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Abstract

本发明公开了一类化合物及其药物组合物及其制备方法和用途，本发明涉及一种降低或抑制细胞或受试者的双亮氨酸拉链激酶活性的化合物，使用本发明的化合物或其溶剂化物、水合物或可药用盐在预防或治疗病患因双亮氨酸拉链激酶异常而引起的病症或相关病症的用途。

Description

一类蛋白酶抑制剂及其制备方法和用途
技术领域
本发明公开了一类化合物及其药物组合物及其制备方法和用途，本发明涉及一种降低或抑制细胞或受试者的双亮氨酸拉链激酶活性的化合物，使用本发明的化合物或其溶剂化物、水合物或可药用盐在预防或治疗病患因双亮氨酸拉链激酶异常而引起的病症或相关病症的用途。 
背景技术
DLK(Dual Leucine zipper Kinase)是双亮氨酸拉链激酶, 又名MAPK上游激酶或亮氨酸拉链蛋白激酶。它是Holzman等于1994年在筛选小鼠发育调控激酶时发现并鉴定出来的, 含有1个催化结构域, 2个亮氨酸拉链基序及N端与C端Gly/Pro-rich的结构域, 可以在Ser、Thr处被磷酸化。DLK在细胞凋亡、增殖、分化及组织重建方面起着重要作用。DLK抑制剂可以在细胞凋亡、增殖、分化及组织重建上给予非常好的作用效果。 
本发明人制备了一组化合物及其类似化合物或其可药用盐，这组化合物及其类似化合物或其可药用盐作为DLK抑制剂有意想不到的出色效果。 
发明内容
本发明提供了一组化合物及其类似化合物或其可药用盐作为DLK抑制剂的新用途。 
    本发明的技术方案如下： 
一类化合物或其可药用盐及其类似物，所述化合物的结构如下：
（化合物14）
其中R1选自H、卤素、C1－C6的烷基或C1－C6的烷氧基，R2选自取代或未取代的苯基、取代或未取代的含N、O或S的五元或六元杂芳基，所述苯基或杂芳基的取代基为卤素、C1－C6的烷基或C1－C6的烷氧基，n＝1－6之间的整数；其中卤素选自F、Cl、Br、I；C1－C6的烷基选自甲基、乙基、正丙基或异丙基；C1－C6的烷氧基选自甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基；所述五元或六元杂芳基选自呋喃基、噻吩基、吡咯基或吡啶基。
本发明具体制备了下述5个化合物： 
 
化合物（A）；
   
化合物（B）；
                
化合物（C）；
化合物（D）；
化合物（E）。
  
本发明所述化合物的合成路线如下：
其中R1、R2和n如权利要求1－6中任一项所述，X为F、Cl、Br或I。
本发明所述化合物为一种降低或抑制细胞或病患的双亮氨酸拉链激酶活性的化合物，使用本发明的化合物或其溶剂化物、水合物或可药用盐在预防或治疗病患因双亮氨酸拉链激酶异常而引起的病症或相关病症的用途。 
本发明所述化合物及其类似物或其可药用盐可以制备成经局部给药，胃肠道给药或是非胃肠道给药的各种制剂。所述制剂包括普通制剂、控释制剂、靶向制剂等。所述的局部给药制剂为经过器官、头部、眼部等给药的粉针剂、水针剂、微球制剂、纳米制剂、脂质体制剂、树枝状高分子制剂、聚乙二醇修饰制剂、水凝胶制剂等。所述的非胃肠道给药制剂为适宜静脉注射、肌肉注射、皮下注射、骨髓注射、透皮给药、粘膜给药以及吸入给药的剂型。 
本发明人研究发现：此类化合物作为DLK抑制剂，作用明显。此新化合物的开发将为对未来应用DLK抑制剂去调控治疗的疾病产生深远意义。 
  
附图说明
图1：化合物（A）的核磁图谱。 
图2：化合物（B）的核磁图谱。 
图3：化合物（C）的核磁图谱。 
图4：化合物（D）的核磁图谱。 
图5：化合物（E）的核磁图谱。 
具体实施方式
制备实施例
制备实施例1（化合物A即化合物A14的制备）
苯肼与苯甲醛常温下反应生成化合物A2，化合物A2在二氯甲烷溶剂中，40度下与二酰基二氯化乙烷反应生成化合物A3（（E）-2-（2-亚苄基-1-苯基肼基）-2-氧代乙酰基氯），而后将化合物A3置于新二氯甲烷中，于40度在三氯化铝催化下得到化合物A4（（E）-1-（亚苄基氨基）二氢吲哚-2,3-二酮），随后化合物A4在盐酸和乙酸中，于95度下反应得化合物A5（1H-吲唑-3-羧酸），化合物A5在冰水浴中与氢化铝锂，在四氢呋喃溶剂中反应生成化合物A6(（1H-吲唑-3-基）甲醇)，然后化合物A6在三苯基磷，盐酸和四氢呋喃溶液中回流生成化合物A7(（（1H-吲唑-3-基）甲基）三苯基氯化鏻，而后化合物A7与3-氟-4-硝基苯甲醛在常温四氢呋喃中反应得化合物A8(（E）-3-（3-氟-4-硝基苯乙烯基）-1H-吲唑))，化合物A8在三乙胺和二甲基亚砜中，于90度下与3-氨基丙酸乙酯反应得化合物A9（（E）-乙基3-（（5-（2-（1H-吲唑-3-基）乙烯基）-2-硝基苯基）氨基）丙酸乙酯），化合物A9在盐酸乙醇溶液中和铁粉回流得化合物A10（（E）-乙基3-（（5-（2-（1H-吲唑-3-基）乙烯基）-2-氨基苯基）氨基）丙酸乙酯），化合物A10在乙醇中与溴化氰常温反应生成化合物A11（（E）-乙基3-（6-（2-（1H-吲唑-3-基）乙烯基）-2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-1-基）丙酸乙酯），化合物A11在常温嘧啶催化下与苯甲酰氯反应得化合物A12（（E）-乙基3-（6-（2-（1H-吲唑-3-基）乙烯基）-2-苯甲酰氨基-1H-苯并[d]咪唑-1-基）丙酸乙酯）），化合物A12经甲醇的碱溶液得化合物A13（（E）-3-（6-（2-（1H-吲唑-3-基）乙烯基）-2-苯甲酰氨基-1H-苯并[d]咪唑-1-基）丙酸），化合物A13在常温下，在二甲基甲酰胺和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺中，1-羟基苯并三唑和氨水作用下，得化合物A14（（E）-N-（6-（2-（1H-吲唑-3-基）乙烯基）-1-（3-（氨氧基）-3-氧代丙基）-1H-苯并[d]咪唑-2-基）苯甲酰胺）。
    制备实施例2 
    按照与制备实施例1相同的方法制备化合物（B）。
  
制备实施例3
按照与制备实施例1相同的方法制备化合物（C）。
  
制备实施例4
按照与制备实施例1相同的方法制备化合物（D）。
  
制备实施例5
按照与制备实施例1相同的方法制备化合物（E）。
  
    药物制备例1（含化合物A的冻干针剂的制备）：
①    取甘露醇、磷脂、甘油、环糊精衍生物、二甲基亚砜和泊洛沙姆共50mg和60mg式（A）化合物在注射用水中混合并使之溶解；
②    混匀溶解后待稳定后先用0.45um微孔滤膜粗滤，再用0.2um微孔滤膜过滤；
③    分装入小西林瓶，加入其他冻干保护剂和辅料；
④    进行程序性冻干；
⑤    进行热原、无菌、可见异物、不溶性微粒等相应检查，均符合要求后待用。
药物制备例2－5 
用化合物（B）－化合物（E）替代化合物（A），并按照药物制备例1的方法制备含化合物（B）－化合物（E）的冻干针剂。
  
效果实施例
将药物A、B、C、D、E的针剂配置成0.01mg/ml的浓度，按照论文A small molecule–kinase interaction map for clinical（NATURE BIOTECHNOLOGY 卷：23，页数：329-336，2005），以及论文Activation State-Dependent Binding of Small Molecule Kinase Inhibitors: Structural Insights from Biochemistry kinase inhibitors（Chemistry & Biology 卷： 17，页数：1241–1249，2010）的所述方法测定DLK的IC50，其中每个药物测定5遍，取平均值，按照平均数值归入到DLK抑制剂IC50的范围（小于0.01um，0.01um-0.1um，0.1um-0.2um，0.2um-0.5um，0.5um-1um）。其中各个药物的IC50区间见下表：
表一：各个药物抑制DLK的IC50区间。（IC50测定5次后取平均值）
药物抑制DLK的IC50范围（单位：微摩） 药物A 药物B 药物C 药物D 药物E
0.01um以下          
0.01um-0.1um          
0.1um-0.2um       √  
0.2um-0.5um √   √   √
0.5um-1um   √      

Claims (10)

1.一类化合物或其可药用盐及其类似物，所述化合物的结构如下：
其中R1选自H、卤素、C1－C6的烷基或C1－C6的烷氧基，R2选自取代或未取代的苯基、取代或未取代的含N、O或S的五元或六元杂芳基，所述苯基或杂芳基的取代基为卤素、C1－C6的烷基或C1－C6的烷氧基，n＝1－6之间的整数。
2.权利要求1所述的化合物或其可药用盐及其类似物，其中卤素选自F、Cl、Br、I。
3.权利要求1或2所述的化合物或其可药用盐及其类似物，其中C1－C6的烷基选自甲基、乙基、正丙基或异丙基。
4.权利要求3所述的化合物或其可药用盐及其类似物，其中C1－C6的烷氧基选自甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基。
5.权利要求1所述的化合物或其可药用盐及其类似物，其中所述五元或六元杂芳基选自呋喃基、噻吩基、吡咯基或吡啶基。
6.权利要求1所述的化合物或其可药用盐及其类似物，其选自下述化合物：
 
化合物（A）；
   
化合物（B）；
                
化合物（C）；
化合物（D）；
化合物（E）。
7.权利要求1－6中任一项权利要求所述化合物的制备方法，其特征为按照下述的路线合成：
其中R1、R2和n如权利要求1－6中任一项所述，X为F、Cl、Br或I。
8.权利要求1-6任一项所述化合物或其溶剂化物、水合物，或其药用盐及其类似物在制备双亮氨酸拉链激酶抑制剂的药物中的用途。
9.权利要求8所述的用途，其特征在于所述化合物为DLK抑制剂。
10.包含权利要求1-6中任一项化合物或其药用盐及其类似物的药物组合物，其特征在于将该药物组合物制备成普通制剂、控释制剂或靶向制剂。
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