CN101514179A - 吲哚酮亚乙基肼羰基化合物、其制备方法及其在医药上的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种由通式(I)表示的吲哚酮亚乙基肼羰基化合物或其药学上可以接受的盐、水合物或溶剂化合物、其制备方法及其在医药上的应用。

Description

吲哚酮亚乙基肼羰基化合物、其制备方法及其在医药上的应用
技术领域
本发明涉及一种通式(I)所示新的吲哚酮亚乙基肼羰基化合物、其制备方法以及含有该衍生物的药物组合物、以及其作为治疗剂特别是作为血小板生成素(TPO)模拟物和它们用作血小板生成和巨核细胞生成促进剂的用途。
背景技术
血小板生成素(Thrombopoietin，TPO)，又称为巨核细胞生长发育因子(megakaryocyte growth and development factor，MGDF)，血小板生成刺激因子(thrombocytopoiesis stimulating factor，TSF)，c-Mpl配体(c-myeloproliferativeleukemia ligand，c-Mpl)，mpl配体，megapoietin，是一种与产生血小板有关的糖蛋白(Wendling，F.，et.aI.，Biotherapy 10(4)：269-77(1998)；Kuter D.l.et aI.，TheOncologist；1：98-106(1996)；Metcalf，Nature 369：519-520(1994))。
在某些情况下，TPO的活性源自TPO与TPO受体(也称MPL)的结合。TPO受体已经被成功克隆，也进行了氨基酸序列的测序(Vigon et aI.，Proc.Natl.Acad.Sci.，89：5640-5644(1992))。
TPO是一种332-氨基酸糖基化多肽，在调节巨核细胞生成和由骨髓巨核细胞产生血小板的过程中起着关键的作用(Kuter et aI.，Proc.Nat！′Acad.Sci.USA 91：11104-11108(1994)；Barley et aI.，Cell 77：1117-1124(1994)；Kaushansky et aI.，Nature369：568-571(1994)；Wendling et aI.，Nature 369：571-574(1994)；and Sauvage et aI.，Nature 369：533-538(1994))。TPO产生于肝脏但主要作用于骨髓，刺激干细胞分化成为巨核细胞以及巨核细胞的增殖，多倍体化，最重要的是进入血小板身体循环分裂。TPO在血小板减少症和大量关于增加血小板数量、大小、增加实验动物同位素参入的血小板研究中是一种主要的调节剂(Metcalf Nature 369：519-520(1994))。TPO被认为主要通过几个途径影响巨核细胞生成：(1)引起巨核细胞大小和数量的增加；(2)增加DNA内含物，多倍体的形式，巨核细胞；(3)增加巨核细胞的核内有丝分裂；(4)增加成熟的巨核细胞；(5)增加前体细胞的百分比，小乙酰胆碱酶-阳性形式的细胞，骨髓细胞。
血小板是血液凝固必需的，当它的数量非常低时，病人就有出血死亡的危险。因此，TPO已经被用于诊断和治疗多种血液疾病，如主要由血小板缺陷引起的疾病。同时，TPO可以用于治疗血小板减少症，尤其是为治疗癌症和淋巴瘤而进行的化疗、放疗和骨髓移植。
患者因血小板减少症而导致血小板水平恢复过慢是一个严重的问题，因此希望可以找到一种治疗血小板减少症的活性TPO类似物。几年前，多肽类TPO类似物的发展被报导。(WO96/4018，WO96/40750，WO98/25965)这些多肽被设计结合并活化TPO受体，但是不具备天然TPO的序列同源性。最近几年，一些小分子的活性TPO类似物被报导。包括1，4-苯并二氮杂卓-2-酮类(JP11001477)，由希夫碱配体得到的金属络合物(WO 99/11262)，环多胺衍生物(WO00/28987)，噻唑-2-基-苯酰胺类(WO01/07423，WO01/53267)，偶氮-芳基衍生物(WO00/35446，WO1/17349)，2-芳基-萘唑类(WO01/39773，WO01/53267)和缩氨基脲衍生物(WO01/34585)。在基于细胞的体系内，所有这些分子都能活化细胞膜上的TPO受体的信号转导途径，一些类型能直接作用于TPO受体本身。据介绍，取代缩氨硫脲居然是非常有效的TPO受体激动剂。这一系列中一些最优先的化合物被发现可以刺激TPO-responsive人类细胞系和低于100nM的人类骨髓培养液中的TPO的增殖和分化。
GSK公司在专利(WO-00189457/WO-01089457/WO-2006064957)中报道血小板生成素类似物eltrombopag，并表现出了相当的活性。
Figure A20081000617900071
本发明希望提供作为TPO模拟物而可以治疗血小板减少的化合物。
本发明公开了一系列化合物且更有效地用作TPO受体激动剂，是有效的TPO模拟物。
发明内容
为了克服现有技术的不足之处，本发明的目的在于提供一种通式(I)所示的吲哚酮亚乙基肼羰基化合物，以及它们的互变异构体、对映体、非对映体、消旋体和药学上可接受的盐，以及代谢产物和代谢前体或前药。
Figure A20081000617900072
其中：
R1、R2或R3各自分别选自氢原子或烷基；
R4选自氢原子、卤素或烷基；
R5选自卤素、烷基、四唑基、羧基或羧酸酯；
Y选自氧原子或硫原子；
Z选自氨基、亚甲基或氧原子。
优选地，
R1、R2或R3各自分别选自氢原子或烷基
R4选自氢原子、卤素或烷基；
R5选自卤素、烷基、四唑基、羧基或羧酸酯；
Y选自氧原子或硫原子；
Z选自氨基。
本发明中所述的药学上可接受的盐包括：氨基乙醇盐、胆碱季胺盐等。
本发明的典型化合物包括，但不限于：
Figure A20081000617900081
Figure A20081000617900091
进一步，本发明包括通式(IA)所示的化合物，其作为通式(I)化合物合成的中间体：
Figure A20081000617900092
以及，本发明包括通式(IB)所示的化合物，其作为通式(I)化合物合成的中间体：
Figure A20081000617900093
在本发明的另一个方面，是制备中间体(IA)所示化合物的制备方法，包括以下步骤：
Figure A20081000617900094
取代苯基异硫氰酸酯在溶液中(如乙醇)与一水合肼室温下作用得到通式(IA)化合物。
以及制备中间体(IB)所示化合物的制备方法，包括以下步骤：
Figure A20081000617900101
二甲氨基亚乙基吲哚酮化合物在溶液中(如乙腈)与一水合肼室温下作用得到通式(IB)化合物。
进一步，本发明的另一方面是通式化合物(I)的制备方法，该方法包括：
Figure A20081000617900102
将二甲氨基亚乙基吲哚酮化合物和通式(IA)化合物在酸性条件下(如甲酸、乙酸)加热缩合得到通式(I)化合物，然后根据需要在碱性溶液(如氢氧化钠、氢氧化钾)作用下水解成羧酸，再成盐。
或通式化合物(I)的制备方法，该方法包括：
Figure A20081000617900103
将通式(IB)化合物和取代苯基异氰酸酯在酸性条件下(如甲酸、乙酸)加热缩合得到通式(I)化合物，然后根据需要在碱性溶液(如氢氧化钠、氢氧化钾)作用下水解成羧酸，再成盐。
本发明涉及通式(I)化合物在制备TPO调节剂中的用途，
本发明涉及制备治疗有需要的哺乳动物，包括人，血小板减少症中的用途。包括共同服用治疗有效量的选自下列的药物：集落刺激因子、细胞因子、趋化因子、白细胞介素或细胞因子受体激动剂或拮抗剂、可溶的受体、受体激动剂或拮抗剂抗体或与一个或多个所述药物具有相同的机理而起作用的肽或小分子类。
本发明涉及一种药用组合物、其包括药物有效剂量的通式(I)化合物及其药学上可以接收的盐、水合物、溶剂化合物和酯。进一步含有共同服用的治疗有效量的选自下列的药物：集落刺激因子、细胞因子、趋化因子、白细胞介素或细胞因子受体激动剂。
本发明涉及一种制备含有药用载体或稀释剂和有效量的通式(I)化合物及其药学上可以接收的盐、水合物、溶剂化合物和酯的药物组合物的方法，该方法包括将通式(I)化合物与药用载体和稀释剂相结合。
本发明涉及一种通式(I)化合物作为免疫佐剂的用途。其中免疫佐剂结合和/或免疫调节剂服用。
本发明还涉及一种针对通式(I)化合物的筛选方法，包括：使用细胞处理不同浓度下的权利要求1所示的通式(I)化合物，收集并裂解细胞，定蛋白到相同的量，蛋白变性后，进行SDS-PAGE，转移到硝酸纤维素膜，分别与抗STAT3磷酸化抗体(一抗)，抗兔IgG抗体(二抗)进行杂交，最后用ECL试剂盒检测，X光片曝光，根据相应蛋白条带的大小及密度，评价实施例1化合物对STAT3的激活程度。
发明的详细说明
除非有相反陈述，下列用在说明书和权利要求书中的术语具有下述含义。
“烷基”指饱和的脂族烃基团，包括1至20个碳原子的直链和支链基团。优选含有1至10个碳原子的烷基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基等。更优选的是含有1至4个碳原子的低级烷基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、异丁基或叔丁基等。烷基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个，独立地选自烷基、烷氧基、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、四唑基、芳基、杂芳基、羧酸或羧酸酯。
“芳基”指具有至少一个芳环结构的基团，即具有共轭的π电子体系的芳环，包括碳环芳基、杂芳基和联芳基。炔基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个，独立地选自烷基、烷氧基、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、四唑基、芳基、杂芳基、羧酸或羧酸酯。
“杂芳基”指具有1至3个杂原子作为环原子，其余的环原子为碳的芳基，杂原子包括氧、硫和氮。所述环可以是5元或6元环。杂环芳基基团的实例包括呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基等。杂芳基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个，独立地选自烷基、烷氧基、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、四唑基、芳基、杂芳基、羧酸或羧酸酯。
“环烷基”指3至8元全碳单环、全碳5元/6元或6元/6元稠合环或多环稠合环(“稠合”环系意味着系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子)基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。环烷基的实例有环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯、环己烷、环己二烯、金刚烷、环庚烷、环庚三烯等。环烷基可以是取代或未取代的。当被取代时，取代基优选为一个或多个选自烷基、烷氧基、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、四唑基、芳基、杂芳基、羧酸或羧酸酯。
“羟基”指-OH基团。
“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(未取代的环烷基)。代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。烷氧基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个，独立地选自烷基、烷氧基、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、四唑基、芳基、杂芳基、羧酸或羧酸酯。
“卤素”指氟、氯、溴或碘。
“氨基”指-NH2。
“氰基”指-CN。
“硝基”指-NO2。
“羧酸”指(烷基)C(＝O)OH。
“羧酸酯”指(烷基)C(＝O)O(烷基)。
“四唑基”基指含四个氮原子的五元杂芳基。
“药物组合物”表示一种或多种本文所述化合物或其生理学上/药学上可接受的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，其他组分例如生理学/药学上可接受的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进化合物对生物体的给药。
本发明化合物的合成方法
为了完成本发明的目的，本发明采用如下技术方案：
方案I
Figure A20081000617900131
取代苯基异硫氰酸酯与一水合肼室温下作用得到通式(IA)化合物；将通式二甲氨基亚乙基吲哚酮化合物和通式(IA)化合物在酸性条件下加热缩合得到通式(I)化合物。
或者，通式二甲氨基亚乙基吲哚酮化合物与一水合肼室温下作用得到通式(IB)化合物；将通式(IB)化合物和取代苯基异氰酸酯在酸性条件下加热缩合得到通式(I)化合物。
本发明另一方面涉及针对本发明通式(I)化合物的筛选方法，包括：
使用细胞处理不同浓度下的通式(I)化合物，
收集并裂解细胞，定蛋白到相同的量，
蛋白变性后，进行SDS-PAGE，转移到硝酸纤维素膜，分别与抗STAT3磷酸化抗体(一抗)，抗兔IgG抗体(二抗)进行杂交，
最后用ECL试剂盒检测，X光片曝光，
根据相应蛋白条带的大小及密度，评价通式(I)化合物对STAT3的激活程度。
具体实施方式
以下结合实施例用于进一步描述本发明，但这些实施例并非限制着本发明的范围。
实施例
化合物的结构是通过核磁共振(1HNMR)或质谱(MS)来确定的。1HNMR位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。1HNMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代氯仿(CDCl3)，六氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)内标为四甲基硅烷(TMS)，化学位移是以10-6(ppm)作为单位给出；
MS的测定用FINNIGAN LCQAd(ESI)质谱仪(生产商：Therm，型号：FinniganLCQ advantage MAX；
IC50值的测定用NovoStar酶标仪(德国BMG公司)；
薄层硅胶使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板；
柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
实施例1
(Z)-1-(2-羰基-1-间甲苯基-1，2-二氢-吲哚-3-亚乙基)-4-(3-羧基-苯基)-3-氨基硫脲
第一步
4-(3-甲酯基-苯基)-3-氨基硫脲
将3-异硫氰基-苯甲酸甲酯1a(3.0g，15.5mmol)溶解于30mL无水乙醇中，加入一水合肼(863mg，17.1mmol)和20mL无水乙醇，加热回流1小时。点板跟踪至原料消失，冷却至室温，过滤，干燥，得到标题产物4-(3-甲酯基-苯基)-3-氨基硫脲1b(3.1g，白色固体)。产率：88.8％。
MS m/z(ESI)：226[M+1]
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ9.25(1H，s)，8.35(1H，s)，7.88(1H，d，J＝6.4Hz)，7.69(1H，d，J＝7.2Hz)，7.44(1H，t，J＝8.4Hz)，4.76(2H，br)，3.86(3H，s)。
第二步
(Z)-1-(2-羰基-1-间甲苯基-1，2-二氢-吲哚-3-亚乙基)-4-(3-甲酯基-苯基)-3-氨基硫脲
将(Z)-3-(1-二甲氨基-亚乙基)-1-间甲苯基-1，2-二氢-吲哚-2-酮(250mg，0.86mmol)(根据专利EP104860方法制备)溶解于20mL无水乙醇中，加入4-(3-甲酯基-苯基)-3-氨基硫脲1b(192mg，0.86mmol)和1mL冰醋酸，加热回流1小时。点板跟踪至原料消失，减压浓缩，得到标题产物(Z)-1-(2-羰基-1-间甲苯基-1，2-二氢-吲哚-3-亚乙基)-4-(3-甲酯基-苯基)-3-氨基硫脲1c(240mg，黄色固体)。产率：59.1％。
MS m/z(ESI)：473[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ11.39(1H，br)，10.35(1H，br)，10.6(1H，br)，8.16(1H，s)，7.82(1H，d，J＝8.4Hz)，7.75(1H，d，J＝7.6Hz)，7.63(2H，m)，7.57(2H，m)，7.53(1H，d，J＝7.6Hz)，7.13(3H，m)，6.68(1H，t，J＝4.8Hz)，3.42(3H，s)，2.38(6H，s)。
第三步
(Z)-1-(2-羰基-1-间甲苯基-1，2-二氢-吲哚-3-亚乙基)-4-(3-羧基-苯基)-3-氨基硫脲
将(Z)-1-(2-羰基-1-间甲苯基-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)-4-(3-甲酯基-苯基)-3-氨基硫脲1c(240mg，0.51mmol)溶解于10mL无水乙醇中，加入氢氧化钠水溶液(1.53mL，1N)，加热回流反应2小时。点板跟踪至原料消失，将反应液冷却至室温，冰浴下用浓盐酸调节pH＜3，过滤，收集固体，干燥，得到标题产物(Z)-1-(2-羰基-1-间甲苯基-1，2-二氢-吲哚-3-亚乙基)-4-(3-羧基-苯基)-3-氨基硫脲1(78mg，淡黄色固体)。产率：33.6％。
MS m/z(ESI)：459[M+1]
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ13.01(1H，br)，11.33(1H，br)，10.27(1H，br)，10.19(1H，br)，8.08(1H，s)，7.81(1H，J＝8.4Hz)，7.74(1H，d，J＝7.6Hz)，7.54(1H，d，J＝4.8Hz)，7.45(2H，m)，7.23(3H，m)，7.06(2H，t，J＝4.0Hz)，6.81(1H，t，J＝4.8Hz)，3.30(3H，s)，2.39(3H，s)。
实施例2
(Z)-1-[2-羰基-1-(3，4-二甲苯基)-1，2-二氢-吲哚-3-亚乙基]-4-(4-羧基-苯基)-3-氨基硫 脲乙醇胺盐
Figure A20081000617900151
Figure A20081000617900161
第一步
1-(3，4-二甲基-苯基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮
氮气氛下将1，3-二氢-吲哚-2-酮2a(8.0g，60.1mmol)、4-溴-1，2二甲基-苯(13.4g，72.2mmol)、碘化亚铜(2.29g，12.0mmol)和碳酸钾(20.7g，150mmol)搅拌下溶解于250mL乙腈中，加入N，N′-二甲基-1，2-乙二胺(1.59g，18mmol)，加热回流2小时。点板跟踪至原料消失，加入500mL水，用1N盐酸调节pH至5，用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，则得到标题产物1-(3，4-二甲基-苯基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮2b(8.0g，黄色固体)。产率：57.1％。
MS m/z(ESI)：238[M+1]。
第二步
(Z)-3-(1-二甲氨基-亚乙基)-1-(3，4-二甲基-苯基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮
将1-(3，4-二甲基-苯基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮2b(2.4g，10mmol)搅拌下溶解于50mL三氯甲烷中，再加入(1，1-二甲氧基-乙基)-二甲基-胺(2.45g，15mmol)，缓慢升温至80℃回流2小时。点板跟踪至原料消失，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，则得到标题产物(Z)-3-(1-二甲氨基-亚乙基)-1-(3，4-二甲基-苯基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮2c(2.4g，黄色油状液体)。产率：78.4％。
MS m/z(ESI)：307[M+1]
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.36(2H，m)，7.28(1H，d，J＝8.0Hz)，7.16(2H，m)，7.01(1H，d，J＝7.6Hz)，6.95(1H，d，J＝7.2Hz)，3.4(3H，s)，3.02(6H，s)，2.35(6H，s)。
第三步
(Z)-1-[2-羰基-1-(3，4-二甲苯基)-1，2-二氢-吲哚-3-亚基]-4-(3-甲酯基-苯基)-3-氨基硫脲
将(Z)-3-(1-二甲氨基-亚乙基)-1-(3，4-二甲基-苯基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮2c(250mg，0.82mmol)溶解于20mL无水乙醇中，加入4-(4-乙酯基-苯基)-3-氨基硫脲4b(147mg，0.65mmol)和1mL冰醋酸，加热回流1小时。点板跟踪至原料消失，减压浓缩，用硅胶色谱法纯化，得到标题产物(Z)-1-[2-羰基-1-(3，4-二甲苯基)-1，2-二氢-吲哚-3-亚乙基]-4-(4-乙酯基-苯基)-3-氨基硫脲2d(128mg，黄褐色液体)。产率：32.1％。
MS m/z(ESI)：487[M+1]
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.40(1H，br)，10.48(2H，br)，8.16(1H，s)，7.91(1H，d，J＝8.0Hz)，7.76(2H，t，J＝7.6Hz)，7.50(1H，t，J＝5.2Hz)，7.48(1H，d，J＝7.8Hz)，7.21(1H，t，J＝5.6Hz)，7.13(1H，d，J＝4.8Hz)，7.08(1H，t，J＝8.4Hz)，7.01(2H，t，J＝6.4Hz)，4.04(2H，q，J＝7.2Hz)，3.50(3H，s)，2.30(6H，s)，1.67(3H，t，J＝6.8Hz)。
第四步
(Z)-1-[2-羰基-1-(3，4-二甲苯基)-1，2-二氢-吲哚-3-亚乙基]-4-(4-羧基-苯基)-3-氨基硫脲
将(Z)-1-[2-羰基-1-(3，4-二甲苯基)-1，2-二氢-吲哚-3-亚乙基]-4-(4-乙酯基-苯基)-3-氨基硫脲2d(128mg，0.26mmol)溶解于10mL无水甲醇中，加入氢氧化钠水溶液(0.79mL，1N)，加热回流反应2小时。点板跟踪至原料消失，将反应液冷却至室温，冰浴下用浓盐酸调节pH＜3，过滤，收集固体，干燥，得到标题产物(Z)-1-[2-羰基-1-(3，4-二甲苯基)-1，2-二氢-吲哚-3-亚乙基]-4-(4-羧基-苯基)-3-氨基硫脲2e(38mg，淡黄色固体)。产率：31.1％。
MS m/z(ESI)：473[M+1]
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.78(1H，br)，11.42(1H，br)，10.50(2H，br)，7.91(2H，d，J＝8.8Hz)，7.76(2H，d，J＝8.4Hz)，7.52(1H，t，J＝5.2Hz)，7.32(1H，d，J＝8.0Hz)，7.19(1H，s)，7.13(1H，d，J＝5.0Hz)，7.07～7.01(2H，m)，6.77(1H，t，J＝8.0Hz)，3.51(3H，s)，2.33(6H，s)。
第五步
(Z)-1-[2-羰基-1-(3，4-二甲苯基)-1，2-二氢-吲哚-3-亚乙基]-4-(4-羧基-苯基)-3-氨基硫脲乙醇胺盐
将(Z)-1-[2-羰基-1-(3，4-二甲苯基)-1，2-二氢-吲哚-3-亚乙基]-4-(4-羧基-苯基)-3-氨基硫脲2e(80mg，0.17mmol)溶解于5mL四氢呋喃中，加入乙醇胺(16mg，0.225mmol)，室温反应2小时，过滤，干燥，得到标题产物(Z)-1-[2-羰基-1-(3，4-二甲苯基)-1，2-二氢-吲哚-3-亚乙基]-4-(4-羧基-苯基)-3-氨基硫脲乙醇胺盐(50mg，黄色固体)。产率：54.9％。
MS m/z(ESI)：533[M+1]
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.58(1H，s)，7.53-7.72(3H，m)，7.61(3H，m)，7.26(1H，d，J＝8.0Hz)，7.15-7.18(3H，m)，6.60-6.90(3H，m)，3.62(4H，s)，2.55(3H，s)，2.38(3H，s)，2.30(3H，s)。
实施例3
(Z)-1-(2-羰基-1-对甲基苯基-1，2-二氢-吲哚-3-亚乙基)-4-(3-羧基-苯基)-3-氨基硫脲
第一步
1-(4-甲基-苯基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮
氮气氛下将1，3-二氢-吲哚-2-酮2a(13.3g，100mmol)、对溴甲苯(20.5g，120mmol)、碘化亚铜(3.8g，20mmol)和碳酸钾(30.36g，220mmol)搅拌下溶解于150mL乙腈中，加入N，N′-二甲基-1，2-乙二胺(2.67g，30mmol)，加热回流2小时。点板跟踪至原料消失，加入500mL水，用1N盐酸调节pH至5，用乙酸乙酯萃取(150mL×3)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，则得到标题产物1-(4-甲基-苯基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮3b(16.0g，淡黄色固体)。产率：71.7％。
MS m/z(ESI)：224[M+1]。
第二步
(Z)-3-(1-二甲氨基-亚乙基)-1-(4-甲基-苯基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮
将1-(4-甲基-苯基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮3b(2.23mg，10mmol)搅拌下溶解于40mL三氯甲烷中，再加入(1，1-二甲氧基-乙基)-二甲基-胺(2.0mg，15mmol)，缓慢升温至80℃回流2小时。点板跟踪至原料消失，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，则得到标题产物(Z)-3-(1-二甲氨基-亚乙基)-1-(4-甲基-苯基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮3c(2.1g，淡黄色固体)。产率：72.4％。
MS m/z(ESI)：293[M+1]
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.40-7.30(5H，m)，7.04-6.99(2H，m)，6.92(1H，d，J＝7Hz)，3.37-3.24(6H，m)，2.67(3H，s)，2.48-2.45(3H，m)。
第三步
(Z)-1-(2-羰基-1-对甲基苯基-1，2-二氢-吲哚-3-亚乙基)-4-(3-甲酯基-苯基)-3-氨基硫脲
将(Z)-3-(1-二甲氨基-亚乙基)-1-(4-甲基-苯基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮3c(200mg，0.68mmol)溶解于25mL无水乙醇中，加入4-(3-甲酯基-苯基)-3-氨基硫脲1b(123mg，0.55mmol)和1mL冰醋酸，加热回流1.5小时。点板跟踪至原料消失，减压浓缩，用硅胶色谱法纯化，得到标题产物(Z)-1-(2-羰基-1-对甲基苯基-1，2-二氢-吲哚-3-亚乙基)-4-(3-甲酯基-苯基)-3-氨基硫脲3d(128mg，黄色固体)。产率：87.2％。MS m/z(ESI)：473[M+1]。
第四步
(Z)-1-(2-羰基-1-对甲基苯基-1，2-二氢-吲哚-3-亚乙基)-4-(3-羧基-苯基)-3-氨基硫脲
将(Z)-1-(2-羰基-1-对甲基苯基-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)-4-(3-甲酯基-苯基)-3-氨基硫脲3d(250mg，0.53mmol)溶解于12mL无水甲醇中，加入氢氧化钠水溶液(1.59mL，1N)，加热回流反应2.5小时。点板跟踪至原料消失，将反应液冷却至室温，冰浴下用浓盐酸调节pH＜3，过滤，收集固体，干燥，得到标题产物(Z)-1-(2-羰基-1-对甲基苯基-1，2-二氢-吲哚-3-亚乙基)-4-(3-羧基-苯基)-3-氨基硫脲3(118mg，淡黄色固体)。产率：48.6％。
MS m/z(ESI)：459[M+1]
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ13.11(1H，br)，11.34(1H，br)，10.28(2H，br)，8.01(1H，s)，7.84(3H，m)，7.45(1H，d，J＝8.6Hz)，6.90(1H，d，J＝7.2Hz)，6.80(2H，m)，6.68(3H，m)，6.54(1H，d，J＝7.0Hz)，3.40(3H，s)，2.39(3H，s)。
实施例4
(Z)-1-(2-羰基-1-对甲苯基-1，2-二氢-吲哚-3-亚乙基)-4-(4-羧基-苯基)-3-氨基硫脲
Figure A20081000617900191
第一步
4-(4-甲酯基-苯基)-3-氨基硫脲
将4-异硫氰基-苯甲酸乙酯4a(1.0g，4.83mmol)溶解于15mL无水乙醇中，加入一水合肼(1.2mg，24.13mmol)和20mL无水乙醇，加热回流0.5小时。点板跟踪至原料消失，冷却至室温，过滤，干燥，得到标题产物4-(4-甲酯基-苯基)-3-氨基硫脲4b(1.1g，白色固体)。产率：95.7％。
MS m/z(ESI)：240[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.49(1H，br)，8.08(2H，m)，7.82(2H，d，J＝7.6Hz)，4.42(2H，t，J＝7.2Hz)，1.30(3H，t，J＝6.8Hz)。
第二步
(Z)-1-(2-羰基-1-对甲苯基-1，2-二氢-吲哚-3-亚乙基)-4-(3-乙酯基-苯基)-3-氨基硫脲
将(Z)-3-(1-二甲氨基-亚乙基)-1-(4-甲基-苯基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮3c(320mg，1.1mmol)溶解于25mL无水乙醇中，加入4-(4-甲酯基-苯基)-3-氨基硫脲4b(287mg，1.2mmol)和1mL冰醋酸，加热回流1.5小时。点板跟踪至原料消失，减压浓缩，用硅胶色谱法纯化，得到标题产物(Z)-1-(2-羰基-1-对甲苯基-1，2-二氢-吲哚-3-亚乙基)-4-(3-乙酯基-苯基)-3-氨基硫脲4d(444mg，黄色油状液体)。产率：82.8％。
MS m/z(ESI)：487[M+1]。
第三步
(Z)-1-(2-羰基-1-对甲苯基-1，2-二氢-吲哚-3-亚乙基)-4-(4-羧基-苯基)-3-氨基硫脲
将(Z)-1-(2-羰基-1-对甲苯基-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)-4-(3-乙酯基-苯基)-3-氨基硫脲4d(400mg，0.82mmol)溶解于20mL无水甲醇中，加入氢氧化钠水溶液(0.82mL，1N)，加热回流反应3.5小时。点板跟踪至原料消失，将反应液冷却至室温，冰浴下用浓盐酸调节pH＜3，过滤，收集固体，得到标题产物(Z)-1-(2-羰基-1-对甲苯基-1，2-二氢-吲哚-3-亚乙基)-4-(4-羧基-苯基)-3-氨基硫脲4(72mg，淡黄色固体)。产率：19.1％。
MS m/z(ESI)：457[M-1]
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ13.21(1H，br)，11.30(1H，br)，10.27(2H，br)，8.10(1H，s)，7.81(1H，d，J＝8.4Hz)，7.74(5H，m)，7.50(2H，d，J＝8.0Hz)，6.81(1H，d，J＝7.2Hz)，6.50(2H，dd，J1＝8.4Hz，J2＝4.0Hz)，3.40(3H，s)，2.38(3H，s)。
实施例5
(Z)-1-[2-羰基-1-(3，4-二甲苯基)-1，2-二氢-吲哚-3-亚乙基]-4-(3-羧基-苯基)-3-氨基脲
Figure A20081000617900201
第一步
(Z)-5-氟-3-(1-肼基-亚乙基)-1-(3，4-二甲基-苯基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮将(Z)-3-(1-二甲氨基-亚乙基)-1-(3，4-二甲基-苯基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮2c(1.12g，3.66mmol)溶解于50mL乙醇中，加入一水合肼(4.2mL，73.2mmol)，室温反应1.5小时。点板跟踪至原料消失，冷却至室温，加入100mL水和100mL二氯甲烷萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，减压浓缩，干燥，得到标题产物(Z)-5-氟-3-(1-肼基-亚乙基)-1-对甲苯基-1，3-二氢-吲哚-2-酮5d(751mg，棕黄色固体)。产率：70.1％。
MS m/z(ESI)：294[M+1]
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.31(1H，br)，7.42(1H，d，J＝7.6Hz)，7.28(1H，d，J＝8.0Hz)，7.16(1H，s)，7.09(1H，t，J＝6.8Hz)，6.97(1H，t，J＝7.6Hz)，6.90(1H，t，J 7.6Hz)，6.76(1H，d，J＝7.6Hz)，3.42(3H，s)，2.29(6H，s)。
第二步
(Z)-1-[2-羰基-1-(3，4-二甲苯基)-1，2-二氢-吲哚-3-亚乙基]-4-(3-甲酯基-苯基)-3-氨基脲
将(Z)-5-氟-3-(1-肼基-亚乙基)-1-对甲苯基-1，3-二氢-吲哚-2-酮5d(670mg，2.3mmol)溶解于100mL四氢呋喃中，加入3-异氰酸酯基-苯甲酸甲酯(451mg，2.5mmol)，室温反应0.5小时。点板跟踪至原料消失，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，得到标题产物(Z)-1-[2-羰基-1-(3，4-二甲苯基)-1，2-二氢-吲哚-3-亚乙基]-4-(3-甲酯基-苯基)-3-氨基脲5e(370mg，黄色固体)。产率：34.2％。
MS m/z(ESI)：471[M+1]。
第三步
(Z)-1-[2-羰基-1-(3，4-二甲苯基)-1，2-二氢-吲哚-3-亚乙基]-4-(3-羧基-苯基)-3-氨基脲
将(Z)-1-[2-羰基-1-(3，4-二甲苯基)-1，2-二氢-吲哚-3-亚乙基]-4-(3-甲酯基-苯基)-3-氨基脲5e(190mg，0.4mmol)溶解于10mL无水甲醇中，加入氢氧化钠水溶液(1mL，1N)，加热回流反应2小时。点板跟踪至原料消失，将反应液冷却至室温，冰浴下用浓盐酸调节pH＜3，过滤，收集固体，干燥，得到标题产物(Z)-1-[2-羰基-1-(3，4-二甲苯基)-1，2-二氢-吲哚-3-亚乙基]-4-(3-羧基-苯基)-3-氨基脲5(70mg，白色固体)。产率：38.5％。
MS m/z(ESI)：455[M-1]
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.22(1H，s)，7.93-7.76(1H，m)，7.75-7.70(1H，m)，7.54-7.50(1H，m)，7.25-7.14(3H，m)，6.95-6.79(2H，m)，6.73-6.71(2H，m)，2.08-2.15(9H，m)。
实施例6
(Z)-1-(5-氟-2-羰基-1-对甲苯基-1，2-二氢-吲哚-3-亚乙基)-4-(4-乙酯基-苯基)-3-氨基 硫脲
Figure A20081000617900221
第一步
5-氟-1-对甲苯基-1，3-二氢-吲哚-2-酮
氮气氛下将5-氟-1，3-二氢-吲哚-2-酮6a(5.0g，33mmol)、对溴甲苯(6.79g，40mmol)、碘化亚铜(1.26g，6.6mmol)和碳酸钾(10.06g，73mmol)搅拌下溶解于220mL乙腈中，加入N，N′-二甲基-1，2-乙二胺(0.87g，9.9mmol)，加热回流5小时。点板跟踪至原料消失，过滤，用1N盐酸调节pH至7，加入150mL水，用乙酸乙酯萃取(100mL×2)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，则得到标题产物5-氟-1-对甲苯基-1，3-二氢-吲哚-2-酮6b(1.11g，棕色固体)。产率：13.7％。
MS m/z(ESI)：242[M+1]。
第二步
(Z)-3-(1-二甲氨基-亚乙基)-5-氟-1-对甲苯基-1，3-二氢-吲哚-2-酮
将5-氟-1-对甲苯基-1，3-二氢-吲哚-2-酮6b(909mg，3.77mmol)搅拌下溶解于25mL三氯甲烷中，再加入(1，1-二甲氧基-乙基)-二甲基-胺(1.1mL，7.54mmol)，室温反应2小时。点板跟踪至原料消失，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，则得到标题产物(Z)-3-(1-二甲氨基-亚乙基)-5-氟-1-对甲苯基-1，3-二氢-吲哚-2-酮6c(744mg，棕色固体)。产率：63.6％。
MS m/z(ESI)：311[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.34-7.37(4H，m)，7.03(1H，d，9Hz)，6.78(1H，s)，6.69(1H，td，J＝9Hz，J＝2.4Hz)，3.42(6H，s)，2.60(3H，s)，2.44(3H，s)。
第三步
(Z)-5-氟-3-(1-肼基-亚乙基)-1-对甲苯基-1，3-二氢-吲哚-2-酮
将(Z)-3-(1-二甲氨基-亚乙基)-5-氟-1-对甲苯基-1，3-二氢-吲哚-2-酮6c(456mg，1.47mmol)溶解于25mL二氯甲烷中，加入一水合肼(295mg，5.88mmol)，加热回流0.5小时。点板跟踪至原料消失，冷却至室温，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，得到标题产物(Z)-5-氟-3-(1-肼基-亚乙基)-1-对甲苯基-1，3-二氢-吲哚-2-酮6d(333mg，灰色固体)。产率：76.2％。
MS m/z(ESI)：298[M+1]。
第四步
(Z)-1-(5-氟-2-羰基-1-对甲苯基-1，2-二氢-吲哚-3-亚乙基)-4-(4-乙酯基-苯基)-3-氨基硫脲
将(Z)-5-氟-3-(1-肼基-亚乙基)-1-对甲苯基-1，3-二氢-吲哚-2-酮6d(330mg，1.1mmol)溶解于10mL四氢呋喃中，加入4-异硫氰基-苯甲酸乙酯4a(274mg，1.32mmol)，室温反应4小时。点板跟踪至原料消失，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，得到标题产物(Z)-1-(5-氟-2-羰基-1-对甲苯基-1，2-二氢-吲哚-3-亚乙基)-4-(4-乙酯基-苯基)-3-氨基硫脲6(430mg，黄色固体)。产率：76.9％。
MS m/z(ESI)：505[M+1]
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.29(1H，br)，10.27(2H，br)，8.21(1H，s)，7.82(2H，dd，J1＝8.4Hz，J2＝6.0Hz)，7.51(2H，d，J＝7.6Hz)，7.53(1H，d，J＝7.2Hz)，7.19(3H，m)，6.85(2H，d，J＝8.0Hz)，3.42(3H，s)，3.28(2H，m)，2.36(6H，m)。
实施例7
(Z)-1-(5-氟-2-羰基-1-对甲苯基-1，2-二氢-吲哚-3-亚乙基)-4-(4-羧基-苯基)-3-氨基硫 脲
Figure A20081000617900231
Figure A20081000617900241
将(Z)-1-(5-氟-2-羰基-1-对甲苯基-1，2-二氢-吲哚-3-亚乙基)-4-(4-乙酯基-苯基)-3-氨基硫脲6(300mg，0.60mmol)溶解于15mL无水甲醇中，加入氢氧化钠水溶液(2.4mL，1N)，加热回流反应4小时。点板跟踪至原料消失，将反应液冷却至室温，冰浴下用1N盐酸调节pH＜3，过滤，收集固体，干燥，得到标题产物(Z)-1-(5-氟-2-羰基-1-对甲苯基-1，2-二氢-吲哚-3-亚乙基)-4-(4-羧基-苯基)-3-氨基硫脲7(180mg，淡黄色固体)，产率：63.2％。
MS m/z(E SI)：475[M-1]。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ13.31(1H，br)，11.32(1H，br)，10.36(1H，br)，10.286(1H，br)，8.20(1H，s)，7.88(2H，d，J＝8.4Hz)，7.55(2H，d，J＝4.8Hz)，7.14(3H，m)，6.94(1H，d，J＝8.4Hz)，6.56(1H，dd，J1＝8.0Hz，J2＝4.8Hz)，6.40(1H，s)，3.40(3H，s)，2.38(3H，s)。
实施例8
(Z)-1-[2-羰基-1-(3，4-二甲苯基)-1，2-二氢-吲哚-3-亚乙基]-4-(4-羧基-苯基)-3-氨基脲
第一步
(Z)-1-[2-羰基-1-(3，4-二甲苯基)-1，2-二氢-吲哚-3-亚乙基]-4-(4-甲酯基-苯基)-3-氨基脲
将(Z)-5-氟-3-(1-肼基-亚乙基)-1-对甲苯基-1，3-二氢-吲哚-2-酮5d(260mg，0.88mmol)溶解于70mL四氢呋喃中，加入4-异氰酸酯基-苯甲酸甲酯(186mg，0.97mmol)，室温反应10分钟。点板跟踪至原料消失，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，得到标题产物(Z)-1-[2-羰基-1-(3，4-二甲苯基)-1，2-二氢-吲哚-3-亚乙基]-4-(4-甲酯基-苯基)-3-氨基脲8e(250mg，黄色固体)。产率：58.6％。
MS m/z(ESI)：485[M+1]。
第二步
(Z)-1-[2-羰基-1-(3，4-二甲苯基)-1，2-二氢-吲哚-3-亚乙基]-4-(4-羧基-苯基)-3-氨基脲
将(Z)-1-[2-羰基-1-(3，4-二甲苯基)-1，2-二氢-吲哚-3-亚乙基]-4-(4-甲酯基-苯基)-3-氨基脲8e(250mg，0.5mmol)溶解于10mL无水甲醇中，加入氢氧化钠水溶液(0.8mL，1N)，加热回流反应40分钟。点板跟踪至原料消失，将反应液冷却至室温，冰浴下用浓盐酸调节pH＜3，过滤，收集固体，干燥，得到标题产物(Z)-1-[2-羰基-1-(3，4-二甲苯基)-1，2-二氢-吲哚-3-亚乙基]-4-(4-羧基-苯基)-3-氨基脲8(200mg，黄色固体)。产率：85.1％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.76(1H，br)，8.00(2H，d，J＝9Hz)，7.73(2H，d，J＝9Hz)，7.24-7.18(3H，m)，6.96-6.88(2H，m)，6.88-6.72(2H，m)，3.86(3H，br)，2.15(3H，s)，2.13(3H，s)，2.12(3H，s)。
实施例9
(Z)-1-(2-羰基-1-对甲苯基-1，2-二氢-吲哚-3-亚乙基)-4-(3-羧基-苯基)-3-氨基脲
Figure A20081000617900251
第一步
(Z)-3-(1-肼基-亚乙基)-1-对甲苯基-1，3-二氢-吲哚-2-酮
将(Z)-3-(1-二甲氨基-亚乙基)-1-(4-甲基-苯基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮3c(1.4g，3.4mmol)溶解于50mL乙腈中，加入一水合肼(1.1mL，21.9mmol)，室温反应0.5小时。点板跟踪至原料消失，冷却至室温，加入100mL水和100mL二氯甲烷萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，减压浓缩，干燥，得到标题产物(Z)-3-(1-肼基-亚乙基)-1-对甲苯基-1，3-二氢-吲哚-2-酮9d(1.27g，白色固体)。产率：94.9％。
MS m/z(ESI)：280[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.52-7.50(1H，m)，7.32-7.25(4H，m)，7.10-7.01(2H，m)，6.88-6.86(1H，m)，2.10(3H，s)，2.03(3H，s)。
第二步
(Z)-1-(2-羰基-1-对甲苯基-1，2-二氢-吲哚-3-亚乙基)-4-(3-甲酯基-苯基)-3-氨基脲
将(Z)-3-(1-肼基-亚乙基)-1-对甲苯基-1，3-二氢-吲哚-2-酮9d(367mg，1.3mmol)溶解于40mL四氢呋喃中，加入3-异氰酸酯基-苯甲酸甲酯(233mg，1.3mmol)，室温反应20分钟。点板跟踪至原料消失，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，得到标题产物(Z)-1-(2-羰基-1-对甲苯基-1，2-二氢-吲哚-3-亚乙基)-4-(3-甲酯基-苯基)-3-氨基脲9e(593mg，白色固体)。产率：100％。
MS m/z(ESI)：457[M+1]
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.23(1H，br)，9.44(1H，br)，8.81(1H，br)，8.20(1H，s)，7.76(1H，d，J＝8Hz)，7.59(1H，d，J＝8Hz)，7.52(1H，d，J＝7Hz)，7.49-7.37(3H，m)，7.31(2H，d，J＝8Hz)，7.05-7.02(2H，m)，6.81-6.79(1H，m)，3.85(3H，s)，2.40(6H，s)。
第三步
(Z)-1-(2-羰基-1-对甲苯基-1，2-二氢-吲哚-3-亚乙基)-4-(3-羧基-苯基)-3-氨基脲
将(Z)-1-(2-羰基-1-对甲苯基-1，2-二氢-吲哚-3-亚乙基)-4-(3-甲酯基-苯基)-3-氨基脲9e(295mg，0.6mmol)溶解于15mL无水甲醇中，加入氢氧化钠水溶液(1mL，1N)，加热回流反应40分钟。点板跟踪至原料消失，将反应液冷却至室温，冰浴下用浓盐酸调节pH＜3，过滤，收集固体，干燥，得到标题产物(Z)-1-(2-羰基-1-对甲苯基-1，2-二氢-吲哚-3-亚乙基)-4-(3-羧基-苯基)-3-氨基脲9(156mg，白色固体)。产率：58.9％。
MS m/z(ESI)：441[M-1]
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ13.09(1H，br)，11.64(1H，br)，8.23(1H，s)，7.87-7.74(2H，m)，7.57(2H，d，J＝8Hz)，7.42-7.22(2H，m)，7.10-6.93(2H，m)，6.75(2H，d，J＝2Hz)，4.08-3.71(3H，br)，2.04-1.89(6H，m)。
测试例：
生物学评价
实施例10
TPO系列化合物对32D-Mpl细胞中STAT3的激活作用
1.摘要
观察TPO系列化合物(实施例7)对体外培养的已转染TPO受体Mpl的32D-Mpl小鼠前淋巴B细胞中STAT3的激活作用。用不同浓度的实施例7化合物以及TPO-EoA处理细胞后，用Western blot方法评价并比较其作用大小。实验发现实施例7的活性与TPO-EoA相当。
2.试验目的：
评价TPO系列化合物实施例7对32D-Mpl细胞中STAT3的激活作用大小。
3.试验试剂、药物及仪器：
RPMI-1640购自Gibco BRL公司；胎牛血清购自Hyclone公司；抗STAT3磷酸化抗体购自Cell signaling公司；抗兔lgG二抗，硝酸纤维素膜，以及ECL检测试剂盒购自Amershan公司；其他试剂购自Sigma公司
4.试验方法：
32D-Mpl细胞用实施例7化合物处理，然后，收集并裂解细胞，定蛋白到相同的量。蛋白变性后，进行SDS-PAGE，转移到硝酸纤维素膜，分别与抗STAT3磷酸化抗体(一抗)，抗兔IgG抗体(二抗)杂交，最后用ECL试剂盒检测，X光片曝光。根据相应蛋白条带的大小及密度，评价实施例7化合物对STAT3的激活程度。
5.结果：
化合物TPO活性EC50值
  序号  实施例   EC50值(uM)
  1  实施例7   0.06

Claims (18)

1.一种由通式(I)表示的吲哚酮亚乙基肼羰基化合物或其药学上可以接受的盐、水合物或溶剂化合物：
Figure A2008100061790002C1
其中：
R1、R2或R3各自分别选自氢原子或烷基，
或者R2可以与R1或R3并成一个4～6元环；
R4选自氢原子、卤素或烷基；
R5选自卤素、烷基、四唑基、羧基或羧酸酯；
Y选自氧原子或硫原子；
Z选自氨基、亚甲基或氧原子。
2.根据权利要求1所述的吲哚酮亚乙基肼羰基化合物或其药学上可以接受的盐、水合物或溶剂化合物，
其中：
R1、R2或R3各自分别选自氢原子或烷基；
R4选自氢原子、卤素或烷基；
R5选自卤素、烷基、四唑基、羧基或羧酸酯；
Y选自氧原子或硫原子；
Z选自氨基。
3.根据权利要求1所述的吲哚酮亚乙基肼羰基化合物或其药学上可以接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中该化合物选自：
Figure A2008100061790002C2
Figure A2008100061790003C1
4.根据权利要求1所述的吲哚酮亚乙基肼羰基化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，所述的盐包括氨基乙醇盐或胆碱季胺盐。
5.通式(IA)所示化合物，其作为通式(I)化合物合成的中间体：
Figure A2008100061790003C2
其中：
R5选自卤素、烷基、四唑基、羧基或羧酸酯；
Y选自氧原子或硫原子；
Z选自氨基或亚甲基。
6.通式(IB)所示化合物，其作为通式(I)化合物合成的中间体：
Figure A2008100061790003C3
其中：
R1、R2或R3各自分别选自氢原子或烷基；
R4选自氢原子、卤素或烷基。
7.根据权利要求5所示中间体(IA)的制备方法，该方法包括：
Figure A2008100061790004C1
取代苯基异硫氰酸酯在溶液中与一水合肼室温下反应得到通式(IA)化合物。
8.根据权利要求6所示中间体(IB)的制备方法，该方法包括：
Figure A2008100061790004C2
二甲氨基亚乙基吲哚酮化合物在溶液中与一水合肼室温下反应得到通式(IB)化合物。
9.根据权利要求1所述的通式(I)化合物的制备方法，该方法包括：
将二甲氨基亚乙基吲哚酮化合物和通式(IA)化合物在酸性条件下加热缩合得到通式(I)化合物，然后根据需要在碱性溶液作用下水解成羧酸，再成盐。
10.根据权利要求1所述的通式(I)化合物的制备方法，该方法包括：
将通式(IB)化合物和取代苯基异氰酸酯在酸性条件下加热缩合得到通式(I)化合物，然后根据需要在碱性溶液作用下水解成羧酸，再成盐。
11.一种根据权利要求1所示的通式(I)吲哚酮亚乙基肼羰基化合物或其盐、水合物或溶剂化合物在制备TPO调节剂中的用途。
12.一种权利要求1所示的通式(I)吲哚酮亚乙基肼羰基化合物或其盐、水合物或溶剂化合物在制备治疗有需要的哺乳动物血小板减少症的药物中的用途。
13.一种药物组合物，其包括药物有效剂量的如权利要求1所示的通式(I)吲哚酮亚乙基肼羰基化合物及其药学上可以接收的盐、水合物或溶剂化合物及药用载体和稀释剂。
14.根据权利要求12所述的用途，其中所述哺乳动物为人。
15.根据权利要求12所述的用途，其中所述药物进一步与选自下列的药物联合使用：集落刺激因子、细胞因子、趋化因子、白细胞介素或细胞因子受体激动剂或与一个或多个与所述药物具有相同的作用机理的肽或小分子类物质。
16.根据权利要求13所述的药物组合物，进一步含有治疗有效量的选自下列的药物：集落刺激因子、细胞因子、趋化因子、白细胞介素或细胞因子受体激动剂。
17.一种权利要求1所示的通式(I)化合物在制备免疫佐剂中的用途。
18.根据权利要求17所述的用途，其中所述免疫佐剂与免疫调节剂联合使用。
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