MX2007005857A - Inhibidores de cinasa. - Google Patents

Inhibidores de cinasa.

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Dinesh V Patel
Xiao-Yi Xiao
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Abstract

Se describen inhibidores de la proteina cinasa de la Formula Ia y Ib, composiciones que comprenden tales inhibidores y metodos de uso de los mismos. Mas particularmente, estos compuestos y composiciones son inhibidores de la proteina cinasa Aurora-A (Aurora-2) y Aurora-B (Aurora-1). Tambien se describen metodos para utilizar estos compuestos y composiciones para prevenir y tratar enfermedades asociadas con las proteinas cinasas, especialmente enfermedades asociadas con Aurora-A o Aurora-B, tal como cancer.

Description

INHIBIDORES DE CINASA Campo de la Invención La presente invención se encuentra en el campo de la química medicinal y se refiere a inhibidores de la proteina cinasa, composiciones que comprenden tales inhibidores y a métodos de uso de los mismos. Mas particularmente, la invención se refiere a inhibidores de la proteina cmasa Aurora-A (Aurora-2) . La invención también se refiere a métodos para tratar enfermedades asociadas con las proteínas cinasas, especialmente enfermedades asociadas con Aurora-A, tales como cáncer. Referencias Las siguientes publicaciones se citan en esta solicitud : Gram. et al. (2002) J. Biol . Chem . 277:42419-22. Warner et al. (2003) Molecular Cáncer Therapeu ti cs 2:589-95. Sakai et al. (2002) J. Biol . Chem . 277:48714-23. Sen et al. (2002) J. Cáncer . Inst . 94:1320-29. Castro et al. (2003) J. Biol . Chem . 2236-41. Scrittop et al. (2001) J. Bi ol . Chem . 276:30002- 10. Zhang et al. (2004) Bl ood 103:3717-26. Brown et al. (2004) BMC Evol u tionary Biology 4:39. Warner et al. (2003) Mol ecular Cán cer Therapeu ti cs 2:589-95. Harpngton et al. (2004) Na t . Med . 10:262-67. U.S. Patent No. 6,653,301 (Bebbington) expedida en Noviembre 25 de 2003. Hauf et al. (2003) J. Cell . Bi ol . 161:281-294. Ditchfield et al. (2003) J. Cel l . Biol . 161:267- 280. T.W. Greene and G.M. Wuts, Pro tecting Groups m Organi c Syn thesi s , Third Edition, Wiley, New York, 1999. Fieser and Fieser' s Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-15 (John Wiley and Sons, 1991) . Rodd' s Chemistry of Carbón Compounds, Volumes 1-5 and Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989) . Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991) . March' s Advanced Orgnic Chemistry, (John Wiley and Sons, 4 h Edition) . Larock' s Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc. , 1989) . U.S. Patent No. 5,023,252. U.S. Patent No. 5,011,472. Todas las publicaciones anteriores se incorporan en te mediante la referencia en su totalidad hasta el mismo grado como si cada publicación individual, patente o solicitud de patente se midicara especifica e individualmente para incorporarse mediante la referencia en su totalidad. Estado de la Técnica Las Cinasas Aurora son una familia de proteínas cinasas de sepna/treonina asociadas con la mitosis. Los miembros de la familia demuestran distinta localización subcelular durante la mitosis y se degradan mediante el proteosoma después de salir de la mitosis (Gram. et al. (2002) J. Biol . Chem . 277:42419-22). Las cinasas con frecuencia se encuentran en complejo con otras proteínas, incluyendo estructuras citoesqueléticas . Las cinasas Aurora comparten un dominio catalítico C-terminal conservado, siendo observada con mayor variación en la N-terminal. Aurora-A (Aurora-2) es única en la presencia de dos residuos de lisina en el dominio de unión a nucleótido de la cinasa (Warner et al. (2003) Molecular Cáncer Therapeutics 2:589-95). Los niveles máximos del polipeptido Aurora-A y la actividad máxima de Aurora-A se observaron en la transición G2/M que conduce hacia la profase mitótica, con la localización del polipéptido en el polo de huso mitótico (Gram. et al. (2002) J. Biol . Chem . 277:42419-22; Sakai et al. (2002) J. Biol . CHem . 277 :48714-23) . Aurora-A parece regular la duplicación del cromosoma con la expresión aberrante estado asociada con aneuploidia y un fenotipo clínico agresivo, particularmente en tumores sólidos. Tales observaciones y datos experimentales adicionales sugieren que en células anormales Aurora-A altera la cascada de señalización que regula la segregación del cromosoma (Sen et al. (2002) J. Na t . Cáncer . Inst . 94:1320-29). Aurora-A también parece funcionar en la meiosis, probablemente en la segregación de cromosomas homólogos y en la rotación del huso. La inyección de anticuerpos contra Aurora-A en Xenopus oocytes evita primero la extrusión del cuerpo polar y provoca la detención en la meiosis I (Castro et al. (2993) J. Biol . Chem . 2236-41). La proteína similar a la cinesina Xenopus, Eg5, se conoce por ser un sustrato para Aurora-A ( Id . ) . Ademas, estudios m vi tro muestran que Aurora-A se incorpora en la cromatina e histona H3 de fosforilatos y posiblemente histona H2B (Scrittori et al. (2001) J. Biol . Chem . 276: 30002-10). La fosforilación de H3, e.g., en sepna-10, durante el ensamblaje del cromosoma, parece ser un evento conservado en la división celular eucariótica. La inhibición de la fosforilación de H3 conduce a la condensación del cromosoma, segregación anormal y la perdida de los cromosomas durante la mitósis y la meiosis ( Id. ) . De acuerdo con esto, el modelo emergente para la fosforilación de histona es análogo al de la acetilacion de histona, en donde se asocian parcialmente las actividades enzimaticas redundantes con las modificaciones de histona, pero diferentes enzimas pueden funcionar en diferentes contextos celulares. Por ejemplo, algunas enzimas pueden modificar las histonas en volumen, mientras que otras enzimas modifican las histonas en una forma objetivada, ?.e., en una forma de secuencia o especifica de dominio en el contexto de la cromatina ensamblada (ver, e.g., Scrittop et al. (2001) J. Biol . Chem . 276:30002-10). En este modelo, Aurora-A parece ser una cinasa responsable de la modificación de la histona objetivo, en el contexto de la cromatina ensamblada o de ensamblaje. Otros miembros de la familia de la cinasa Aurora se asocian con la mitosis y la meiosis. Por ejemplo, Aurora-B (Aurora-1) parece jugar un papel en mantener la placa de metafase durante la mitosis, la segregación cromatida durante la anafase y telofase y aun en la citocinesis. Ademas, Aurora-B parece regular la salida de la metafase I y la rotación de la placa de metafasa I, durante la meiosis, sugiriendo múltiples funciones discretas pero relacionadas para la cinasa. Aurora-B también parece asociarse con una survivina, un polipeptido que se asocia con el centromero interior y sufre un grado significativo de alargamiento durante la mitosis. La survivina parece involucrarse con la inhibición de la apoptosis asi como el control del ciclo celular. De manera interesante, tanto Aurora-B como la survivina se desubican durante la endomitosis de megacapocitos, un proceso mediante el cual la anafase tardía y la citocinesis se omiten, conduciendo a la poliploidia de los megacapocitos (Zhang et al. (2004) Blood 103: 3717-26). Aurora-C (Aurora-3) es el miembro conocido de la familia recientemente estudiado. Aurora-3 se localiza en los centrosomas de la anafase hasta la telofase (o aún citocinesis) y se expresa altamente en el testículo (Brown et al. (2004) BMC Evol u tionary Biology 4:39). Como se anotó arriba, las cinasas Aurora se sobreexpresan en ciertos tipos de cánceres, incluyendo el de colon, seno y otros canceres de tumor sólido. Los genes que codifican las cinasas Aurora-A y -B tienden a amplificarse en ciertos tipos de canceres, mientras que el gen que codifica la cinasa Aurora-C reside en una región del cromosoma que se somete a reordenamiento y supresión. Aurora-2 se ha asociado con una variedad de malignidades, incluyendo cáncer de colon primario, colorectal, seno, gástrico, de ovario, próstata y cervical, neuroblastoma y otros cánceres de tumor sólido (Warner et al. (2003) Molecular Cáncer Therapeutics 2:589-95) . Se han descrito los inhibidores de Aurora-2. Por ejemplo, Hamngton et al. ((2004) Nat. Med. 10:262-67) ha descrito VX-680, un inhibidor de molécula pequeña que bloquea la progresión del ciclo celular e induce la apoptosis en ciertos tipos de tumores en modelos de xeoin erto m vivo . Un inhibidor de cinasa Aurora-2 de pirazol también se describe en la Patente de E.U. No. 6,653,301 (Bebbington et al., expedida en Noviembre 25 de 2003) . Hauf et al. ((2003) J. Cell . Biol . 161:281-294) identifico la indolinona, Hesperadina como un inhibidor Aurora-B, que provoca que las células entren a la anafase con cromosomas monoopentados , teniendo ambos cinetocoros hermanos unidos a un solo polo de huso (una condición conocida como unión sintelica). Ditchfield et al. ((2003) J. Cell . Biol . 161:267- 280) describió ZM447439 ( ( 4- ( 4- ( W-benzoilammo) anilino) -6-metox?-7- ( 3- ( 1-morfol?no) propoxi ) quinazolina) , un inhibidor de la cinasa Aurora que interfiere con el alineamiento, segregación y citocinesis del cromosoma. De acuerdo con esto, los inhibidores de cinasa, particularmente los inhibidores de la cinasa Aurora-2 son de ínteres particular al tratar ciertos trastornos, incluyendo cáncer, los compuestos que exhiben tal inhibición son de valor particular. SUMARIO DE LA INVENCIÓN Esta invención se dirige a compuestos y composiciones farmacéuticas que son efectivos como inhibidores de la protema cinasa, particularmente como inhibidores de las cinasas Aurora y mas particularmente como inhibidores de la cinasa Aurora-A (Aurora-2). Esta invención también se dirige a métodos para tratar o prevenir una enfermedad mediada al menos en parte por una proteina cinasa y en particular Aurora-2, utilizando los compuestos y/o composiciones farmacéuticas de esta invención. Esta solicitud reivindica el beneficio de la US 60/629,176 presentada en Noviembre 17 de 2004 la cual se incorora mediante la referencia en su totalidad para todos los propósitos. De acuerdo con esto, en uno de sus aspectos de compuestos, esta invención se dirige a un compuesto de la formula la o Ib: P i HN NH HN <r-NH'C OjR> ,?r-- f?-C;??! X " -N ' ">' Ta en donde Ar se selecciona a partir del grupo que consiste de aplo, arilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido; W se selecciona del grupo que consiste de amino y amino sustituido; X se selecciona del grupo que consiste de carboxilo, esteres de carboxilo y aminoacilo; Y se selecciona a partir del grupo que consiste de oxigeno, azufre, -S(0)-, -S(0)2- y -NRY- en donde Ry se selecciona del grupo que consiste de hidrogeno, alquilo y alquilo sustituido; cada R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste de acilamino, alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, aminoacilo, aplo, arilo sustituido, aploxi, ariloxi sustituido, carboxilo, esteres de carboxilo, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, halo, ciano, nitro, hidroxilo, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroariloxi, heteroaploxi sustituido, heterociclico y heterociclico sustituido; R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrogeno y alquilo; R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrogeno, alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, amino, amino sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalcoxi, cicloalcoxi sustituido, arilo, aplo sustituido, aploxi, aploxi sustituido, cicloalcoxi, cicloalcoxi sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroariloxi, heteroaploxi sustituido, heterociclico, heterociclico sustituido, heterocicloxi y heterocicloxi sustituido; y n es un entero igual a 0, 1 o 2; o isómeros, prodrogas o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Definxciones A menos que se limite de otro modo, medinate una cita específica en la presente, los siguientes términos tienen los siguientes significados; "Alquilo" se refiere a grupos alquilo monovalentes que tienen de 1 a 10 átomos de carbono, preferentemente desde 1 a 5 átomos de carbono y mas preferentemente desde 1 a 3 átomos de carbono. Este termino se ejemplifica por los grupos tales como metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, t-butilo, n-pentilo y lo similar. "Alquilo sustituido" se refiere a un grupo alquilo monovalente que tiene de 1 a 3 y preferentemente 1 a 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alcoxi, alcoxi sustituido, acilo, acilamino, amino, amino sustituido, aminoacilo, aplo, arilo sustituido, ariloxi, ariloxi sustituido, ciano, halógeno, hidroxilo, tiol, alqui tiol, alquil tiol sustituido, trialquilsililo, nitro, carboxilo, esteres de carboxilo, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heteroaplo, heteroaplo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido. "Alcoxi" se refiere al grupo ¡alquilo-O-" que incluye a manera de ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, iso- propoxi, n-butoxi, t-butoxi, sec-butoxi, n-pentoxi y lo similar . "Alcoxi sustituido" se refiere al grupo alqu?lo-0-sustituído" . "Acilo" se refiere a los grupos H-C(O)-, alquilo- C(0)-, alquilo-C (0) - sustituido, alquenilo-C (0) -, alquenilo-C(0)- sustituido, cicloalquilo-C (0) -, cicloalquilo-C (0) -sustituido, ar?lo-C(O)-, ar?lo-C(O)- sustituido, heteroarilo-C(0)-, heteroaplo-C (0) - sustituido, heterocíclico-C (0) - y heterocíclico-C (0) - sustituido. "Ammoacilo" se refiere al grupo -C(O)NR10R10 en donde cada R10 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, aplo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heteroaplo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido y en donde cada R10 se une para formar junto con el átomo de nitrógeno un anillo heterocíclico o heterocíclico sustituido . "Alquenilo" se refiere a un grupo alquenilo monovalente que tiene desde 2 a 6 átomos de carbono y más preferentemente 2 a 4 átomos de carbono y tiene al menos 1 y preferentemente desde 1-2 sitios de instauración de alquenilo. El término "alquenilo" abarca cualquiera y todas las combinaciones de isómeros cis y trans que se elevan desde la presencia de la instauración. "Alquenilo sustituido" se refiere a grupos alquenilo que tienen desde 1 a 3 sustituyentes y preferentemente 1 a 2 sustituyentes, seleccionados del grupo que consiste de alcoxi, alcoxi sustituido, acilo, acilamino, amino, amino sustituido, aminoacilo, arilo, aplo sustituido, ariloxi, aploxi sustituido, ciano, halógeno, hidroxilo, nitro, carboxilo, esteres de carboxilo, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heteroarilo, heeroaplo sstituido, heterociclico y heterociclico sustituido siempre que cualquier sustitución hidroxilo no sea sobre un átomo de carbono de vmilo. "Amino" se refiere al grupo -NH2. "Arrimo sustituido" se refiere al grupo -NR' R" en donde R' y R" se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrogeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heteroaplo, heteroarilo sustituido, heterociclico, heterociclico sustituido y en donde R' y R" se unen, junto con la unión de nitrógeno en el mismo para formar un grupo heterociclico o heterociclico sustituido siempre que R' y R" ambos no son hidrogeno. En donde R' es hidrogeno y R" es alquilo, el grupo amino sustituido algunas veces se refiere en la presente como alquilamino. En donde R' y R" son alquilo, el grupo amino sustituido algunas veces se refiere en la presente como dialquilamino . "Acilammo" se refiere a los grupos NR1XC (0) alquilo, NR C (0) alquilo sustituido, NR1XC (0) cicloalquilo, NRX1C (0) cicloalquilo sustituido, NRUC (0) alquenilo, NR C (0) alquenilo sustituido, NR1XC (0) alrilo, NR1XC (0) aplo sustituido, NR1XC (0) heteroarilo, NRX1C (0) heteroarilo sustituido, NR1:LC (0) heterociclico, NR1:LC (O) heterociclico sustituido en donde R11 es hidrogeno o alquilo. "Aplo" o "Ar" se refiere a un grupo carbociclico aromático monovalente de desde 6 a 14 átomos de carbono que tiene un solo anillo (e.g., fenilo) o múltiples anillos condensados (e.g., naftilo o antrilo) cuyos anillos condensados pueden o no ser aromáticos (e.g., 2-benzoxazolmona, 2H-1, 4-benzoxaz?n-3 ( 4H) -ona-7-?l y lo similar) siempre que el punto de unión es para un átomo de anillo aromático. Los arilos preferidos incluyen fenilo y naftilo, e.g., 2-naft?lo. "Arilo sustituido" se refiere a grupos aplo que se sustituyen con desdel a 3 sustituyentes y preferentemente 1 a 2 sustituyentes, seleccionados del grupo que consist de hidroxi, acilo, acilamino, alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, alquenilo, alquneilo sustituido, ammo, amino sustituido, ammoacilo, arilo, aplo sustituido, ariloxi, ariloxi sustituido, cicloalcoxi, cicloalcoxi sustituido, carboxilo, esteres de carboxilo, ciano, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, halo, nitro, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, heteroariloxi, heteroarilox sustituido, heterocicliloxi y heterocicliloxi sustituido. "Ariloxi" se refiere al grupo ar?lo-0- que incluye, a manera de ejemplo, fenoxi, naftoxi y lo similar. "Ariloxi sustituido" se refiere a grupos ar?lo-0-sustituidos. "Carboxilo" o "carboxi" se refiere a -COOH o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. "Esteres de carboxilo" se refiere a los grupos -C (O) O-alquilo, -C (0) O-alquilo sustituido, -C (0) 0-ar?lo, C(0)0-ar?lo sustituido, -C (0) 0-c?cloalqu?lo, -C(0)0-cicloalquilo sustituido, -C (0) 0-heteroaplo, -C(0)0-heteroarilo sustituido, -C (0) 0-heteroc?cl?lo y -C(0)0-heterociclilo sustituido en donde alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo y heterociclilo sustituido son como se define en la presente. "Cicloalquilo" se refiere a grupo alquilo cíclicos monovalentes de desde 3 a 10 átomos de carbono que tienen un solo o múltiples anillos condensados cuyos anillos condensados pueden o no pueden ser cicloalquilo siempre que el punto de unión sea paa un átomo de anillo de cicloalquilo . Ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen, a manera de ejemplo, adamantilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclooctilo y lo similar. "Cicloalquilo sustituido" se refiere a un grupo cicloalquilo que tiene desde 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de oxo(=0), t?oxo(=S), alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, acilo, acilamino, amino, ammo sustituido, ammoacilo, arilo, aplo sustituido, aploxi, aploxi sustituido, ciano, halógeno, hidroxilo, nitro, carboxilo, esteres de carboxilo, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido . "Cicloalcoxi" se refiere a grupos -O-cicloalquilo . "Cicloalquiloxi sustituido" se refiere a grupos -0-cicloalquilo sustituido. "Halo" o "halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo y preferentemente es flúor o cloro. "Hteroarilo" se refiere a un grupo aromático monovalemte de desde 1 a 15 átomos de carbono, preferentemente desde 1 a 10 átomos de carbono y 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre dentro del anillo. Los átomos de anillo de nitrógeno y azufre pueden oxidizarse opcionalmente . Tales grupos de heteroaplo pueden tener un solo anillo (e.g., piridilo o fuplo) o múltiples anillos condensados (e.g., indolicinilo o benzotienilo) siempre que el punto de unión sea a través de un átomo de anillo aromático. Los heteroarilos preferidos incluyen pipdilo, pirrolilo, mdolilo, tiofenilo y furilo. "Heteroarilo susttuido" se refiere a grupo heteroaplo que se sustituyen con desde 1 a 3 sustituyentes seleccionados del mismo grupo de sustituyentes definido para el aplo sustituido. "Heteroariloxi" se refiere al grupo -0-heteroaplo y "heteroaploxi sustituido" se refiere al grupo -0-heteroarilo sustituido. "Heterociclo" o "heterociclico" se refiere a un grupo no aromático saturado o insaturado monovalente que tiene un solo anillo o múltiples anillos condensados, desde 1 a 10 átomos de carbono y desde 1 a 4 hetero átomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, azufre u oxigeno dentro del anillo en donde, en los sistemas de anillo fusionado, uno o mas de los anillos puede ser aplo o heteroarilo siempre que el punto de unión sea un átomo de anillo heterociclico (no aromático). Ademas, los átomos de anillo de nitrógeno y azufre pueden oxidizarse opcionalmente . "Heterociclico sustituido" se refiere a grupos heterociclicos que se sustituyen con desde 1 a 3 de los mismos sustituyentes como se define para cicloalquilo sustituido . Ejemplos de heterociclos y heteroarilos incluyen, pero no se limitan a, acetidina, pirróla, ímidazola, pirazola, piridina, piracma, pinmidina, piridacina, indolicina, isoindola, indola, dihidroindola, indazola, pupna, quinolicina, isoquinolina, qumolma, ftalacina, naftilpiridina, qumoxalina, quinazolma, cinolina, ptepdina, carbazola, carbolina, fenantridma, acridina, fenantrolina, isotiazola, fenacma, isoxazola, fenoxacina, fenotiacina, ímidazolidina, ímidazolina, piperidina, piperacina, indolita, ftalimida, 1, 2 , 3, -tetrah?dro-ísoquinolina, 4 , 5, 6, 7-tetrah?dro-benzo [b] tiofeno, tiazola, tiazolidina, tiofeno, benzo [b] tiofeno, morfolmilo, tiomorfolinilo (también referido como tiamorfolinilo) , piperidmilo, pirrolidina, tetrahidrofuranilo y lo similar. "Heterocicloloxi" se refiere al grupo -O-heterociclico y "heterocicliloxi sustituido" se refiere al grupo -O-heterociclico sustituido. "Tiol" y "tío" se refiere al grupo -SH. "Alquiltiol" se refiere a grupos tiol sustituidos con grupos alquilo. "Alquiltiol sustituido" se refiere a grupos tiol sustituidos con grupos alquilo sustituido. "Tpalquilsilil" se refiere a un grupo Si sustituido con tres grupos alquilo, en donde cada uno de los grupos alquilo pueden ser el mismo o diferente. "Isómero" e "isómeros" se refiere a isómeros geométricos, estereoisomepcos y tautomepcos de un compuesto. Isómeros geométricos se refiere a compuestos que difieren en la orientación cis o trans de uno o mas enlaces dobles. Los estereoisomeros se refiere a compuestos que difieren en quiralidad de uno o mas estereocentros e incluyen enantiomeros y diastereomeros . Los tautomeros se refieren a formas alternas de una molécula que difiere en la posición de un potrón, tal como tautomeros de enol-ceto e ímina-enamina o de formas tautomepcas de grupos de heteroaplo que contienen un átomo de anillo unido a tanto un residuo -NH- de anillo como un resido =N de anillo tal como pirazolas, ímidazolas, bencimidazolas, triazolas y tetrazolas. "Sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales farmacéuticamente aceptables de un compuesto de la formula la, Ib, lia, Ilb, Illa o Illb cuyas sales se derivan de una variedad de contra iones orgánicos e inorgánicos bien conocidos en la materia e incluyen, a manera de ejemplo solo sodio, potasio, calcio, magnesio, amonio, tetraalquilamonio y lo similar; y en donde la molécula contiene una funcionalidad básica, sales de ácidos orgánico e inorgánico, tales como hidrocloruro, hidrobromuro, tartrato, mesilato, acetato, maleato, oxalato y lo similar.
"Paciente" se refiere a mamíferos humanos y no humanos . "Prodroga" se refiere a compuestos que se transforman rápidamente m vivo para producir el compuesto principal de la formula anterior por ejemplo, mediante hidrólisis en sangre. Se proporciona una discusión en T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series y en Edgard B. Roche, ed., Bioreversible Carriers m Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, ambas de las cuales se incorporan en la presente mediante la referencia. "Prodroga farmacéuticamente aceptable" como se utiliza en la presente se refiere a aquellas prodrogas de los compuestos de la presente invención que se encuentran dentro del alcance del juicio medico, adecuado para utilizarse en contacto con los tejidos de los humanos y animales inferiores sin la toxicidad indebida, irritación, respuesta alérgica y lo similar en proporción con un beneficio/proporción de riesgo razonable y efectivo para su uso intentado, así como las formas anfotericas iónicas, en donde son posibles los compuestos de la invención. Varios otros términos se utilizan en la descripción para referirse a diferentes aspectos de la mitosis, meiosis , citocinesis, proliferación celular, cáncer y malignancia. A menos que se indique de otro modo, todos los términos científicos se dan en su significado usual, como se conoce en la materia relevante. Los compuestos de la invención son útiles para inhibir la actividad de las proteínas cinasas se serina/ treonina, particularmente las cinasas Aurora y más particularmente la cinasa Aurora-1 (Aurora-B) o Aurora-2 (Aurora-A) . Aurora-1 y Aurora-2 regulan la duplicación del cromosoma. La expresión aberrante de Aurora-2 se asocia con aneuploidía y malignancia. De acuerdo con esto, los compuestos de la invención actual son útiles para modular la duplicación del cromosoma y la proliferación celular aberrante. En una modalidad particular de la invención, los compuestos de la invención se utilizan para reducir la tasa de proliferación celular o evitar la proliferación celular, e.g., al interferir con la duplicación del cromosoma. En una modalidad particular de la invención, los compuestos de la invención provocan la muerte celular, preferentemente a través de la apoptosis pero opcionalmente a través de la necrosis. Los inhibidores actuales también son útiles para inhibir lafosforilación de histonas, particularmente histona H3 y particularmente durante el ensamblaje de cromatina. La inhibición de la fosforilacióin de H3 conduce a la condensación del cromosoma, segregación anormal y la pérdida de cromosomas durante la mitosis y meiosis. Asi, los compuestos actuales son útiles para modular la proliferación celular al interferir con la mitosis y la meiosis. En una modalidad de la invención, el tratamiento de células con los compuestos de la invención da como resultado la proliferación celular reducida. En otra modalidad, el tratamiento de células con los compuestos de la invención da como resultado la muerte celular. En la modalidad particular de la invención, el tratamiento de células con los compuestos de la invención da como resultado la apoptosis. De manera alternativa, el tratamiento de las células da como resultado la necrosis. Los inhibidores de Aurora-1 o Aurora-2 se utilizan para inhibir la mitosis y/o la meiosis. Asi los inhibidores actuales pueden utilizarse para modular la proliferación de células somáticas o modular la meiosis en gametos o células relaciomadas . En una modalidad particular de la invención, los inhibidores se utilizan para interrumpir la metafase I que sale en las células meioticas. Como se indica arriba, el tratamiento de las células puede interrumpir o atenuar la proliferación celular y puede resultar en la muerte celular mediante apoptosis o meiosis. Los inhibidores de cinasa Auroa actuales se utilizan en modular la poliploidia de megacariocito . En una modalidad preferida de la invención, los inhibidores se utilizan para promover la poliploidia de megacariocito al interferir con la función biológica normal de Aurora-2 en tales células . Debido a la expresión aberrante de las cinasas Aurora que se han asociado con varios canceres, los inhibidores de la invención son útiles para tratar canceres al modular la proliferación celular del cáncer. En una modalidad de la invención, los inhibidores se administran a un paciente para tratar un c ncer tal como de colon primario, colorectal, de seno, gástrico, ovario, próstata y cáncer cervical, neuroblastoma y/u otros canceres de tumor solido. Esta lista s mediante medios no exhaustivos. Ya que las cinasas Aurora aparecen que son reguladores generales de la mitosis y meiosis, la inhibición de las cinasas Aurora es similar para modular la proliferación de muchos tipos de células. Por lo tanto, los compuestos de esta invención serán efectivos al tratar un amplio rango de canceres, incluyendo pero sin limitarse a aquellos identificados en la presente . Los inhibidores de la invención pueden administrarse en combinación con cualquiera de las terapias de cáncer conocidas, siempre que las dos o mas terapias no se contraindiquen como un resultado de toxicidad u otras expediciones farmacológicas, particularmente aquellas que involucran la función del hígado. Ejemplos de tales terapias de cáncer incluyen la cirugía, quiumioterapia y trapia por radiación asi como terapias de emergencia que involucran los anticuerpos, moléculas pequeñas que ocurren naturalmente y sintéticas, análogos metabolicos, terapia de gen, etc. Por ejemplo, es deseable combinar un inhibidor de cinasa de la invención con una droga especifica para un objetivo biológico diferente, incrementando por lo tanto la oportunidad para interferir con la proliferación celular de cáncer aberrante. De acuerdo con esto, en uno de estos aspectos del compuesto, esta invención se dirige a un compuesto de la formula la o Ib: IV.
HN' N NI' UN „ ' MI-C.CiR" X N .?r-fíR C 7R-' X 71 Y h en donde Ar se selecciona a partir del grupo que consiste de arilo, arilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido; W se selecciona del grupo que consiste de amino y amino sustituido; X se selecciona del grupo que consiste de carboxilo, esteres de carboxilo y aminoacilo; Y se selecciona a partir del grupo que consiste de oxígeno, azufre, -S(0)-, -S t O J- y -NRy- en donde Ry se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo y alquilo sustituido; cada R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste de acilamino, alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, aminoacilo, arilo, arilo sustituido, ariloxi, ariloxi sustituido, carboxilo, esteres de carboxilo, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, halo, ciano, nitro, hidroxilo, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroariloxi, heteroariloxi sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido; R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo; R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, amino, amino sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalcoxi, cicloalcoxi sustituido, arilo, arilo sustituido, ariloxi, ariloxi sustituido, cicloalcoxi, cicloalcoxi sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroariloxi, heteroariloxi sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, heterocicloxi y heterocicloxi sustituido; y n es un entero igual a 0, 1 o 2; o isómeros, prodrogas o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En una modalidad preferida, Y es -S-, -S(0)- o -S(0)2-. En una modalidad preferida, W es amino. En otro de sus aspectos del compuesto, esta invención se dirige a un compuesto de la fórmula lia o Ilb: NH IN' HN' "N 1 "' ' N X N V " \» X N" Y ss • ' NR C O ' Hi- C .H' tla llb en donde : W se selecciona del grupo que consiste de amino y amino sustituido; X se selecciona del grupo que consiste de carboxilo, esteres de carboxilo y aminoacilo; Y' se selecciona del grupo que consiste de azufre, -S(O)- y -S(0)2-; R1 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, acilamino, alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, ammoacilo, arilo, arilo sustituido, ariloxi, arilox sustituido, carboxilo, esteres de carboxilo, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, halo, ciano, nitro, hidroxilo, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilox, heteroariloxi sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido; R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo; y R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, amino, amino sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalcoxi, cicloalcoxi sustituido, arilo, arilo sustituido, ariloxi, ariloxi sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroariloxi, heteroariloxi sustituido, heterociclico, heterociclico sustituido, heterocicloxi y heterocicloxi sustituido; o isómeros, prodrogas o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En aún otro de sus aspectos del compuesto, esta invención se dirige a un compuesto de la fórmula Illa o Illb: 111 I!Ib en donde: X se selecciona del grupo que consiste de carboxilo, esteres de carboxilo y aminoacilo; Rz se selecciona del grupo que consiste de hidrogeno y alquilo; y R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrogeno, alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, amino, ammo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalcoxi, cicloalcoxi sustituido, aplo, aplo sustituido, aploxi, aploxi sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroaploxi, heteroariloxi sustituido, heterociclico, heterociclico sustituido, heterocicloxi y heterocicloxi sustituido; y R4 se selecciona del grupo que consiste de alquilo, alquilo sustituido; o isómeros o prodrogas o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En una modalidad preferida, R1 es alquilo o alquilo sustituido. Mas preferentemente, R1 y R4 son alquilo y mas preferentemente son metilo. En una modalidad preferida, R2 es hidrogeno. En una modalidad preferida, R3 es alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo o cicloalquilo sustituido. Mas preferentemente, R3 es cicloalquilo y mas preferentemente R3 es ciclopropilo . Los grupos X preferidos incluyen: f:o,H - €0:.a!». — O H, -.11. - Jt •t 15 y lo similar Los compuestos de esta invención incluyen aquellos establecidos en la Tabla 1 de abajo asi como los tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos: TABLA I 15 20 Los compuestos en la fórmula la, Ib, lía, Ilb, Illa y Illb pueden formularse en las composiciones farmacéuticas. Tales composiciones comprenden un diluyente farmacéuticamente aceptable y una cantidad afectiva de uno o más de tales compuestos para tratar profilática o terapéuticamente enfermedades mediadas al menos en parte por una proteina cinasa, particularmente Aurora-A. Los compuestos y/o composiciones farmacéuticas de esta invención son útiles en tratar o prevenir enfermedades mediadas al menos en parte por una proteina cinasa, particularmente Aurora-A. Tales métodos comprenden administrar un compuesto o mezcla de los compuestos de esta invención, preferenmtemente en una composición farmacéutica a un paciente en la necesidad de tal tratamiento. Preparación del Compuesto Los compuestos de esta invención pueden prepararse a partir de materiales de inicio fácilmente disponibles utiliando por e emplo, los siguientes métodos y procedimientos generales. Se apreciará que en donde se dan las condiciones de proceso típicas o preferidas (?.e., temperaturas de reacción, tiempos, proporciones de mol de los reactivos, solventes, presiones, etc.) también pueden utilizarse condiciones de proceso alternas a menos que se establezca de otro modo. Las condiciones óptimas de reacción pueden variar con los reactivos o solventes articulares utilizados, pero tales condiciones pueden determinarse por un experto en la materia mediante procedimientos de optimización de rutina. Adicionalmente, a medida que será aparente para los expertos en la materia, pueden ser necesarios grupos de protección convencionales para evitar ciertos grupos funcionales a partir de sufrir reacciones no deseadas. Los grupos de protección adecuados para varios grupos funcionales asi como las condiciones adecuadas para proteger y desproteger grupos funcionales particulares son bien conocidos en la materia. Por ejemplo, numerosos grupos de protección se describen en T.W. Greene and G. M. Wuts, Protecting Groups m Organic Syn thesis, Third Edition, Wiley, New Cork, 1999 y referencias citadas ahí. Ademas, los compuestos de esta invención pueden contener uno o mas centros quirales. De acuerdo con esto, si se desea, tales compuestos pueden prepararse o aislarse como estereoisomeros puros, ?.e., como enantiomeros o diaesteromeros individuales o como mezclas enriquecidas de estereoisomeros . Todos tales estereoisomeros (y mezclas enriquecidas) se incluyen dentro del alcance de esta invención a menos que se indique de otro modo. Los estereoisomeros puros (o mezclas enriquecidas) pueden prepararse utilizando por ejemplo materiales de inicio óptimamente activos o reactivos estereoselectivos bien conocidos en la materia. De manera alternativa, las mezclas racemicas de tales compuestos pueden preparse utilizando por ejemplo cromatografía de columna quiral, agentes de resolución quiral y lo similar. Los materiales de inicio para las siguientes reacciones son compuestos generalmente conocidos o pueden prepararse mediante procedimientos conocidos o modificaciones obvias de los mismos. Por ejemplo, muchos de los materiales de inicio se encuentran disponibles de los suministradores comerciales tales como Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin, USA) , Bachem (Torrance, California, USA) , Emka-Chemce o Sigma (St. Louis, Missouri, USA) . Otros pueden prepararse mediante procedimientos o modificaciones obvias de los mismos, descritos en textos de referencia estándar tales como Fieser and Fieser' s Reagents for organic Synthesis, Volumen 1-5 (John Wiley and Sons, 1991), Rodd' s Chemistry of Carbón Compounds, Volumen 1-5 and Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989), Organic Reactions, Volumen 1-40 (John Wiley and Sons, 1991), March' s Advanced Organic Chemistry (John Wiley and Sons, 4th Edition) and Larock' s Comprehensive Organic Transformatioins (VCH Publishers Inc., 1989) . El Esquema I de abajo ilustra un método para la preparación de los compuestos de esta invención para materiales de inicio ya sea conocidos en la materia o comercialmente disponibles. Para propósitos ilustrativos solo el Esquema I emplea los siguientes sustituyentes : R2 es hidrógeno, Y es azufre, Ar es fenilo, W es amino y R1, R3 y n son como se define arriba. Además, X se ilustra como un grupo carboxilo, un grupo de metil carboxil éster o un grupo de metil carboxamida. Debe entenderse que las variaciones en R2, Y, Ar, W y X se encuentran bien dentro de la experiencia en la materia y algunos de estos se tratan abajo. Además, la sustitución de carbonilamino R3 en el grupo fenilo para Ar se representa en la posición para . Debe entenderse que tal sustitución debe colocarse en ya sea las posiciones ortho o meta . Esguema 1 a Específicamente, en el Esquema 1, se preparó metil-5-nitroorotato, compuesto 2 a partir de sal de potasio comercialmente disponible (Aldrich Chemical Company, Milwaukee, Wisconsin, USA) de ácido 5-nitoorótico, compuestos 1, mediante técnicas de esterificación convencionales. El compuesto 2 puede aislarse y purificarse utilizando técnicas estándar tales como cromatografía, precipitación, cristalización, filtración, evaporación y lo similar. De manera alternativa, el compuesto 2 puede aislarse y utilizarse en la siguiente etapa sin purificación y/o aislamiento adicional. La conversión del compuesto 2 al metll 2,6-d?cloro-5-n?tro-4-p?pm?d?ncarbox?lato, compuesto 3, procede al hacer contacto el compuesto 2 con un exceso de P0C13 en la presencia de una base adecuada para limpiar cualquier acido generado. La reacción se conduce típicamente a partir de temperatura ambiente a reflujo y se completa generalmente dentro de aproximadamente 0.5 a 3 horas. El compuesto 3 puede aislarse y purificarse utilizando técnicas estándar tales como cromatografía, precipitación, cristalización, filtración, evaporación y lo similar. De manera alternativa, el compuesto 3 puede aislarse y utilizarse en la siguiente etapa sin purificación y/o aislamiento. El compuesto 3 se convierte a metil 2-(4-R3-carboxamido-fenilsulfañilo) -5-n?tro-6-[ (R1)n-p?razol-3-ílamino] -4-p?r?m?dmcarbox?lato, compuesto 6, en un proceso de dos etapas. Inicialmente, un exceso ligero de 3-am?no- (R1) n-p?razola, típicamente mayor de 1 hasta aproximadamente 1.1 de equivalentes se combina con el compuesto 3 en un solvente inerte tal como dioxano, tetrahidrofurano y lo similar. La reacción se conduce preferentemente en la presencia de un exceso de una base adecuada tal como 2,6-lutidina para limpiar el ácido generado. La reacción se conduce típicamente a temperaturas ambiente y se continúa hasta que la reacción se completa sustanclalmente lo cual típicamente ocurre dentro de aproximadamente 0.1 a 2 horas. En la segunda etapa, el metil 2-cloro-5-n?tro-6-[ (R1) n-p?razol-3-?lam?no] -4-p?r?m?d?ncarbox?lato resultante, compuesto 4, no se aisla. De preferencia, se agrega un exceso ligero (típicamente 1.1 a 1.3 de equivalentes) de 4-R3-caboxam?dot?ofenol, compuesto 5 a la mezcla de reacción. Se mantienen suficientes cantidades de base en la mezcla de reacción para asegurar que se ha limpiado el ácido generado mediante la conversión al compuesto 6. La reacción se conduce típicamente a temperatura ambiente por un periodo desde aproximadamente 2 a 24 horas. El compuesto 6 puede aislarse y purificarse utilizando técnicas estándar tales como cromatografía, precipitación, cristalización, filtración, evaporación y lo similar. El compuesto 6 se convierte a metil 2-(4-R3-carboxamidofenilsulfanil ) -5-ammo-6- [ (R1) n~p?razol-3-ilamino] -4-p?pm?dmcarbox?lato, compuesto 7, bajo condiciones de hidrogenación convencionales. El compuesto 7, un compuesto de esta invención puede aislarse y purificarse utilizando técnicas estándar tales como cromatografía, precipitación, cristalización, filtración, evaporación y lo similar.
De manera alternativa, el compuesto 7 puede utilizarse como un intermediario para proporcionarse para los compuestos adicionales de esta invención. En una modalidad, la hidrólisis convencional de metil éster en el compuesto 7 se proporciona para acido 2- (4-R3-carboxam?dofen?l-sulfañil) -5-am?no-6- [ (R1) „-p?razol-3-?lamino] -4-p?pm?denacarboxil?co, compuesto 8. Aún además, el compuesto 7 puede emplearse para preparar otros esteres de carboxilato utilizando técnicas de transestepficacion convencionales como se muestra en el Esquema ÍA, en donde Ra es alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo o heterociclilo sustituido. Tales técnicas incluyen tratar éster 7A con aproximadamente 10 a 500 equivalentes de un alcohol en la presencia de aproximadamente 0.2 a diez equivalentes de tetraisopropóxido de titanio o cianuro de titanio a aproximadamente 30 a 150°C por aproximadamente una a 72 horas para dar esteres 7B. Esquema ÍA El compuesto 8 puede de igual modo utilizarse como un intermediario en la preparación de 4-carboxamidopirimidinas 9 en el Esquema 1 mediante amidación del grupo carboxilo utilizando reacciones de acoplamiento convencionales. Las reacciones de acoplamiento se conducen utilizando reactivos de acoplamiento bien conocidos tales como carbodiimidas, reactivo BOP (hexafluorofosfonato de benzotriazol-1-iloxi-tris (dimetilamino) fosfonio) y lo similar. Las carbodiimidas adecuadas incluyen, a manera de ejemplo, diciclohexilcarbodiimida (DCC), 1- (3-dimetilamino-propil) -3-etilcarbodiimida (EDC) y lo similar. Si se desea, las formas de polímero soportadas de reactivos de acoplamiento de carbodumida también pueden utilizarse incluyendo por ejemplo, aquellas descritas en Tetrahedron Letters, 34(48), 7685 (1993). De manera adicional, los promotores de acoplamiento bien conocidos, tales como N-hidroxisuccinimida, 1-h?drox?benzotr?azola y lo similar, pueden utilizarse para facilitar la reacción de acoplamiento. Esta reacción de acoplamiento típica conducida al contactar el compuesto 8 con aproximadamente 1 hasta aproximadamente 2 equivalentes del reactivo de acoplamiento y al menos un equivalente preferentemente de aproximadamente 1 hasta aproximadamente 1.2 equivalentes, de una amina adecuada en un diluyente inerte, tal como dielorometano, cloroformo, acetonitrilo, tetrahidrofurano, N, N-dimetilformamida y lo similar. Generalmente, esta reacción se conduce un atemperatura que varia desde aproximadamente 0° hasta aproximadamente 40°C por aproximadamente 2 hasta aproximadamente 24 horas. Al finalizar la reacción, el derivado 9 de carboxamido-pinmidina se recupera mediante métodos convencionales incluyendo la neutralización, extracción, precipitación, cromatografía, filtración y lo similar . De manera alternativa, las 4-carboxan?dop?r?m?dmas de esta invención pueden prepararse directamente a partir de ester 7 como se muestra en el Esquema ÍA, en donde R10 se define como arriba. Por ejemplo, ester 7A se trata con aproximadamente 1 hasta 10 equivalentes de tpmetilaluminio en un solvente adecuado tal como dielorometano a aproximadamente 0 hasta 30°C por un minuto hasta 60 minutos, se agrega aproximadamente uno hasta cinco equivalentes de una amina primaria o secundaria y la mezcla se agita a 0 hasta 35° por aproximadamente una hasta 72 horas para dar amidas 8B. Bajo otras condiciones de reacción, el tnmetilaluminio se agrega primero a la amina primaria o secundaria seguida por la adición de ester 7A. El compuesto 5 y compuestos relacionados se preparan mediante métodos convencionales. Específicamente, se reacciona el 4-ammo-t?ofenol comercialmente disponible (disponible por Aldrich Chemical Company, Milwaukee, Wisconsm, USA como son los 3-ammot?ofenol y 2-am?not?ofenol correspondientes) con un cloruro acido de la formula CIC(0)R3 ba o condiciones de amidacion convencionales incluyendo el uso de una base adecuada para limpiar el acido generado durante la reacción. Como se anoto arriba, los compuestos representados en el Esquema 1 de arriba emplean un átomo de azufre como Y. Cuando se emplean asi, tales átomos de azufre pueden oxidizarse para proporcionar un sulfoxido o compuesto de sulfona utilizando reactivos y condiciones de reacción convencionales. Tales reactivos para oxidizar un compuesto de sulfuro con un sulfoxido incluyen, a manera de ejemplo, peróxido de hidrogeno, acido 3-cloroperox?benzo?co (MCPBA) , pepodato de sodio, peroximonosulfato de potasio (OXONE®) y lo similar. La reacción de oxidación se conduce típicamente al contactar el compuesto de sulfuro con aproximadamente 0.95 hasta aproximadamente 1.1 de equivalentes del reactivo oxidizante en un diluyente inerte tal como dielorometano, a una temperatura que varia desde aproximadamente -50°C hasta aproximadamente 75 °C por aproximadamente 1 hasta aproximadamente 24 horas. El sulfoxido resultante pueden entonces oxidizrase adicionalmente con la sulfona correspondiente al contactar el sulfoxido conal menos un equivalente adicional de un reactivo oxidizante, tal como peróxido de hidrogeno, MCPBA, permanganato de potasio y lo similar. De manera alternativa, la sulfona puede prepararse directamente al contactar el sulfuro con al menos dos equivalentes y preferentemente un exceso, del reactivo oxidizante. Tales reacciones se describen adem pas en Marzo, "Advanced Organic Chemistry" 4th Ed., pp . 1202-1202, Wiley Publishers, (1992) . Los compuestos de esta invención en donde Y es oxigeno se preparan en una forma similar a la antes descrita con la excepción de que el ammotiofenol se reemplaza con un 2-, 3- o 4-ammofenol; cada uno de los cuales son comercialmente disponibles de Aldrich Chemical Company, Milwaukee, Wisconsin, USA. De manera similar, los compuestos de esta invención en donde Y es -NR- se preparan en una forma similar a la antes descrita con la excepción de que se emplea una animila de amino sustituida en lugar de aminotiofenol . Las anilinas , 3- y 4-amino sustituidas se encuentran comercialmente disponibles de Aldrich Chemical Company, Milwaukee, Wisconsin, USA. Cuando se emplean diaminas no simétricas, puede ser necesario bloquear uno de los grupos amino utilizando grupos de bloqueo convencionales para efectuar la reacción en el grupo amino deseado. Tales métodos son buenos para el experto en la materia. Los compuestos de esta invención en donde W es un grupo amino sustituido pueden prepararse mediante primero bloquear los grupos amino del compuesto 6 utilizando grupos de bloqueo los cuales son ortogonales para el retiro mediante condiciones de hidrogenación. Después, el grupo nitro se convierte entonces a un grupo amino en la forma antes descrita. El grupo amino se derivativa entonces utilizando condiciones convencionales para proporcionarse para un grupo amino sustituido. El retiro de los grupo sde bloqueo amino entonces se proporciona para un compuesto de esta invención que tiene un grupo amino sustituido en la posición 5 de la pirimidina . Los compuestos de esta invención en donde Ar es heteroaplo se preparan como se describe arriba mediante el uso de un material de inicio de la fórmula: HY-Het-NH2 en donde Y es como se define arriba y Het es ya sea heteroarilo o heteroarilo sustituido. Tales compuestos son ya sea que se conocen en la materia, algunos de los cuales se encuentran comercialmente disponibles o pueden prepararse mediante métodos bien conocidos en la materia. Opcionalmente las pirazolas amino 3 sustituidas utilizadas en el Esquema 1 de arriba con compuestos conocidos algunos de los cuales se encuentran comercialmente disponibles o pueden prepararse mediante métodos bien conocidos en la materia. Poor ej emplo, ácido carbxilico de 3-ammopirazola, 3-am?no-5-met?lp?razola, 3-am?no-5-fenilpirazola y 3-ammo-4-p?razola, se encuentran todos comercialmente disponibles de Aldrich Chemical Company, Milwaukee, Wisconsm, USA. Formulaciones Farmacéuticas Cuando se emplean como farmacéuticos, los compuestos de esta invención se administran usualmente en la forma de composiciones farmacéuticas. Estos compuestos pueden administrarse por una variedad de rutas incluyendo la oral, rectal, transdérmica, subcutánea, intravenosa, intramuscular e intranasal. Estos compuestos son efectivos son tanto composiciones inyectables como orales. Tales composiciones se preparan en una forma bien conocida en la técnica farmacéutica y comprenden al menos un compuesto activo . Esta invención también incluye composiciones farmacéuticas que contienen, como el ingrediente activo, una o más de los compuestos de esta invención asociados con portadores farmacéuticamente aceptables. Al elaborar las composiciones de esta invención, el ingrediente activo se mezcla usualmente con un excipiente, diluidp mediante un excipiente o encerramiento dentro de tal un portador que puede estar en la forma de una cápsula, sachet, papel u otro contenedor. El excipiente empleado es típicamente un excipiente adecuado para la administración a sujetos humanos u otros mamíferos. Cuando el excipiente sirve como un diluyente, éste puede ser un material sólido, semi-sólido o liquido, el cual actúa como un vehículo, portador o medio para el ingrediente activo. Asi, las composiciones pueden estar en la forma de tabletas, pildoras, polvos, grageas, sachets, obleas, eléxires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles (como un sólido o en un medio liquido), ungüentos que contienen por ejemplo, hasta 10% por peso del compuesto activo, cápsulas de gelatina blanda o dura, supositorios, soluciones estériles inyectables y polvos estériles empacados. Al preparar una formulación, puede ser necesario moler el compuesto activo para proporcionar el tamaño de particula deseado antes de combinarse con los otros ingredientes. Si el compuesto activo es sustanclalmente insoluble, ordinariamente se muele a un tamaño de partícula de menos de 200 mallas. Si el compuesto activo es sustanclalmente soluble en agua, el tamaño de partícula se ajusta normalmente mediante molido para proporcuoar una distribución sustanclalmente uniforme ne la formulación, e.g., aproximadamente 40 mallas. De manera alternativa, los compuestos pobremente solubles en agua pueden prepararse en la forma de nanoparticulas para mejorar su solubilidad. Ver por ejemplo, Internacional Patent Application Publication No. WO 03/024424 para "Stabilization of Active Agents by Formulation into Nanoparticulate Form" la cual se incorpora en la presente mediante la referencia en su totalidad. Algunos ejemplos de excipientes adecuados incluyen lactosa, dextrosa, sucrosa, sorbitol, manitol, almidones, goma de acacia, fosfato de calcio, algmatos, tragacanto, gelatina, silicato de calcio, celulosa microcristalma, polivinilpirrolidona, celulosa, agua, jarabe y metil celulosa. Las formulaciones pueden incluir adicionalmente : agentes lubricantes tales como talco, estearato de magnesio y acite mineral; agentes humectantes, emulsionantes y agentes de suspensión; y agentes saborizantes . Las composiciones de la invención pueden formularse a fin de proporcionar la liberación rápida, sostenida o retardada del ingrediente activo después de la administración al paciente al emplear procedimientos conocidos en la materia. Las composiciones se formulan preferentemente en una forma de unidad de dosis. El termino "formas de unidad de dosis" se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias para sujetos humanos y otros mamíferos, cada unidad contiene una cantidad predeterminada del material activo calculado para producir elefecto terapéutico deseado, junto con un excipiente farmacéutico adecuado. Los compuestos de la presente invención pueden administrarse a pacientes ya sea solos o en combinación con otros agentes anti-tumor conocidos. Cuando se administran solos, aproximadamente se administran a un paciente 0.005 hasta aproximadamente 100 mg/kg, más preferentemente aproximadamente 0.005 hasta aproximadamente 10 mg/kg. Pueden utilizarse doss mayoreso menores. La administración puede ocurrir una vez al día o varias veces en un día. Además el tratamiento puede repetirse cada 7, 14, 21 o 28 días. Cuando se administra en combinación con otros agentes anti-cáncer, los compuestos de la presente invención pueden prepararse en una formulación que incluye tanto uno o más de los compuestos de esta invención y uno o más de otros agentes anti-cáncer. De amnera alternativa, los otros agentes anti-cáncer pueden administrarse en una formulación separada que puede administrarse antes, después o simultáneamente con los compuestos de esta invención. Cuando se administra en combinación con al menos un diferente agente anti-cancer, aproximadamente 0.005 hasta aproximadamente 100 mg/kg, más preferentemente aproximadamente 0.5 hasta aproximadamente 10 mg/kg de uno o más compuestos de esta invención se administran al paciente. Pueden utilizarse dosis mayores e inferiores. Las dosis de los agentes anticáncer se conocen en la materia. La administración puede ocurrir una vez al dia o varias veces en un dia. Además el tratamiento puede repetirse cada 7, 14, 21 o 28 días. El compuesto activo es efectivo sobre un amplio rango de dosis y se administra generalmente en una cantidad farmacéuticamente efectiva. Sin embargo debe entenderse, que la cantidad del compuesto actualmente administrado se determinara por un médico, a la luz de las circunstancias relevantes, incluyendo la condición a tratarse, la ruta de administración seleccionada, el compuesto actual administrado, la edad, peso y respuesta del paciente en forma individual, la severidad de los síntomas del paciente y lo similar . Para preparar composiciones sólidas tales como tabletas, el principal ingrediente activo se mezcla con un excipiente farmacéutico para formar una composición de preformulación sólida que contiene una mezcla homogénea de un compuesto de la presente invención. Cuando se refiere a estas composiciones de preformulacion como homogéneas, se refiere a que el ingrediente activo se dispersa igualmente a través de la composición por lo que la composición puede subdividirse fácilmente en formas de unidad de dosis igualmente efectivas del tipo antes descrito que contienen desde por ejemplo 0.1 hasta aproximadamente 500 mg del ingrediente activo de la presente invención. Las tabletas o pildoras de esta invención pueden cubrirse o de otro modo componerse para proporcionar una forma de dosis que proporcione la ventaja de acción prolongada. Por ejmplo, la tableta o pildora puede comprender un componente de dosis interna y uno de dosis externa, el ultimo estando en la forma de una envoltura sobre el formador. Los dos co ponentes pueden separarse mediante una capa entérica que sirve para resistir la desintegración en el estomago y permitir que el componente interno pase intacto hacia el duodeno o para retardar su liberación. Pueden utilizarse una variedad de materiales para tales capas entéricas o recubrimientos, tales materiales incluyen un numero de ácidos y mezclas polimericos de ácidos polimericos con tales materiales como goma laca, cetil alcohol y acetato de celulosa. Las formas liquidas en las cuales pueden incorporarse las nuevas composiciones de la presente invención para adamimstracion oralmente o mediante inyección incluyen soluciones acuosas jarabes adecuadamente sabopzados o suspensiones en aceite y emulsiones sabopzadas con aceites comestibles tales como aceite de semila de algodón, aceite de ajonjolí, aceite de coco o aceote de cacahuate asi como elexires y vehículos farmacéuticos similares. Las composiciones para inhalación o insuflación incluyen soluciones y suspensiones en solventes acuosos u orgánicos farmacéuticamente aceptables o mezclas de los mismos y polvos. Las composiciones liquidas o solidas pueden contener excipientes adecuados farmacéuticamente aceptables como se describen en supra . Preferentemente las composiciones se administran mediante la ruta oral o respiratoria nasal para efecto local o sistemico. Las composiciones en solventes farmacéuticamente aceptables de manera preferente pueden nebulizarse mediante el uso de gases inertes. Las soluciones nebulizadas pueden respirarse directamente a partir del dispositivo nebulizante o el dispositivo nebulizante puede unirse a una cámara con mascaras o maquina de respiración de presión positiva intermitente. Las composiciones en solución, suspensión o polvo pueden administrarse, preferentemente de manera oral o nasalmente a partir de dispositivos que suministran la formulación en una forma apropiada. Los siguientes ejemplos de formulación ilustran las composiciones de la presente invención. Ejemplo de Formulación 1 Capsulas de gelatina dura que contienen los siguientes ingredientes que se prepararon: Ingrediente Cantidad (mg/cápsula) Ingrediente Activo 30.0 Almidón 305.0 Estearato de magnesio 5.0 Los ingredientes anteriores se mezclaron y llenaron en una capsula de gelatina dura en cantidades de 340 mg . Ejemplo de Formulación 2 Una formula en tableta se prepararé utilizando los ingredientes de abajo: Ingrediente Cantidad (mg/cápsula) Ingrediente Activo 25.0 Celulosa microcpstalina 200.0 Dióxido de silicio coloidal 10.0 Ácido esteárico 5.0 Los componentes se mezclaron y comprimieron para formar tabletas, pesando cada una 240 mg . Ejemplo de Formulación 3 Una formulación inhaladora de polvo seco se prepararé conteniendo los siguientes componetes: Ingrediente Cantidad (mg/cápsula) Lactosa 5 Ingrediente Activo 95 La mezcla activa se mezclo con la lactosa y la mezcla se agregó a un artefacto de inhalación de polvo seco. Ejemplo de Formulación 4 Las tabletas conteniendo cada una 30 mg del ingrediente activo, se prepararon como sigue: Ingrediente Cantidad (mg/cápsula) Ingrediente activo 30.0 mg Almidón 45.0 mg Celulosa microcristalina 35.0 mg Polivinilpirrolidona .0 mg (como 10% de solución en agua) Almidón de carboximetil de sodio 4.5 mg Estearato de magnesio 0.5 mg Talco 1.0 mg Total 120 mg El ingrediente activo, almidón y celulosa se pasó a través de unacpba de malla No. 20 U.S. y se mezcló completamente. La solución de polivinil-pirrolidona se mezclo con los polvos resultantes, los cuales se pasaron entonces a través de una criba de 16 mallas U.S.. Los granulos asi producidos se secaron a 50° hasta 60°C y se pasaron a través de una criba de 16 mallas U.S. El almidón de carboximetil de sodio, estearato de magnesio y talco se pasaron previamente a través de una criba de malla del No.30 U.S y después se agregaron a los granulos que después de mezclarse se comprimieron sobre una maquina para tabletas y produjeron tabletas pesando cada una 150 mg . Ejemplo de Formulación 5 Las capsulas, cada una conteniendo 40 mg del medicamento se hacen como sigue: Ingrediente Cantidad (mg/cápsula) Ingrediente Activo 40.0 mg Almidón 109.0 mg Estearato de magnesio 1.0 mg Total 150.0 mg El ingrediente activo, celulosa, almidón, estearato de magnesio se mezclaron, se pasaron a través de una criba de malla No. 20 U.S. y se llenaron en capsulas de gelatina dura en cantidades de 150 mg . Ejemplo de Formulación 6 Los supositorios cada uno conteniendo 25 mg del ingrediente activo se hacen como sigue: Cantidad Ingrediente Ingrediente Activo 25 mg Glicéridos de acido graso saturado 2,000 mg El ingrediente activo se paso a través de una criba de malla No.60 U.S. y se suspendió en los glicéridos de ácido graso saturados previamente fundidos utilizando el calor mínimo necesario. La mezcla se vertió entonces en un molde de supositorio de capacidad nominal de 2.0 g y se le dejo enfriar . Ejemplo de Formulación 7 Las suspensiones, cada una conteniendo 50 mg de medicamento por 5.0 ml de dosis se hicieron como sigue: Cantidad Ingrediente Ingrediente Activo 50.0 mg Goma xanthan 4.0 mg Carboximetil celulosa de sodio (11%) 50.0 mg Celulosa microcpstalina (89%) Sucrosa 1.75 mg Benzoato de sodio 10.0 mg Sabor y Color q.v. Agua purificada 5.0 ml El medicamento, sucrosa, goma xanthan se mezclaron, se pasaron a través de una criba de malla No. 10 U.S. y después se mezclaron con una solución previamente hecha de celulosa microcpstalina y carboximetil celulosa de sodio en agua. El benzoato de sodio, sabor y color se diluyeron con algo de agua y se agregaron con agitación. Se agregó entonces agua suficiente para producir el volumen requerido. Ejemplo de Formulación 8 Ingrediente Cantidad (mg/cápsula) Ingrediente Activo 15.0 mg Almidón 407.0 mg Estearato de magnesio 3.0 mg Total 425.0 mg El ingrediente activo, celulosa, almidón, estearato de magnesio se mezclaron, se pasaron a través de una criba de malla No. 20 U.S. y se llenaron en cápsulas de gelatina dura en cantidades de 560 mg . Ejemplo de Formulación 9 Una formulación intravenosa puede prepararse como sigue : Cantidad Ingrediente Ingrediente Activo 250.0 mg Salina isotónica 1000 ml Ejemplo de Formulación 10 Una formulación tópica puede prepararse como sigue: Cantidad Ingrediente Ingrediente Activo 1-10 g Cera Emulsionante 30 g Parafina Liquida 20 g Parafma suave blanca 100 g La parafina suave blanca se calentó hasta que se fundió. La parafina liquida y cera emulsionante se incorporaron y se agitaron hasta disolverse. El ingrediente activo se agregó y se continuó la agitación hasta que se dispersó. La mezcla se enfrió entonces hasta solidificar.
Otra formulación preferida empleada en los métodos de la presente invención emplean dispositivos de suministro transdermico ("parches"). Tales parches transdermicos pueden utilizarse para proporcionar infusión continua o discontinua de los compuestos de la presente invención en cantidades controladas. La construcción y uso de los parches transdermicos para el suministro de agentes farmacéuticos se conoce bien en la técnica. Ver, e.g., Patente de E.U. 5,023,252 expedida en Junno 11 de 1991, incorporada en la presente mediante la referencia. Tales parches pueden construirse para suministro continuo, pulsátil o sobre demanda de agentes farmacéuticos. Las técnicas de colocación directa o indirecta pueden utilizarse cuando es deseable o necesario para introducir la composición farmacéutica al cerebro. Las técnicas directas usualmente involucran la colocación de una catéter de suministro de droga en el sistema ventpcular de los huespedes para desviar la barrera sangre-cerebro. Tal sistema de suministro implantable utilizado para el transporte de factores biológicos para regiones anatómicas especificas del cuerpo se describen en la Patente de E.U. No. 5,011,472 la cual se incorpora en la presente mediante la referencia . Las técnicas indirectas que se prefieren generalmente usualmente involucran formular las composiciones para proporcionarse para la latericia de la droga mediante la conversión de drogas hidrofilicas en drogas solubles en lipido. La letantation generalmente se logra a través del bloqueo de grupos hidroxi, carbonilo, sulfato y amina primaria presentes en la droga para dar la droga mas soluble en lipido y dócil para el transporte a través de la barrera sangre-cerebro. De manera alternativa, el suministro de las drogas hidrofilicas puede mejorarse mediante infusión mtra-arterial de soluciones hipertónicas que pueden abrir transientemente la barrera sangre-cerebro. Los siguientes ejemplos sintéticos y biológicos se ofrecen para ilustrar esta invención y no se consideran en ninguna forma como limitantes del alcance de la invención. A menos que se establezca de otro modo, todas las temperaturas son en grados Celsius. EJEMPLOS En los ejemplos de abajo, las siguientes abreviaturas tienen los siguientes significados. Si no se identifica una abreviatura, generalmente se acepta su significado. atm = atmosferas ATP = trifosfato de adenosina br s = singlete amplio C = control de crecimiento °C = grados Celsius CDCl ¡ = cloroformo deuterizado d = doblete DCC = N, N-diciclohexilcarbodumida DCM = dielorometano DIEA = diiopropiletilamma DMEM = Dulbeco' s Modifíed Eagle' s Médium DMF = N, N-dimetilformamida DMSO = dimetilsulfoxido EDC = 1- ( 3d?met?lammo-prop?l ) -3-et?lcarbod??m?da EDTA = acido tetraacetico de etilendiamma = etilen glicolbis- (beta-ammoetileter) -N, N' -acido EGTA tetraacetico equiv = equivalente Em. = emisión EtOAc = acetato de etilo Et3N = tpetil amina Ex. = excitación (o Ejemplo, dependiendo del contexto) DTT = ditiotreitol g = gramos = concentración de la droga resultante en una G150 inhibición del crecimiento del 50% h = hora hrs . = horas = N-(2-h?drox?et?l)p?peracma-N'-(2-ac?do HEPES etanosulfónico HOBt = 1-h?drox?benzotpazola HPLC = cromatografía liquida de alto rendimiento = concentración de la droga resultante en una IC50 inhibición del 50% L = litro = concentración de la droga resultante en una LC50 reducción del 50% en la proteina medida m = multiplet M = molar Me = metil m/e = masa-a-proporción de carga MeOH = metanol min = minutos mg = miligramos mL o ml = mililitro mm = milimetro mM = milimolar mol = mol mmol = milimol MHz = megahertz MS = espectroscopia de masa N = normal nm = nanómetros NMR = resonancia magnética nuclear Pd/C = paladio sobre carbono q = cuarteto = agregar una cantidad suficiente para lograr un q.v. cierto estado rt = temperatura ambiente Rf = migración relativa = singlete sec = segundos SRB = Sulforhodamma-B t = tpplete TCA = acido tricloroacetico TFA = acido tpfluoroacetico THF = tetrahidrofurano Ti = crecimiento en la presencia de droga TLC o tic = cromatografía de capa delgada Tris o Tps-HCl tris (hidroximetil ) aminometano hidrocloruro Tz = tiempo cero w/v = peso por volumen v/v = volumen por volumen µL o µl = microlitro µM = micromolar Todos los materiales de inicio químicos se obtuvieron a partir de proveedores y se utilizaron sin purificación adicional. El Esquema 2 de abajo ilustra las reacciones utilizadas en los Ejemplos 1-3.
H-/í3tí-C Ejemplo 1 Preparación de Metil 2- (4- ciclopropanocarboxamidofenilsulfanil) -5-amino-6- (5-metilpirazol-3-ilamino) -4-pir midincarboxilato (Compuesto 7) Preparación de Metil 5-Nitroorotato (compuesto 2) La sal de potasio de ácido 5-n?troorot?co (25.0 g, 0.1 mol) se disolvió en MeOH (75 ml ) . Se agregó gota a gota H2SO concentrado (21 ml ) . La reacción se refluyo durante 12 horas. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, se recolectó el precipitado blanco mediante filtración, se lavaó con agua (50 ml Por 4), y se secó bajo vacio durante 48 horas para aforar el compuesto 2 como un polvo blanco (26.0 g, 75%) .
RfO.10 (10% MeOH/DCM); A NMR (300 MHz, DMSO-dg) d 11.90 (br s, 2H), 3.8 (s, 3H) ; MS (elecroaspersión) m/e 216 (C6H5N306+H) . B. Preparación de Metil 2 , 6-dicloro-5-nitro-4-pirimidin carboxilato (compuesto 3) El compuesto 2 (1.00 q , 3.97 mmol) se disolvió en POCI3 (4 ml ) . Se agregó gota a gota dietilanilina (1.3 ml ) a temperatura ambiente. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Y después se refluyó durante 20 mm. La mezcla se concentro bajo presión reducida. El residuo oleoso resultante se vació lentamente sobre una mezcla de hielo y agua (10 ml) . La mezcla se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 2) . La solución orgánica combinada se lavó con 0.5 M HCl (10 ml), NaHC03 saturado (10 ml ) y salmuera (10 ml) . Secado sobre Na2SO,j y concentración bajo presión reducida se aforó un aceite amarillo (0.78 g, 78%). MS (electroaspersión) m/e 252 (C6H3Cl2N304+H) . C. Preparación de 4-Ciclopropanocarboxamidotiofenol (compuesto 5) A 4-aminotiofenol (9.4 g, 75.0 mmol, 1.5 equiv) y piridina (8.09 ml, 100.0 mmol, 2 equiv) a 0°C se agregó ciclopropanocarbonil cloruro (4.58 ml, 50.0 mmol, 1 equiv) gota a gota. La reacción se agitó de 0o a temperatura ambiente durante la noche, se diluyó con EtOAc (200 ml ) , se lavó con ÍN HCl (50 ml x 4), se secó sobre Na2S0 , se concentró, y se secó bajo vacio para producir el compuesto 5 como un sólido blanquecino (8.5 g, 88%) . Rf0.50 (50% EtOA/hexano); XH NMR (300 MHz, DMSO-dJ d 10.10 (s, 1H) , 7.55 J=5.8 Hz, 2H), 7.30 (d, J=5.8 Hz, 2H), 5.22 (s, 1H), 1.60-1.80 (m, 1H) , 0.70-0.90 (m, 4 H) ; MS (elecroaspersión) m/e 194 (AoHnNOS+H) . D. Preparación de Metil 2 (ciclopropanocarboxamido-fenilsulfanil) -5-nitro-6- (5-metilpirazol-3-ilamino) -4-pirimidincarboxilato (compuesto 6) Al compuesto 3 (1.00 g, 3.76 mmol, 1 equiv) y 2,6-lutidina (1.31 ml, 11.25 mmol, 3 equiv) en dioxano (5 ml) a temperatura ambiente se le agregó 3-amino-5-metil-pirazol (0.38 g, 3.95 mmol, 1.05 equiv, en 5 ml de dioxano) gota a gota. Después de agitar a temperatura ambiente durante 0.5 horas, se agregó 4-c?clopropanocarboxam?do-t?ofenol (0.87 g, 4.5 mmol, 1.2 equiv) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyó con etil acetato y se lavo con 1 N HCl (50 ml ) y NaHC03 saturado (50 ml ) . La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró bajo presión reducida, y se purificó mediante cromatografía de columna rápida para producir el compuesto 6 como un sólido amarillo (1.2 g, 70%) . Rf0.3 (3% MeOH/DCM) ; MS (elecroaspersión) m/e 470 (C20H19N7O5S+H) . E. Preparación de Metil 2- (4-ciclopropanocarboxamido-fenilsulfanil) -5-amino-6- (5-metilpirazol-3-ilamino) -4-pirimidincarboxilato (compuesto 7) El compuesto 6 (1.00 g) se disolvió en MeOH (10 ml ) a temperatura ambiente. Se agregó cuidadosamente a la solución Pd/C (tipo Degusa) (10%, p/p, 0.5 g) . La mezcla se purgó con H2 durante 10 min y se agitó bajo atmósfera H2 (1 atm) a temperatura ambiente durante la noche. El catalizador se filtró con celita y se lavó con MeOH (30 ml x 3) . El filtrado se concentro y purificó mediante cromatografía de columna rápida con 0%-6% MeOH/DCM para producir el compuesto 7 como un sólido amarillo (0.94 g, 98%) . Rf0.3 (5% MeOH/DCM) ; A NMR (300 MHz, CDC13) d 11.91 (s, 1 H) , 10.19 (s, 1 H) 9.52 (s, 1 H;),7.70 (d, <J=8.4 Hz, 2H), 7.47 (d, J=8.4 Hz, 2H) , 6.70 (s, 2 H) , 5.38 (s, 1 H), 3.81 (s, 3 H) , 1.96 (s, 3 H) , 1.82 (m, 1 H), 0.81 (m, 4 H) ; MS ( elecroaspersion) m/e 440 (C20H2:LN7O3S+H) . Ejemplo 2 Preparación del Ácido 2- (4- ciclopropanocarboxamidofenilsulfanil) -5-amino-6- (5- metilpirazol-3-ilamino) -4-pirimidincarboxilico (compuesto 8) El compuesto 7 (45 mg, 0.1 mmol, 1 equiv) se disolvió en THF (1 ml). Se agregó a la solución LiOH (1 ml ) , 0.4 N, 0.4 mmol, 4 equiv) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se acidificó a pH = 5-6 con HCl (1 N) diluido, se concentró bajo presión reducida a temperatura ambiente, y se secó bajo alto vacio durante 48 horas, para aforar el producto crudo, que se utilizo directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. Se purificó una pequeña muestra con HPLC de fase inversa para aforar el compuesto 8 como un sólido blanco. A NMR (300 MHz, DMSO-dJ d 10.48 (br s, 1 H) , 10.40 (s, 2 H) 9.60 (s, 1 H),7.71 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.65 (br s, 1 H), 7.49 (d, J=8.1 Hz, 2H) , 5.35 (s, 1 H), 1.95 (s, 3 H), 1.80-1.90 (m, 1 H) , 0.70-0.90 (m, 4 H) ; MS (elecroaspersión) m/e 426 (C19H19N7O3S+H) . Ejemplo 3 Preparación de Metil 2- (4- ciclopropanocarboxamidofenilsulfanil) -5-amino-6- (5- metilpirazol-3-ilamino) -4-pirimidincarboxamida (compuesto 9) Al compuesto 8 (crudo, ~0.12 mmol, 1 equiv) en DCM/DMF (10 ml, 1:1, v/v) se le agregó DIEA (0.21 ml, 1.2 mmol, 10 equiv) , MeNH2 (0.12 ml, 2 N/THF, 0.24 mmol, 2 equiv) , HOBt (92 mg, 0.60 mmol, 5 equiv) y EDC (115 mg, 0.60 mmol, 5 equiv) de manera secuencial. La reacción se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante la noche, se diluyó con EtOAc (50 ml), se lavó con NaHC03 saturado (20 ml x 3), se seco sobre Na2S04, se concentró bajo presión reducida y se purificó en TLC preparativo con 5% Et3N/10% MeOH/DCM para producir el compuesto 9 deseado como sólido amarillo claro (17 mg, 32% a partir del éster) . RE0.40 (5% Et3N/10% MeOH/DCM); MS (elecroaspersión) m/e 439 (C20H22N8O2S+H) . Ejemplo 4 Preparación de Etil 2-(4- ciclopropanocarboxamidofenilsulfanil) -5-amino-6- (5-metilpirazol-3-ilamino) -4-pirimidincarboxilato (compuesto 11) A. Preparación de Etil 2- (4-ciclopropanocarboxamido-fenilsulfanil) -5-nitro-6- (5-metilpirazol-3-ilamino) -4-pirimidincarboxilato (compuesto 10) Se preparó el compuesto del titulo en la manera descrita arriba por el iniciador éster de metilo a partir del etil 2, 6-d?cloro-5-n?trop?r?m?dincarbox?lato comercialmente disponible (Matriz Scientific, South Carolina) para proporcionar un solido amarillo. Rf0.35 (5% MeOH/DCM) ; A NMR (300 MHz, CDC13) d 10.55 (br s, 1 H), 8.68 (br s, 1 H), 7.82 (s, J=9.0 Hz, 2H), 7.55 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.50 (br s, 1 H), 5.62 (br s, 2 H),4.51 (q, J=7.5 Hz, 2H), 2.26 (s, 3 H), 1.68-1.78 (m, 1 H) , 1.43 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 1.08-0.96 (m, 2 H) ; MS (elecroaspersión) m/e 484 (C21H21N7O5S+H) . B. Etil 2- (4-ciclopropanocarboxamido enilsulfanil) -5-amino-6- (5-metilpirazol-3-ilamino) -4-pirimidincarboxilato (compuesto 11 Se preparó el compuesto del titulo en la manera descrita arriba por el éster de metilo para proporcionar un sólido amarillo. Rf0.33 (10% MeOH/DCM); A NMR (300 MHz, DMSO-dg) d 11.89 (s, 1H) 9.48 (s, 1 H) 7.80 (d, J=10.8 Hz, 2H) , 7.49 (d, J=10.7 Hz, 2H), 6.71 (br s, 2 H), 5.34 (s, 1 H), 4.28 (q, J=8.1 Hz, 2H),1.95 (s, 3 H) , 1.80-1.8 (m, 1 H) , 1.25-1.38 (m, 2 H) 0.80-0.85 (m, 2 H ) ; MS (elecroaspersión) m/e 454 (C2?H23N703S+H) . Ejemplo 5 Preparación de N- [2- (N, N-dimetilamino) etil] -2- (4- ciclopropanocarboxamidofenilsulfanil) -5-amino-6- (5-metilpirazol-3-ilamino) -4-pirimidincarboxamida (compuesto 12) Se preparó el compuesto del titulo en la manera descrita arriba para el compuesto 9 con la excepción que el reactivo metilamina se reemplazo con 2 - { N, N-dimetilamino) etilamina. El compuesto del titulo se recupero como un solido amarillo blanquecino Rf0.45 (10% Et3N/10%MeOH/DCM) ; Ejemplos 6 y 7 Preparación de Etil 2- (4- ciclopropanocarboxamidofenilsulfonil) -5-amino-6- (5-metilpirazol-3-ilamino) -4-pirimidincarboxilato (compuesto 13) y Preparación de Etil 2- (4-ciclopropano- carboxamidofenilsulfinil) -5-amino-6- (5-metilpirazol-3- ilamino) -4-pirimidincarboxilato (compuesto 14) Al compuesto 11 (45 mg, 0.10 mmol, 1 equiv) en THF (3 ml) se agregó solución acuosa de Oxano 0.1 M (1.1 ml, 0.11 mmol, 1.1 equiv) gota a gota y agua (2 ml) a temperatura ambiente. La solución clara se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó Na2S2?3 acuoso (1 M, 5 ml ) y NaHC03 saturado. La mezcla se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 10 min, se extrajo con EtOAc (20 ml x 5) . Los extractos combinados se secaron sobre Na2S04 y se concentraron ba o presión reducida.
Los productos crudos se purificaron con TLC preparativo con % MeOH/DCM para producir la sulfota 13 y el sulfóxido 14 como sólidos amarillos Compuesto 13 (11 mg, 23%) Rf0.50 (10% MeOH/DCM) ; MS (elecroaspersión) m/e 486 (C2?H23N705S + H; Compuesto 14 (22 mg, 47%) Rf0.40 (10% MeOH/DCM) ; MS (elecroaspersión) m/e 470 (C2?H23N704S + H¡ Ejemplo 8 N- (2-Piperidin-l-iletil) 2- (4-ciclopropanocarboxamido- fenilsulfanil) -5-amino-6- (5-metilpirazol-3-ilamino) -4- pirimidincarboxamida (compuesto 17) A una mezcla del compuesto 11 (250 mg, 0.55 mmol, 1 equiv) en CH2CI2 seco a 0°C se agregó trimetilaluminio (1-6 ml, 2M/tolueno, 3.2 mmol, 5.8 equiv) gota a gota. Después de agitarlo durante 5 min, se agregó 2-piperidin-l-iletanamina (0.86 ml, 0.61 mmol, 1.1 equiv) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche bajo una atmósfera de nitrógeno. La reacción se templó con 1.5 N HCl (10 ml) y el sólido resultante se filtró. El sólido se lavó con agua y CH2CI2. El material crudo se purificó entonces mediante cromatografía de columna para producir el producto 17 deseado como un sólido amarillo aclro (250 mg) ; ?ü NMR (DMSO, 400 MHz) d 11.95 (s, 1 H) , 10.45 (s, 1 H), 9.39 (br s, 1 H) 8.29 (s, 1H), 7.73 (d, J=8 . 4 Hz, 2H), 7.50 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.83 (s, 2 H), 5.48 (s, 1 H), 3.30-3.35 (m, 2 H), 2.37-2.50 (m, 6 H), 2.00 (s, 3 H), 1.81 (m, 1 H) 1.40-1.50 (m, 4 H) 1.39 (br s, 2 H) , 0.81 (d, J=5.9 Hz, 4H); MS (elecroaspersión) m/e 536 (A6H33N9O2S+H) . Los Ejemplos 9-27 se prepararon de la misma manera como en el Ejemplo 8 al sustituir la amina apropiada por 2-piperidin-1-iletanamina . Ejemplo 9 N- (2-Metoxietil) 2- (4-ciclopropanocarboxamidofenilsulf nil) - 5-amino-6- (5-metilpirazol-3-ilamino) -4-pirimidincarboxamida (compuesto 43) A partir de 2-metoxietanamina y el Compuesto 11 se obtuvo el Ejemplo 9: A NMR (400 MHz, DMSO-dJ d 11.96 (brs, 1 H), 10.43 (br s, 1 H) , 9.41 (br s, 1 H) , 8.27 (br s, 1 H) , 7.72 (br s, 2 H) , 7.50 (br s, 2 H), 6.82 (br s, 2 H) , 5.47 (s, 1 H), 3.56 (br s, 2 H) , 3.40 (s, 3 H), 1.97 (s, 3 H), 1.79 (m, 1 H), 1.16 (br s, 2 H) , 0.80 (br s, 4 H) ; MS Alectroaspersión) m/e 483 (C22H26N8O3S+H) Ejemplo 10 O Morfolin-4-il 2- (4-ciclopropanocarboxamidofenilsulfanil) -5- amino-6- (5-metilpirazol-3-ilamino) -4-pirimidincarboxamida (Compuesto 44) A partir de morfolina y el Compuesto 11 se obtuvo el Ejemplo 10: XH NMR (400 MHz, DMSO- J d 11.90 (s, 1 H) , 10.43 (s, 1 H) , 9.18 (s, 1 H) , 7.71 (d, J= 8.0 Hz, 2 H), 7.48 (d, J= 8.0 Hz, 2 H), 5.76 (s, 1 H), 5.31 (s, 2 H), 3.58-3.64 (m, 4 H), 3.64 (br s, 2 H) , 3.39 (br s, 2 H) , 2.01 (s, 3 H) , 1.82 (m, 1 H) , 0.81 (d, J= 4.0 Hz, 4 H) ; MS (electroaspersión) m/e 495 (C23H26N8O3S+H) - Ejemplo 11 Tiomorfolin-4-il 2- (4-ciclopropanocarboxamidofenilsulf nil) - 5-amino-6- (5-metilpirazol-3-ilamino) -4-pirimidincarboxamida (Compuesto 45) A partir de morfolina y el Compuesto 11 se obtuvo el Ejemplo 11: 1R NMR (400 MHz, DMSO-dJ d 11.88 (br s, 1 H) , 10.42 (br s, 1 H), 9.16 (br s, 1 H), 7.71 (d, J= 8.0 Hz, 2 H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 2 H) , 5.46 (s, 1 H), 5.17 (br s, 2 H) , 3.83 (br s, 2 H) , 3.60 (br s, 2 H), 2.69 (br s, 2 H) , 2.55 (br s, 2 H), 1.99 (s, 3 H) , 1.81 (m, 1 H), 0.81 (d, J= 4.0 Hz, 4 H) ; MS (electroaspersión) m/e 511 (C23H26 8O2S2+H) . Ejemplo 12 N-Piridin-4-il 2- (4-ciclopropanocarboxamidofenilsulfanil) -5- amino-6- (5-metilpirazol-3-ilamino) -4-pirimidincarboxamida (Compuesto 51) A partir de 4-aminopiridina y el Compuesto 11 se obtuvo el Ejemplo 12: XH NMR (400 MHz, DMSO-dJ d 12.05 (br s, 1 H), 10.52 (s, 1 H) , 10.43 (s, 1 H), 9.72 (s, 1 H) , 8.53 (br s, 2 H) , 7.85 (br s, 2 H), 7.76 (br s, 2 H), 7.56 (br s, 2 H) 7.03 (s, 2 H) , 5.64 (s, 1 H), 2,05 (s, 3 H), 1.99 (m, 1 H) , 0.84 (br s, 4 H) ; MS (electroaspersión) m/e 502 C24H23N9O2S + H) Ejemplo 13 o. o N-(2-Morfolin-4-iletil) 2- (4- ciclopropanocarboxamidofenilsulfanil) -5-amino-6- (5-metilpirazol-3-ilamino) -4-pirimidincarboxamida (Compuesto 52) A partir de 2-morfol?n-4-?letanam?na y el Compuesto 11 se obtuvo el Ejemplo 13: ?W NMR (400 MHz, DMSO-dJ d 11.95 (s, 1 H), 10. 44 (s, 1 H), 9.41 (s, 1 H), 8.32 (s, 1 H), 7.73 (d, J= 8.2, 2 H) , 7.51 (d, J= 8.2 Hz, 2 H) , 6.84 (s, 2 H), 5.47 (s, 1H), 3.58 (br s, 4 H) , 3.31 (br s, 2 H), 2.41-2.51 (m, 6H),2.00 (s, 3 H), 1.82 (m, 1 H) , 0.81 (d, J= 5.4 Hz, 4 H); MS (electroaspersion) m/e 538 (C25H31N9O3S+H) . Ejemplo 14 Piperidin-1-il 2- (4-ciclopropanocarboxamidofenilsulfanil) -5- amino-6- (5-metilpirazol-3-ilamino) -4-pirimidincarboxamida (Compuesto 53) A partir de piperidina y el Compuesto 11 se obtuvo el Ejemplo 14: A NMR (400 MHz, DMSO-dg) d 11.88 (s, 1 H) , 10.43 (s, 1 H) , 9.12 (s, 1 H), 7.71 (d, J= 8.5 Hz, 2 H), 7.49 (d, J= 8.5 Hz, 2 H), 5.45 (s, 1 H) , 5.09 (s, 2 H), 3.51 (br s, 2 H) , 3.23 (br s, 2 H), 1.97 (s, 3 H), 1.81 (m, 1 H), 1.57 (br s, 4 H), 1.43 (br s, 2 H) , 0.81 (d, J= 6.0 Hz, 4 H) ; MS (electroaspersión) m/e 493 (C24H28 802S+H) . Ejemplo 15 o N- (Tetrahidrofuran-2-ilmetil) 2- (4- ciclopropanocarboxamidofenilsulfanil) -5-amino-6- (5-metilpirazol-3-ilamino) -4-pirimidincarboxamida (Compuesto 54) A partir de l-tetrahidrofuran-2-ilmetanamina y el Compuesto 11 se obtuvo el Ejemplo 15: A NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 10.50 (s, 1 H), 9.63 (s, 1 H) , 8.20 (s, 1 H), 7.75 (d, J= 8.2 Hz, 2 H), 7.51 (d, J= 8.2 Hz, 2 H), 5.57 (s, 1 H) , 3.92 (t, J= 5.7 Hz, 1 H), 3.75 (d, J= 6.9 Hz, 1 H) , 3.63 (d, J= 7.1 Hz, 1 H), 3.24-3.33 (m, 2 H), 2.03 (s, 3 H) , 1.81-1.86 (m, 4 H), 1.49-1.53 (m, 1 H) , 0.82 (d, J= 5.7 HZ, 4 H) ; MS (electroaspersión) m/e 509 (C24H28N803S+H) .
Ejemplo 16 N - NH J- - N- (3-Metoxipropil) 2- (4- ciclopropanocarboxamidofenilsulfanil) -5-amino-6- (5-metilpirazol-3-ilamino) -4-pirimidincarboxamida (Compuesto 55) A partir de 3-metox?propanam?na y el Compuesto 11 se obtuvo el Ejemplo 16: A NMR (400 MHz, DMSO-dJ d 10.49 (s, 1 H), 9.54 (s, 1 H), 8.38 (t, J= 5.9 Hz, 1 H) , 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 2 H) , 7.51 (d, J= 8.5 Hz, 2 H), 5.49 (s, 1 H), 3.35 (t, J = 6.1 Hz, 2 H), 3.25-3.30 (m, 5 H), 2.01 (s, 3 H), 1.85 (m, 1 H) , 1.69-1.75 (m, 2 H), 0.81 (d, J= 6.0 Hz, 4 H); MS (electroaspersion) m/e 497 (C23H28 8O3S+H) - Ejemplo 17 N-(2-Metiltioetil) 2- (4- ciclopropanocarboxamidofenilsulfanil) -5-ammo-6- (5- metilpirazol-3-ilam?no) -4-pirimidincarboxamida (Compuesto 56) A partir de 2- (metiltio) etanamina y el Compuesto 11 se obtuvo el Ejemplo 17: A NMR (400 MHz, DMSO-dJ d 10.50 (s, 1 H), 9.58 (s, 1 H), 8.49 (s, 1 H), 7.75 (d, J= 7.9 Hz, 2 H), 7.51 (d, J = 7.9 Hz, 2 H), 5.46 (s, 1 H), 3.42 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 2.62 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 2.09 (s, 3 H), 2.00 (s, 3 H), 1.84 (m, 1 H) , 0.81 (d, J= 5.3 Hz, 4 H); MS (electroaspersión) m/e 499 (C22H26N8O2S2+H) . Ejemplo 18 N- (ter-Butil) 2- (4-ciclopropanocarboxamidofenilsulfanil) -5- amino-6- (5-metilpirazol-3-ilamino) -4-pirimidincarboxamida (Compuesto 57) A partir de ter-butilamina y el Compuesto 11 se obtuvo el Ejemplo 18: XH NMR (400 MHz, DMSO-dJ d 12.02 (s, 1 H), 10.41 (s, 1 H), 9.43 (s, 1 H) , 7.73 (d, J= 8.6 Hz, 2 H) , 7.65 (s, 1 H), 7.50 (d, J= 8.6 Hz, 2 H) , 6.83 (s, 2 H) , 5.86 (s, 1 H) , 2.09 (s, 3 H), 1.81 (m, 1 H), 1.29 (s, 9 H) , 0.81 (d, J= 6.2 Hz, 4 H) ; MS (electroaspersión) m/e 481 ;C23H28N8O2S+H; Ejemplo 19 NH UN' ,ÍA H ,\ O N N- (2-Furilmetil) 2- (4-ciclopropanocarboxamidofenilsulfanil) - 5-amino-6- (5-metilpirazol-3-ilamino) -4-pirimidincarboxamida (Compuesto 58) A partir de 1- (2-fupl ) metanamma y el Compuesto 11 se obtuvo el Ejemplo 19: A NMR (400 MHz, DMSO-dg) d 10.44 (s, 1 H), 9.45 (s, 1 H), 8.67 (s, 1 H), 7.73 (d, J = 7.5 Hz, 2 H), 7.58 (s, 1 H), 7.50 (d, J= 7.5 Hz, 2 H), 6.40 (s, 1 H), 6.25 (s, 1 H), 5.43 (s, 1 H), 4.42 (d, J= 4.0 Hz, 2 H), 1.99 (s, 3 H), 1.83 (br s, 1 H), 0.82 (d, J= 4.3 Hz, 4 H); MS (electroaspersion) m/e 505 (C24H24N8?3S+H) . Ejemplo 20 N-(2-Tien-2-ilmetil) 2-(4- ciclopropanocarboxamidofenilsulfanil) -5-amino-6- (5-metilpirazol-3-ilamino) -4-pirimidincarboxamida (Compuesto 59) A partir de l-t?en-2-?lmetanam?na y el Compuesto 11 se obtuvo el Ejemplo 20: A NMR (400 MHz, DMSO-dg) d 10.52 (s, 1 H), 9.69 (s, 1 H) , 8.90 (t, J= 6.1 Hz, 1 H) , 7.74 (d, J= 8.4 Hz, 2 H) , 7.50 (d, J= 8.4 Hz, 2 H), 7.39 (d, J= 4.9 Hz, 1 H) , 6.96-7.01 (m, 2 H), 5.49 (s, 2 H), 4.58 (d, J= 6.1 Hz, 2 H), 1.98 (s, 3 H), 1.85 (m, 1 H) , 0.82 (d, J= 6.0 Hz, 4 H); MS (electroaspersion) m/e 521 (C24H24N802S2 + H) . Ejemplo 21 N-NH i' .<}-- HN '^ -' hl -MJ H N ,' 1 ¡SJ ^. -. J Z' C 7" N "S - N-Fenil 2- (4-ciclopropanocarboxamidofenilsulfanil) -5-am?no-6- (5-metilpirazol-3-ilamino) -4-pirimidincarboxamida (Compuesto 60) A partir de anilina y el Compuesto 11 se obtuvo el Ejemplo 21: 1H ?MR (400 MHz, DMSO-dg) d 12.05 (s, 1 H) , 10.49 (s, 1 H), 9.83 (s, 1 H), 9.60 (s, 1 H), 7.79 (d, J= 8.1 Hz, 2 H), 7.57-7.60 (m, 4 H), 7.33 (t, J = 7.4 Hz, 2 H) , 7.11 (t, J = 7.1 Hz, 1 H) , 6.93 (s, 2 H), 5.87 (s, 1 H), 2.11 (s, 3 H), 1.85 (m, 1 H), 0.85 (d, J= 5.4 Hz, 4 H) ; MS (electroaspersión) m/e 501 (C25H24 802S+H) . Ejemplo 22 N-(2-Metoxi-l-metiletil) 2- (4- ciclopropanocarboxamidofenilsulfanil) -5-amino-6- (5-metilpirazol-3-ilamino) -4-pirimidincarboxamida (Compuesto 61) A partir de l-metoxipropano-2-amina y el Compuesto 11 se obtuvo el Ejemplo 22: ?ti NMR (400 MHz, DMSO-dg) d 10.43 (s, 1 H), 9.43 (s, 1 H), 7.94 (d, J= 8.7 Hz, 1 H), 7.74 (d, J= 8.6 Hz, 2 H) , 7.51 (d, J= 8.6 Hz, 2 H), 5.61 (s, 1 H), 4.08 (m, 1 H), 3.29-3.37 (m, 2 H) , 3.27 (s, 3 H), 2.03 (s, 3 H), 1.75 (m, 1 H), 1.10 (d, J= 6.7 Hz, 3 H) , 0.82 (d, J= 6.2 Hz, 4 H) ; MS (electroaspersión) m/e 497 (C23H28N8O3S+H) . Ejemplo 23 N-Ciclohexil 2- (4-ciclopropanocarboxamidofenilsulfanil) -5- amino-6- (5-metilpirazol-3-ilamino) -4-pi imidincarboxamida (Compuesto 62) A partir de ciclohexilamina y el Compuesto 11 se obtuvo el Ejemplo 23: A NMR (400 MHz, DMSO-dg) d 12.03 (br s, 1 H), 10.45 (s, 1 H), 9.44 (s, 1 H), 7.71-7.76 (m, 3 H), 7.50 (d, J= 7.8 Hz, 2 H), 6.79 (s, 1 H), 5.86 (s, 1 H), 2.09 (s, 3 H), 1.82 (m, 1 H), 1.54-1.71 (m, 4 H), 1.15-1.31 (m, 6 H), 0.82 (d, J = 5.3 Hz, 4 H); MS (electroaspersión) m/e 507 (AsAoNgOzS+H)- Ejemplo 24 N-Tetrah?dro-2H-piran-4-?l 2- (4- ciclopropanocarboxamidofenilsulfanil) -5-amino-6- (5-metilpirazol-3-ilamino) -4-pirimidincarboxamida (Compuesto 63) A partir de tetrah?dro-2iAp?ran-4-am?na y el Compuesto 11 se obtuvo el Ejemplo 24: A NMR (400 MHz, DMSO-dg) d 11.99 (s, 1 H) , 10.44 (s, 1 H), 9.43 (s, 1 H) , 7.94 (m, 1 H) , 7.93 (d, J= 8.5 Hz, 2 H), 7.51 (d, A= 8.5 Hz, 2 H), 6.82 (s, 2 H), 5.69 (s, 1 H) , 3.79-3.88 (m, 3 H), 3.32-3.40 (m, 2H) , 2.05 (s, 3 H), 1.69-1.84 (m, 3 H) , 1.48-1.51 (m, 2 H), 0.82 (d, = 6.0 Hz, 4 H) ; MS (electroaspersión) m/e 509 (C24H28N8O3S+H)- Ejemplo 25 N- (l-Metilpiperidin-4-il) 2- (4- ciclopropanocarboxamidofenilsulfanil) -5-amino-6- (5-metilpirazol-3-ilamino) -4-pirimidincarboxamida (Compuesto 64) A partir de l-metilpiperidin-4-amina y el Compuesto 11 se obtuvo el Ejemplo 25: XH NMR (400 MHz, DMSO-dg) d 12.00 (br s, 1 H) , 10.48 (s, 1 H) , 9.44 (s, 1 H), 7.93 (d, 1 H), 7.75 (d, 2H, J= 8.5 Hz, 2 H), 7.50 (d, J= 8.5 Hz, 2 H), 6.81 (s, 2 H), 5.68 (s, 1 H), 3.34 (br s, 1 H) 2.81 (br s, 2 H) , 2.52-2.55 (m, 5 H), 2.32 (s, 3 H), 1.76-1 5 (m, 3 H) , 1.59-1.56 (m, 2 H), 0.82 (d, J= 6.2 Hz, 4 H) ; MS (electroaspersión) m/e 522 (C25H31N9O2S+H) - Ejemplo 26 ?- (2,2, 2-Trifluoroetil) 2-(4- ciclopropanocarboxamidofenilsulfanil) -5-amino-6- (5- metilpirazol-3-ilamino) -4-pirimidincarboxamida (Compuesto 65) A partir de 2 , 2 , 2-tr?fluoroetanamina y el Compuesto 11 se obtuvo el Ejemplo 26: XH NMR (400 MHz, DMSO-dg) d 11.95 (s, 1 H), 10.45 (s, 1 H), 9.51 (s, 1 H), 8.84 (s, 1 H), 7.74 (d, J= 7.8 Hz, 2 H) , 7.52 (d, J= 7.8 Hz, 2 H),6.89 (s, 2 H) , 5.36 (s, 1 H), 4.04 (m, 2 H), 1.97 (s, 3 H), 1.81 (m, 1 H), 0.82 (d, J= 5.1 Hz, 4 H); MS (electroaspersión) m/e 507 (C2iH2?F3 8?2S+H) . Ejemplo 27 N -NH v- HN' H Al2í\ N' 'M N o 1 '"^Jsl O N- (4-Metilpiperazin-l-il) 2- (4- ciclopropanocarboxamidofenilsulfanil) -5-amino-6- (5-metilpirazol-3-ilamino) -4-pirimidincarboxamida (Compuesto 68) A partir de 1-met?lp?peraz?na y el Compuesto 11 se obtuvo el Ejemplo 27: A NMR (300 MHz, DMSO-dg) d 10.48 (s, 1 H), 9.54 (s, 1 H), 7.72 (d, J= 8.4 Hz, 2 H), 7.5 (d, J= 8.4 Hz, 2 H), 5.6 (s, 1 H) , 4.82 (s, 2 H), 3.5-3.7 (m, 4 H), 2.6 (s, 3 H), 2.3-2.4 (m, 4 H), 1.97 (s, 3 H), 1.75-1.85 (m, 1 H), 0.78-0.85 (m, 4 H); MS (electroaspersión) m/e 508 (C2A29N9O2S+H) .
Ejemplo 28 Etil 2- (6-acetilamido-3-piridilamino) -5-amino-6- (5-metilpirazol-3-ilamino) -4-pirimidincarboxilato (Compuesto 34) El Ejemplo 28 se obtuvo al sustituir ?/-(5-aminopiridin-2-il ) acetamida para 4-ciclopropanocarboxarnido-tiofenol en la secuencia de reacción utilizada para preparar el Compuesto 11 en el Ejemplo 4: 1ti NMR (400 MHz, DMSO-dg) d 12.11 (s, 1 H), 10.26 (s, 1 H), 9.34 (s, 1 H), 8.87 (s, 1 H), 8.78 (s, 1 H), 8.23 (d, J= 8.4 Hz, 2 H) , 7.92 (d, J= 8.4 Hz, 2 H), 6.72 (s, 1 H), 6.3 5 (br s, 2 H) , 4.3 (q, J = 6.8 Hz, 2 H), 2.21 (s, 3 H), 2.05 (s, 3 H) , 1.34 (t, J=6.8 Hz, 3 H); MS (electroaspersión) m/e 412 (C18H2iN903+H) . Ejemplo 29 2-Morfolin-4-iletil 2- (4- ciclopropanocarboxamidofenilsulfanil) -5-amino-6- (5-metilpirazol-3-ilamino) -4-pirimidincarboxilato (Compuesto 18) A una mezcla del Compuesto 11 (192 mg, 0.42 mmol, 1 equiv) y 2-morfol?n-4-?letanol (4 ml ) se agregó tetraisopropoxido de titanio (0.012 ml, 0.04 mmol, 0.1 equiv) . La reacción se calentó a 100 °C durante la noche, se enfrió a temperatura ambiente, se trató con solución NaHC03 acuosa (10 ml) , y se extrajo con EtOAc (3 x 25 ml ) . La capa de EtOAc combinada se secó sobre Na2S04 y se concentró para dar un residuo gomoso. El residuo se trató con una cantidad pequeña de EtOAc/hexano (4 ml, 3:1, v/v) y el precipitado resultante se recolectó y se recristalizó a partir de EtOAc/éter de petróleo para dar el Ejemplo 29 como un sólido blanco (50 mg, 22%): XH NMR (DMSO-dg, 400 MHz) d 11.95 (s, 1 H), 10.43 (s, 1 H), 9.51 (s, 1 H), 7.72 (d, J= 8.2 Hz, 2 H), 7.49 (d, J= 8.2 Hz, 2 H), 6.70 (s, 2 H) , 5.39 (s, 1 H), 4.36 (t, J= 5.8 Hz, 2 H), 3.58 (t, J= 4.4 Hz, 4 H) , 2.65 (t, J= .8 Hz, 2 H), 2.47-2.51 (m, 4 H) , 1.97 (s, 3 H) , 1.82 (m, 1 H), 0.81 (d, J= 6.0 Hz, 4 H) MS (electroaspersión) m/e 539 Ej emplo 30 Tetrahidro-2H-piran-4-il 2- (4- ciclopropanocarboxamidofenilsulfanil) -5-amino-6- (5-metilpirazol-3-ilamino) -4-pirimidincarboxilato (Compuesto 19) A una solución del Compuesto 11 (100 mg, 0.23 mmol, 1 equiv) en tetrahidro-2fí-piran-4-ol (1 ml ) se agregó KCN (5 mg, 0.077 mmol, 0.33 equiv) . La solución se refluyó durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua. Se recolectó y purificó el sólido resultante y mediante HPLC preparativa para dar el Ejemplo 30 como un sólido blanco (40 mg, 35 %) : XH NMR (400 MHz, DMSO-dgJ d 11.96 (s, 1 H), 10.42 (s, 1 H) , 9.54 (s, 1 H), 7.72 (d, J= 8.5 Hz, 2 H), 7.51 (d, J= 8.5 Hz, 2 H), 6,74 (s, 2 H, ) , 5.44 (s, 1 H) , 5.06 (m, 1 H), 3.84-3.87 (m, 2 H), 3.46-3.52 (m, 2 H), 1.99 (s, 3 H), 1.92-1.97 (m, 2 H) , 1.81 (m, 1 H) , 1.66-1.70 (m, 2 H), 0.81 (d, J= 6.1 Hz, 4 H) ; MS (electroaspersión) m/e 510 (C24H27N70 S+H) . Se prepararon los Ejemplos 31-40 de la misma manera que los Ejemplos 29 y 30 al sustituir el alcohol apropiado por 2-morfolin-4-iletanol o tetrahidro-2H-piran-4-ol, respectivamente . Ejemplo 31 2-Metoxietil 2- (4-ciclopropanocarboxamidofenilsulfanil) -5- amino-6- (5-metilpirazol-3-ilamino) -4-pirimidincarboxilato (Compuesto 40) A partir de 2-metoxietanol y el Compuesto 11 se obtuvo el Ejemplo 3 1 : XH NMR (400 MHz, DMSO-dg; d 11.95 (s, 1 H), 10.43 (s, 1 H),9.54 (s, 1 H), 7.72 (d, J= 7.8 Hz, 2 H) , 7.50 (d, J= 7.8 Hz, 2 H) , 6.73 (s, 2 H) , 5.36 (s, 1 H), 4.37 (t, J= 4.6 Hz, 2 H), 3.65 (t, J= 4.6 Hz, 2 H), 3.26 (s, 3 H), 1.97 (s, 3 H) , 1.81-1.84 (m, 1 H) , 0.82 (d, J= 6.1 Hz, 4 H) ; MS (electroaspersión) m/e 484 (C22H25N704S+H) . Ejemplo 32 (2- (Metiltio) etil 2- (4-ciclopropanocarboxamidofenilsulfanil) - 5-amino-6- (5-metilpirazol-3-ilamino) -4-pirimidincarboxilato (Compuesto 41) A partir de 2- (metiltio) etanol y el Compuesto 11 se obtuvo el Ejemplo 32: A NMR (400 MHz, DMSO-dg) d 11.95 (s, 1 H), 10.43 (s, 1 H), 9.55 (s, 1 H), 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 2 H) , 7.50 (s, J= 8.5 Hz, 2 H), 6.75 (s, 2 H) , 5.35 (s, 1 H), 4.40 (t, J= 6.8 Hz, 2 H), 2.83 (t, J= 6.8 Hz, 2 H) , 2.18 (s, 3 H) , 1.96 (s, 3 H), 1.80-1.84 (m, 1 H) , 0.82 (d, J= 6.1 Hz, 4 H) ; MS (electroaspersión) m/e 500 (C22H25N7O3S2 + H) . Ejemplo 33 \ -NH HN H-.N JO. y O Ü Ciciohexil 2- (4-ciclopropanocarboxamidofenilsulfanil) -5- amino-6- (5-metilpirazol-3-ilamino) -4-pirimidincarboxilato (Compuesto 42) A partir de ciclohexanol y el Compuesto 11 se obtuvo el Ejemplo 33: A NMR (400 DMSO-d6 d 11.96 (s, 1 H), 10.42 (s, 1 H) ,9.52 (s, 1 H), 7.72 (d, J= 8.6 Hz, 2 H) 7.51 (d, J= 8.6 Hz, 2 H), 6.71 (s, 2 H, ) , 5.44 (s, 1 H) , 4.86-4.91 (m, 1 H), 1.99 (s, 3 H) , 1.87-1.90 (m, 2 H) , 1.82 (m, 1 H), 1.71-1.73 (m, 2 H) , 1.50-1.53 (m, 3 H), 1.36-1.39 (m, 3 H), 0.81 (d, J= 6.0 Hz, 4 H); MS (electroaspersión) m/e 508 A5H29N7O3S + H) . Ejemplo 34 2-Dimetilaminoetil 2-(4- ciclopropanocarboxa idofenilsulfanil) -5-amino-6- (5-metilpirazol-3-ilamino) -4-pirimidincarboxilato (Compuesto 46) A partir de 2- (dimetilamino) etanol y el Compuesto 11 se obtuvo el Ejemplo 34: XH NMR (400 MHz, DMSO-dg) d 11.95 (s, 1 H), 10.43 (s, 1 H), 9.53 (s, 1 H) , 7.73 (d, J = 8.4, 2 H), 7.50 (d, J= 8.4 Hz, 2 H), 6.72 (s, 2 H), 5.38 (s, 1 H), 4.33 (t, J= 5.7 Hz, 2 H), 2.61 (t, J= 5.7 Hz, 2 H) 2.24 (s, 6 H,), 1.97 (s, 3 H), 1.80 (m, 1 H) , 0.81 (d, J= 5.9 Hz, 4 H) ; MS (electroaspersión) m/e 497 (C23H28N8O3S+H) - Ejemplo 35 l-Metilpiperidln-4-il 2- (4- ciclopropanocarboxamidofenilsulf anil) -5-amino-6 (5-metilpirazol-3-ilamino) -4-pirimidincarboxilato (Compuesto 47) A partir de l-metilpiperidin-4-ol y el Compuesto 11 se obtuvo el Ejemplo 35: XH NMR (400 MHz, DMSO-dg) d 11.97 (s, 1 H), 10.43 (s, 1 H), 9.54 (s, 1 H) , 7.72 (br s, 2 H) , 7.52 (br s, 2 H), 6.73 (s, 2 H), 5.43 (s, 1 H), 4.86 (br s, 1 H) , 2.69 (br s, 2 H) , 2.35 (br s, 5 H) , 1.79-2.33 (m, 6 H) , 1.26 (br s, 2 H), 0.82 (br s, 4 H) ; MS (electroaspersión) m/e 523 (C25H30N8O3S+H) . Ejemplo 36 2-Piperidin-l-iletil 2- (4- ciclopropanocarboxamidofenilsulfanil) -5-amino-6- (5-metilpirazol-3-ilamino) -4-pirimidincarboxilato (Compuesto 48) A partir de 2-piperidin-l-iletanol y el Compuesto 11 se obtuvo el Ejemplo 36: A NMR (400 MHz, DMSO-dg) d 10.44 (s, 1 H) , 9.57 (br s, 1 H), 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 2 H) , 7.50 (d, J= 8.5 Hz, 2 H) , 6.68 (s, 2 H) , 5.38 (s, 1 H) , 4.34 (t, J= 5.9 Hz, 2 H), 2.60 (t, J= 5.9 Hz, 2 H), 2.42 (br s, 4 H), 1.91 (s, 3 H), 1.82 (m, 1 H) , 1.47-1.51 (m, 4 H), 1.39 (br s, 2 H) , 0.81 (d J= 6.0 Hz, 4 H); MS (electroaspersión) m/e 537 (C26H32N8O3S+H)- Ejemplo 37 Isopropil 2- (4-ciclopropanocarboxamidofenilsulfanil) -5-amino- 6- (5-metilpirazol-3-ilamino) -4-pirimidincarboxilato (Compuesto 49) A partir de 2-propanol y el Compuesto 11 se obtuvo el Ejemplo 37: A NMR (400 MHz, DMSO-dg) d 11.94 (s, 1 H), 10.43 (s, 1 H) , 9.51 (s, 1 H) , 7.73 (d, J= 8.2 Hz, 2 H), 7.51 (d, J= 8.2 Hz, 2 H),6.73 (s, 2 H), 5.35 (s, 1 H) , 5.12 (m, 1 H), 1.96 (s, 3 H), 1.81 (m, 1 H), 1.32 (m, 6 H), 0.81 (br s, 4 H) ; MS (electroaspersión) m/e 468 (C22H25N7O3S+H) . Ejemplo 38 2-Hidroxietil 2- (4-ciclopropanocarboxamidofenilsulfanil) -5- amino-6- (5-metilpirazol-3-ilamino) -4-pirimidinecarboxilato (Compuesto 50) A partir de etilenglicol y el Compuesto 11 se obtuvo el Ejemplo 38: XH NMR (400 MHz, DMSO-dg) d 11.95 (s, 1 H), 10.44 (s, 1 H), 9.54 (s, 1 H), 7.73 (d, J= 8.5 Hz, 2 H), 7.50 (d, J= 8.5 Hz, 2 H), 6.71 (s, 2 H) , 5.31 (s, 1 H), 4.95 (m, 1 H), 4.27 (t, J= 5.0 Hz, 2 H), 3.71 (t, J= 5.0 Hz, 2 H), 1.96 (s, 3 H), 1.82 (m, 1 H) , 0.81 (d, J= 5.9 Hz, 4 H) ; MS (electroaspersión) m/e 470 (C2?H23N704S+H) . Ejemplo 39 Bencil 2- (4-ciclopropanocarboxamidofenilsulfanil) -5-amino-6- (5-metilpirazol-3-ilamino) 4-pirimidincarboxilato (Compuesto 66) A partir de alcohol bencilo y el Compuesto 11 se obtuvo el Ejemplo 39: A NMR (300 MHz, DMSO-dg) d 11.92 (s, 1 H), 10.41 (s, 1 H), 9.54 (s, 1 H) , 7.69 (d, J= 8.4 Hz, 2 H), 7.3-7.5 (m, 7 H), 6.76 (s, 2 H), 5.38 (s, 1 H) , 5.3 (s, 2 H), 1.97 (s, 3 H), 1.75-1.85 (m, 1 H), 0.78-0.85 (m, 4 H); MS (electroaspersión) m/e 516 (C26H25N7O3S+H) . Ejemplo 40 2- (Trimetilsilil)etil) 2-(4- ciclopropanocarboxamidofenilsulfanil) -5-amino-6- (5-metilpirazol-3-ilamino) -4-pirimidincarboxilato (Compuesto 67) A partir de 2- ( trimetilsilil ) etanol y el Compuesto 11 se obtuvo el Ejemplo 40: XH NMR (300 MHz, OMSO-d6) d 11.92 (s, 1 H) , 10.41 (s, 1 H) ,9.54 (s, 1H), 7.68 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.5 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.75 (s, 2 H) , 5.38 (s, 1 H) , 4.3 (t, A= 7.8 Hz, 2 H) , 1.97 (s, 3 H) , 1.75-1.85 (m, 1 H) , 1.1 (t, J= 7.8 Hz, 2 H) , 0.78-0.85 (m, 4 H), 0.07 (s, 9 H) ; MS (electroaspersión) m/e 526 (C24H3?N703SSi + H) . Ejemplo 41 Etil 2- ( { 4- [ (ciclopropilcarbonil) amino] fenil } amino) -5-amino- 6- (5-metilpirazol-3-ilamino) -4-pirimidincarboxilato (Compuesto 36) El Ejemplo 41 se obtuvo al sustituir ?/-(4-aminofenil ) ciclopropanocarboxamida por 4-ciclopropanocarboxamido-tiofenol en la secuencia de reacción utilizada para preparar el Compuesto 11 en el Ejemplo 4: 1H NMR (400 MHz, DMSO-dg) d 11.20 (s, 1 H) , 10.32 (s, 1 H), 9,87 (s, 1 H) , 7.62 (d, J= 8.2 HZ, 2 H), 7.40 (br s, 2 H), 6.96 (br s, 2 H) , 6.18 (s, 1 H) , 4.42 (q, J = 7.0 Hz, 2 H), 2.18 (s, 3 H) , 1.80 (m, 1 H), 1.39 (t, J= 7.0 Hz, 3 H) , 0.80 (d, =4.6 Hz, 4 H); MS (electroaspersión) m/e 437 (C2?H24N8?3+H) - EJEMPLOS BIOLÓGICOS A. Ensayo PanVera Aurora cinasa Los compuestos 7-14 de arriba se probaron para su potencia contra la Aurora A recombinante (Upstate, Lake Plació, NY) utilizando el equipo de ensayo de cinasa Pan Vera Z' -Lyte-péptido Ser/Thr 1 (Invitrogen, Carlsbad , CA) . Los ensayos se llevaron a cabo en amortiguador de ensayo de cinasa (50 nM de HEPES, pH 7.5. 10 mM de MgCl2, 5 nM de EGTA, 0.05% de Br?j-35, 2 mM de DTT). Los compuestos de prueba se disolvieron micialmente en DMSO a 100X la concentración mas grande probada, entonces se diluyeron en forma serial a concentraciones de prueba de 4X en amortiguador del ensato de cinasa. Después, se agregó Aurora-A (concentración final 200-500 ng/ml), Z'-Lyte péptido Ser/Thr 1 (concentración final 2 µM) y ATP (concentración final 10 µM) de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Los ensayos se llevaron a cabo en placas de ensayo de poliestireno blanco de 96 pozos en una mitad de área (Corning, Corning, NY) en un volumen final de 20 µl . La reacción se le permitió proceder por 1 hora a temperatura ambiente en la obscuridad, en cuyo punto el desarrollo del reactivo y la detención del reactivo se agregó de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Los valores de fluorescencia de Coumarina (Ex.40 nm, Em. 465 nm) y fluoresceina (Ex. 400 nm, Em. 565 nm) se midieron en un lector de placa SpectralFluor Plus (Tecan, Dirham, NC) . Las proporciones de emisión (coumarina/fluoresceina) se determinaron y utilizaron para calcular el porcentaje de fosforilación para cada pozo. Los pozos que contienen el sustrato pero sin cinasa y los pozos que contmenh un control de peptido se utilizaron para establecer 0% y 10% de valores de fosforilación respectivamente. Típicamente 20-40% del sustrato se fosfoplaron en pozos sin inhibidor. Las curvas de respuesta de dosis de la actividad de Aurora-A relativa contra la concentración del inhibidor se trazaron con Grafit (Erithacus Software, Horley, Surrey, UK) y se utilizaron para calcular los valores IC50. B Ensayo de Inhibición Aurora B (Aurora 1) Los ensayos para la inhibición de la cinasa Aurora B se llevaron a cabo se manera similar a aquellos para la cinasa Aurora A (ver arriba) con las siguientes modificaciones. La cinasa Aurora B (San Diego, CA) se utilizaron como la enzima a una concentración de 2.5 µg/ml. La concentración ATP fue 50 µM y la reacción de cmasa se de o proceder durante 16 h. Se agrego ortovandato de sodio (20 µM) al amortiguador para inhibir los fosfatos contaminantes . A una concentración del compuesto de 100 µM en este ensayo, tanto el Compuesto 11 como el Compuesto 52 inhbieron la enzima Aurora B mediante 100 porciento. C Fototoxicidad Celular Completa de la Cinasa Aurora Ensayo : sulforhodamina B Referencia. Developmental Thrapeutics Program NCI/NIH http://dtp.nci.nih.gov/brancehes/btb/ivclsp. html Las lineas celulares derivadas del tunor humano, HCT116 o MCF7 se emplacaron en una placa de 96 pozos en DMEM que contiene 10% de suero fetal bovino y 2 mM de L-glutamina a una densidad de 500 HCT116 o 1,000 MCF7 de células por pozo y e incubaron a 37°C, 5% de C02 durante 24 horas antes de la adición de los compuestos experimentales. Los compuestos se agregaron utilizando las series de dilución indicadas para placas duplicadas y las celdas se incubaron en un medio mas el compuesto durante 96 horas. Una placa adicional se fijo en 10% de TCA en el momento de la adición del compuesto para proporcionar una medición de la población celular en el tiempo cero, el tiempo de la adición de la droga. Después de 96 horas de incubación, las células se fijaron ín situ, medinate aspiración suave del medio de cultivo y después se agrego 50 ul de hielo 10% de TCA por pozo y la incubación a 4°C durante 60 minutos. Las placas se lavaron con agua de grifo cinco veces y se les dejo secar al aire durante 5 minutos. Se agrego 50 ul de una solución del 0.4% (w/v) de Sulforhodamona B en 1% (v/v) de acido acético por pozo y las celdas se incubaron durante 30 minutos a temperatura ambiente. Después de teñir, las placas se lavaron cuatro veces con 1% de acido acético para retirar calquier tinta no encontrada y después se les dejó secar al aire durante 5m?nutos. La mancha se solubilizó con 100 ul de Tris pH 10.5 por poso y se colocó en una girador orbital durante 5 minutos. La absorbencia se leyó a 570 nm. El porcentaje de crecimiento se calculó utilizando las lecturas de absorbencia a partir de la placa de tiempo cero (Tz) y las placas de series de dilución (C) las cuales incluyeron una columna de células que crecen en el medio sin el compuesto como un control (c) utilizando las fórmulas: [ (Ti-Tz) / (C-Tz) ] x 100 para concentraciones para las cuales T?>/=Tz [ (Ti -Tz) /Tz) ] x 100 para concentraciones para las cuales TKTz. Los tres parámetros de respuesta de dosis se calcularon para cada agente exépmental . La inhibición del crecimiento de 50% (GI50) se calculó a partir de [(Ti-Tz)/(C-Tz)] x 100 = 50, la cual fue la concentración de droga resultante en un reducción del 50% en el incremento neto de la proteina (como se midió por teñido SRB) en celdas control durante la incubación de la droga. La concentración de la droga resultante en la inhibición total del crecimiento (TGI) se calculó a partir de Ti = Tz. El LC50 (concentración de la droga resultante en un 50% de reducción en la proteina medida al final del tratamiento de la droga como se comparó con la del inicio) indicando una pérdida neta de células después del tratamiento contra lo calculado a partir de [ (Ti-Tz) / (C-Tz) ] x 100 = -50. Los valores se calcularon para cada uno de estos tres par metros si se alcanzo el nivel de actividad; sin embargo, si el efecto no se alcanzo o se excedió, el valor para ese parámetro se expreso como mayor o menor que la concentración máxima o mínima probada. Los resultados de estos ensayos se establece en la Tabla II de abajo en donde los valores IC50 o GI50 se agrupan como sigue: Grupo A: IC50 o GI50 menos de 0.1 µM; Grupo B: IC50 o GI50 entre 0.1 - 1.0 µM; y Grupo C: IC50 o GI50 entre 1 - 10 µM; Tabla II

Claims (20)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de la fórmula la o Ib:
  2. Ib en donde Ar se selecciona a partir del grupo que consiste de arilo, arilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido; se selecciona del grupo que consiste de amino y amino sustituido; X se selecciona del grupo que consiste de carboxilo, esteres de carboxilo y aminoacilo; Y se selecciona a partir del grupo que consiste de oxigeno, azufre, -S(0) -S(0) y -NRy- en donde Ry se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo y alquilo sustituido; cada R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, carboxilo, esteres de carboxilo, aminoacilo, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, halo, ciano, nitro, hidroxilo, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclico y heterociclico sustituido; R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo; R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, amino, amino sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalcoxi, cicloalcoxi sustituido, arilo, arilo sustituido, aploxi, ariloxi sustituido, cicloalqiolo, cicloalquilo sustituido, cicloalcoxi, cicloalcoxi sustituido, heteroarilo, heteroaplo sustituido, heteroariloxi, heteroariloxi sustituido, heterociclico, heterociclico sustituido, heterocicloxi y heterocicloxi sustituido; y n es un entero igual a 0, 1 o 2; o isómeros, prodrogas o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde Y se selecciona del grupo que consiste de -S-, -S (O) - y -S (0)2-.
  3. 3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde es arrimo.
  4. 4. Un compuesto de la reivindicación 1, que tiene la fórmula lia o Ilb: Ha en donde: W se selecciona del grupo que consiste de amino y amino sustituido; X se selecciona del grupo que consiste de carboxilo, esteres de carboxilo y aminoacilo; Y' se selecciona del grupo que consiste de azufre, -S(O)- y -S(0)2-; R1' se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, acilamino, alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, aminoacilo, arilo, arilo sustituido, ariloxi, ariloxi sustituido, carboxilo, esteres de carboxilo, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, halo, ciano, nitro, hidroxilo, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroariloxi, heteroariloxi sustituido, heterociclico y heterociclico sustituido; R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo; y R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, amino, amino sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalcoxi, cicloalcoxi sustituido, arilo, arilo sustituido, ariloxi, ariloxi sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroariloxi, heteroariloxi sustituido, heterociclico, heterociclico sustituido, heterocicloxi y heterocicloxi sustituido; o isómeros, prodrogas o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
  5. 5. Un compuesto de la reivindicación 1, que tiene la fórmula Illa o Illb: Illb en donde: X se selecciona del grupo que consiste de carboxilo, esteres de carboxilo y aminoacilo; R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo; R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, amino, amino sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalcoxi, cicloalcoxi sustituido, arilo, aplo sustituido, ariloxi, aploxi sustituido, heteroarilo, heteroaplo sustituido, heteroaploxi, heteroariloxi sustituido, heterociclico, heterociclico sustituido, heterocicloxi y heterocicloxi sustituido; y R4 se selecciona del grupo que consiste de alquilo y alquilo sustituido; o isómeros, prodrogas o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
  6. 6. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 4 o 5, en donde R1 o R4 es alquilo o alquilo sustituido .
  7. 7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, en donde R1' o R4 es alquilo.
  8. 8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, en donde R1 o R4 es metilo.
  9. 9. Un compuesto de acuerdo con cualquiere de las reivindicaciones 1, 4 o 5 en donde R2 es hidrogeno.
  10. 10. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1, 4 o 5 en donde R3 es alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo o cicloalquilo sustituido.
  11. 11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, en donde R3 es cicloalquilo .
  12. 12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 11, en donde R3 es ciclopropilo .
  13. 13. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde X se selecciona del grupo que consiste de i l ¡ !i M, Ul '?K <R M .11 i *l t \r ! II \ •- 4 -l I i H *. ¡' -µ - . H hI I i r
  14. 14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado del gripo que consiste de: etil 2- ( 4-ciclopropanocarboxamidofenílsulfañil) -5-am?no-6- (5-met?lp?razol-3-?lam?no) -4-pr?m?d?ncarbox?lato; N- [2- { N, N- dimet ilamino) etil] -2- (4- ciclopropanocarboxamidofenilsulfañil) -5-am?no-6- (5-met?lp?razol-3-?lamino) -4-p?pm?dmcarboxam?da; ?/-met?l-2- ( 4-c?clopropanocarboxam?dofenilsulfañil ) -5-am?no-6- (5-met?lp?razol-3-?lammo) -4-p?pm?dmcarboxam?da; etil 2- (4-c?clopropanocarboxam?dofen?lsulfonil ) -5-am?no-6- (5-met?lp?razol-3-?lam?no) -4-p?pm?d?ncarbox?lato; etil 2- (4-c?clopropanocarboxam?dofenilsulfmil ) -5-am?no-6- (5-met?lp?razol-3-?lam?no) -4-p?r?m?d?ncarbox?lato; acido 2- ( 4-c?clopropanocarboxam?dofen?lsulfan?l ) -5-am?no-6- ( 5-met?lp?razol-3-?lam?no) -4-p?pm?dmacarbox?l?co; metil 2- ( 4-c?clopropanocarboxam?dofenilsulfañil ) -5-am?no-6- ( 5-metílpirazol-3-1lamino) -4-p?pm?d?ncarbox?lato; etil 2- ( 6-acet? lamido-3-pipdi lamino) -5-am?no-6- ( 5-metilpira zol-3-? lamino) -4-p?pm?dmcarbox?lato; N- (2-p?per?d?n-l-?let?l) -2- (4-ciclopropanocarboxamidofenilsulfañil ) -5-am?no-6- (5-met?l??razol-3-?lam?no) -4-p?pm?d?ncarboxam?da; N- (2-metox?et?l) -2- (4-ciclopropanocarboxamidofenilsulfañil ) -5-am?no-6- (5-met?lp?razol-3-?lammo) -4-p?r?m?dmcarboxam?da; morfol?n-4-?l-2- (4-ciclopropanocarboxamidofenilsulfañil ) -5-am?no-6- (5-metilpirazol-3-?lamino) -4-p?r?m?dmcarboxam?da ; t?omorfol?n-4-?l-2- (4-ciclopropanocarboxamidofenilsulfañil ) -5-am?no-6- (5- metílpira zol-3-? lamino) -4-p?pm?d?ncarboxam?da; W-p?r?dm-4-?l-2- (4-ciclopropanocarboxamidofenilsulfañil) -5-ammo-6- (5-metilpira zol-3-?lamino) -4 -pirímidmcarboxamida ; N- (2-morfolm-4-?let?l) -2- (4-ciclopropanocarboxamidofenilsulfañil ) -5-am?no-6- (5-met?lp?razol-3-?lammo) -4-p?r?m?dmcarboxam?da; p?per?d?n-l-?l-2- (4-ciclopropanocarboxamidofenilsulfañil ) -5-am?no-6- (5-met?lp?razol-3-?lammo) -4-p?r?m?dmcarboxam?da; N- ( tetrah?drofuran-2-?lmet?l ) -2- (4-ciclopropanocarboxamidofenilsulfa il ) -5-ammo-6- (5-metilpirazol-3-? lamino) -4-p?r?m?dmcarboxam?da ; N- ( 3-metox?prop?l) -2- ( 4-ciclopropanocarboxamidofemlsulfañil) -5-am?no-6- (5-metilpira zol-3-? lamino) -4-p?r?m?dmcarboxam?da; N- (2-met?lt?oet?l) -2- (4-ciclopropanocarboxamidofenilsulfañil ) -5-am?no-6- (5-metilpira zol-3-?lamino) -4-p?pm? mcarboxam?da; N- ( er-butil) -2- (4-ciclopropanocarboxamidofenilsulfañil ) -5-ammo-6- (5-met?lp?razol-3-? lamino) -4-p?pm?dmcarboxam?da ; N- (2-fuplmet?l) -2- (4-ciclopropanocarboxamidofenilsulfañil) -5-am?no-6- (5-met?lp?razol-3-?lam?no) -4-p pm?d?ncarboxam?da; N- (2-t?en-2-?lmet?l) -2- (4-ciclopropanocarboxamidofenilsulfañil) -5-am?no-6- (5-metilpirazol-3-?lamino) -4-p?r?m?d?ncarboxam?da; N-fen?l-2- (4-c?clopropanocarboxamidofenilsulfanil) 5-ammo-6- ( 5-met?lp?razol-3-?lammo) -4-p?nm?dmcarboxam?da, N- (2-metox?-l-met?let?l) -2- (4-ciclopropanocarboxamidofenilsulfañil ) -5-ammo-6- (5-met?lp?razol-3-?lammo) -4-p?r?m?dmcarboxam?da ; ?J-c?clohex?l-2- (4-ciclopropanocarboxamidofenilsulfañil ) -5-am?no-6- (5-met?lp?razol-3-?lam?no) -4-p?nm?d?ncarboxam?da; ?/-tetrah?dro-2H-p?ran-4-?l-2- ( 4-ciclopropanocarboxamidofenilsulfañil ) -5-am?no-6- (5-metilpirazol-3-?lamino) -4-p?r?m?dmcarboxam?da; N- (l-met?lp?per?dm-4-?l) -2- (4-ciclopropanocarboxamidofenilsulfañil ) -5-am?no-6- (5-metilpirazol-3-?lamino) -4-p?r?m?d?ncarboxam?da; N- ( 2 , 2 , 2-tpfluoroet?l) -2- (4-ciclopropanocarboxamidofenilsulfañil) -5-am?no-6- (5-met?lp?razol-3-?lam?no) -4-p?r?m?dmcarboxam?da; N- (4-met?lp?perac?n-l-?l) -2- (4-ciclopropanocarboxamidofenilsulfañil ) -5-am?no-6- ( 5-met?lp?razol-3-?lamino) -4-p?pm?dmcarboxam?da; 2-morfol?n-4-?let?l-2- (4-ciclopropanocarboxamidofenilsulfañil) -5-ammo-6- (5- met?lp?razol-3-?lamino) -4-p?pm?d?ncarbox?lato; tetrah?dro-2i?-p?ran-4-?l-2- (4-ciclopropanocarboxamidofenilsulfañil) -5-am?no-6- (5-metilpira zol-3-?lamino) -4-p?pm?d?ncarbox?lato; 2-metox?et?l 2- (4-ciclopropanocarboxamidofenilsulfañil) -5-am?no-6- (5-met?lp?razol-3-?lammo) -4-p?nm?dmcarbox?lato; 2- (metlitio) et?l-2-(4-ciclopropanocarboxamidofenilsulfañil ) -5-am?no-6- (5-met?lp?razol-3-?lammo) -4-p?nm?d?ncarbox?lato; ciclohexil 2- (4-ciclopropanocarboxamidofenilsulfañil) -5-am?no-6- (5-met?lp?razol-3-?lam?no) -4-p?r?m?d?ncarbox?lato; 2-d?met?lam?noet?l-2- (4-ciclopropanocarboxamidofemlsulfañil) -5-am?no-6- ( 5-metilpira zol-3-?lamino) -4-p?pm?dmcarbox?lato; l-met?lp?pepd?n-4-?l 2-(4-ciclopropanocarboxamidofenilsulfañil) -5-am?no-6- (5-met?lp?razol-3-?lamino) -4-p?pm?d?ncarbox?lato; 2-p?pepdm-l-?let?l 2-(4-ciclopropanocarboxamidofenilsulfañil) -5-ammo-6- (5-metilpira zol-3-?lamino) -4-p?pm?dmcarbox?lato; ?soprop?l-2- (4-ciclopropanocarboxamidofenilsulfanil) -5-am?no-6- (5-met?lp?razol-3-?lammo) -4-p?pm?dmcarbox?lato; 2-h?drox?et?l 2- (4-ciclopropanocarboxamidofenilsulfañil) -5-am?no-6- (5-met?lp?razol-3-?lamino) -4-p?pm?dmcarbox?lato; benc?l-2- ( 4-c?clopropanocarboxam?dofenilsulfañil) -5-am?no-6- (5-met?lp?razol-3-?lam?no) -4-p?pm?dmcarbox?lato; 2- (trimetilsilil) et?l)-2-(4-ciclopropanocarboxamidofenilsulfañil ) -5-ammo-6- (5-met?lp?razol-3-?lam?no) -4-p?r?m?dmcarbox?lato; y etil 2-({4-[c?cloprop?lcarbon?l) amino] fenil } amino) -5-am?no-6- (5-met?lp?razol-3-?lam?no) -4-p?r?m?d?ncarbox?lato; o sales o tautomeros farmacéuticamente aceptables de los mismos.
  15. 15. Una composición farmacéutica que comprende un diluyente farmacéuticamente aceptable y uno o mas de los compuestos como se define en cualquiera de las reividnciaciones 1, 4, 5 o 14 en una cantidad efectiva para tratar o prevenir una enfermedad mediada al menos en parte por una proteina cinasa.
  16. 16. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 15, en donde dicha proteina cinasa es Aurora-A o Aurora-B.
  17. 17. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 16, en donde dicha proteina cinasa es Aurora-A.
  18. 18. Un método para tratar o prevenir una enfermedad en un paciente mediada al menos en parte por una proteina cinasa cuyo método comprende administrar a dicho paciente un compuesto o mezcla de compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1, 4, 5 o 14.
  19. 19. Un método para tratar o prevenir una enfermedad en un paciente mediada al menos en parte por una proteina cinasa cuyo método comprende administrar a dicho paciente una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 15.
  20. 20. El método de las reivindicaciones 18 o 19 en donde dicha proteina cinasa es Aurora-A.
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