 바람직하고, 예를 들면 히드록시메틸기, 히드록시에틸기, 히드록시프로필기, 히드록시부틸기 등을 들 수 있고, 특히 히드록시프로필기가 바람직한 당잔기로서는, 탄소수 3 내지 24의 것, 특히 6 내지 12의 것이 바람직하고, 예를 들면 글루코실, 갈락토실, 글리세로-글루코-헵토실, 말토실, 락토실 등을 들 수 있고, 말토실기가 더욱 바람직하다.
또한, 식(I)으로 나타내어지는 이수용성 시클로덱스트린 유도체에 있어서, 치환율, 즉 식(II)으로 나타내어지는 이수용성 시클로덱스트린 유도체 중 R3, R4및 R5의 합계에 대한 수소원자 이외의 치환기의 비율은 70% 이하, 특히 20∼50%인 것이 바람직하다.
또한, 이수용성 시클로덱스트린으로서는 예를 들면 특표평 5-504783호 공보 (WO91/11172), 특표평 6-511513호 공보(WO94/02518) 등에 기재된 것도 바람직하게 사용할 수가 있다.
이수용성 시클로덱스트린 유도체로서는, 술포부틸시클로덱스트린, 히드록시프로필시클로덱스트린, 말토실시클로덱스트린 또는 이들의 염이 바람직하고, 특히술포부틸-β-시클로덱스트린, 히드록시프로필-β-시클로덱스트린, 말토실-β-시클로덱스트린 또는 이들의 염이 바람직하다.
더욱이, 이들 중 치환율 70% 이하, 특히 20∼50%의 술포부틸-β-시클로덱스트린 혹은 히드록시프로필-β-시클로덱스트린 또는 이들의 염이 바람직하고, 치환율 약 33%의 β-시클로덱스트린술포부틸 에테르 나트륨염, 치환율 약 23%의 히드록시프로필-β-시클로덱스트린이 더욱 바람직하다.
본 발명의 피페라진류-시클로덱스트린 복합체는, 예를 들면 피페라진 유도체 (I) 또는 그 염과 이수용성 시클로덱스트린 유도체를 함유하는 수성용액을 제조함으로써 얻을 수 있다. 여기서 이수용성 시클로덱스트린 유도체는 피페라진 유도체 (I) 또는 그 염 1몰에 대해 1몰 이상, 특히 1∼10몰 사용하는 것이 바람직하다. 이수용성 시클로덱스트린 유도체의 농도가 높을수록, 복합체의 용해도가 높아진다. 또한 수성용액의 제법은 특별히 제한되지 않고, 예를 들면 -5∼35℃ 부근에서 물 또는 완충액을 사용하여 수성용액으로 하면 좋다.
이렇게 하여 얻어지는 본 발명의 피페라진류-시클로덱스트린 복합체는 이대로 또는 공존하는 물을 증류제거시켜 분말로서 사용할 수가 있다. 물을 증류제거하는 방법으로서는 동결건조, 감압건조 등을 들 수 있고, 특히 동결건조하여 얻어지는 것이 바람직하다.
본 발명의 피페라진류-시클로덱스트린 복합체는 경구 또는 비경구투여의 어느 쪽에서도 효과를 발휘할 수가 있지만, 비경구투여제제, 특히 주사용 제제로 하는 것이 바람직하다.
본 발명의 복합체의 투여량은 환자의 증상, 연령, 체중, 증상의 정도에 따라 적절하게 증감시켜도 좋다. 경구투여의 경우, 일반적으로 성인 1인 1일당 피페라진 유도체(I)로서, 1mg에서 1OOOmg의 범위의 투여량이 좋고, 바람직하게는 1Omg에서 500mg의 범위로 이것을 1회 또는 수 회에 나눠 투여한다. 투여제형으로서는 정제, 캡슐제, 가루약, 과립제 등을 들 수 있다. 이들은 보통의 부형제, 윤활제, 결합제 등의 첨가물과 함께 공지의 제제기술에 의해 제조할 수 있다.
또한 비경구투여의 경우, 성인 1인 1일당 피페라진 유도체(I)로서, 1mg에서 500mg의 범위의 투여량이며, 바람직하게는 10mg에서 200mg의 투여량을 피하정맥내 주입, 점적정맥내 주입하는 것이 적당하다.
본 발명의 피페라진류-시클로덱스트린 복합체는 뛰어난 칼모듈린 저해작용을 나타내고, 또한 뛰어난 항 하이폭시아(hypoxia)작용도 갖고 있다. 더욱이, 현저한 중추억제작용을 나타내지 않는 용량으로 각종 병리학적 모델에 대하여 경구 및 비경구투여로 뛰어난 유효성을 나타내었다(모래쥐 지발성 신경세포사 저지작용, 항부종작용 등).
따라서, 본 발명의 피페라진류-시클로덱스트린 복합체는 칼모듈린이 관여하는 세포내 칼슘생리작용 억제제로서, 칼모듈린의 과잉활성화에 의해 야기되는 각종 질환의 치료약, 특히 고혈압 증세나 뇌, 심장, 신장 등의 허혈성 질환(뇌경색, 뇌전색, 일과성 뇌허혈 발작, 뇌혈전, 심근경색, 협심증, 심부전, 급성 신부전, 신장염 등), 그리고 알쯔하이머병, 파킨슨병, 빈스왕거(Binswanger's)병 등의 뇌영역 질병, 약물중독, 가스중독, 외상성 뇌질환 및 그것에 기인하는 질병(자발성 저하, 우울증 상태, 기억장해 등)의 예방 및 치료약으로서, 더욱이 순환기계 질환 치료제, 뇌질환치료제, 뇌보호제로서 유용성이 높다.
다음, 실시예를 들어 본 발명을 자세히 설명하지만, 본 발명은 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
β-시클로덱스트린 술포부틸 에테르 나트륨염(시덱스사 제; 이하, SBE7-β-CD로 약기하는 경우도 있다; 사용한 SBE7-β-CD의 분자량은 2162.01로 치환율(7/21) 약 33%)을 함유하는 수용액(26, 40, 72mM) 2.5ml에 과잉의 3-〔2-〔4-(3-클로로-2-메틸페닐)-1-피페라지닐〕에틸〕-5,6-디메톡시-1-(4-이미다졸릴메틸-1H-인다졸·2HCl·3.5H2O(이하, 화합물(1)로 약기하는 경우도 있다; 분자량 631.0) 400mg을 첨가하여 25℃의 수조 중에 7일간 방치하였다. 방치 중, 1일 1회 15분간 초음파처리를 하고, 2분간 더 교반하여 1, 5, 7일 째에는 pH를 염산을 사용하여 4.0으로 조정하였다. 7일 째의 pH 조정 후에 전량을 5ml(각각 SBE7-β-CD 농도로서 15, 20, 30mM)로 조정하였다. 6일 뒤, 원심분리를 하여 상청액을 채취하고, 0.22㎛의 필터로 여과한 액 중 화합물(1)의 농도를 고속 액체 크로마토그래피(HPLC)법으로 하기의 측정조건하 정량하였다. 더욱이 물에서의 용해도를 HPLC법으로 마찬가지로 정량하였다. 그 결과를 표1에 나타낸다.
(고속 액체 크로마토그래피(HPLC) 측정조건)
컬럼: Intersil ODS-2
이동상: 50mM 인산염 완충액(pH 5.5)/아세토니트릴(1:1)
컬럼온도: 40℃
유속: 1.0ml / 분
파장: 210nm
표1의 결과로부터, SBE7-β-CD를 첨가하여 복합체를 형성시키고, 더욱이 그 농도가 높을수록 화합물(1)의 용해도가 향상되는 것이 확인되었다.
또한 복합체의 형성은 코튼(cotton)효과의 관찰에 의해 확인하였다. 즉, 화합물(1) 단독용액의 CD(circular dichroism, 원편광 2색성) 스펙트럼은 단순곡선을 나타내지만, 이것에 시클로덱스트린을 첨가한 용액에서는 245nm 부근에 부 (negative) 코튼효과가 확인되었다. 코튼효과는 게스트분자가 시클로덱스트린 공동에 포접되어 있을 때에만 확인되는 것이 알려져 있다(「Rotary Dispersion-Its Application Organic Chemistry」카를져라시 저, 나카니시 코우지·야마자키후타바 역(동경가가꾸도진) 등). 따라서 화합물(1)이 시클로덱스트린에 포접되어, 복합체를 형성하고 있는 것이 확인되었다.
실시예 2
각 농도의 SBE7-β-CD 또는 히드록시프로필-β-시클로덱스트린(니혼쇼쿠힌가꼬사 제; 이하, HP-β-CD로 약기하는 경우도 있다; 사용한 HP-β-CD의 분자량은 1413으로 치환율(4.8/21) 약 23%)과 화합물(1) 0.6mM(완전히 용혈하는 농도)를 함유하는 10mM 등장 인산완충액(pH 6.0) 2ml에, 5% 적혈구 현탁액 0.2ml를 첨가하여 37℃에서 30분 보온하였다. 원심분리 후(1000×g, 5분간), 상청의 옥시헤모글로빈 및 메토헤모글로빈량을 588nm에서의 흡광도로 측정하여, 화합물(1)의 용혈활성을 조사하였다. 그 결과를 도1에 나타낸다.
그 결과, SBE7-β-CD 또는 HP-β-CD를 첨가하여 복합체를 형성시키고, 더욱이 그 농도가 높을수록 화합물(1)의 용혈활성이 억제되었다.
실시예 3
표2에 나타내는 조성의 수용액을 조제하여 쥐 배부피하에 투여하고, 투여 후 30분 후에 0.5% 에반스(Evans) 블루용액을 정맥내 투여, 그 30분 후에 피내의 색소누출부 면적을 측정하여 혈관투과성을 검토하였다.
그 결과, 도2에 나타내듯이 SBE7-β-CD를 첨가하여 복합체를 형성시킴으로써 혈관투과성이 억제되었다.
*:( )는, pH를 나타낸다.
실시예 4
표3에 나타내는 조성의 용액을 조제하여, 10ml씩 무색의 앰플에 충전하였다. 여기서 용액의 조제는 우선 화합물(1) 2.55g을 700ml의 주사용수에 용해하고, 다른 한편 SBE7-β-CD 18.04g을 200ml의 주사용수에 용해하고, 이들 용액을 혼합하여 pH를 조정한 뒤, 주사용수로 전량을 1리터로 함으로써 수행하였다.
얻어진 앰플을 2500럭스의 광학대조건하, 20일간 보존한 뒤의 각각의 화합물 (1)의 함량을 고속 액체 크로마토그래피(HPLC)법에 의해 실시예 1과 같은 측정조건하에서 정량하였다.
결과를 화합물(1)의 잔존율로서 표3에 같이 나타낸다.
*1: 유리체 무수물로서 20.0mg(4mM)
*2: 8mM에 상당
*3: pH 4.O으로 조정
표3의 결과로부터, 본 발명의 복합체는 광안정성이 뛰어난 것이었다.
실시예 5
실시예 조제한 용액 A 및 B에 대해, 화합물(1)의 농도가 20㎍/ml로 되도록 수액 EL-1호(모리시타-러셀사 제)를 사용하여 희석하였다. 이 액을 수액셋트의 점적튜브(폴리염화비닐제) 안에 충전하여, 25℃ 차광, 2시간 보존하였다. 보존 후의 희석액의 화합물(1) 함량을 고속 액체 크로마토그래피(HPLC)법에 의해 실시예 1과 같은 측정조건하에서 정량하였다.
그 결과, 화합물(1)의 회수율은 용액 A가 102%, 용액 B가 87%로 본 발명의 복합체는 수액셋트로의 흡수착이 개선되었다.
본 발명의 피페라진류-시클로덱스트린 복합체는 피페라진 유도체(I) 단독인 경우에 비해 용해도가 현저히 향상되었다. 또한 용혈활성, 혈관투과성이 억제되고국소자극성이 저감되었다. 더욱이 광안정성도 뛰어나고, 수용용기에 대한 흡수착도 저감되었다.

Claims (23)

  1. 하기 화학식(I)으로 표시되는 피페라진 유도체 또는 그 염 및 이수용성 시클로덱스트린 유도체의 피페라진류-시클로덱스트린 복합체.
    (I)
    (식 중, Q는,
    (1) 아릴기,
    (2) 복소환기,
    (3) 디아릴메틸기,
    (4) 아릴기와 탄소수 1 내지 6의 알킬렌기로 구성되는 아릴알킬기,
    (5) 탄소수 1 내지 8의 알킬기, 또는
    (6) 탄소수 3 내지 8의 시클로알킬기를 나타내지만, 여기서 아릴기, 복소환기, 그리고 디아릴메틸기 및 아릴알킬기 중의 아릴기는,
    1. 탄소수 1 내지 6의 알킬기,
    2. 탄소수 1 내지 6의 알콕실기,
    3. 트리플루오로메틸기 및 2,2,2-트리플루오로에틸기,
    4. 트리플루오로메톡실기 및 2,2,2-트리플루오로에톡실기,
    5. 탄소수 1 내지 6의 알킬티오기,
    6. 탄소수 1 내지 6의 알킬술피닐기,
    7. 탄소수 1 내지 6의 알킬술포닐기,
    8. 탄소수 1 내지 6의 알킬기와 카르보닐기로 구성되는 알카노일기,
    9. 탄소수 2 내지 7의 알카노일옥시기,
    10. 탄소수 2 내지 7의 알카노일아미노기,
    11. 아미노기,
    12. 탄소수 1 내지 6의 알킬기를 갖는 모노알킬아미노기,
    13. 서로 같거나 상이하여도 좋은 탄소수 1 내지 6의 알킬기인 디알킬아미노기,
    14. 수산기,
    15. 할로겐원자,
    16. 탄소수 2 내지 6의 퍼플루오로알킬기,
    17. 시아노기,
    18. 니트로기,
    19. 카르복실기
    20. 탄소수 1 내지 6의 알콕실기와 카르보닐기로 구성되는 알콕시카르보닐기,
    21. 테트라졸릴기,
    22. 술파모일기,
    23. 메틸렌디옥시기, 에틸렌디옥시기 및 프로필렌디옥시기,
    24. 모르폴리노술포닐기,
    25. 피페라지노술포닐기,
    26. 탄소수 1 내지 6의 알킬기를 갖는 4-알킬피페라지노술포닐기,
    27. 서로 같거나 상이하여도 좋은 탄소수 1 내지 6의 알킬기 2개를 함유하는 디알킬아미노기를 갖는 4-(디알킬아미노)피페리디노기,
    28. 탄소수 1 내지 6의 알킬기를 갖는 4-(모노알킬아미노)피페리디노기, 및
    29. 4-아미노피페리디노기로 이루어진 군의 치환기에서 선택되는 1 이상의 치환기를 가져도 좋다.
    R은,
    (i) 2고리성 질소 함유 복소환기 또는
    (ii) 페닐기를 나타내지만, 여기서 그 질소 함유 복소환기는 6원고리와 5원고리가 축합한 구조로, 질소원자는 5원고리 부분에 존재하고 그 수는 1 또는 2이며, 이 질소원자를 갖는 고리는 방향족 고리이어도, 또한 포화된 고리이어도 좋고, 질소원자를 포함하는 고리가 포화되는 경우에는 케톤 부분을 포함하여도 좋다. 또한 (i)의 2고리성 복소환기의 5원고리 부분 및 (ii)의 페닐기는 하기 기로 이루어지는 군의 치환기로부터 선택되는 치환기 G에 의해서 치환되어 있다.
    aa. 탄소수 1 내지 6의 알킬기,
    ab. 치환기를 가져도 좋은 페닐기,
    ac. 페닐기 부분에 치환기를 가져도 좋은 벤질기,
    ad. 페닐기 부분에 치환기를 가져도 좋은 벤조일기,
    ae. 페닐기 부분에 치환기를 가져도 좋은 벤질카르보닐기,
    af. 페닐기 부분에 치환기를 가져도 좋은 벤조일메틸기,
    ag. 페닐기 부분에 치환기를 가져도 좋은 α-히드록시벤질기,
    ah. 헤테로원자로서 질소원자, 산소원자 또는 황원자를 포함하고, 치환기를 가져도 좋은 5원고리의 방향족 복소환기(여기서 헤테로원자가 질소원자인 경우에 이 질소원자는 수소원자 혹은 탄소수 1 내지 6의 알킬기를 가지거나 또는 질소 함유 복소환기 혹은 페닐기와의 결합부분이 된다.)
    ai. 헤테로원자로서 질소원자 1개와 제2의 헤테로원자로서 질소원자, 산소원자 또는 황원자를 포함하고, 치환기를 가져도 좋은 5원고리의 방향족 복소환기(여기서 제2의 헤테로원자가 질소원자인 경우에, 이 질소원자는 수소원자 혹은 탄소수 1 내지 6의 알킬기를 가지거나 또는 질소 함유 복소환기 혹은 페닐기와의 결합부분이 된다.),
    aj. 헤테로원자로서 질소원자 2개와 제3의 헤테로원자로서 질소원자, 산소원자 또는 황원자를 포함하고, 치환기를 가져도 좋은 5원고리의 방향족 복소환기(여기서 제3의 헤테로원자가 질소원자인 경우에 이 질소원자는 수소원자 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬기를 가지거나 또는 질소 함유 복소환기 혹은 페닐기와의 결합부분이 된다.),
    ak. 질소원자 1개 또는 2개를 포함하고, 치환기를 가져도 좋은 6원고리의 방향족 복소환기,
    al. 헤테로원자로서 질소원자, 산소원자 또는 황원자를 포함하고 치환기를 가져도 좋은 5원고리의 방향족 복소환기 및 탄소수 1 내지 3의 알킬렌기로 구성되는 복소환 치환 알킬기(여기서 헤테로원자가 질소원자인 경우에, 이 질소원자는 수소원자 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬기를 갖는다.)
    am. 헤테로원자로서 질소원자 1개와 제2의 헤테로원자로서 질소원자, 산소원자 또는 황원자를 포함하고 치환기를 가져도 좋은 5원고리의 방향족 복소환기 및 탄소수 1 내지 3의 알킬렌기로 구성되는 복소환 치환 알킬기(여기서 제2의 헤테로원자가 질소원자인 경우에, 이 질소원자는 수소원자 혹은 탄소수 1 내지 6의 알킬기를 가지거나 또는 알킬렌기와의 결합부분이 된다.)
    an. 헤테로원자로서 질소원자 2개와 제3의 헤테로원자로서 질소원자, 산소원자 또는 황원자를 포함하고 치환기를 가져도 좋은 5원고리의 방향족 복소환기 및 탄소수 1 내지 3의 알킬렌기로 구성되는 복소환 치환 알킬기(여기서 제3의 헤테로원자가 질소원자인 경우에, 이 질소원자는 수소원자 혹은 탄소수 1 내지 6의 알킬기를 가지거나 또는 알킬렌기와의 결합부분이 된다),
    ao. 질소원자 1개 또는 2개를 포함하고 치환기를 가져도 좋은 6원고리의 방향족 복소환기 및 탄소수 1 내지 3의 알킬렌기로 구성되는 복소환 치환 알킬기,
    ap. 수산기 1개를 갖는 탄소수 2 내지 3의 알킬렌기와 치환기를 가져도 좋은 페닐기로 구성되는 페닐히드록시알킬기,
    aq. 2-페닐에티닐기(이 페닐기는 치환기를 가져도 좋다.),
    ar. 테트라졸릴기,
    as. 모르폴리노기,
    at. 탄소수 2 내지 7의 알카노일아미노기,
    au. 테트라졸릴기와 탄소수 1 내지 3의 알킬렌기로 구성되는 테트라졸릴알킬기(여기서 알킬렌기는 테트라졸릴기의 탄소원자 또는 질소원자에 결합한다.),
    av. 모르폴리노기와 탄소수 1 내지 3의 알킬렌기로 구성되는 모르폴리노알킬기,
    aw. 4-알콕시카르보닐시클로헥실기(여기서 알콕실기는 탄소수 1 내지 6의 것이다.)
    ax. 알콕시카르보닐기(여기서 알콕실기는 탄소수 1 내지 6의 것이다.),
    ay. 알콕시카르보닐기(여기서 알콕실기는 탄소수 1 내지 6의 것이다.)와 탄소수 1 내지 3의 알킬렌기로 구성되는 알콕시카르보닐알킬기,
    az. 1-알킬인돌-2-일기(여기서 알킬기는 탄소수 1 내지 6의 것이고, 인돌은 또한 치환기를 가져도 좋다.)
    ba. 피롤리돈-1-일기,
    bb. 2-구아니디노티아졸릴기,
    bc. 2-구아니디노티아졸릴기와 탄소수 1 내지 3의 알킬렌기로 구성되는 (2-구아니디노티아졸릴)-알킬기
    bd. 치환기를 가져도 좋은 1,4-디히드로피리딜기,
    be. 탄소수 1 내지 6의 알킬기를 갖는 4-알킬피페라지노기와 탄소수 1 내지 6의 알킬렌기로 구성되는 4-알킬피페라지노알킬기,
    bf. 4-(모르폴리노술포닐)페닐기와 탄소수 1 내지 6의 알킬렌기로 구성되는 4-(모르폴리노술포닐)페닐알킬기,
    bg. 4-(피페라지노술포닐)페닐기와 탄소수 1 내지 6의 알킬렌기로 구성되는 4-(피페라지노술포닐)페닐알킬기,
    bh. 탄소수 1 내지 6의 알킬기를 갖는 4-(4-알킬피페라지노술포닐)페닐기와 탄소수 1 내지 6의 알킬렌기로 구성되는 4-(피페라지노술포닐)페닐알킬기,
    bi. 탄소수 2 내지 7의 알콕시카르보닐기와 탄소수 1 내지 6의 알킬렌기로 구성되는 알콕시카르보닐알킬기,
    bj. 카르복실기와 탄소수 1 내지 6의 알킬렌기로 구성되는 카르복시알킬기,
    bk. 탄소수 1 내지 6의 알킬기 2개를 함유하는 디알킬아미노기를 피페리딘의 4번 위치에 갖는 4-디알킬아미노피페리디노기가 페닐기의 4번 위치에 결합한 4-(4-디알킬아미노피페리디노)페닐기와 탄소수 1 내지 6의 알킬렌기로 구성되는〔4-(4-디알킬아미노피페리디노)페닐]알킬기,
    bl. 탄소수 1 내지 6의 알킬기를 함유하는 모노알킬아미노기를 피페리딘의 4번 위치에 갖는 4-모노알킬아미노피페리디노기가 페닐기의 4번 위치에 결합한 4-(4-모노알킬아미노피페리디노)페닐기와 탄소수 1 내지 6의 알킬렌기로 구성되는 4-(4-모노알킬아미노피페리디노)페닐알킬기,
    bm. 4-아미노피페리디노기가 페닐기의 4번 위치에 결합한 4-(4-아미노피페리디노)페닐기와 탄소수 1 내지 6의 알킬렌기로 구성되는〔4-(4-아미노피페리디노)페닐]알킬기,
    bn. 탄소수 1 내지 6의 알킬기 2개를 함유하는 디알킬아미노기를 피페리딘의 4번 위치에 갖는 4-디알킬아미노피페리디노기와 탄소수 1 내지 6의 알킬렌기로 구성되는 (4-디알킬아미노피페리디노)알킬기,
    bo. 탄소수 1 내지 6의 알킬기를 함유하는 모노알킬아미노기를 피페리딘의 4번 위치에 갖는 4-모노알킬아미노피페리디노기와 탄소수 1 내지 6의 알킬기로 구성되는 (4-모노알킬아미노피페리디노)알킬기,
    bp. 4-아미노피페리디노기와 탄소수 1 내지 6의 알킬렌기로 구성되는 (4-아미노피페리디노)알킬기, 및
    bq. 수소원자를 가져도 좋다. 여기서 aa 내지 ap에서 나타내어지는 치환기군의 치환기에 관하여 치환기를 가져도 좋다는 것은 하기 치환기로 이루어지는 군의 치환기로부터 선택되는 1 이상의 치환기를 갖는 경우를 말한다.
    1. 탄소수 1 내지 6의 알킬기,
    2. 탄소수 1 내지 6의 알콕실기,
    3. 트리플루오로메틸기 및 2,2,2-트리플루오로에틸기,
    4. 트리플루오로메톡실기 및 2,2,2-트리플루오로에톡실기,
    5. 탄소수 1 내지 6의 알킬티오기,
    6. 탄소수 1 내지 6의 알킬술피닐기,
    7. 탄소수 1 내지 6의 알킬술포닐기,
    8. 탄소수 1 내지 6의 알킬기와 카르보닐기로 구성되는 알카노일기,
    9. 탄소수 2 내지 7의 알카노일옥시기,
    10. 탄소수 2 내지 7의 알카노일아미노기,
    11. 아미노기,
    12. 탄소수 1 내지 6의 알킬기를 갖는 모노알킬아미노기,
    13. 서로 같거나 상이하여도 좋은 탄소수 1 내지 6의 알킬기인 디알킬아미노기,
    14. 수산기,
    15. 할로겐원자,
    16. 탄소수 2 내지 6의 퍼플루오로알킬기,
    17. 시아노기,
    18. 니트로기,
    19. 카르복실기,
    20. 탄소수 1 내지 6의 알콕실기와 카르보닐기로 구성되는 알콕시카르보닐기,
    21. 테트라졸릴기,
    22. 술파모일기,
    23. 메틸렌디옥시기, 에틸렌디옥시기 및 프로필렌디옥시기,
    24. 모르폴리노술포닐기,
    25. 피페라지노술포닐기,
    26. 탄소수 1 내지 6의 알킬기를 갖는 4-알킬피페라지노술포닐기,
    27. 서로 같거나 상이하여도 좋은 탄소수 1 내지 6의 알킬기 2개를 함유하는 디알킬아미노기를 갖는 4-(디알킬아미노)피페리디노기,
    28. 탄소수 1 내지 6의 알킬기를 갖는 4-(모노알킬아미노)피페리디노기, 및
    29. 4-아미노피페리디노기,
    또한 (i)의 2고리성 복소환기의 6원고리 부분 또는 (ii)의 페닐기는, 1개 또는 복수개의 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 1 내지 6의 알콕실기, 트리플루오로메틸기, 2,2,2-트리플루오로에틸기, 트리플루오로메톡실기, 2,2,2-트리플루오로에톡실기, 탄소수 1 내지 6의 알킬티오기, 탄소수 1 내지 6의 알킬술피닐기, 탄소수 1 내지 6의 알킬술포닐기, 탄소수 1 내지 6의 알킬렌기와 카르보닐기로 구성되는 알카노일기, 탄소수 2 내지 7의 알카노일옥시기, 탄소수 2 내지 7의 알카노일아미노기, 아미노기, 탄소수 1 내지 6의 알킬기를 갖는 모노알킬아미노기, 서로 같거나 상이하여도 좋은 탄소수 1 내지 6의 알킬기 2개를 함유하는 디알킬아미노기, 수산기, 할로겐원자, 탄소수 2 내지 6의 퍼플루오로알킬기, 시아노기, 니트로기, 카르복실기, 탄소수 1 내지 6의 알콕실기와 카르보닐기로 구성되는 알콕시카르보닐기, 테트라졸릴기, 술파모일기, 메틸렌디옥시기, 에틸렌디옥시기, 모르폴리노술포닐기, 피페라지노술포닐기, 탄소수 1 내지 6의 알킬기를 갖는 4-알킬피페라지노술포닐기, 서로 같거나 상이하여도 좋은 탄소수 1 내지 6의 알킬기 2개를 함유하는 디알킬아미노기를 4번 위치에 갖는 4-디알킬아미노피페리디노기, 탄소수 1 내지 6의 알킬기를 갖는 4-모노알킬아미노피페리디노기, 또는 4-아미노피페리디노기를 가져도 좋다.
    Z는,
    (1) 탄소수 1 내지 3의 알킬렌기,
    (2) 탄소수 2 내지 4의 알케닐렌기,
    (3) 수산기 1개를 갖는 탄소수 1 내지 3의 알킬렌기,
    (4) 카르보닐 원자단,
    (5) 탄소사슬의 한쪽 끝 또는 중간에 카르보닐 원자단 1개를 포함하는 탄소수 1 내지 2의 알킬렌기, 또는
    6) 옥살릴기를 나타낸다.).
  2. 제 1항에 있어서, 피페라진 유도체가 3-〔2-〔4-(3-클로로-2-메틸페닐)-1-피페라지닐〕에틸〕-5,6-디메톡시-1-(4-이미다졸릴메틸)-1H-인다졸 또는 그 염인 피페라진류-시클로덱스트린 복합체.
  3. 제 2항에 있어서, 피페라진 유도체로서 3-〔2-〔4-(3-클로로-2-메틸페닐)-1-피페라지닐〕에틸〕-5,6-디메톡시-1-(4-이미다졸릴메틸)-1H-인다졸 2염산염 3.5수화물을 사용하여 얻어지는 피페라진류-시클로덱스트린 복합체.
  4. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 이수용성 시클로덱스트린 유도체가 술포부틸시클로덱스트린 또는 그 염인 피페라진류-시클로덱스트린 복합체.
  5. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, 이수용성 시클로덱스트린 유도체가 술포부틸-β-시클로덱스트린 또는 그 염인 피페라진류-시클로덱스트린 복합체.
  6. 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, 이수용성 시클로덱스트린 유도체가 치환율 70% 이하의 술포부틸-β-시클로덱스트린 또는 그 염인 피페라진류-시클로덱스트린 복합체.
  7. 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, 이수용성 시클로덱스트린 유도체가 치환율 20∼50%의 술포부틸-β-시클로덱스트린 또는 그 염인 피페라진류-시클로덱스트린 복합체.
  8. 제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 있어서, 이수용성 시클로덱스트린 유도체가 치환율 약 33%의 β-시클로덱스트린 술포부틸 에테르 나트륨염인 피페라진류-시클로덱스트린 복합체.
  9. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 이수용성 시클로덱스트린 유도체가 히드록시프로필시클로덱스트린 또는 그 염인 피페라진류-시클로덱스트린 복합체.
  10. 제 1항 내지 제 3항 또는 제 9항 중 어느 한 항에 있어서, 이수용성 시클로덱스트린 유도체가 히드록실프로필-β-시클로덱스트린 또는 그 염인 피페라진류-시클로덱스트린 복합체.
  11. 제 1항 내지 제 3항 또는 제 10항 중 어느 한 항에 있어서, 이수용성 시클로덱스트린 유도체가 치환율 70% 이하의 히드록시프로필-β-시클로덱스트린 또는 그 염인 피페라진류-시클로덱스트린 복합체.
  12. 제 1항 내지 제 3항 또는 제 11항 중 어느 한 항에 있어서, 이수용성 시클로덱스트린 유도체가 치환율 20∼50%의 히드록시프로필-β-시클로덱스트린 또는 그 염인 피페라진류-시클로덱스트린 복합체.
  13. 제 1항 내지 제 3항 또는 제 12항 중 어느 한 항에 있어서, 이수용성 시클로덱스트린 유도체가 치환율 약 23%의 히드록시프로필-β-시클로덱스트린 또는 그 염인 피페라진류-시클로덱스트린 복합체.
  14. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 이수용성 시클로덱스트린 유도체가 말토실시클로덱스트린 또는 그 염인 피페라진류-시클로덱스트린 복합체.
  15. 제 1항 내지 제 3항 또는 제 14항 중 어느 한 항에 있어서, 이수용성 시클로덱스트린 유도체가 말토실-β-시클로덱스트린 또는 그 염인 피페라진류-시클로덱스트린 복합체.
  16. 제 1항 내지 제 15항 중 어느 한 항에 따른 피페라진류-시클로덱스트린 복합체를 함유하는 주사용 제제.
  17. 제 1항 내지 제 15항 중 어느 한 항에 따른 피페라진류-시클로덱스트린 복합체를 함유하는 수성 용액을 동결건조하여 얻어지는 주사용 제제.
  18. 제 1항 내지 제 15항 중 어느 한 항에 따른 피페라진류-시클로덱스트린 복합체를 유효성분으로 하는 순환기계 질환 치료제.
  19. 제 1항 내지 제 15항 중 어느 한 항에 따른 피페라진류-시클로덱스트린 복합체를 유효성분으로 하는 뇌질환 치료제.
  20. 제 1항 내지 제 15항 중 어느 한 항에 따른 피페라진류-시클로덱스트린 복합체를 유효성분으로 하는 뇌보호제.
  21. 제 1항 내지 제 15항 중 어느 한 항에 따른 피페라진류-시클로덱스트린 복합체의 약제로서의 용도.
  22. 제 21항에 있어서, 약제가 순환기계 질환 또는 뇌질환 치료약인 용도.
  23. 제 1항 내지 제 15항 중 어느 한 항에 따른 피페라진류-시클로덱스트린 복합체를 투여하는 것을 특징으로 하는 순환기계 질환 또는 뇌질환 치료방법.
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